DE2819463A1

DE2819463A1 - N-methyl-pyrrol-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2819463A1
Application number: DE19782819463
Authority: DE
Inventors: Alexander Crossan Goudie; Paul Smith
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1977-05-10
Filing date: 1978-05-03
Publication date: 1978-11-16
Also published as: DK204078A; NL7804942A; ES469631A1; IL54642A0; SE7805282L; CH640225A5; FR2390431B1; JPS53141268A; IL54642A; IE780942L; CA1100142A; IE46825B1; FR2390431A1; AU526256B2; AU3599078A

Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN D R.-IN G. GERHARD SCH M !TT-NILSON PATENTANWÄLTE

eOQo MGKCHEN 40, CL£MEiN?3TriASSE30 TELEFON 34 50

IHLEX S-29685

L 828 C (J/vdB/or)
B47O/56O

3. Mai 1978

BEECHAC-I GROUP LIMITED Brentford, Middlesex (Grossbritannien)

N-Methyl-pyrrol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate

beanspruchte Prioritäten: 10. Mai 1977 - Grossbritannien 28. Januar 1978 - Grossbritannien 14. Februar 1978 - Grossbritannien

Nr. 19465/77 Nr. 3529/78 Nr. 5751/78

Die Erfindung betrifft N-Mathyl-pyrrol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präoarate.

Tolmetin, ein klinisch angewendetes Analgetikum und entzündungshemmendes Mittel, besitzt die nachstehende Formel I

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von dem in J.Pharmacol.Exptl.Therap. 185 (1973), Seiten 127 bis 138,. berichtet wird, dass es entzündungshemmend wirkt- Tolmetin und verwandte Verbindungen sind ausserdem in der GB-PS 1 T95 beschrieben. Es ist jedoch festgestellt worden, dass Tolmetin bei Testtieren bei Dosierungen, die die therapeutische Dosis nicht wesentliche übersteigen, eine Magenreizung hervorruft. Es ist jetzt eine Gruppe von entzündungshemmend und analgetisch wirkenden Verbindungen gefunden worden, die eine verminderte Neigung zur Hervorrufung einer Magenreizung besitzen. Diese Verbindungen können deshalb in pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von entzündlichen oder schmerzhaften Zuständen, wie Rheumatismus, Arthritis und dergleichen, verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind somit N-Methyl-pyrrol-Verbindungen der allgemeinen Formel II

Ar-CO

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in der

R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist/ Ar die Thienyl- oder die Phenylgruppe bedeutet, welch letztere durch einen oder zwei Substituenten in Form von Fluor-, Chlor-Bromatomen, Methyl-, Methoxy- und/oder Tri fluorine thy !gruppen substituiert sein kann, und

X die Carbonyl- oder die Hydroxymethylengruppe darstellt, und deren Vorprodukte.

Zweckmässigerweise ist der Rest Ar die Phenylgruppe oder ein substituierter Phenylrest, insbesondere ein iaonosubstituierter Phenylrest. Besonders geeignete Reste Ar sind die Phenyl-, Methylphenyl-, Trifluormethylphenyl-, Chlorphenyl- und die Methoxyphenylgruppe.

Bevorzugte Reste Ar sind die Phenyl-, 4-Methy!phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Fluorphenyl- und die 4-Methoxyphenylgruppe.

Weitere geeignete Reste für Ar schliessen dihalogenierte Phenylreste, wie Dichlorphenylreste, beispielsweise die 2,4-Dichlorphenylgruppe, ein.

Wenn der Rest Ar die Thieny!gruppe bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um die 2-Thienyl- oder die 3-Thieny!gruppe.

Der Rest R₁ ist ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe. Der Rest X ist die Carbonyl- oder die Hydroxymethylengruppe.

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- Jf-13

Der hierin verwendete Ausdruck "Vorprodukt" bedeutet eine in •vivo zur oder in eine Verbindung der allgemeinen Formel II umwandelbare Verbindung.

Die Vorprodukte stellen Derivate an dem Rest X dar, bei denen beispielsweise die in 2-Stellung stehende Seitenkette eine der nachstehenden Unterformeln (a) bis (d) aufweist

CHOR₂ - CH₃

(a) (b)

(c)

(d)

in denen R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, R„ den Rest -CO.R,. bedeutet, wobei R,. der Rest einer pharmakolo-

D D

gisch verträglichen Carbonsäure mit bis zu 9 Kohlenstoffatoraen der allgemeinen Formel R^COOH ist,R₃ eirai Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Rest -CO.R_g darstellt, R₄ für eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe steht und R₅ die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe ist, wobei R₅. zusammen mit R. auch

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eine Äthylen-oder Propylengrupne bilden können.

Bevorzugte, in 2-Stellung stehende Seitenketten bei den vorstehenden Verbindungen sind die Gruppe -CHp .CHp .CO.CH-. und die Gruppe -CH₃.CH₂ .CHOILCH₃.

Des weiteren sind bevorzugte, in 2-Stellung stehende Seitenketten solche der allgemeinen Formel -CH₂-CH .CH(O.CO.R_g)CH ,

in der R- die bei der allgemeinen Unterformel (a) angegebenen ο

Bedeutungen besitzt.

