DE1643224A1 - 1-Phenyl-2-aminoaethanolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Description

DIPL.-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS DiPL-PKYS. DR. JÖRGEN SGHIRDEWAHN PATENTANWÄLTE

β München 23, 'f2. Feb

CLEMENSSTRASSE 30 ^VU'

TELEFON 345067

TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN TELEX 6-29686

u.Z.: 0 90$c ;(vdB/orJL SS/£O - SS 1896

ALLEN & HANBUHYS LIMITED London, . Grossbri.tannien..-

* l-Pnenyl-2-aminoäthanolderivate und Verfahren zu ihrer ■ Herstellung und ihre..Verwendung" ~

Priorität: 23« September 1966, Grossbritannien,Nr. 42 590/66 21. April 1967, Grossbritannien, Nr. 18 383/67

Die Erfindung betrifft neue l-Phenyl-2-aminoäthanolderivate der

allgemeinen Formel ' ;· ;. .' : .

HO

in der R₁ ein waee.eretoffatoa oder ein unverzweigter oder ver-,

.; λ _t.. .209810/1908

' ·' ^V NeUÜ vi!',Ü/Iagun (ΑΠ../ |1 Ab*,? Νγ~1 Sau 3 de»Aiidorur«üu«a,v.4.i

• -'■- ORIGINAL INSPECTED

zweigter C^-Alkylrest, Jt₂ ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe, R-z ein Wasserstoff atom oder ein unverzweigter oder verzweigter Cj^g-Alkylrest iat,.< > der durch Hydroxyl- oder Aminogruppen oder heterocyclische Hinge mit mindestens einem Heteroatom» ζ·Β· eine Morpholinogruppe",- substituiert sein kann, oder ein Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Aryloxyalkylrest ist, der durch mindestens eine Alkoxy- oder Hydroxygruppe substituiert sein kann, X eine Hydroxyalkyl- oder Hydroxyaralkylgruppe mit unverzweigtem oder verzweigtem C^g-Alkylrest, eine Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe der allgemeinen Formel -COOH., in der Ra ein unverzweigter oder verzweigter C₁^g-Alkylreat ist, oder eine- · -COHHOHi -CONHNH₂ °^^βΓ -CONHeHg Gruppe bedeutet, in der Rc und

Hg, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoff atom, eine

en '

Arylalkylgruppe oder ein/unverzweigten oder verzweigten C_1-^-

Alkylrest bedeutet, der durch Hydroxyl- oder Aminogruppen substituiert sein kann, oder Rc und Rg zusammen mit dem Stickstoff·» atom, an das eie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring W bilden, der noch weitere Heteroatome enthalten kann« oder deren -Salze mit Säuren. _ *

Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I enthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Die Erfindung umfasst daher sämtliohe möglichen optisoh aktiven Formen und racemischen Gemische der Verbindungen. Die raoemisohen Gemisohe können nach üblichen Methoden in die optischen Antipoden gespalten werden, z.B. durch Salßbildung mit einer optisoh aktiven Säure und ansohliessende fraktionierte Kristallisation. Diejeni- ' . ,gen-Verbindungen,, in denen die Seitenkette in p-Stellung aur

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phenolischen Hydroxylgruppe oder in p-Stellung sum Substituenten

X stehen» werden bevorzugt.

Sie Verbindungen der Erfindung besitzen entweder aktivierende oder blockierende Wirkung auf die ß-adrenergiechen Rezeptoren, Verbindungen mit aktivierender Wirkung auf die 8-Rezeptoren werden zur Hauptsache als Broncho-Dilatoren verwendet· Bekannte Verbindungen, die die ^-Rezeptoren aktivieren» s.B. 3.4-Dihydroxy- <y-(ißopropylaminometnyl)-bensylalkohol, im folgenden mit leoprenalin bezeichnet» das folgende Formel besitzt

CH-CH₂-IiHCH^ · · OH " CH3.

Üben auch eine Wirkung auf das Herz aus» und sind bei wirksamen bronchodilatorischen Dosen starke Herzstiaulatoren. Die Verbindungen der Erfindung» die eine aktivierende Wirkung auf die

ΰ-adrenergischen Rezeptoren ausüben, wirken demgegenüber selektive r auf die Bronchialmuskeln, so daß- Bronchodilatation ohne allzu starke Herzanregung möglich ist. Z.B. wurde'die erfindungsgemässe Verbindung tf~-Iert.-butylaminoiflethyl-

+-hydrozy-m-xylyl-Ot¹,<x⁵-diol (AH 3365; Beispiel 16) an asthmatischen Versuchspersonen geprüft, und es wurde festgestellt» dass Dosen von 100/ig in Form eines Aerosols mindestens die gleiohe Geschwindigkeit des Einsetzens der Wirkung und der Intensität von laoprenalin bei der gleichen Dosis zeigen und

' länger wirken als. Isoprenalin. Ferner wurde festgestellt» dass diese Verbindung bei der vierfachen wirksamen Dosis

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ORIGINAL I

weder die Pulszahl noch .den Blutdruck beeinflusste, während
Ißoprenalin hler eine starke Wirkung zeigt, was aus der nachstehenden Tabelle 1 hervorgeht· im Gegensatz zu Xsoprenalln» das bei oraler Verabreichung wenig wirksam ist, eeigt AH 3365 nach oraler Verabreichung an Meneohen «ine stark« Bronchodilatation ohne cardlovaskulftre Wirkungen·. '

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Tabelle I

ro O co

O 00

Änderung der Pulszahl und des Pulsdrucks nach Aerosol-Verabreichung von AH 3365 ^u^d Isoprenalin (Durchschnittswerte von 6 Untersuchten).

•	5 Min.	Pulszahl pro Min.	Blutdruck mm Hg	10 Min.	Blutdruck mm Hg	:i5Min. . ■	+2(Ϊ2)	Blutdruck mm Hg	20 Min.	Pulszahl pro Min.	Blutdruck mm Hg
AH 3365 200 /Ug -	-i(ii)	-0,5(-2,l)	Pulszahl pro Min.	-3(^2,9)	Pulszahl pro Min.		-6(ΐΐ) *	-M-2,2)
AM 3365 400 ,Ug	-2(ti)	+l,5(-2,2)	-5(±D	-H-U9)		.·	-4(1D	-i(ii,7)
■Isoprenalin 200 /Ug	+19(±6)	+27,5(-3,8	-4(ίΐ) '.	+!!(±2,6).	- "■	+3,5(-2,^
+6 (±2)

Andere Verbindungen der Erfindung, die die ß-adrenergischen Reaeptoren aktivieren, sind z.B. 4-Hydroxy-dJ-isopropyXaminoraethyX·

^-(CyclopentylaminomethyD-it-hydroxy-m-xylyl-^.^-diol, 4-Hydroxy-^-(I-isopropyiaminopropyX)-m-xyXyX-<ai?· ,^r-diol,

4-Hydroxy-oJ-;£il-methyX-2-phenoxyäthyX)-amin(i7-inethyXi-Tn-xyXyX"

4-Hydroxy-oi.¹- V ^p-me thoxy-oi-^e thy lphenäthyl) - amino/-inethy 11 -m-

4-Hydroxy-^-/f(p-hydroxy-o(-methyXphenäthyXamino)-methyl7-in- ^^ und

Diese Verbindungen wurden an anäothetisierton Meerschweinchen hinoiohtlich ihrer spasmoXytischen Wirkung auf Bronchospasmen,

) die durch Injektion von AoetyXehoXin, 5-Hydroxytryptamin, ~ ._" _Bradyicinin"und Mistamin'hervorgerufen wurden, geprüft.

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-T-

164322*

Die Verbindungen der Erfindung, die die ß-ädrenergisehen Rezeptoren aktivieren, können auch zur Behandlung von Glaukom sowie zur Steuerung der Mageneäureseoretion bei der Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden. Die bekannten Verbindungen, die die ß-adrenergischen Rezeptoren aktivieren, sind wegen ihrer oardiovasoulären Nebeneffekte in diesen' Fällen weniger "brauch-* bar.

Die Verbindungen der Erfindung, die ß-adrenergisohe Blocker eind, λ werden zur Behandlung oder Prophylaxis von oardiovasculären

ι -

Erkrankungen verwendet, z.B. Arrhythmien, Herzkranzgefässerkrankungen,Angina pectoris und Hochdruck. Bekannte ß-adrenergisohe Blocker haben unerwünschte Nebeneffekte, ζ·Β· hat 3,4-Diehlor-c*-(isopropylaminomethyl)-benzylalkohol starke eympathomimetische Wirkungen und l-Isopropylamino-3-(l-naphthyloxy)-propan-2-ol»im folgenden mit Propranolol.bezeichnet, wirkt auf das Zentralnervensystem« Die Verbindungen der Erfindung zeigen jedoch praktisch keine derartigen Nebenwirkungen·

Bei der Prüfung an wachen Hunden von z.B. der erfindungsgemäsaen Verbindung 5-(2-Tert.-butylaminö-1-hydroxyäthyl)-salioylamid ist diese Verbindung etwas weniger aktiv als Propranolol bei der Verringerung .der durch intravenöse Injektion von Isoprenalin hervorgerufenen Saohykardie.Bei oraler Verabreichung von 0,5 mg/kg dieser Verbindung erhalt man eine 50 bis 60 #-ige Blockade der Isoprenalinwirkung, während Propranolol bei der gleichen Dosis eine 70 bis 80 ?6-ige Blockade hervorruft. Die Wirkungsdauer der beiden Verbindungen ist ähnlich« Neuropharma-

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. kologische Versuche haben jedooh ergeben, dass die erflndungsge-; masse Verbindung nicht nur weniger giftig ist, sondern auch keine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem ausübt. Sie Verbindung erzeugt z.B. an Mäusen bei Dosen bis zu 400 mg/kg oral nur vernaohlässigbare Verhaltenswirkungen, während mit Propranolol behandelte Tiere Anzeichen von Depression bei Dosen von 100 mg/kg zeigten. Bei Dosen von 400 mg/kg rief die Verbindung sehr starke und weit verbreitete zentrale Depression hervor.

• t

Beispiele für andere Verbindungen der Erfindung, die ß-adrenergische Blocker sind und die durch intravenöse Injektion von leoprenalin an anästhetisierten Hunden hervorgerufene Tachykardie . hemmen, sind folgende Verbindungen: ·,

5- (l-Hydroxy-2-ioopropy laminoäthy 1) -ealicyleäuremethy leeter , 5-(2-Affiino-l-hydroxyäthyl)-oalicylBäuramethylester, 5-(l-Hydroxy-2-isopropylaminoäthyl)-salicylamid, 5-(l-Hydroxy-2-_lT(l-raethyl-2-phenoxyäthyl)-amino7-äthyl)-8alicylftinid, S-Cl-Hydroxy-a-lsopropylaminoäthyD-N-inethyl-salioylamlö» ^-(Benzyl-tert. -butylaminooethyD-il-hydroxy-m-xylyl-oiO^-dlol, N-Benzy 1-5- (l-hydPoxy-2-ioopropy laminoäthy 1) -ealicy lamid, 5-A-Hydroxy-2-(p-möthoxy-ot-nethylphenäthyl)-aminoÄthyl7-ealioyl-Bfluremethyleater,

5-A-Hydroxy-2-(ieopropylamino)-butyl7-salicylamid und i}^£l-Hydroxy-2-(i8opropylamino)-athyl7-8alioyleäure-methylester.

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Die besonders bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind die . vorstehend aufgeführten Verbindungen.

Die Verbindungen der Erfindung können in der Human- oder Veterinärmedizin für therapeutische odör prophylaktische Zwecke verwendet werden· Im allgemeinen werden sie. in Form ihrer pharma*· kologisoh verträglichen Salze eingesetzt« Die bevorzugten salze leiten sich von Salzsäure, Schwefelsäure» Maleinsäure, Weinsäure und Citronensäure ab· ^r ", ' '

Die Erfindung umfasst auch Arzneipräparate, die als Wirkstoffe l-Phenyl-2-aminoäthanolderivate der vorstehend, angegebenen allgemeinen Formel I oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren enthalten. Diese Präparate können in herkömmlicher Weise mit Hilfe von Trägern oder Excipientien und anderen Hilfestoffen und gegebenenfalls mit anderen Wirkstoffen hergestellt werden. Die Arzneipräparate können z.B. fest oder flüssig sein für die orale Verabreichung, es können Suppositorien, indizier* bare Lösungen oder Präparate sein, die inhaliert werden können.