Geeignete Reste für R- sind die Phenylgruppe, ein Alkylrest

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch einen Phenylrest substituiert sein kann oder einer der vorgenannten Reste, die durch eine Hydroxyl-, Acetoxy-, Methoxy-, Acetamido- oder eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Amino- oder Alkylamino- oder durch eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Carboxylgruppe substituiert sein können.

Bevorzugte Reste für R,. sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,

Isopropyl-, tert.-Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthy1-, Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, Hydroxymethyl-, gegebenenfalls in Salzform vorliegende Aminoäthyl-, C^-Acetoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl- und 3,4,5-Trimethoxyphenyl-Gruppen.

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Besonders geeignete Reste für R, sind die Methyl-, lithyl-, Benzyl-, 4-Methoxyphenyl-, Phenyl- und die 3,4,5-Trimethoxypheny!gruppe.

Vorzugsweise ist R_g die Methylgruppe.

Aus dem vorstehenden ist ersichtlich, dass eine weitere bevorzugte, in 2-Stellung stehende Seitenkette die Gruppe -CH^.CH .CH(O.CO.CH.,)CH ist. Eine Gruppe von bevorzugten, in 2-Stellung stehenden Seitenketten besitzt die allgemeine Formel -CH_CH„X CH-, in der X die Carbonylgruppe, die Hydroxymethylengruppe oder der Rest CHOCOR₇ ist, wobei R_ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methylgruppe, bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen R₁ die Methylgruppe ist, können in Form eines isolierten optischen Isomeren oder in Form eines Gemisches von Isomeren, beispielsweise in der R-, S- oder in der RS-Form, vorliegen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen X die Hydroxymethylengruppe oder die Gruppe CIK)R₀ ist, können in Form eines isolierten optischen Isomeren oder in Form eines Gemisches von Isomeren, beispielsweise in der R-, S- oder in der RS-Form, vorliegen.

Einzelne besonders wirksame Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung besitzen die allgemeine Formel IV

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-/Λ- CO -^ ^-CH - CH₂ - X - CH₃

CH₃

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist und X die Carbony!gruppe, die Hydroxymethy!gruppe oder die Gruppe CH.OCOCH₃ bedeutet.

Einige andere besonders wirksame Verbindungen nach vorliegender Erfindung weisen die allgemeine Formel V auf

Cl -V V-CO —II U— CH - CH₉ - X V=/ j R₁

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist und X die Carbony!gruppe/ die Hydroxymethylgruppe oder die Grupne CH.0.CO.CH₃ bedeutet.

Einige weitere, besonders wirksame Verbindungen nach vorliegender Erfindung weisen die allgemeine Formel VI auf

/ ^_ CO -Jl \- CH - CH₂ - X - CH₃

(VI) CH₃ ^Λν1

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in der R* ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, und X die Carbonylgruppe, die Hydroxymethylengruppe oder die Gruppe CHOCOCH, bedeutet.
/ 3

Besonders geeignete Verbindungen vorliegender Erfindung sind: 4-(1-Methyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)-butan-2-on; 2-Acetoxy-4-(1-methyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)-butan; 4-(1-Methyl-p-chlorbenzoyl-2-pyrryl)-butan-2-on; 4-{1-Methyl-p-chlorbenzoyl-2-pyrryl)-butan-2-ol; 2-Acetoxy-4-(1-methyl-5-p-chlorbenzoyl-2-pyrryl)-butan; 4r-(1-Methyl-5-thien-2'-oyl-2-pyrryl) -butan-2-on; 4-(1-Methy1-5-thien-2'-oyl-2-pyrryl)-butan-2-ol; 2-Acetoxy-4-(1-methyl-5-thien-2'-oyl-2-pyrryl)-butan und 4-(1-Methyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)-butan-2-ol.

Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bilden pharmazeutische Präparate, die einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel II aufweisen. Gegebenenfalls können sie pharmakologisch verträgliche Trägermaterialien, Verdünnungsmittel und/oder Exzipientien enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate nach vorliegender Erfindung sind wegen ihrer entzündungshemmenden und analgetischen Eigenschaften zur Behandlung von rheumatischen und arthritischan Zuständen wertvoll. Die pharmazeutischen Präparate können

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oral, rektal oder in injizierbarer Form verabreicht werden, aber da diese erfindungsgemässen Präparate den gastrointestinal Trakt nicht übermässig reizen/ bevorzugt man eine orale Verabreichung.

Die pharmazeutischen Präparate vorliegender Erfindung können Verdünnungsmittel, Bindemittel, Füllstoffe, Zerfallhilfsmittel, Geschmackskorregentien, Farbstoffe, Gleitmittel, Konservierungsstoffe oder dergleichen in üblicher Weise enthalten. Diese üblichen Exzipientien können in üblicher Weise eingesetzt werden, wie es beispielsweise der Fall bei der Herstellung von Präparaten mit Ketoprofen, Indomethacin, Naproxen, Acetylsalicylsäure oder anderen entzündungshemmenden analgetischen Mitteln ist.

Am zweckmässigsten liegen die pharamzeutisehen Präparate vorliegender Erfindung in Form von Einzeldosierungen, wie Tabletten, Kapseln oder als rekonstituierbare Pulver in Sachets vor. Derartige Einzeldosierungen enthalten im allgemeinen 20 bis 1000 mg, zweckmässigerweise 30 bis 500 mg und insbesondere 5O bis 25O mg Aktivsubstanz, z.B. etwa 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 oder 500 mg. Diese pharmazeutischen Präparate können einmal oder mehrmals täglich, beispielsweise 2-, 3- oder 4mal täglich verabreicht werden, so dass die Gesamttagesdosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen gewöhnlich im Bereich von 200 bis 4000 mg und insbesondere im Bereich von 300 bis 3000 mg, beispielsweise 500 bis 2000 mg, liegt. Gegebenenfalls können die Einzeldosierungen 2 bis 20 mg

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enthalten

Aktivsubstanz /und gewünschtenfalls in Mehrfachdosen verabreicht werden, um die vorgeschriebene Tagesdosis zu liefern.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform liegen die pharmazeutischen Präparate vorliegender Erfindung in Kapseln aus Hartgelatine vor, die die Aktivsubstanz enthalten. Die Aktivsubstanz kann in Form eines Pulvers, Granulats oder dergleichen und vorzugsweise in einem innigen Gemisch mit einem Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, vorliegen.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegen die pharmazeutischen Präparate vorliegender Erfindung als Tabletten .mit einem Gehalt an der Aktivsubstanz vor. Die Aktivsubstanz kann in Form eines verpressten Granulats der Aktivsubstanz in innigem Gemisch mit einem Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, einem Füllmittel, wie mikrokristalliner Cellulose, und einem Zerfallhilfsmittel, wie dem Natriumsalz eines Stärkeglycollats, vorliegen.

Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bildet ein Verfahren zur Behandlung von entzündlichen und/oder schmerzhaften Zuständen bei Säugern, mit dem kennzeichnenden Merkmal, dass man täglich 200 bis 4000 mg, insbesondere 300 bis 3000 mg, beispielsweise 500 bis 2000 mg, einer Verbindung vorliegender Erfindung verabreicht.

Sauger, die in der Weise behandelt werden können, schliessen Menschen und Haustiere, wie Hunde, Katzen oder Pferde, ein.

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-W-

Am zweckmässigsten werden die pharmazeutischen Präparate täglich oral als 2, 3 oder 4 Dosen mit der vorstehend angegebenen Menge Aktivsubstanz verabreicht.

Häufig ist die Arthritis der zu behandelnde 2ustand.

Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung der N-Methyl-pyrrol-Verbindungen der allgemeinen Formel II oder deren Vorprodukte, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

Ar.CO.Cl (VII)

oder deren chemisches Äquivalent, in der Ar die bei der allgemeinen Formel II angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

KT Q

I (ix)

in der Q ein Rest der vorstehend beschriebenen Unterformeln (a) bis (d) oder ein Rest der Unterformel (e) ist

-CHR₁-CH₂-CO-CH₃ (e)

umsetzt in der R- ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist,/und

gegebenenfalls anschliessend die Carbonylgruppe des Restes der

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~ 7a' 2619463

Unterformel (e) zur Hydroxymethylengruppe reduziert.

Des weiteren stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II zur Verfügung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

Ar.CO.Cl (VII)

oder deren., chemisches Äquivalent, in der Ar die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X

CHfL - CH₀ - CO - CH,

^ ^{2 3} (X)

CH₃

in der R₁ die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt und gegebenenfalls danach die Carbonylgruppe zur Hydroxymethylengruppe reduziert und/oder danach die Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe in ein Vorprodukt umwandelt.

Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung der Vorprodukte der Verbindungen der allgemeinen Formel II zur Verfügung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII oder deren chemisches Äquivalent mit einer Verbindung der allgemeinen

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Formel XI

(XI)

in der Q ein Rest der vorstehend angegebenen Unterformeln
(a) bis (d) ist, umsetzt.

Geeignete chemische Äquivalente der Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind die entsprechenden Bromide, Anhydride und dergleichen, beispielsweise die entsprechenden Azide oder gemischten Anhydride.

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln IX, X oder XI findet in einem inerten Lösungsmittel unter üblichen Friadel-Crafts-Acylierungsbedingungen statt, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid.

Die Acylierungsreaktion wird üblicherweise bei nicht extremen Temperaturen, beispielsweise bei etwa 5 bis 50 C und insbesondere bei etwa 10 bis 30 C, wenn eine Lewis-Säure mit verwendet wird, durchgeführt. Falls kein Katalysator verwendet
wird, wird die Acylierungsreaktion gewöhnlich bei einer höheren Temperatur, beispielsweise 100 C, durchgeführt.

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Geeignete Lösungsmittel zur Durchführung der Acylierung sind Tetrachloräthylen, Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan, Chlorbenzol und dergleichen, oder Benzol, Toluol, Nitrobenzol oder dergleichen.