Zur oralen Verabreichung eignen.sich am besten (Tabletten, die auf herkömmliche Weise hergestellt werden und.gegebenenfalls dragiert sind. lösliche Tabletten für die eublinguale Verabfolgung können ebenfalls verwendet werden. . ■

Präparate zur Injektion können mit Hilfe pharmakologisch vertrag-Hoher Träger und anderer Hilfsstoffe in Form von Lösungen,-Suspensionen oder als Irockenprodukte hergestellt werden, die. vor

der Injektion angemacht werden.

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Arzneipräparate zur Inhalation werden zweckmässig in Fora von Aerosolpräparaten hergestellt.

Sie Dosis, in der die Wirkstoff e.verabfolgt werden» kann in einem verhältnieioässlg weiten Bereich* schwanken, und sie hängt davon ab, ob sie die ß-adrenergischen Rezeptoren.aktiviert oder -blockiert. FUr die.aktivierend wirkenden Verbindungen liegt die Dosis im allgemeinen zwischen 1 und 100 mg und für die blockierend wirkenden Verbindungen zwischen 50 und 1000 mg» Bei der Verwendung von Aerosolpräparaten zur Behandlung von Bronohospasmen kann die jeweils zu.verabfolgende Dosis durch ein Dosierventil in der Aerosolpackung bestimmt werden, sodass eine bestimmte Menge abgegeben wird, die in der Grössenordnung von 50 bis 1000 /ig liegen kann. ...

Die erfindungsgemässen Verbindungen können naoh verschiedenen · Methoden hergestellt werden, bei denen auf einer Stufe die Beduktion einer Keilverbindung zum entsprechenden sekundären Alkohol durchgeführt werden muss,. . ■ . '

Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein Verfahren zur Herstellung der.l-Hienyl-2-aminoäthanolderivate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel, oder deren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass.man eine Ketoverbindusg der allgemeinen Formel -

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in der X, H₁, R₂ und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz der phenolisohen Hydroxylgruppe zur Hydroxylverbindung reduziert,

und gegebenenfalls die erhaltene Vor· bindung duroh Umsetzung mit einer Säure In das Sale überfuhrt·

Bei einem Verfahren zur Herstellung der erfindungegemäsetn Verbindungen der allgemeinen formel 1 wird¹ die Methoxycarbonylgruppe der Ketoverbindung der allgemeinen Formel ZI (X-COOCH,)

^H0~\_/. K

in der R. und R_ die vorstehend angegebene Bedeutung haben» in üblicher Weise in irgendeine andere Gruppe X entweder unmittelbar oder naoh Reduktion der Carboxylgruppe zum sekundären Alkohol mit geeigneten Hydriden, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid verwandelt. Gegebenenfalls kann dann die N-Benzylgruppe durch katalytlsche Hydrierung abgespalten werden. Die Reduktion der Carbony!gruppe und. die Abspaltung der N-Benzylgruppe kann auch in einem einstufigen Verfahren duroh katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators erfolgen. Bei einigen Reaktionen kann es vorteilhaft sein» die phenolische Hydroxylgruppe z.B. durch eine Benzyläther- oder Aoetatgruppe zu schützen. Die Schutzgruppe kann duroh Hydrogenp-

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lyse oder Hydrolyse abgespalten werden, eodass man das gewünschte Produkt erhält· Verbindungen, in denen sowohl H₂ als auch R^ Wasserstoffatome bedeuten, können aus der Dibenzylaminoverbindung durch katalytische Hydrierung hergestellt werden.

Die Dibenzy !verbindung oder das primäre Amin können mit . " . ■ Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Wasserstoff und einem Edelmötallkatalysator su Verbindungen der allgemeinen Formel I

reduktiv alkyliert werden. ·

Eine andere anschliessende Umwandlung, die im erfindungsgemässen Verfahren in Betracht kommt, ißt die Umwandlung der -COOCH^ Gruppe durch Umsetzung mit einer Grignard-Verbindung in eine tertiäre Alkoholgruppe.

Die l-Phenyl-2raminoäthanolderivate· der allgemeinen Formel I, in der X eine Alkoxycarbonylgruppe der allgemeinen Formel -COOfI, bedeutet, in,der R* die vorstehend angegebene Bedeutung hat, können durch Umsetzung "eines Ketons der allgemeinen Formel II, in der X eine COOH-Gruppe bedeutet, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R.OH in Gegenwart eines sauren Katalysators und anschliessende katalytische Hydrogenolyse hergestellt werden.

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Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Hydroxymethylgruppe bedeutet» können auch nach anderen Methoden hergestellt werden. Bei der ersten Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel oder dessen

III

in der R₁ und £* die vorstehend angegebene Bedeutung haben, katalytisch hydriert, vorzugsweise in Gegenwart von Palladium* ozyd auf.Holzkohle. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel ·

CH₂OH

CH-CH-N ι ι . ,.·

OHR

. ■ ■ ' · -■ i

Die Ketoverbindung der allgemeinen Formel III kann auoh mit Natriumborhydrid zum Alkohol der allgemeinen Formel V reduziert werden. Dieser Alkohol kann auoh durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der X eine. Allcoxyoarbonyl,-gruppe ist, mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten werden·

CHpOH

HO—(v ^CH-CH-N

OH A₁ ^CH₂C₆H₅

.2098 10/1908 ^0Riei^L INSP^fεο

Gegebenenfalls.wird diese Verbindung dann katalytiaoh hydriert, um die N-Benzylgruppe 'abzuspalten. Man erhält dann eine Verbindung der allgemeinen Pormel. IV. ...

Bei Verwendung des Alkohols der allgemeinen Formel V bei der Hydrierungereaktion anstelle der Keilverbindung der allgemeinen formel XIX wird die Nebenreaktion, bei der die. »CHg-CH-Gruppe zu einer Methylgruppe reduziert .wird, auf ein Hindestuass beschränkt. ..... . ·'·.,..'

Die -vollständige Synthese dar erfindungsgemäesen Verbindungen, ausgehend von Ärvlkei-onen/ißt im nachfolgenden Reaktionsschema erläutert. ' .

• ■ v* ■"-"■- .·

209810/1908 o_R,g_INal imsfeoted

CiI

HCKO

CH₂Cl

CK₃COOH + OCOCH₃

CH₂OCOCH₂

COCH

Br,

OCOCH.

HN

,-.CK₂O.COCH₃ ^

COCK Br OCOCH

HCl

^CH2^0H '.

COCH W

in "■

_r CH₂OH

. CK₀C_rH_c v ^- 2 6

CHOHCH

Ράθ/C

OH

PdO/C,

CH₂OH

HOHCKi-IHR₀ j «

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ORIGINAL INSPECTED Die Ke to verbindung der allgemeinen Formel III kann auch aus

(VII, X « -CH₃OH)

der nachstehend aufgeführten Verbindung,/in öer die Hydroxylgruppen durch Acetylierung geschlitzt werden können, duroh Kondensation mit einem Amin der allgemeinen Formel H₂HvNH₉ in der R₂ und R₅ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und Ab-; spaltung der Schutzgruppen,. eofern diese vorhanden sind, hergestellt werden. ·'···■...

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine- Carboxylgruppe bedeutet, können duroh Hydrolyse der Estergruppe der Keto- " verbindung der allgemeinen Formel II, in der X eine COOCH^- Gruppe bedeutet, z.B. mit einem sauren*Katalysator und anschlies-8 end β katalyti β ehe Hydrogenolyse hergestellt werden·

Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ in der X eine Amidgruppe der allgemeinen Formel -CONEcR₆ ist, in der R* und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben, können durch Umsetzung der Ketoverbindung der allgemeinen Formel II, in der X eine COOR^- aruppe ist, oder des sich v:n dieser Verbindung durch Reduktion ableitenden Alkohols mit einem Amin der allgemeinen Pormel ReRgNHjLn

der R^, Hc und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und ansohlieesende katalytisohe ·Hydrogenolyse hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeiner Formel I, in der X eine -CONHOH oder -CONHNHg-Gruppe bedeutet, können aus der Ketoverbindung der allgemeinen Formel II, in der X eine COOR*-Gruppe ist, durch Reduktion zum sekundären Alkohol der allgemeinen Formel I₁ in der

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• ¹⁷~ ... 1642224

X die COOK,-Gruppe ist," und Umsetzung dieser Verbindung mit Hydroxylamin oder Hydrazin und Abspaltung der N-Benzylgruppe ' hergestellt werden.

Bei einem Alternativverfahren zur Herstellung der erfindungegemässen l-Phenyl-2-aminoäthanolderivate kann das sekundäre Amin der allgemeinen Formel VI, in der X eine C-COOCHa-Gruppe bedeutet, anstelle der Ketoverbindung der allgemeinen Formel II oder des Alkohole "der allgemeinen Formel I, in der X. eine -COOCHj-Gruppe bedeutet, in den vorstehend angegebenen Reaktionen " verwendet werden, hei denen die Methoxycärbonylgruppe in irgendeine ändere Gruppe'X'der vorstehend angegebenen Art verwandelt wird. ■'"■ ' ·· ■ · . - *■

7====^- CO-CH-IoIiI₃ HO

Die Ketoverbindung der allgemeinen Formel II kann durch Kondensation eines Amins H₅IiII-CH₂-C₆H₅ mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel VII hergestellt werden. ,. ...

- . . VII ^A^CO-CH-Hal

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Die l-Phenyl-2-aminoäthanolderiväte der allgemeinen Formel I können auch duroh Kondensation eines Amins der allgemeinen Pormal R₂R₅NH mit einem Haiogenhydrin der allgemeinen Formel VIII hergestellt werden. .

"==\^ CHOH-CH-HaI · - ' .

• - ' . viii

Geiaäsa einem weiteren Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch*durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel - R₂K₅NH mit einem Epoxyd der allgemeinen Formel ■' IX hergestellt werden. ■ ·'".'·.·

ix-

In säatlic/ien vorstehend geschilderten Verfahren kann die phenol!ache Hydroxylgruppe z.B. durch eine Benzylathergruppa geschützt werden. In den Formeln haben die Beste R₁, R₂. R5 und X die vorstehend angegebene Bedeutung. .

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X eine sekundäre oder tertiäre Alkoholgruppe bedeutet, können über Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest-X ein Halogenatom bedeutet, durch Umwandlung in eine metallorganische Verbindung und Umsetzung derselben mit einem Aldehyd oder Keton hergestellt werden. '

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Die Beispiele erläutern die Erfindung« Beispiel 1 .

a) 5-(N-Benzyl-N-igopropylglyoyl)-Balicylaäureraetfaylester-

hydrochlorid. ■"'-". ■ ■ · . ·

7,3 g N-Benzylisopropylamin werden zu einer gerührten Lösung von 7,5 g 5-Bromaeetyl8alicyl8äuremeJ;hylester in 100 ml Methyläthylketon gegeben. Es bildet sich sofort eine farblose kristall!- . ä ne Fällung, das Reaktionsgemisch wird jedoch noch weitere 2 1/2 Stunden gerührt und unter Rückfluss gekocht. Nach zweitägigem .Stehen bei Baumtemperatur wird das lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende öl mit wasserfreiem Äther versetzt, in die Ätherlösung wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Ss werden 6 g des Hydrochloride als öliger fester Stoff erhalten. Nach Omkristallisation .aue einer Mischung von Methanol und Äthylacetat werden 3,55 g dee Hydrochloride als farbloses Pulver vom F * 168 bis 170⁰C erhalten. .

b) 5-(N-Benzyl-N-isopropylKlycyl)-sauoylamid-hydroChlorid

Eine Lösung von 15 g 5-(K-Benzyl-N-isopropylglyoyl)-ealicylsäuremethylester-hydrochlorid in 125 ml Methanoi und 125 ml konzentrierter Ammoniaklösung der Dichte 0,880 wird in einem verschlossenen Kolben stehengelassen. Nach 6 Sagen wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand dreimal mit je- -weile 150 ml Äther extrahiert. Aus der Ätherlösung scheidet eich allmählich die freie Base aus. Durch Behandlung des Gemisches

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mit Chlorwasserstoffgas wird ein weissee, Öliges Material erhalten, das nach dem Aufkochen mit Äthylacetat weisse Kristalle liefert. Die Ausbeute beträgt 12,$ g. Nach !/^kristallisation aus Methanol werden 11,0 des Amid-hydroehloride in Form farbloser Kristalle erhalten. S¹P.nach dem Trocknen bei 7O⁰C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz 217 bis 220⁰C.