Das bei dem Verfahren vorliegender Erfindung eingesetzte Lösungsmittelsystem ist homogen und enthält vorteilhafterweise eine inerte Komponente und ein tertiäres Amin. Im allgemeinen liegt die inerte Komponente im überschuss vor, beispielsweise macht sie 60 bis 90 Volumenprozent, noch zweckmässiger 80 bis 92 Volumenprozent, bezogen auf das Volumen des Gesamtsystems, aus. Toluol und Tetrachloräthylen sind die bevorzugten inerten Lösungsmittel. Beispiele geeigneter tertiärer Amine sind übliche schwache tertiäre Amine, wie Pyridin und dergleichen.

Wenn das verwendete Lösungsmittelsystem ein tertiäres Amin enthält, ist es häufig vorteilhaft, keinen Lewis-Säure-Katalysator mit zu verwenden, da in Abwesenheit eines derartigen Katalysators brauchbare Ausbeuten erhalten werden. Die Reaktion kann bei niedriger, erhöhter oder bei Raumtemperatur durchgeführt werden, doch bevorzugt man im allgemeinen die Anwendung von etwas erhöhten Temperaturen, um sicherzustellen, dass die Umsetzung in einer vernünftig kurzen Zeitdauer abläuft. Dementsprechend ist im allgemeinen eine Temperatur von 40 bis 140°C, beispielsweise 80 bis 120°C, zweckmässig.

Das durch eine Acylierung in Gegenwart einer Lewis-Säure hergestellte Produkt kann in üblicher Waise isoliert werden, bei-

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spielsweise durch Verdünnen mit einer wässrigen Säure, Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel, Waschen und Trocknen der organischen Phase mit anschliessendem Abdampfen des Lösungsmittels. Das erhaltene Diketon kann dann durch Chromatographieren und/oder Umkristallisieren gereinigt werden.

Das durch Acylieren in Abwesenheit einer Lewis-Säure erhaltene Produkt kann häufig in einfacher Weise durch Abdampfen der Lösungsmittel erhalten werden. Wenn man das erhaltene Produkt in einer reineren Form vorliegen haben will, kann es gewöhnlich in üblicher Weise durch Chromatographieren weiter gereinigt werden.

Die Diketone der allgemeinen Formel II können in die entsprechenden Verbindungen, bei denen der Rest X die Hydroxymethylengruppe ist, durch vorsichtiges Reduzieren mit einem komplexen Hydrid ,wie Natriumborhydrid umgewandelt v/erden. Die erhaltene Verbindung kann dann durch übliche Verfahren, wie Säulenchromatographie, von Verunreinigungen, die bei der Reduktion von aromatischen Ketonen entstehen, abgetrennt werden.

Die Verbindungen, bei denen X die Hydroxymethylengrupne ist, können in üblicher Weise acyliert v/erden, beispielsweise durch Umsetzen mit einer Säure R CO H in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormeihan oder Tetra-

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hydrofuran, oder durch Umsetzen rait einem Acylhalogenid in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridin.

Die üblichen Vorprodukte der Verbindungen der allgemeinen Formel II können aus Verbindungen der allgemeinen Formel II in üblicher Weise hergestellt werden.

So können beispielsweise Verbindungen, die eine Seitenkette der Unterformel (a) aufweisen, durch Acylieren einer entsprechenden Verbindung, die eine Seitenkette der Unterformel (e)

CHOH

CH₃

(e)

enthält, hergestellt werden.

Geeignete Acylierungsverfahren sind beispielsweise in der BE-PS 854 429 beschrieben.

Auch kann man beispielsweise jene Verbindungen, die eine Seitenkette der Unterformeln (b), (c) oder (d) aufweisen, durch eine Enolacylierung oder eine Enolverätherung einer entsnrechenden Verbindung mit einer Seitenkette der Unterformel (f)

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herstellen. Geeignete Enolacylierungs- oder Enolverätherungsverfahren sind in der älteren DE-Patentanmeldung P 26 47 966.3 beschrieben.

Nachstehend wird die Herstellung des 4-(i-Methyl-2-pyrryl)-butan-2-ons beschrieben.

Ein Gemisch aus 2,98 g 4-(1-Methyl-2-pyrryl)-but-3-en-2-on und 0,2 g 10 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator wird bei Raumtemperatur und Normaldruck in 50 ml Äthylacetat hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel abgedampft und das erhaltene Öl über Nacht im Kühlschrank zum Verfestigen stehengelassen. Die sich dabei bildenden langen farblosen Nadeln werden mit kaltem Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 C gewaschen. Man erhält 2,46 g 4-(1-Methyl-2-pyrryl)-butan-2-on.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 4-(1-Methyl-5-p-toluovl-2-nvrryl)-butan-2-on

₃ -/ VCO -^ _N >- CH₂CH₂COCH₃

CH₉CH₉COCH_x

²²³ CH

CH,

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Zu einer Lösung von 2,46 g 4-(i-Methyl-2-pyrryl)-butan-2-on in 10 ml Dichloräthan wird bei Raumtemperatur im Verlauf von 40 Minuten eine Lösung von 10 ml Dichloräthan mit einem Gehalt von 2,17 g (0,016 Mo-I) Aluminiumchlorid und 2,52 g (0,016 Mol) p-Toluoylchlorid zugegeben. Nach weiteren 20 Minuten wird das ■Reaktionsgemisch mit 10 ml 5-n Salzsäure behandelt und mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Dann wäscht man die organische Schicht mit 20 ml Wasser, mit 20 ml 20prozentigem wässrigem unsymmetrischen Dimethylathylendiamin, mit 20 ml 1-n Salzsäure und schliesslich mit 20 ml Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel ab und erhält ein dunkel gefärbtes öl, das an 150 g Aluminiumoxid unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Nach dem Umkristallisieren der festen Fraktion aus Petrol-" äther vom Siedebereich 60 bis 80°C erhält man reines 4-(1-Methyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)-butan-2-on vom Fp. 103 bis 104°C.

NMR (CDCl₃): S = 7,65 (2H, d, J = 8Hz)? 7,17 (2H, d, J = 8Hz); 6,6 (1H, d, J = 4Hz)', 5,87 (1H, d, J = 4Hz); 3,92 (3H, s); 3,0 .2,7 (4H, m)J 2,38 (3H, s)j 2,17 (3H, s).

Beispiel 2 4-(1-Methyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)-butan-2-on

-CH₂CH₂COCH₃ —> ^CH3~\ y-CO CH, CH,

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15 g 4-(1-Methyl-2-pyrryl)-butan-2-on und 37,5 ml p-Toluoylchlorid werden in 200 ml Toluol und 30 ml Pyridin gelöst. Dann erhitzt man das Gemisch 7 Stunden unter Rückfluss. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und das Filtrat bei 50°C und einem Druck von 3000 Pa eingedampft. Man erhält ein öl, das viermal mit je 250 ml erwärmtem Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C extrahiert wird. Dann wird die Lösung auf -30°C gekühlt, wobei ein Feststoff ausfällt. Der Feststoff wird mittels Säulenchromatographie (Bestimmung mittels Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von UV-Licht) gereinigt, und man erhält nach dem Abdampfen des Lösungsmittels in einer Ausbeute von 40 % der Theorie das gewünschte 4-(1-Methyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)-butan-2-on als weissen Feststoff vom Fp. 103 bis 104 C.

Das NMR-Spektrum stimmt mit dem in Beispiel 1 angegebenen überein.

Bei der Chromatographie verwendet man 300 g Siliciumdioxid und eluiert mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80⁰C. Die Anfangseluate enthalten 10 % Äthylacetat mit den Benzophenonverunreinigungen. Bei steigenden Konzentrationen Äthylacetat bis zu 20 % eluiert man dann die gewünschte Verbindung.

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- scr -

Beispiel 3 4- (i-Methyl-S-p-chlorhenzoyl-^-pyrryl) -butan-2-on

.CH₂CH₂COCH₃ ^ Cl -^ y_ CO -^/ VV-CH₂CH₂COCH₃

CH₃ ,

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt, jedoch mit der Massgabe, dass man als Acylierungsmittel p-Chlorbenzoylchlorid und als Lösungsmittel Tetrachloräthylen verwendet. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsmittel mit anschliessendem Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff gereinigt. Man erhält die in der Überschrift genannte Verbindung^. als farblose Nädelchen vom Fp. 108 bis 109°C.

NMR (CDCl₃): S = 7,7 (2H, d, J=9Hz); 7,35 (2H, d, J=9Hz); 6_f53 (1H, d, J=4Hz); 5,85 (1H, d, J=4Hz)>, 3,93 (3H, s)? 3,0-2,7 (4H, m)·, 2j15 (3H, s).

Beispiel 4 4-(1-Methyl-5-thien-2'-oyl-2-pyrryl)-butan"2-on

j-7

N^CH₂CH₂COCH₃ > ^ ^_{x co} _l[ J^cH₀CH₀COCH

01I₃ 609846/0809

^CRy

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt, jedoch mit der Massgabe, dass als Acylierungsraittel Thien-2-oyl-chlorid verwendet wird. Nach dem ürakristallisieren aus Diäthylather erhält man die reine, in der Überschrift genannte Verbindung in Form rhombischer Kristalle vom Fp. 78 bis" 79°C.

NMR (CDCl₃): 6 = 8,1-6,9 (4H, m); 6,92 (1H, d, J = 4Hz); 3,87 (3H, s); 3,0-2,7 (4H, m); 2,19 (3H, s).

Beispiel 5 4-(1-Methyl-5-n-toluoyl-2-nvrryl)-butan-2-ol CH₃-fV

CH, j^\ ff \

3 CH-/ \- CO-I/ V-CH₉CH₀CHOH

CH₃

Ein Gemisch von 2,35 g 4-(1-Methyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)-butan-2-on, 0,4 g Natriumborhydrid und 350 ml Äthanol werden 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bevor das Reaktionsgemisch mit 20 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung behandelt wird. Das Gemisch wird eingedampft und dann zwischen 50 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid verteilt. Dann extrahiert man die wässrige Schicht dreimal mit je 50 ml Methylenchlord, vereinigt die organischen Extrakte, wäscht sie mit 50 ml Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie ein. Man erhält 2,06 g der in der Überschrift genannten Verbindung

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als blass purpurfarbenes öl mit einer geringen Menge Verunreinigung.