ο) (1-Eydroxy ^Igopropylaminoäthyl· )-8alioylamia-hydroehlorid

*. j

4,15 g S-iN-Benzyl-N-isopropylglycylJ-salicylamid-hydrochlorid in 250 ml Methanol werden bei liaumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von ig 10 tigern Balladiumoacyd-auf-Aktivkohle hydriert« . Die Waseerstoffaufhahme hört nach 40 Minuten auf· Danach wird die Lösung abfiltriert und das Piltrat zur Trockene eingedampft· Der Huckst and wird aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert. Ss werden 2,3 g Produkt erhalten; Pp- 207 bis 208°p.. . ■ _;

Beispiel 2 "....'■ . .

5-Dl- (N~Benzyl-N-i s opropylamino) -1-h.vdr oxyäthyl7-Balicylamid 1,3 g 5-(N-Benzyl-N-isopropylglycyl)~ealicylamid werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und hierauf zu einer gerührten Lösung von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml tetrahydrofuran gegeben und 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von Wasser zersetzt'und das Reaktionsgemisch sit verdünnter Salzsäure angesäuert. Me Lösung wird fast zur Trockene eingedampft und der Pg-Wsrt auf"8 bis. 9 eingestellt. Lanaoh wird die Lösung mit Äther und üthylaoetat extrahiert. Es werden 0,9 g einer hell-

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gelben nicht kristallinen Substanz erhalten. Naoh Chromatographie an Kieselsäuregel und Eluierung mit einem Gemiaoh gleicher Teile Cyolohexan und Äthylaoetat werden 0,31 g Kristalle rom Pp. 142,5 bis 144,5⁰C erhalten. Die Umkristallisation aus einer Mischung von Äther und Petroläther liefert das reine Produkt vom Fp. 140 bie 142⁰C. .

Beispiel 5 N'-Hexyl-g-'/l-hydroxyf.ai^Aoprofiy^ftm^^^hy.LJ-'aalioylamid" ä

hydrochlorid ·

a) 5-(l-Hydroxy-2-isopropylaminoäthyl) -aalieylsäuremethylesterhydroohlorid, . . . '

3,0 g S-CN-Benzyl-N-isopropylglyoylJ-salicylsäuremethylesterhydrochlorid in 50 ml Äthanol werden mit 0,525 g 10 #-igem Palladiumoxyd-Katalysator hydriert. Sie Wasserstoffaufnahme ist nach 95 Minuten beendet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung unter vermindertem Druok zur Trockene eingedampft. Es werden 2,3 g hellrosafarbene Kristalle erhalten. Nach ( Umkristallisation aus einer Mischung von Miethanoi und JCthylace« tat werden 2,03 g farblose Nadeln vom Pp. 153 - 155⁰C erhalten·

b) N-Hexyl-5-(l-hydroxy»2^i8oppopylancLtffaathyl· )-»salicylamidhydroohlorid

2,0 g 5-(l-Hydroxy.-2-ieopi*opylaminoäthyl)-ealioylsäuremethylester werden in Ϊ0 ml Äthanol gelöst, das 10 ml n-Hexylamin enthält, und die lösung wird bei Raumtemperatur stehengelassen* Nach 4 Tagen ist der Kster umgesetzt und die lösung wird zur Trockene •ingedampft. Beim Anreiben mit Xthylacetat, das einen Sropfen ■

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·- 22 -

Methanol enthält, werden 3,0 g Kristall© vom Fp. 134 biß 144⁰O erhalten. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Äther, die einen Tropfen Äthanol.enthält, wird die freie Base als.weisses |>ulver von Fp. 134· -r 135⁰C erhalten.

Das Hydrochlorid wird durch Behandlung von 1*8 g der vorgenannten Base in Äthylacetat mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther und Umkristallisation des erhaltenen. Produktes aus einer Mischung von 9 feilen Methanol und 1 Seil .Äthylacetat hergestellt. Ausbeute 1,1g farblose flatten vom Pp. 199⁰C.

Beispiel 4 . · .

5-( 2-Tert, -butylamino-1-hydroxyäthyl )-salicylamld-hydrochlorid l»0 g 5-(li-Ben2yl-N-tert.-butylglycyl)-8alicylamid-hydroChlorid, 0,2 g 10 5^-iger Palladiumoxyd-auf-Holzkohle-Katalysator, 20 ml Äthanol und 15 ml Wasser werden zusammen bei Raumtemperatur in Wasserstoff atmosphäre geschüttelt, bis die. Wasserstoff aufnahme aufhört. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methanol und Xsopropylacetat umkristallisiert. Ss werden 0,56 g hellrosafarbene Kristalle vom Fp. 203 bis 204⁰C er- ■ halten. . . .

Beispiel 5

N-Benzyl-5- (1-hydroxy -g-iäoproPLlaminoäthy 1) -salicylamid- hydrochiorid . - · ■

8,0 g S-Cl-Hydroxy^-iBOjiropylaminoathyl)-salicylsäuremethylester werden in 40 ml Äthanol gelöst, das 40 ml Benzylamin enthält. Die Lösung wird 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen

'810/1908 . -

und danach unter vermindertem Druck stark eingeengt· Der nicht kristalline Rückstand wird mit 50 ml verdünnter Salzsäure behandelt, und die weissen Kristalle werden abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert· Es werden 5,05 g N-Benzyl-5-(l-liydroxy-2-i8Opropylaminoäthyl>r salicylamid-hydrochlorid vom Pp. 208 bis 209⁰C erhalten·- ,

Beispiel 6 ■ 5-(l-Hydroxy -2-

hydrochlorid a) 5"(N-»

hydrochlorid . ·

2,5 g 5-(li-Benzyl-N-isopropylglyoyl)-salioyleäurem9thylesterhydrochlorid werden in 50 ml einer 30 #-igen Lösung von Methylanin in Äthanol gelöst· Die Lösung wird über Nacht stehengelassen und hierauf untsr vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Itösung wird alt wässriger Natriumcarbonatlösung auf Pg 8 eingestellt und erneut mit Äthylacetat, extrahiert. Sie organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getroöknet, eingedampft und mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff behandelt« Es werden 1,6 g des Hydrochloride vom-.Fp, 200 bis 205⁰C erhalten» Die Umkriatallisation aus einer· Mischung w- itBylanetat im& itMnol liefert Eosetten Tom Fp. 205 bis S09°0» -.

20.98 5 0/-19G 8

b) 5-(!-Hydroxy-2-ifleproDylain^no^thvl )-»N-fmethylaalioylamidhydrochlorid ■"".·· " . ·

4i2 g S-iK-Benzyl-N-isopropylglycylJ-Nriiietliyleaiicylamid-hydro-Chlorid werden in 35 ml 90 tigern wässrigem Methanol gelöst, und^: diese Lösung¹ wird zu einer, vorreduzierten Suspension von. 1 g 10 jß-igem Palladiua-äuf-Kohle-Katilysator in 15 ml Methanol'gegeben. . ■·.·· ·' - . ·.'".. ·-·; . .·':·. .·· .

Die Hydrierung wird abgebrochen, sobald 550 ml Wasserstoff aufgenommen sind. Danach wird der Katalysator abfiitriert, die Lösung auf etwa 10 ml eingedampft und kristallisieren gelassen. Es werden 2,3 g Produkt erhalten, das nach Umkristallisatiori aua Äthanol feine, farblose Nadeln vom Fp. 208 bis 209⁰C liefert« '

Beispiel 7 . .

4«-/l-Hydro3cy-2-.( isopropylamino ^äthylj-salicylamid

a) 4-/2-Benzyli80propylaaino-l-hydro%yäthyl7-salioylajnid

Eine Lösung von 3,55 g 4-(2-Benzylisopropylamino-l-hydroxyäthyl)-salicylsäuremethylester-hydrochlorid^t in heissem Wasser wird mit wässriger Natriuiabicarbonatlösung alkalisch gemacht und die erhaltene Suspension mit Äthylacetat extrahiert. .Die Äthylacetatlösung wird getrocknet, eingedampft und der nicht kristalline Rückstand in 50 ml Äthanol gelÖBt. Diese Lösung wird mit 30 ml konzentrierter Ammoniaklösung der Dichte 0,880 versetzt und. das erhaltene Gemisch eine Woche bei Bäumtemperatur stehengelassen« -Danach wird die Lösung sur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Äther.extrahiert. Die Ätherlösung wird zur Trookene eingedampft. Es hinterbleibt ein weiselioh fester Rückstand, der

2Ό9Θ-10Α190 8

- ²5-·' 1843224

aus Benzol umkristaliisiert wird·. Ausbeute 1,53 g Produkt vom . 155 Ms 156⁰C. · ' /

b) 4-Zi-Hydroxy-2-(isopropylämino)-äthyl7-salicylamid

Eine" lösung von 0,456 g 4-(2-Benzylisopropylamino-l-hydroxy-^< äthyl)-salicylamid in "Methanol wird in Gegenwart von 0,1 g vorreduziertem 10 #-igem Palladium-auf-Kohle-Katalysätor hydriert« Die Wasserstoff aufnähme ist nach 19 Hinuten beendet. Danaoh wird.

der Katalysator abfiltriert, die Methanollösung zur Trockene ' eingedampft und der glasige Stickstand aus einer Mischung von. Äther und -Äthylacetat umkristaliisiert. Es werden. 0,236 g we-isse Prismen vom Pp. 114 bis 116⁰C erhalten. Aufgrund der Analyse, des X.B-Spektrums und des Äquivalentgewichts der Verbindung enthält das Produkt 0,5 KoI Äthylacetat im Kristall.

Das duroh Umsetzung einer Lösung der Sase in Tetrahydrofuran mit Benzoesäure in Äther hergestellte Benzoat kristallisiert aus Isopropanol in !deinen weissen Prismen von Fp. 146 bis 152⁰C*

Beispiel 8 · ' ·

5-Zl-Hydroxy-2-(isopropylamino)-butyl7-salicylamid-hydrochlorid

a) 5-f\oL ^Isopropylamino )-butyryl/-salioylamid-hydrochlorid

Eine lösung von 3,0 g" S-eäuremethylester-hydrochlorid in 5Q ml Ätiianol und 30 ml konzentrierter Ammoniaklösung der Dichte 0,880 wird 7 Sage bei Baumtemperatur in einem verschlossenen Kolben stehengelassen'· Danaoh wird die Lösung auf ein kleines Volumen eingedampft, und dia.

. · 20 9810/190 8 ' " '

gelblichen Kristalle werden abfiltriert. Diese Verbindung ist in Äther sehr schwer löslich. Das Hydrochlorid wird durch Auf lösen des Amide in Äthanol und Ansäuern mit Chlorwasserstoffgas auf Pg 4 bis 6 hergestellt. Danach wird das Lösungsmittel abgedampft, und die weissliohen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2 g vom Fp. 30O⁰C. .

hydrochlorid . · ...'..

1#5 g 5-/To( -IsopropylaminoJ-butyrylZ-salicylamid-hydrochlorid in 175 ml Methanol werden bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von 10 #-igem Palladiumoxyd-auf-Kohle-Katalysator 10 Stunden hydriert. Danach.wird die Lösung filtriert und das Filtrat zur 'trockene eingedampft. Der weisse feste Rückstand wird aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert. Die hellrosafarbenen Prismen enthalten 0,5 Mol Äthylacetat im Kristall» Das Material wird weiter aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert· Hierbei werden 1,0 g hellrosafarbene Mikrokristalle erhalten, die kein Lösungamittel im Kristallgitter enthalten. Pp, 220 bis 221⁰C.