Beispiel 6 2-Acetoxy-4-(1-methyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)-butan

CEyr-V \-C0 -/.-V-CH₀CH₀CHOH-CH, 3\ / \N/ 2 2 3

N=/ I

CH_xCCO CH, 3

Die gemäss Beispiel 5 erhaltene, noch etwas verunreinigte Verbindung wird in 100 ml Toluol, das 4 ml Pyridin enthält, aufgenommen, tropfenweise bei 5°C mit 2 ml Acetylchlorid behandelt und dann 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man das erhaltene Reaktionsgemisch in 100 ml kaltes Wasser und extrahiert dreimal mit je 100 ml Diäthyläther. Man wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit 50 ml 1-n Salzsäure und zweimal mit je 50 ml Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie zu einem blass purpurfarbenen öl ein, das sich beim Stehen langsam verfestigt. Nach dem Umkristallisieren des Feststoffes aus Diäthyläther erhält man die reine in der Überschrift genannte Verbindung als farblose Nädelchen vom Fp. 88 bis 89°C.

NMR (CDCl,): h> = 7,65 (211, d, J = SHz); 7,2 (2H, d, J = 8Hz);

.809 8 4 6/0809

6,64 (1H, d,J = 4Hz)S 5,94 (1H, d, J=4Hz); 4,97 (1H, q, J=6Hz); 3,91 (3H, s); 2,9-1,7 (4H, m); 2,34 (3H₁ s); 2_;03 (3H, s)j 1,27 (3H, d, J= 6Hz).

Beispiel 7

2-Methy 1-2-/2"- (1-methyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl) -äthylj-1,3-dioxolan

CHpCH₉COCH,

Ein Gemisch aus 1,0g 4-(1-Methyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)-butan-2-on, 6 ml Äthylenglykol, 40 mg p-Toluolsulfonsäure und 100 ml Benzol wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei laufend gebildetes Wasser mittels eines Wasserfalle nach Dean-Stark abgetrennt wird. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, mit 20 ml 1-n Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Dann wäscht man die organische Schicht zweimal mit je 50 ml Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie zu einem purpurfarbenen öl ein, das an Aluminiumoxid unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses öl.

NMR (CDCl-): S = 7,69 (2H, d, J = 8Hz); 7,20 (2H, d, J = 8Hz);

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6,64 (1H, d, J = 4Hz); 5,95 (1H, d, J » 4Hz); 3,99 (4H, s) ; 3,95 (3H, s); 3,0-1,8 (4H, m) ; 2,40 (3H, s) ; 1,39 (311, s)

Beispiel 8
Pharmazeutische Präparate

(a) Es werden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

4-(1-Methy1-5-p-toluoyl-2-pyrryl)-butan-2-on 25 mg

mikrokristalline Cellulose 123 mg

Magne s iums te ar¹ at 2 mg

(b) Es werden Kapseln aus Hartgelatine hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthalten:

4-(1-Methy1-5-p-toluoy1)-2-pyrryl)-butan-2-on 50 mg

Lactose 75 mg

Natrium-laurylsulfat 5 mg

Beispiel 9
Pharmazeutische Präparate

(a) Es werden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

4-(1-Methy1-5-p-chlorbenzoy1-2-pyrryl)-butan-2-on 25 mg

mikrokristalline Cellulose 123 mg

Magnesiumstearat 2 mg

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2818463

4-(1-Methyl-5-thien-2^l-oyl-2-pyrryl)-butan-2-on 50 mg

Lactose 75 mg

Natrium-laurylsulfat 5 mg

(c) Es werden Kapseln aus Hartgelatine hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthalten:

4-(1-Methyl-S-p-chlorbenzoy1-2-pyrryl)-butan-2-on 100 mg

Lactose 25 mg

Natrium-laurylsulfat 5 mg

Pharmakologische Daten

(a) Beim üblichen, durch Phenylchinon induzierten Mäuseschwanzzuckungstest für eine anaigetische Wirksamkeit ergeben die Verbindung des Beispiels 1 und Tolmetin die nachstehenden ED__-Werte, wenn die Verbindungen oral an Mäuse verabreicht

werden: ^ED50 ^^m^/^k^^

Test A Test B

Verbindung des Beispiels 1 6,7 5,3

Tolmetin 4,3 2,3

Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung des Beispiels 1 etwa um die Hälfte stärker als Analgetikum als Tolmetin wirkt.

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2S1S463

(b) Gruppen von jeweils 10 Ratten werden über Nacht hungern gelassen. Dann werden den Tieren die entsprechenden zu untersuchenden Verbindungen oral verabreicht, die in 0,7prozentiger Methylcellulose suspendiert sind. Nach 4 Stunden Kontaktzeit tötet man die Tiere und entfernt die Mägen, die mit 0,9prozentiger Natriumchloridlösung gefüllt, nach 30 Minuten aufgeschnitten und hinsichtlich Verätzungen untersucht werden. Man erhält die nachstehenden Ergebnisse, ausgedrückt als Anzahl der Tiere bei jeder Gruppe, die einen Schaden zeigen.

Dosis (mg/kg) Anzahl der Tiere, die Verätzungen zeigen

Tolmetin 90 10

30 6 ·

10 2

Verbindung des Beispiels 1 270 1

90 1

30 0

Der Test zeigt, dass Tolmetin wahrscheinlich mindestens zehnmal stärker als Magenreizmittel wirkt als die Verbindung des Beispiels 1.

(c) Beim üblichen, durch Carrageenan induzierten Ödemtest für eine entzündungshemmende Aktivität wird die Verbindung des Beispiels 1 bei einer oralen Verabreichung an Ratten als aktiv bei einer Verabreichung von 10 mg/kg Körpergewicht eingestuft, im Vergleich zu etwa 5 mg/kg Körpergewicht für Tolmetin,

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(d) Mit der Verbindung des Beispiels 1 sind während des Testens bei Ratten mit Dosierungen bis zu 100 rag/kg Körpergewicht je Tag bei einer Dauer von 6 Tagen keine durch das Präparat induzierte Todesfälle aufgetreten. Die Verbindung setzt bei dieser Dosis weder die Zunahme des Körpergewichts herab noch lässt es das Gewicht der Thymusdrüse ansteigen,

(e) Beim üblichen durch Wattekügelchen induzierten Granulom-Test werden die nachstehenden Ergebnisse erhalten. Bei diesem Test wird Hydrocortison (abgekürzt HC) als positive Kontrollsubstanz verwendet.

Verbindungen

Dosis (mg/kg)	Hemmung (%)
10 10	42 43
10 10	24 43
50 10	34 43
50 10	43 43

(a) Beispiel 3 HC

(b) Beispiel 4 HC

(c) Beispiel 6 ' HC

(d) Beispiel 7 HC

Bei den Verbindungen der Beispiele 3, 4, 6 und 7 werden keine Anzeichen irgendwelcher erkennbarer toxischer Wirkungen während der Durchführung des Tests festgestellt, beispielsweise werden keine durch die Verbindungen hervorgerufene Todesfälle beobachtet. Des weiteren beobachtet man weder eine Verminderung bei der Körpergewichtszunahme noch eine Änderung des Gewichts der Thymusdrüse.

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Claims

Patentansprüche 1. N-Methyl-pyrrol-Verbindungen der allgemeinen Formel II

Ar - C0-# y- CHR₁ - CH₂ - X - CH₃ (II)

\
CH₃

in der

R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, Ar die Thienyl- oder die Phenylgruppe bedeutet, welch letztere durch einen oder zwei Substituenten in Form von Fluor-, Chlor-, Bromatomen, Methyl-, Methoxy- und/oder Trifluormethylgruppen substituiert sein kann, und

X die Carbonyl- oder die Hydroxymethylengruppe darstellt, und deren Vorprodukte.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei der allgemeinen Formel II Ar ein monosubstituierter Phenylrest ist.
3. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass bei der allgemeinen Formel II Ar die Phenylgruppe oder ein Methylphenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl- oder Methoxyphenylrest ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei der allgemeinen Formel II Ar ein Dichlorphenylrest ist.

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ORIGINAL INSPECTED
5. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass bei der allgemeinen Formel II Ar die 4-Methylphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Chlorphenyl- oder die 4-Fluorphenylgruppe ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei der allgemeinen Formel II Ar die 2-Thienyl- oder die 3-Thienylgrunpe ist.
7. Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass bei der allgemeinen Formel II die in 2-Stellung stehende Seitenkette ein Rest der nachstehenden Unterformeln (a) bis (d) ist

CHOR₂ - CH₃

OR₃
v^ >, ^(b)

R-i PR,

^^ ^CH₂
R.

¹ ■ Cd)

in denen R₁ ein Wasserstoff atom oder dJ.e Methylgruppe ist, R_ einen Rest -CO.R bedeutet, wobei R, der Rest einer pharmakologisch verträglichen Carbonsäure mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen der allgemeinen Formel R_fiCOOH ist, R- einen Alkylrest

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mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Rest -CO.R₁, darstellt,

R. für die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe steht und R₅ die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe ist, wobei auch R. und R_ zusammen die Äthylen- oder die Propylengruppe bilden können.
8. Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die in 2-Stellung stehende Seitenkette die Gruppe -CH₂-CH .CO.CH₃, die Gruppe -CH₃.CH₂-CHOH.CH₃ oder die Gruppe -CH-.CH-.CH(O.CO.R-)CH- ist, wobei R^ die in

& Δ OJ D

Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen besitzt.
9» Verbindungen nach den Ansprüchen 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R- die Phenvlgruppe, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch
einen Phenylrest substituiert sein kann oder einer der vorgenannten Reste ist, der durch eine Hydroxyl-, Acetoxy-,

eine
Methoxy-, Acetamindo-,/gegebenenfalls in Salzform vorliegende Amino- oder Alkylamino- oder eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Carboxylgruppe substituiert ist.
10. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R_ die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropvl-, tert.-Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthy1-, Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, Hydroxymethyl-, gegebenenfalls in Salzform vorliegende Aminoäthyl-, ⁰^-Acetoxypheny1-, 4-Methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxypheny1- oder die 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe ist.