Beispiel 9 . -

5- (2-(Pert. -butylamino-1-hydroxyäthyl) -If-Zt?- (dimethylamine) - äthyill-salioylamid-dihydr'ogenmaleat

510 g 5- (2-Iert. -butylamino-1-hydroxyäthyl)-salicylsäure methylester werden in 25 ml Dimethyiaminoäthylamin gelöst und bei Raumtemperatur 24 Stunden stehengelassen. Hierauf wird die

Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthyl-

2 0 9 810/Ί 908

-.27-. 164322 A

acetat umkristallisiert. Auebeute 5,0 g Produkt vom Fp. 146 bis 151⁰C. 2 g der erhaltenen rohen Base werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einer lösung von 1,5 g .Maleinsäure in 10 ml Tetrahydrofuran behandelt· 23s scheiden sich weiese Kristalle aus, die nach ümkristallisation aus 95 tigern Alkohol das Dihydrogenmaleat vom Pp<, 199 bis 200⁰C ergeben. Ausbeute •2,63 g. "... ..·■'"

Beispiel 10 - ·' - · . .

.salioylamid~hydrat . .· . . .

a) 5-/(H~Benzyl-N-isopropyl) -glycyl/^-bengylpxybengoefläure-

me thyle ster-hydroehlorid

Bine Lösung von 2,33 S 2-Bensyloxy-5-bromacetylbensoesäuremethylester und 1,935 g K-Behzylisopropylamin in 40 ml Methyläthylketon wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt· Danach lässt uan das aeaktionsgemisoh bei Raumtemperatur über iiacht stehen. Sas auskristallisierte Benzylieopropylaminhydrcbromid wird abfiltrisrt. Bas ^iltrat wird zur Trockene ein· gedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird hierauf mit verdünnter Salzsäure ■ geschüttelt. £s wird ein nicht kristallines Produkt erhalten· das aus der wässrigen Lösung mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformlösung wird mit wässriger Natriumchlqridlb'eung gewaschen', getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein nicht kristalliner Rückstand, der beim Anreiben mit einem Bitdenden Gemisch von Aceton und Äther kristallisiert, Ausbeut· 2,0 g vom Fp. 16p bis 162⁰Co

209810/1908.

5« iz-f

"bengylo2:ybfengoesäuremethylester-hydroohlorid~hemihydrat

methylester-hydroohlorid werden in 90 ml Äthanol gelöst, und die gerührte Lösung wird mit 0,9 g liatriunfcorhydrid in kleinen Anteilen innerhalb 30 Minuten versetzt, Die erhaltene Suspension wird bei Raumtemperatur weitere 60 Hinuten gerührt» hierauf sur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird mit Äther ausge-

schüttelt und filtriert. Bas PiItrat liefert nach der Behandlung mit einer Itherlösung von Chlorwasserstoff säure 4» 2 g weisse Kristall© vom Pp. 120 bis 130⁰C. Nach Umkristailisation aus Äthyl&eetat steigt, der Schmelzpunkt auf 134 bis

sie 3&S9 ^üsgewandelt· Ss werden 9_?O5 g waieee E3?istall® halte-· "Bias© verteil in einer Kisshysig ame 100-Dl üthanol und 4ö -ail Itiies^laaia gelöst "und 2 Voohen bsi üsumtempsrattts

g&Iass€2i* üif.3 Lösung wis?d ansehlisss^Ei in' J

ö^is^i* Β4φ ¥assessto^aufeaäme ist rmÄ 2 1/2 Stiisdsn Sas Ea¹^aIyfiat^s ¥i2?i abfiltriert« äas ««isiiBgaisitisI ab äey weiss® HiekstaM sus eineä? Ms^iiiiEs *ύ®ά I^liylasetat ?a e^ol üis^£Sistallisiert· Ausbeute p_;2 f ^isgs Ki

Tom Fp₉ 152 Ma 153⁰O. Das entsprechende iiydroohiorid nash Uakrist-aXlisation. aus Isopropar^J, "©ei 195⁰O·

Beispiel 11 ' " .·■ ··' · · · '

5-Z3.~Hydroxy~2-(isopropylamino)~äthyl7"8alioylhydroxamsättra

a) ff-/"(Benzylisopropylamino)»meth'yl7-6-benzyloxy- Qt -hydroxy-mtoluhydroxamsäure ·.'··. ' · · .· ' ,

4*0 g 5-/S-(Benzylisopropylamino)-l-hydroxyäthy^-2-benzyloxybenzoesäuremethylester-hydroohlorid-hemihydrat in 30 ml Methanol werden zu einer Hydroxylaminlösung gegeben» die duroh Vermischen einer Lösung von 16,3 g Bydroxylamin-hydroehlorid in 110 ml Methanol mit einer lösung von¹ 515 g Natrium und 50 ml | Methanol und Abfiltrieren des ausgeschiedenen tfatriumohlorids hergestellt vmrde. Nach einmonatigem Stehen bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Kolben wird die Lösung eingedampft und der ölige Rückstand dreimal mit jeweils 150 ml Äther extrahiert, Nach dam. Abdampfen des Ä'thers hinterbleibt ein Öl, das in 500 ml Cyclohexan gelöst wird. Beim Abkühlen scheidet eich ein Ul aus, das innerhalb 2 Tagen kristallisiert. Ausbeute 2,2 g weisse Kristalle. Nach Umkristallisation aus Cyclohexan . schmilzt die Hydroxansäure bei 138 bis 140⁰O. j

■ · ■ ■

b) 5-Zi-Hydroxy-2-(isopropylamino)»äthyl7-salic.ylhydroxalsäure

1,45 & Oi-RBenzylisopropylamino)-methyl/'ö-benzyloxy- OT-hydroxy-· m-toluhydroxamsäure in 32 ml Methanol wird in Gegenwart von 0,4 g vorreduziertem 10 #-igem Palladiumoxyd-auf-Kohle-Katalysator, suspendiert in 8 ml Wasser, hydriert. Die Hydrierung ist nach 15 Minuten beendet. Die Lösung wird filtriert und eingedampft. Es hinterbleiben weisse Kristalle. Weiteres Material wird durch Extraktion des Katalysatorrückstandes mit 75 ml heiesem Wasser erhalten. Die Produkte werden vereinigt und aus einer

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Mischung von Tetrahydrofuran und Äthanol umkristallisiert, Ausbeute 0,46 g vom Pp. 186 bis 188⁰C.

Beispiel 12

5- ( 2-Tert.-butylamino~l-hydroxyäthyl)-salicylsäurehydrazid

5,0 g S-ii-Sert.-butylamino-l-liydroacyäthylJ-ealicylfläuremethylester werden in einer Lösung von.30 ml Hydrazinhydrat in 20 ml Äthanol gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und- der braune Rückstand mit einer Mischung von Äthanol und Tetrahydrofuran angerieben. Es werden 4 g gelbliohe Kristalle erhalten, die nicht, schmelzen, sondern oberhalb 300⁰C ei oh allmählich unter Verkohlung zersetzen. .

Beispiel 13

■5-(2-Benzylisopropylamino-l-hydroxyäthyl)-salioylsäure methylester-hydrochlorid

12,0 g 5-CN-Benzyl-N-isopropylglycyl)-salicylsäuremethylester hydrochlorid in 230 ml Äthanol wird mit 2,404 g tfatriumbor- hydrid in Anteilen innerhalb 30 Minuten bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen.

Die Reduktion ist vollständig, was sich aus dem Verschwinden

der Bande bei 278 mu im U.V.-Spektrum ergibt. Das Reaktionsge-

' ο

misch wird hierauf unter vermindertem Druck bei 40 C zur Trockene eingedampft und der Rückstand dreimal mit jeweils 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Chlorwasserstoff gas behandelt. Das ausgeschiedene, weisse ölige Material liefert nach dem Auf-

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kochen mit Äthylacetat 6,8 g weisse.Kristalle, ftach Umkristallis at ion aus einer Mischung von Aceton und Äther werden 5,5 g dee Ester-hydrochlorids in Form farbloser Hikro2cristall@ erhalten«

Beispiel 14'

1 4-Hydroxy» Of ^

»diol.

a) of «

°L

tJSf -

22s0 g S-CN-&jdroßhl©rid werden Bit· ©Ines wä gemacht, miü, di© lag©

mit M

äliiest» Dia"

u&d -der Rückstand la 15© ml Setreßydsdfläsen aufge« Si©ge Läsung vrixö ta?opf easireise sn ®isi©2? Sisusg* von 4 £ Zii^iuiDalumlniuahydrid in 300 ©3. fet^aMji^Qfai^gs g©g©feea· Es MM©t sich ©in imlHg]Ii©h©2^> X©sp3,9&* Bas S©ffiiiisM ^si_gä 7 im itäekgtoffetMOgpÄtfes mss^©^ lliekSrngg ssls©©lt₀. aMsill©^ g lasaQäp mit 10 al ¥ass95? !s©&sa4©11; ¹SSA fil^ias'So Seb feste fMst 3!i§Ü!HE9ä Hit dsm lIMSfB^iMi, ©ES Ü'JS ¥@2?ISSig>f®2g €®S Hltsm^s ¥i2?d £a Terdtfeats^ islggäüÄo gsiiir^ 4a.es© S^stissg wird asit ·

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•tür und Normaldruck in Gegenwart von 1,2 g IO 56-igem Palladiumoxyd-auf-Holzkohle-Katalysator solange hydriert, bis die Wasserstoff auf nähme stark abnimmt. Die. Lösung wird filtriert und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 25. ml Äthylacetat versetzt und kristallisiert beim Stehen.. Ausbeute 3,55 g Produkt, vom Fp* 139 bis 140⁰C. Das Produkt wird in Tetrahydrofuran gelöst und mit Äther wieder ausgefällt. Hierbei steigt der Schmelzpunkt auf 143 hie 14-5⁰C. .

Beispiel 15

4A-Hydroxy-2-(isopropylamino)-äthyl7-salioyleäuremethylesterhydro chi or id , _ ...

a) 4-/%-Benzylisopropylamino-i-hydroxyäthyl7-8alicylBäuremethylester-hydrochlorid ;··.....

2,7 g 4—(Bromacetyl)-ealicylsäuremethylester werden in 7,5 g wasserfreiem tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 2,94 g N-Benzylisopropylamin in 7,5 s wasserfreies Tetrahydrofuran gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 4 Std. stehengelassen. Danach wird, das kristalline N-Benzylisopropylamin-hydrobromid abfiltriert.und das Piltrat mit einer Lösung von 0,6 g Natriumborhydrid in 15 ml 90 tigern Äthanol behandelt* Das erhaltene Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Gemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt und die Ätherlösung getrocknet und eingedampft. Der flüssige Rückstand i wird in 60 ml eines wasserfreien Gemisches gleicher Teile Äther und Äthylacetat gelöst. Beim Anreiben werden 2,4 g weisse Kristalle vom Pp* 150 bis 160⁰C erhalten. Nach Umkristallisation

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aus einer Mischung von Äthylaoetat und Methanol werden 1,615 g Produkt vom Fp. 174 bis 175,5⁰C erhalten.

b) 4-/I-Hydroxy-2-(isopropylamino)-äthylJ-salic.ylBäureme thylester-hydroohlorid

Eine lösung von 1,0 g 4-^2-(N-Benzyl-N-isopropyl) -amino-1- \ hydroxyathyl^-ealioylsauremethyleeter-hydrochlorid in 50 ml Äthanol wird in Gegenwart von 0,2 g vorreduziertem 10 #-igem

Palladiumoxyd-auf-Holzkohle hydriert» Innerhalb 10 Minuten werden g 60 ml Wasserstoff absorbiert. Danach wird der. Katalysator ab-

V *

filtriert Und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der RUokstand wird mit einer Mischung von Äthylaoetat und Äther angerieben. Es werden 0,68 g weisse Kristalle vom Fp. 166 bis 168⁰C erhalten, flach Umkristalliaation aus Methyläthylketon werden 0,31 g Produkt in Form grosser weisser Kristalle vom Fp. 171*5 bis 173⁰C erhalten.

Beispiel 16 , . .