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11. Verbindungen nach den Ansprüchen 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass R_fi die Methyl-, Äthyl-, Benzyl-, 4-Methoxyphenyl-, Phenyl- oder die 3,4,5-Trimethoxypheny!gruppe ist.
12. Verbindungen nach den Ansprüchen 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass R- die Methylgruppe ist.
13. Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die in 2-Stellung stehende Seitenkette die Gruppe-CH₂.CH_.CH(0.CCCH₃)CH₃ ist.
14. Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13,

dadurch gekennzeichnet, dass die in 2-Stellung stehende Seiten-

1 1

kette die Gruppe -CH CH .X CH- ist, wobei X die Carbonyl-, Hydroxymethylen- oder die Gruppe CHOCOR- ist, wobei R_ einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet.
15. Verbindungen der allgemeinen Formel IV nach Anspruch 1

CH₃ -M \s CO

CH,

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist und

X die Carbonyl-, Hydroxymethylen- oder die Gruppe- CH.OCOCH

bedeutet.

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16. Verbindungen der allgemeinen Formel V nach Anspruch 1

_cl /"Λ CO (VcH-CH₂-X-CH₃ (V)

\=/ I ^R1

CH₃

in der R. ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist und X die Carbonyl-, Hydroxymethylen- oder die Gruppe CH.0.CO.CH-bedeutet.
17. Verbindungen der allgemeinen Formel VI nach Anspruch 1

π—ft

^co

ι R

Il V- CH - CHp - X - CH,

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist und X die Carbonyl-, Hydroxymethylen- oder die Gruppe CHOCOCH-bedeutet.
18. 4-(1-Methyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)-butan-2-on.
19. 4-(1-Methyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)-butan-2-ol.
20. 2-Acetoxy-4-(1-methyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)-butan.
21. 4-(1-Methyl-5-p-chlorbenzoyl-2-pyrryl)-butan-2-on,

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22. 4-(1-Methyl-5-p-chlorbenzoyl-2-pyrryl)-butan-2-ol.
23. 2-Acetoxy-4-(i-methyl-S-p-chlorbenzoyl^-pyrryl)-butan.
24. 4- (1-Methyl-5-thien-2'-oyl-2-pyrryl)-butan-2-on.
25. 4-(1-Methyl-5-thien-2'-oyl-2-pyrryl)-butan-2-ol.
26. 2-Acetoxy-4-(1-Methyl-5-thien-2'-oyl-2-pyrryl)-butan.
27. Verbindungen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet/ dass in der allgemeinen Formel II Ar ein dihalogenierter Phenylrest ist,
28. Verbindungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet,dass in der allgemeinen Formel II Ar die 2,4-Dichlorphenylgruppe ist.
29. Verfahren zur Herstellung einer II-Methyl-pyrrol-Verbindung der allgemeinen Formel II nach Anspruch 1 oder deren Vorprodukt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

Ar.CO.Cl (VII)

oder deren chemisches Äquivalent, in der Ar die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

N \ _Q (IX)

³ 809846/0809

in der Q ein Rest der Unterforitieln (a) bis (d) des Anspruchs oder ein Rest der allgemeinen Unterformel (e)

-CHR₁-CH₂-CO-CH₃ (e)

,ist, in der R.. ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, umsetzt und gegebenenfalls anschliessend die vorhandene Carbonylgruppe beim Rest der allgemeinen Unterformel (e) zur Hydroxymethylengruppe reduziert.
30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

Ar.CO.Cl (VII)

oder deren chemisches Äquivalent, in der Ar die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X

CHR₁ - CH₂ - CO - CH₃ (X)

CH

in der R₁ die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt und gegebenenfalls danach die Carbony!gruppe zur Hydroxymethylengruppe reduziert und/oder danach die Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe in deren Vorproduk te umwände11.
31. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass

man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII oder deren chemisches Äquivalent mit einer Verbindung der allgemeinen

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Formel XI

in der Q ein Rest der allgemeinen Unterformeln (a) bis (d) des Anspruchs 7 ist, umsetzt.
32. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 29 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation bei einer Temperatur von 5 bis 50 C in Gegenwart einer Lewis-Säure durchführt.
33. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 29 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Abwesenheit einer Lewis-Säure bei einer Temperatur oberhalb 50°C durchführt.
34. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 29 bis 31, oder 33, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in einem inerten organischen Lösungmittel und in Gegenwart eines tertiären Amins durchführt.
35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass man als tertiäres Amin Pyridin verwendet.
36. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer N-Methyl-pyrrol-Verbindung der

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allgemeinen Formel II nach den Ansprüchen 1 bis 28.
37* Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 36, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien, Verdünnungsmitteln und/oder Exzipientien.
38. Pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 36 oder 37 in Form für eine orale Verabreichung.
39. Pharmazeutische Präparate nach einem der Anspruch 36 bis in Form von Einzeldosierungen mit einem Gehalt von 20 bis 1000 mg an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
40. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 39, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 30 bis 500 mg an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel II.
41. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 40, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 50 bis 250 mg an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel II.

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