Qf -Tert. -"butylaminomethyl-4-»hydroxy-m~xylyl- Qf »Of *^-di öl

1 ■ 13

a) d ■»Benzyl~tert^~butylaminoiaethyl-»4-hydroxy-m'-3cylyl-Of .Of^-diol

3,0 g S-Cli-Benzyl-Nr-tert.-butylglyoyD-selioylsäureiaethylesterhydrochlorid in 40 ml Wasser werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung alkalisöh gemacht, und die freie Base wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird Über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der-basische fiüokstamd in 20 ml wasserfreiem .!Tetrahydrofuran gelöst vma miter Mtosm su einer lösung von 1,0 g Lithiumalüminiumhydrid in 100 al

• 2Q98.10/1S08

Tetrahydrofuran innerhalb 5 Minuten gegeben. Die sioh bildende gelatinöse Fällung wird 8 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Danach werden vorsichtig 7 ml Wasser zugegeben» und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert.

Der Rückstand, wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Katronlauge und wässriger Katriumdicarbonatlösung auf P_H 8 eingestellt. Das Gemisch wird filtriert, und das Piltrat und der orangefarbene Feststoff werden getrennt mit Chloroform extrahiert« Die vereinigten Chloroformlösungen werden nach dem Trooknen eingedampft. Ee hinterbleiben 2,2 g des rohen basischen Triols als orangefarbener Feststoff nach dem Anreiben mit Äther. Ein Teil des Produktes wird aus einer Mischung von Äther und Petroläther vom Siedebereich 40 bis 60⁰C umkristallisiert. Fp. 109 bis 111⁰C. .

Bei einem Al t e mat i wer fahr en wird als Reduktionsmittel Uatriumborhydrid verwendet. Dieses Verfahren wird folgendermaasea durchgeführt: . ·

36 g 2-(Benzyl-tert.-butylamino)-4-^l-hydr03cy-3^l-hydroxymethylacetophenon-hydrochlorid werden mit 100 ml 10 #-iger wässriges? Hatriumcarbonatlösung und 100 ml Äthylaeetat geschüttelt. Di® A'thylacetatlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen? wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und imtwr Druck eingedampft« ~ .

0 8810/100%

Der nicht kristalline Rückstand wird in 360 ml Äthanol gelöst und in einem Eis-Wasserbad auf 15⁰G abgekühlt. Danach werden 8 g Natriumborhydrid in Anteilen, innerhalb 30 Hinuten bei 15 bis 2O⁰C zugegeben. Nach weiteren 30 Hinuten bei 20⁰C wird die Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden* gerührt. Hierauf wird die Lö-· '. sung erneut in Eis gekühlt, und dann-werden 250 ml 2n Schwefelsäure langsam" zugegeben· Anschliessend wird die Lösung unter ver- » mindertem Druck eingedampft, bis das Äthanol abgetrennt ist.' Die klare, wässrige Lösung wird hierauf mit 250 ml>10 #-iger wässriger Natriumcarbonatlösung versetzt, und das sich ausscheidende .' Öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird mit wässriger Natriumcarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewä soil en und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck stark eingeengt. Der Rückstand wird mit Petroläther vom Siedebereich 40 bis 60⁰C versetzt· Nach dem Stehen über Nacht werden die weissen Kristalle abfiltriert· Ausbeute 23 g. Fp. 110 bis 114⁰C. '

b) (X -(Pert.-butylaminomethyl-4-hyaroxy-m-xylyl- or, ff*-diol ( 0,8g o( -Benzyl-tert. -butylaminomethyl-4-hydroxy-m-xylyl- Of , Of'-diol in 20 ml Äthanol und 2 ml Wasser werden-mit Wasserstoff in Gegenwart von 0,50 g vorreduziertem 10 #-igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator geschüttelt. Sobald die Wasserstoffaufnahme beendet ist., - wird die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft« Es werden 0,4 g.der Base als farbloses öl er- -halten, die beim Anreiben mit einer Misqhung von Äther und Cyolo» hexan kristallisiert· Sp. 144 bis 145⁰C. Naoh.Umkristallieation aus einer Mischung von Äthylacetat und Cyclohexan schmilzt die ·

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Verbindung bei 147 bis 149⁰C.

Ein Alternativverfahren zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 16 wird nachstehend beschrieben: · .

a) 3-( Chlormethyl )-4-hydro3cyacetophenon

500 g p-Hydroxyaoetophenon, 1 Liter 40 gew.-56j.ge PormaldehydlöBung und 2 Liter konzentrierte ..Salzsäure werden gerührt und auf

^ 2O⁰C abgekühlt. Hierauf werden 320 g Chlorwasserstoffgas bei 2O⁰C eingeleitet. Nach 2-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden stehengelassen. Danaoh werden 5 Liter destilliertes Wasser zugegeben, und das feste Produkt wird abfiltriert, mit heissem Wasser und heissem Benzol ausgewaschen. Es werden 460 g hellrote Kristalle vom Pp. 164⁰C erhalten. Der Schmelzpunkt ist in der Literatur (Gazz.Chim.Acta, 81, Seite 773 -781; Chern. Abstr. 46, 8048 (1952)) mit 160⁰C angegeben. ...

Ein Alternativverfahren zur Herstellung dieser Verbindung ohne ™ Verwendung von Chlorwasserstoff gas wird folgend ermaa sen durchgeführt: ■ .

3-Chlormethyl~4-hydrox.vacetophenon

10 kg p-Hydroxyacetophenon werden zu einer gerührten Lösung von 6,6 Liter 40 gew.-^-iger Formalinlusung und 45 Liter konzentrierter 35 bis 38 #-iger Salzsäure gegeben, die vorher auf 45 bis 5O⁰C erhitzt wurde. !Die Temperatur wird 2 Stunden bei 50⁰C gehalten. Danach werden 45 Liter Wasser zugegeben,· Die sich bildenden roten Kristalle werden mit 20 Liter heissem Wasser ge-

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waschen und bei 6O⁰C an der Luft getrocknet. Es werden 12 g Produkt in Form roter Kristalle vom Fp. 164-⁰C erhalten.

b) 3-(Hydroxymethyl)-4-hydroxyacetophehbn-diaoetat "'"

470 g 3-(Chlormethyl)-4-hydroxyacetophenon, 235 g wasserfreiee Natriumacetat, 1100 iul Eisessig und 550 ml Essigsäureanhydrid werden 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Danach wird die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Wasser eingegossen. Das-sich- abscheidende Ul wird in Chloroform aufgenommen und der Chloroformextrakt unter ver- · mindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Es werden 55Q g eines farblosen Öls vom Siedepunkt 150 bis 160⁰C/ 0,3 Torr erhalten; n^⁰.* 1,517. Dieses öl verfestigt sich zu

weissen Kristallen vom Pp. 50 C.

c. 3-feydroxvmeth'yl)~4--hydroxy~ Of '-bromacetophenon-diaoetat

555 S 3-(Hydroxymethyl)-4-hydroxyacetophenon-diacetat und 2 Liter Chloroform werden bei 20⁰C gerührt und innerhalb.einer Stunde bei dieser Temperatur" mit 118 ml Brom gelöst und in 400 ml Chloroform versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch mit 3 Liter Eis und Wasser.versetzt und die Chloroformlösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Chloroformextrakt wird.unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 730 g eines- hellgelben Öls erhalten.

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d) 2- (N-Bensyl-N-t art. -butylamino) -4' -hydroxy-3' -hydroxyme thy 1-acetophenon-hydrochlorid

213 s 3-(Hydroxymethyl)-4-hydroxy- 0('-bromacetophenon, 220 g Benzyl»tert.-butylamin und 90 ml Benzol werden 18 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Benzyl-tert.-butylamin-hydrobromid abfiltriert und alt Benzol ausgewaschen. Die Benzollösung wird dreimal mit jeweils 200 ml 2n Salzsäure extrahiert.Die wässrig saure Lösung wird hierauf mit 500 ml Äther extrahiert, der Äther extrakt mit 65 eil konzentrierter Salzsäure versetzt und die Lösung 18 Stunden stehengelassen. Di© Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallieation aus Wasser werden 90 g Produkt in Form weisser Kristalle vom .Fp. 174⁰C erhalten.

e) of¹ «»!Pert·.•»butylaminomethyl~4»hydroxy-m-»xyIvI- Ot^% . Ot ^-diol

120 g 2-(N-Benzyl-N-tert.-butylamino)r4^l-hydroxy-3^l-hydroxymethylacetophenon-hydroonlorid werden mit 500 ml 10 £-iger wässriger Katriumcarbonatlösung und 500 ml Äthylacetat geschüttelt. Die Äthylacetatlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, .über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende nicht kristalline Verbindung wird in 500 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 10 g 10 #-ifcem Falladiumoxyd-auf-Holzkohle-Katalysator bei 60⁰C und Normaldruck hydriert. Ee werden in 3 1/2 Stunden Z Mol Wasserstoff aufgenommen. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Truck eingedampft. Die zurückbleibende nicht kristalline Verbindung wird mit 500 ml Äthylacetat einige Minuten aufge-.kocht und -lärm abkühlen gelassen* Die weissen Kristalle werden

2ÜUB10/1908 ■

abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat * umkristallisiert. Es werden 30 g des Diols vom Pp. 151⁰C erhalten. ' ■ ■

Beispiel 17 · " * ' . .·.··-

4-Hydroxy- of «■Z*(methylamino)~methyl7-«m«'Xylyl^ Qf . Of *

a) Qt -Γ( Benzylme thy !amino) -me thy Jl7-»4-hydr oxy-m-acylyl-flr iff -di öl '.

21,3 g S-CN-Benzyl^-N-methylglycylJ-sa^icylsäureäthylester werden in 140 ml Tetrahydrofuran gelöst· Diese Lösung wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 5,6 g 'Lithiumalüminiumhydrid in 175 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in Stickst'offatmosphäre gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Danach werden 45 ml Wasser eingetropft. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abdestilliert. und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure versetzt. Die saure ' Lösung wird mit wässriger Katriumdicarbonatlösung alkalisch gemacht und fünfmal mit jeweils 50 ml Äther extrahiert. Die ver- -' einigten Ätherextrakte werden dreimal mit Kochsalzlösung gewaschen und danach über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet.' Danach wird die'Ätherlösung unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 8,7 g Produkt in Form weisser Kristalle vom Pp. 132-134⁰C erhalten.

b) 4-Hydroxy-Ȋ -Z*(methylamino)-methyl7-m-xylyl-Qf > or

2,0 g tf -^tBenzylmethylamino)-methyl7-4-hydroxy-m-xylyldioloin 30 ml Äthanol, das 1- ml Triethylamin und 1 ml Wasser ent hält| werden in Gegenwart von 0,5 g 10 #-igem Palladiumoxyd-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert. Die Wasserstoff auf nähme ist nach

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15 Minuten beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und die lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft-. Es werden 1,55 S der freien Base in kristalliner Form erhalten« Die Base wird in Methanol gelöst und zu einer.Lösung von 0,9 g .Maleinsäure in Methanol gegeben· Die Lösung wird erwärmt und danach mit Äthylacetat versetzt. Hierbei scheidet sich das Hal-eat aus· Ausbeute 1,15 g farblose Nadeln vom 7p. 109 bis 111⁰C.

Beispiel 18 . ^l .. .

3-Hydroxy- flf -(isopropylamino^methyl-p-xylvl- JOHt o(^-diol

a) Of -ZBenzylisopropylamino^-methyl^-hydroxy-p-xylyl-» flT« Of. -»diol

Eine Lösung von 1,53 g N-Benzylisopropylamin in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei etwa 10⁰C rasch zu einer Lösung von 1,45 g 4-Bromacetylsalieyl8äuremethylester in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben, der Kolben wird verschlossen und 3 Stunden stehengelassen. Das sich abscheidende kristalline Benzylisopropylamin-hydrobromid wird abfiltriert und das PiItrat langsam zu einer Aufschlämmung von 1,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren gegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Rückfluss gekocht und 15 Minuten gerührt, !fach dem Abkühlen und Stehenlassen über nacht wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit möglichst wenig Wasser zersetzt und das erhaltene Gemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt und filtriert. Das PiItrat wird mit Äther extrahiert, die wässrige Lösung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung auf pg ⁸ eingestellt und mit Atnylacetat extrahiert. Die ÄthylaoetatlÖsung wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird

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aus Äther umkristallisiert. Es werden 0,99 g gelbliche Kristalle vom Pp, 103 bis 108⁰C erhalten.

b) 3-H.vdroxy- dt -(isopropylamino)-methyl-p-xylvl- Of ^. oA-di öl

0,6 gef -(Benzylisopropylamino)-methyl-3-hydroxy-p-xylyl-# ,V*- diol werden in 30 ml Äthanol gelöst und mit 0,15 g Triäthylamin versetzt« Diese Lösung wird in Gegenwart von 0,15 g vorreduziertem 10 #-igem Palladium-auf-Kohle-K.atalyeator hydriert. Innerhalb 10 Minuten werden insgesamt 46,5 ml Wasserstoff aufgenommen. Λ Danach wird das Gemisch filtriert und das FiItrat zur Trookene eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung ^on Äthylaoetat und Äther und hierauf aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und fetroläther vom Siedebereich 40 bis 6O⁰C umkristallisiert. Die Kristalle werden im Vakuum 3 Stunden bei 50⁰C getrocknet. Ausbeute.0,3 g weisse Kristalle vom ffp· 103 bis 105⁰C.

Beispiel 19 .

4-Hydroxy-tf -(l-ieopropylaminopropyl)-*m-xylyl- Οι . ^

a) 5~(2-Brombutyryl)~salloyisäuremethylester

Eine Lösung von 104 g Brom in 1000 ml Chloroform wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 144 g 5-ButyrylsalicylsäuremethyIester in 3CO ml Chloroform bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion verläuft zunächst sehr langsam und erst naoh etwa einer Stunde entwickelt sich Bromwasserstoffgas in nennenswerter Geschwindigkeit. Die Hauptmenge der Bromlösung wird hierauf innerhalb einer weiteren stunde eintropfen gelassen. Danach wird die Lösung weitere 15 Minuten gerührt, dann abgekUhlt und dreimal mit kaltem Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter

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vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt eine reinweisae feste Verbindung, die einmal aus Äthanol umkristallisiert

ο wird» Ausbeute 200 g, Sp. 83 C.

b) 5«(2"-Isopropylaainobutyryiy»salicylsäuremethylester«-.

hydroChlorid ; . „

Eine Lösung von'45 g 5-(2-Brombutyryl)-salicylsäuremethyiester und 30 g leopropylamin in 30 ml Methanol wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft» der ölige Rückstand mit'wasserfreiem. Äther versetzt und das unlösliche Hydrobromid .abfiltriert· Die Ätherlösung wird mit Aktivkohle ausgekocht und filtriert. Danach wird in die Ätherlösung trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet und das in Form weisser Kristalle ausgefällte Hydrochlorid abfiltriert und zweimal aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert. Ausbeute 20 g vom Pp..25O⁰C.

o) 4-Hydroxy-Qf «-(l-isopropylaminopropyD-m-xylyl- or, iy^-diol

Sine wässrige Suspension von 10 g 5-(2-1sopropylaminobutyryI)-salicylsäuremethylester-hydrochlorid wird mit 10 #-iger wässriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemachi'und die freie Base mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet , das !lösungsmittel abgedampft und der nicht kristalline Rückstand in 60 ml über Natrium getrocknetem !Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird vorsichtig unter Rahren zu einer Lösung von 3,0 g Lithiumalurainiumhydrid in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemiech wird 30 Minuten unter RUckfluss gekocht, und gerührt und dann abgekühlt. Danaoh wird

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das Reaktionsgemisch unter starkem Rühren, tropfenweise mit 21 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen* Danach werden die Lösungsmittel abdestilliert· Ώον feste Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure auf p„ 6 eingestellt und diese Lösung mit verdünnter Natronlauge und wässriger Katriumbicarbonatlösung auf Pg δ eingestellt* Die gelatinösen unlöslichen Hydroxyde werden abgeschleudert, und das Plltrat wird mit Chloroform kontinuierlich extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft und der ölige basische Rückstand in'Äther aufgenommen* In die Ätherlösung wird trockenes Chlorwasserstoff gas eingeleitet, und die erhaltenen weissen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkrietallisiert. Ausbeute 5,0 g vom Pp. 199⁰C'

Beispiel 20

5- C 2-Amino-l-hydroxyäthyl)-saljoylsäuremethylester-hydrochlprid

a)· S-fN.N-DibenzylaminoglycyD-O^methoxybenzoesauremethyieBterhydrοChlorid. · ·

6,0 g 5-Bromacetyl-o«methoxybenzoesäuremethylester (vgl· Beispiel 34 a) und 7,8 g Dibenzylamin in.200 ml Methyläthylketon werden 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Innerhalb 2 Minuten bilden sich Kristalle. Nach dem Abfiltrieren des Dibenzylamin-hydrobromide wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Äther aufgenommen. Sine geringe Menge unlösliche braune Stoffe wird abfiltriert und in die Ätherlösung wird Chlorwasserstoff gas eingeleitet. Es scheidet sich ein dunkler nicht kristalliner, fester-Stoff aus, der aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert wird. Ausbeute 2,0 g des Hydrochloride in 3?orm weisser· Kristalle, vom

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Fp. 163 bis 165⁰C. Nach zweimaliger Umkristallisation aus dem gleichen Lö sungsmittelgemisoh werden farblose Nadeln vom Pp* 166 bis 168⁰C erhalten.

b) 5-(K.N-Dibenzylglyoyl)-salioylsäure-hydrobromid

2,0 g 5-(N_fN-Dibensylglycyl)-o-methoxybenzoesäuremethylesterhydrochlorid und 40 ml 48 #-ige wässrige Bromwasserstoffeäure werden 2 Stunden unter Rückfluss gekocht« Aus der anfänglich klaren Lösung scheiden sich allmählich weis ie Kristalle ab· tfach dem Abkühlen yird das Gemisch filtriert. Ausbeute 2,0 g des Hydrobromics vom Pp. 165 bis 166⁰C. .

o) 5-( N,N-Mbenzylglycyl)-salicvlsäuremethylester-hydroohlorid

8,78 g des vorstehend erhaltenen Hydrobromids werden in einer Mischung aus 20 ml einer 22 ^-igen Methanollüeung von Chlorwasserstoff und 50 ml Methanol 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danaoh. wird die Lösung zur trockene eingedampft und der Rückstand mit Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit wässriger Natriumbicarbonate sung ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit einer Methanollösung von Chlorwasserstoff versetzt. Ausbeute 7,Cg weisse Kristalle vom Pp. 167 bis 169⁰C.

d) 5-( 2-»Amino»l»hydro3cyäthyl)-salicylsäuremethylester-hydrochlorid

6,4 g 5-{l}_sN«I)ibdnzylaminogiyoyl)-salicylsäuremethylester-hydrochlörid in l§0 ml Methanol werden in Gegenwart von 1,0 g 10 ^-igem lalla&iumcxyd-auf«»Holzsohle Katalysator hydriert. Die Wasserstoffaufnahme hört nach 9 Stunden auf· 23er Katalysator wird abfiltriert, ds.s PiItrat eingedampft und der Rückstand mit Äther ver-

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setzt. Hierbei scheiden sich 2,75 g des Produktes als weisse Kristalle vom #p. 168 bis 17O⁰C aus. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Äthylaoetat schmelzen did farblosen Platten bei 187 bis 188⁰C. . . ;

Beispiel 21 . , .

Ct ¹-Aminoäthyl-4-hydroxy-m-xylyl- ff¹, fl^-diol .

Eine lösung von 1,9 g CK -Dibenzylaminomethyl-4-hydroxy-m-

13 '

xylyl- o( , & -diol in 50 ml Äthanol" und "5 ml Wasser wird mit Was- λ serstoff in Gegenwart von 0,5 g vorreduziertem 10 jS-igem PaIIa-* dium-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert. Die Wasserstoff auf nähme ist nach 6 Stunden beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Ee hinterbleiben 0,9 g Produkt als cremfarbener Feststoff vom ?p.. 151 bis 152⁰C.

Beispiel 22

5-Zl-Hydroxy-2-(methylamino)-äthyl7-salicylsäureäthylesterhydrochlorid · "

a) 5-( N-Benzyl-N-methylglycyl)-salioylsäureäthylester-hydroohlorid

20 g 5-Bromaoetylsalicylsäureäthylester, 15» 2 g N-Benzylmethylamin und 250 ml Methyläthylketon werden 90 Minuten unter Rückfluss gekocht und gerührt. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, und das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein gelbes öl. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äther versetzt und die Ätherlößung filtriert. Das klare Filtrat wird mit trockenem Chlorwasseratoffgae behandelt. Es werden 13.4 g fiydroohlorid vom Fp. 158 -. 160 Oer-

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halten. Nach Uiokristallisati on aus einer Mischung von Äthanol und Äther schmelzen die farblosen Nadeln bei 169 bis ⁰

b) 5-i?l»Hydroxy-2~Cmethylamino)-»äthy3₁7~salioyl8äureäthyle8terhydrοChlorid · * " '

3,0 g S-di-Benzyl-K-methylglycylJ-salicylsäureäthylester-hydrochlorid in 30 ml Äthanol werden mit 1 g 10 tigern Palladium™ oxyd-auf -Holzkohle-Katalysator hydriert. Die' Wasserstoff aufnahme ist nach 2 3/4· Stunden beendet. Der Katalysator wird abfiltriert das Filtrat unter vermindertem. Druck zur Trocken© eingedampft, und der Rückstand aus einer Mischung von Äthanol und Äthylaoetat umkristallisiert. Bs werden 1,6 g Produkt als farblose feine-Nadeln vom Fp. 129 bis 130⁰C erhalten.

Beispiel 23 .

5-»/i-Hydroxy-2-(-p-inethoxy- o/ -inethyl'phenäthyl )-»aminoäthyll7-flalloylsäuremethylester-hydrochlorid

1108 g 5-Z*(l-Hydroxy-2-amino)-äthyl7-salicylsäuremethyleeterhydroohlorid in 100 ml Methanol, durch Zugabe von 25 ml einer Methanollösung von Natriummethylat, die 0,10 g Natrium und 0,72 g p-Methoxyphenyl-2-propanon enthält, werden in Gegenwart von 1,0 g vorreduziertem 10 #-igem Palladiuuioxyd-auf-Hölzkohle-Katalyeator in 25 ml Methanol suspendiert .hydriert. Die Wasserstoff auf nähme ist nach 20 Stunden beendet. Der Katalysator wird abfiltriert, das Piltrat eingedampft und das zurückbleibende öl in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird von Natriumchlorid abfiltriört und hierauf mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff versetzt. Es scheidet sich ein öl aus, das innerhalb 15 *

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Hinuten kristallisiert. Sie Kristalle werden aus einer Mischung von Aceton und Äther umkristallisiert· Ausbeute 0,6 g weisse Kristalle vom Fp. 155 bie 161⁰C. . .

Beispiel 24 . ' . .

4-Hydroxy- a ¹^ //"(2-indol-3-yl-»l-methyläthyl )-amino7-methy3j ^a- acylyl- Ct _t d -diol-hydrogentartrat ·.

a) 5- -fl-Hydroxy-a-Zta-indol^-yl-l-methyläthyl^-amino/'-äthy^-' 8alioylsäuremethylester

Eine Lösung von 0*71 g Katriuiohydroxyd in Äthanol wird zu einer Lösung von 4,4.g 5-(2-Amino-hydroxyäthyl)-salioylßHurejnethylester-hydrochlorid in Äthanol gegeben· Das Gesamtvolumen der Lösung·, beträgt 250 ml. Danach wird die Lösung vom Natriumchlorid abfiltriert und in Gegenwart von 1,0 g. 10 #-igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator sowie 3,8 g ihdol-3-yl-2-propanon hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 25 Stunden beendet· Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel wird abdestilliert. Ea hinterbleibt ein hellgelb gefärbtes Öl, das in Äther gelöst wird. Die Ätherlösung wird vom Natriumchlorid abfiltriert und eingedampft. Es hinterbleiben 7,1 g des Öligen rohen Meters.

b) 4-Hydroxy- CT¹- f^~indol-3~yl-l~methyläthyl)-aminQ7-methyli -m-ocylyl- Of , 0( ^-diol-hydrogentartrat

ij»salicylsäurea©thyl©@tss^> in 100 ml 2et2?^ydröfuran werden in Stickstoffataospliärs in eoldher Geschwinäigktlt sü einer ge- · rührten Suspension von 1,4 g Idthiumaluminiuiiihydrid in 50 ml tetrahydrofuran geg@b@n₈ dass das Lösungsmittel umter Eückfiuss

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siedet. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 10 ml Wasser versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter.Salzsäure versetzt und die nicht basischen Indolderiväte werden durch Extraktion mit Äthylacetat abgetrennt. Die'saure Lösung wird mit Watriumbicarbonat neutralisiert und viermal mit Äthylacetat extrahiert« Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 2,0 g eines, festen Produktes. Diese Base wird in 30 ml Äthylacetat gelöst und zu einer Lösung von 0,8 g racemischer Weinsäure in 30 ml Methanol gegeben· Hierbei scheidet sich eine hellbraune nicht kristalline Substanz aus. Beim Anreiben mit Äthylacetat erfolgt langsam Kristallisation. Ausbeute 1,6 g hellgelbe Kristalle vom Fp. 93 bis 10O⁰C. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und wasserfreiem Äther wird eine braune nicht kristalline Verbindung erhalten, die beim Anreiben mit wasserfreiem Äther 0,8 g hellgelbe Kristalle vom 9p. 212⁰C ergibt. Ab ca* 7O⁰C erfolgt Aufblähen. . - -

Beispiel 25

5- fl-Hydroxy-2-/t l-methyl-2-piperidinoäthyl )-afflino7-äthyi>-

salioylsäuremethylester

3,65 g 5-^f(2-Amino-l-hydroxy)-äthyl7-salicylsäuremethylesterhydrochlorid in 75 ml Methanol .werden durch Zugabe von 25 ml einer Methanoilösung von Natriummethylat, die 0,34· g Natrium enthält, alkalisch gemaoht und anschliessend mit 2,10 g 1-Piperidino-2-propanon versetzt. Das Gemisch wird in Gegenwart von 1 g 10 #-igem Palladiumoxyd-aüf-Holzkohle-Katalysator in

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25 ml Methanol hydriert. Die Wasserstoff aufnahme ist nach 25 Stunden beendet. Der Katalysator wird abfiltriert, die. Lösung eingedampft und das hinterbleibende öl in Äthylacetat aufgenommen. Die Äthylaeetatlösung wird vom Natriumchlorid abfiltriert, das Piltrat eingedampft und das hinterbleibende öl In einer Mischung von Aceton und Äther aufgenommen. Aus der Lösung schel* det sich ein öl ab, das nach 2 Tagen kristallisiert. Die Kristalle werden aus einer Mischung von Cyclohexan und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80⁰C umkriställisiert· Die. veissen Kristalle schmelzen bei 112,5 bis 113,5⁰C ·

Beispiel 26 ' '. · '

4-Hydroxy-tf - fß 1-methyl-2-phenoxykthyl)-amino7-methylfr-m-x -ti¹, fr³

a) 5—/i-Hydroxy-ff-yTCl-methyl-2-phenoxyäthyl)-amino7-athyl^- salicylsäuremethylester · .

5,0 g 5-(N,IT-Dibenzylglycyl)-salicylsäuremethyle8ter-hydrochlorid in Äthanol werden in Gegenwart von 1,0 g vorreduziertem 10 #-igem Palladium-auf-Holzlcohle-Katalysator hydriert. Nach Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet.

• * ■

Danach wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 0,45 g Natriumhydroxyd in 20 ml Äthanol sowie mit 1,9 g l-Hienoxy-2-propainon versetzt, und die Hydrierung wird in Gegenwart einer ähnlichen Menge frischen Katalysators fortgesetzt. Nach 52 Stunden ist die Wasserstoff auf nähme beendet. Der Katalysator wird abfiltrierU, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand zwischen Wasser und. Äther verteilt. Die Ätherlösung wird ge-

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trocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 3,0 g des rohen Esters als hellbernsteinfarbenes 01« ■ ■'

b) 4-Hydroxy- ff -fe?l-methyl-2-phenoxyäthyl)-ejnino7-methyl?'*» m-xylyl- ά¹,, <y³-diol . ' · .·.·"'

²»7 g 5-{l-Hydroxy-2-/tl-m9thyl-2-phenoxyäthyl)-amino7-äthy3jsalioylsäureiaethylesteri in 50 ml wasserfreiem !tetrahydrofuran &elöstf werden in S tickst off atmosphäre zu einer gerührten warmen Suspension von 0,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml tetrahydrofuran in solcher Geschwindigkeit gegeben» dass das Lösungsmittel unter Rückfluss kocht. Die erhaltene weisse, gelatinöse Fällung wird gerührt und eine Stunde warm gehalten» dann abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 5 ml Wasser versetzt. Das Gemiach wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, mit Wasser versetzt» und der Pg-Wert durch Zugabe von Salzsäure und ansehliessend Nätriumbicarbonat auf 8 eingestellt.

Das Gemisch wird mit üthylacetat extrahiert, die Äthylacetatlösung getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein bernsteinfarbenes öl. Beim Anreiben mit Äther werden 0,9 g weissliohe Kristalle erhalten, die.nach Uukristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Cyclohexan bei 128 bis 130⁰C schmelzen.

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Beispiel 27 . _ ' '

4-Hydroxy- ot -/Xot -methylphenäthylaMno^methylT-m-xylyl-

13' ■ " ' ■

<X tOf -diol

a) 5-Zl-Hydroxy-2-(tf -methylphen&thylefflino)-äthvl7-8alioyl8äure-

mgthyleeter ..... ·^:

3,2 g 5-(N,H-Dil)enzylaminoglycyl)~8alicyl8äuremethyleste'r und 1,2 g Benzylmethylketon in 100 ml Äthanol werden in Wasserstoff» atmosphäre in Gegenwart von I₁O g 10 #-igem vorreduziertem Palladium-auf-Holakohle-Katalysator 'geschüttelt. Sie Wasserstoff- ' | aufnahme ist nach 40 Stunden abgeklungen. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und das zurückbleibende öl in verdünnter Salzsäure und Äther aufgenommen* Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert und mit überschüssiger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Die in Freiheit gesetzte. Base wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 1,3 g des · rohen, basischen Esters als farbloses öl erhalten«

b) 4-Hydroxy- Ck -/(cz-methylphenäthylamino)-methyl7-m-xylyl-

Ir5 S 5-A-Hydroxy-2-(0i-methylphenäthylamino)-äthy27-8alicyieäuremethylester in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden in solcher Geschwindigkeit zu einer, gerührten Suspension von 1,5 g lithiumaluminiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben, dass das Lösungsmittel unter Rückfluss kocht. Nach einstündigem Kochen unter Rückfluss wird das Gemisch abgekühlt und duroh tropfenweise Zugabe von 5 ml Wasser unter Rühren *

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versetzt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck fast . vollständig eingedampft und der HUckstand mit überschüssiger verdünnter Salzsäure und ansciiliesäend mit wässriger Natriumbic.arbo-

hatlösung versetzt. · .

Das erhaltene basische Gemisch wird viermal alt Äthylacetat < extrahiert· Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende gelbe Cl wird mit Äther an* gerieben. Hierbei werden 0,3 g Produkt in- Form weisser Kristalle erhalten, die nach ümkristallisation aus äthylaoetat bei 113 bis' 115⁰C schmelzen. .

Die p-Hydroxy-cX-methylverbindung wird in analoger Weise hergestellt, wie sie vorstehend für die unsubstituierte OMtethylverbindung beschrieben ist· Die Struktur der p-Hydroxy-tf-mothylverbindung d,h. von 4-Hydroxy- tf -/"(p-hydroxy- of-methylphenätnylamino)-methyi7-m-acyl;rl-0i^ll> _t0i ^-d'iol wird durch das Jternmagnetische Hesonanzspekfrum, das UV- und IR-Spektrum

Beispiel 28

4-Hydroxy» ex - fH 314.5-«trimethoxy- Ol -methylphenäthyl )-amino7~ methyl?-m-xylyl- Of ¹ , r/^-diol

1|7 g ^-Aminomethyl-A-hyojroxy-m-xylyl-Of , (X*-diol in 12,5 ml Methanol, das 1 g Triäthylamin enthält, und 2,2 g (3,4*5-Trimethoxyphenyl)-2-propanon we^en ausacimen in Gegenwart von 0,25 g vorreduziertem Adeuns-Katf.lyeator in 15 ml Wasser suspendiert hydriert. Die Wasserstoff auf nähme ist nach 16 Stunden abgeklungen«

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Der Katalysator wird abfiltriert, die lösung eingedampft und das zurückbleibende öl mit siedendem Benzol extrahiert. Beim Abkühlen der lösung scheidet sich eine weisse, nicht kristalline Verbindung aus, die beim Stehen über naoht in einem geringen ., Volumen Äther kristallisiert· Die" Kristalle werden 24 Stunden bei 40⁰C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 1,65 g vom $p, 90 bis 98⁰O.

Beispiel 29 "-'.·· · . .-. ·

4-Hydroxy- o/ -Jfj-o-methoxy-g -aethylphenäthyl)-amino/-inethy3i -. ' m-xylyl-Of¹, fl^-diol ... . · · 1*03 g Oi -AminomethyM-hydroxy-H-xylyl-U^tf'-diol in 75 ml Methanol, das 10 ml Wasser, 0,5 g Triäthylamin und 0,92 g p-Hethoxyphenyl-2-propanon enthält, werden in Gegenwart von 0,5 β vorreduziertem Adams-Katalysator in 25 ml Methanol suspendiert hydriert. Die Wasserstoffaufhahme ist nach 15.Stunden abge- * klungen. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingedampft und das zurückbleibende öl mit siedendem Benzol extrahiert« Beim Abkühlen der Lösung scheidet sich eine weisse, nicht kristalline Verbindung ab, die beim !Trocknen im Vakuum über Paraffinwachs 0,70 g Produkt in Form weieser Kristalle vom Pp. ' 81 bis 83⁰O liefert. . >

Beispiel 30 ". .

4-Hydroxy- o( /Zt l^methy^-morpholinoäthyl )-amlna7-methylj -m-

1#63 g Ä^Aminomethyl^-hydroxy-m-xylyl-^.Of^-diol in 110 Methanol, das 1,0 g Triäthylamin und 1,22 g l-Morpholino-2-

propanon enthält, werden in Gegenwart, von 0,25 g vorreduziertem

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Adams-KataJysator in 15 ml Wasser suspendiert hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 16 Stunden abgeklungen« Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingedampft und das zurück- · bleibende 01, das sich teilweise verfestigt, aus Äthylaoetat umkristallisiert. Ee wird ein öl erhalten, das beim Anreiben kristallisiert. Ausbeute 0,60 g vom Pp. 134· - 145⁰C·

Beispiel 51

4-Hydroxy- (X -R 4-hydroxy-1-methylbutyl) -amino7-me thyl-m-

1»5 g Ot -Aminomethyl^-hydroxy-m-xylyl- #^x,d •'-diol in 85 ml Methanol, das 15 ml Wasser, .0,5 g Iriäthylamin und 0,67 g 5-Hydroxy-2-pentanon enthält, werden in Gegenwart von 0,16 g vorreduziex-tem Adame-Katalysator in 25 ml Methanol suspendiert hydriert. Kach 60 Stunden ist die Wasserstoffaufnähme abgeklungen. Die Dtnnschichtchromatographie zeigt jedoch, dass noch eine geringe Merge des primären Amins vorhanden ist. Die Reduktion wird in Gegenwart einer weiteren Menge von 0,16 g vorreduziertem Adams-Katalysator fortgesetzt. Die Wasserstoffaufnahme ist nach weiteren 25 Stunden abgeklungen. Die Dünnschichtchromatographie zeigt nur noch Spuren des primären Amins«

Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingedampft und das zurückbleibende öl liefert beim Anreiben mit wasserfreiem A'ther und längerem Trocknen im Vakuum weis se, sehr zerfliessliehe Kristalle. Das präparative Dünnsohichtchromatogramm (Kieselsäure /Methanol), das 3 $> konzentrierte Ammoniaklösung der Dichte 0,680 enthält, mit 280 mg dieser Verbindung ergab 2 Fraktionen -

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mit einem R_f von 0,60 und R^ von 0,80, die Im UV-Lioht eicht« oar sind. Die letztgenannte Fraktion wird mit zweimal jeweils 50 ml wasserfreiem Methanol extrahiert· 23a werden 140 mg einer weissen, sehr zerfliessliohen festen Verbindung erhalten, Das kerniaagnetisohe Resonanzspektrußi ergibt, dass diese Verbindung die gewünschte Base ist, die jedoch noch eine geringe Menge des Produktes der Hydrogenolyse der Qr-Alkoholgruppe enthält·.

Beispiel 32 " '.■"'' λ

4-Hydroxy- Q? //"(Qf-methyl-p-äthoxyphenoxyäthyl )-amino7-methyif- m-xylyl- α¹ , c/^-diol.

1#5 g Ol -Aminomethyl-4-hydroxy-m-xylyl-or¹, tf *-diol in 110 ml Methanol, das 1 g Triäthylamin und 1,63 (p-Äthoxyphencxy)-2-propan propanon enthält, werden in Gegenwart von 0,20 g vorreduziertem Adams-Katalysator hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 17 Stunden beendet. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingedampft und das zurückbleibende öl zweimal mit jeweils 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden eingedampft. Es hinterbleibt eine nicht kristalline Verbindung, die aus einer Mischung von Äthylacetat und Cyclohexan umkristallisiert wird. Nach dreitägigem Trocknen im Vakuum verfestigt sich das Produkt. Nach der !/^kristallisation aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch werden 0,30 g weisse Prismen vom Fp. 93 bis 107⁰C erhalten. ' · ·

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Beispiel 3? ' ' ·

η " ■ ' "L' 'ί

(y -(CyolopgntylaminomethyD-^-hydroxy-m-xylyl··· 0? , (V ^-diol

a) S-CNtN-DitenzylglyoyD-galioylaauremethylester-hydrochloria

24,1 c Dibenzylamin werden zu eine? Lösung von 18,5 g 5-(Bromaoetyl)-8alioylsäuremethyleoter in 500 ml Methyläthylketon ge- ··. geben, Nach dreistündigem Rückflusskochen unter Rühren wird dos auskristallisierte Dibenzylamin-hydrobromid abfiltriert. Das Piltrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit . Äther versetzt. JEs werden 2,8 g Kristalle abfiltriert. In das .. Piltrat wird Chlorwasserstoff gas eingeleitet. Es werden 22,1 g Produkt ausgefällt. Nach Umkristallisation aus einer Misohung von Methanol und Äthyl ac et at verden 18,0 g des Hydrochloriüs in Form weisser Kristalle vom Pp. 174 bis 176⁰C erhalten.

b) · Ci -Dibengylaminomethyl-^Kydroxy-m-xylyl- Of*. üf ''-diol .

10 g 5-(N,N-Dibenzylglycyly-salicylsäuremethylester-hydrochlorid werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht, und die Base wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der basische Rückstand wird in 100 ml wasserfreiem !Tetrahydrofuran aufgenommen und zu einer Suspension von 1,74 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Die eich bildende weisse, gelatinöse Fällung geht beim Erhitzen teilweise in lösung. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt, dann abgekühlt und tropfenweise mit 5 ml Wasser unter Rühren versetzt. Das trübe Gemisch wird unter ver- · mindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit 100 ml 5» Salzsäure versetzt. Das sich aus der sauren Lösung abscheidende

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ölige Hydrochloric! wird mit wenig Vasser gewaschen und mit wässriger liatriumbicarboriatlösung behandelt« Die in Freiheit gesetzte Base wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft» Es hinterbleiben 6,8 g Produkt als weisse Kristal le vom Fp. 105 bis 107⁰C* Nach Umkrietallisation aus Äther und Petrolather vom Siedebereich 40bis 6O⁰C werden 5*7 g farblose Stäbchen vom Fp. 110 bis 111⁰C erhalten.

o) Of -(CyolopentylaminomethyD-r^hydroxy-m-xylyl-pf¹, ^

3#0 g tf -(Dibenzylaminomethyl)-4-hydroxy-m-3cylyl-öf , in 100 al Äthanol und 5 ml Vasser gelöst werden in Gegenwart von 1,0 g Triethylamin und 1,0 g 10 jS-igem vorreduziert em Palladiumauf-Holzkohle-Katalysator hydriert. Die Wasserstoff aufnahme ist nach 2 1/2 Stunden abgeklungen. Danach werden 0,76 g Cyclopentanon zugegeben, und die Hydrierung wird fortgesetzt. Wegen der langsamen Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator durch 0,5 g vorhydrierten Adams-Platinojcyd-Katalysator ersetzt, und die Hydrierung wird innerhalb einer Stunde vervollständigt. Danach wird * der Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur (Trockne eingedampft und das hinterbleibende Öl mit Äther angerieben. Es werden 0,9 g des Produktes in Form weisser. Kristalle vom Fp. 121 bis 124⁰C erhalten. Nach Umkristallisation aua Äthylacetat steigt der Schmelzpunkt auf 129 bis 131⁰C.

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Bsispiel 54· · ' . ' ■'

^-(N-Benzyl-N^isopropylglyGyD-salicylsäure-hydrobromid-» inonohydrat ·

a) 5-Bromaoet.vl-o-inethoxybenzoQ8äuremethyleater

1,4 g Brom in IO ml Chloroform werden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1,7 g 5-Acetyl-o-methoxybenzoeaaureinethyiester in 50 ml Chloroform bei 0 bis 10⁰C in solcher Geschwindig«-: keit gegeben, dass das Brom gerade entfärbt wird« Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft· Es hinterbleiben 1,93g des rohen Bromacetylesters als weisse Kristalle vom Fp. 14-3 bis 144⁰C. Nach Umkriβtallisation aus Methanol schmelzen die farblosen Plättchen bei 153 bis 154⁰C.

b) S-dJ-Benzyl-N-'isopropylglycyD-o-methoxybenzoeBäuremethyl«» ester-»hydrochlorid

Eine Lösung von 10 g 5-Bromacetyl-o-methoxybenzoesauremethylester und 11,Og Benzylisopropylamin in 200 ml Methyläthy!keton wird 6 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Das auekristallisierte Benzylisopropylamin-hydrobromid wird abfiltriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Äther versetzt, die Löeung von geringen Mengen unlöslichen Stoffen abgetrennt, und in die Lösung wird Chlorwasserstoff gas eingeleitet.;Es scheidet sich eine braune, nicht kristalline Verbindung aus, die aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert wird. Ausbeute 6,14 g farblose Plättohen vom Pp. 194 bis 195⁰C.

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ο) S-CN-Benzyl-N-isopropylglyoylj-salicylsaure-'hydro bromide monohydrat

3,3 g S-iN-Benzyl-N-isopropylglycylJ-o-methoxybenzoesäuremethylester-hydrochiorid und 50 ml 43 $-ige Bromwaaseratoffsäure werden 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird die Lösung abgekühlt und filtriert· Es werden 2,8 g des Hydrobromids in Form weisser"Kristalle vom Fp. 186,5 "bis 188⁰C erhalten. Nach Umkristallisation aus Wasser und. Trocknen bei 100°C/12 Torr schmelzen die farblosen Prismen'.bei 188 bis 19O⁰C« ·

d) 5"(l»Hydroxy-2-»iaQprop.ylaminoäthyl)-8aliQylsäure"hydrobromid

Eine Lösung von 2,9 g 5-(N-Benzyl-N-isopropylglycyl)-salioyleäurehydrobromid in 50 ml Äthanol wird in Gegenwart von 0,5 g 10 #-igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator mit Wasserstoff hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 23 Stunden vollständig.

Danach wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 2,61 g eines bernsteinfarbenen Syrups, der beim Anreiben mit Äthylacetat und Äther 1,95 g Produkt in Form weisser Kristalle vom Fp. 164 bis 166⁰C liefert. Nach UmkrisGallisation aus einer Mischung von

Methanol und Äthylacetat und Trooknen bei 100°C/12 Torr schmelzen die farblosen Prismen bei 165 bis 166⁰C.

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Beispiel 35 " ^v"

ß-Z5-( 2-Tert. ~tutylamino«»l--hydroxy )»äthyl~2«»hydroxx7-»Phenyl äthanol ■ ' ··.'..

a) Z>-(ß-Aoetoxyäthyl)-4-hydroxyacotophenon

Eine Lösung von 15» O g ß-(o-«Hydroxyphenyl)-äthan©l in 120 ml eines 40 gew.-#igen Bortrifluorid^Essigsäure-Komplexes werden 16'Stunden unter Rühren auf 63⁰C erhitzt. Während dieser Zeit färbt sich das Hoaktionsgemisoh hellbraun« Danach wird die Lösung abgekühlt und mit hydratisiertem tfatriumaoetat und. danach ■ mit Wasser versetzt. Anschliessend wird das Gemisch dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Atherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und.eingedampft. Es hinterbleiben 23 g Produkt als braunes Öl.

b) 4-Aoetoxy-3-(ß-aoetoxyäthyl)-acetophQnon

Ein Gemisch aus 23,0 g 3-(ß-Acetoxyäthyl)-4-hydroxyaoetophenon, 8,2 g Äcetylchlorid, 46 g wasserfreiem. Kaliumcarbonat und 500 ml Methyläthylketon wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt» Feste Stoffe werden abfiltriert und das PiItrat wird eingedampft· Es hinterbleibt eine orangefarbenes öl, das an 600 g Kieselsäuregel Chromatograph!ert wird. Das Chromatogramm wird ,· mit 20 tigern Äthylacetat in Benzol eluiert. Es werden 15 g des Produktes als leicht bewegliches, .gelb gefärbtes öl erhalten·

o) 4-Acetoxy-3-(ß-acetoxyäthyl)-»phenacylbromid

3,66 g Brom in 75 ml Chloroform werden tropfenweise innerhalb 70 Minuten zu einer gerührten Lösung von 6,0 g 4-Acetoxy-3-

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(ß-acetoxyäthyl)-acötophenon in 75 ml Chloroform bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten gerührt, danach

• wird die Lösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; Nach dem Abdampfen des .Lösungsmittels hinterbleiben 7,3 g 4'-Acetoxy-3-(ß-acetbxyäth'yl)-phenacylbromidala

• braunes öl, " .. .

d) ß»/5-(2-Benzyl-tert_a--butylamino~l"hydroxy)--äthyl-2-hvdroxy7-» phenyläthanol . ·' ■ ··' * . . ^

4r3 g 4-Acetoxy-3-(ß-acetoxyäthyl)-phenäcylbromid und 4,1 g.·; Benzyl-tert.-butylamin werden in 20 ml wasserfreiem Tötrahydyofuran gelöst, und die Lösung wird 7 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen, Eas auslcri stall i eiert θ Benzyl-1 er t.-butylamin- ■ hydrobromid wird abfiltriert und das Filtrat tropfenweise innerhalb. 4-0 Minuten zu einer gerührten Suspension von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Tetrahydrofuran in solcher Geschwindigkeit gegeben, dass das Tetrahydrofuran unter Rückfluss siedet und sich eine gelatinöse feste Substanz ausscheidet.Das Reactionsgemisch wird weitere 2 Stunden bei 70⁰C gerührt, danach auf O⁰O abgekühlt und unter Rühren vorsichtig mit 15- ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt, dann mit verdünnter Salzsäure versetzt, bis das Gemisch schwach sauer reagiert. Der pu-Wert wird durch Zugabe von NatriumcarbonatlÖsung auf etwa 8 eingestellt. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat viermal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden einmal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Es hinterbleiben 1,6 g eines braunen UIs. "

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Daß öl wird mit 500 ml Petroläther vom Siedebereich 60 bis QO⁰C 10 Minuten unter'Rückfluß gekocht, danach wird die Lösung dekantiert und bei Haumteinperatur über Nacht stehengelassen. Ea scheiden sich weiss* Kristalle aus» die abfiltriert werden.

Bei der Behandlung mit Benzol geht ein Teil des restlichen Öls in Lösung. Die Lösung wird dekantiert» mit Aktivkohle behandelt und eingedampft· Ks hinterbleiben 0,8 g eines hellbraunen Öls»

das in Äthanol aufgenommen wird. Sie.Lösung wird mit Wasser versetzt· wobei sich weissüche Kristalle abscheiden. Naoh weiterer Umkristallisation aus wässrigem Äthanol werden nochmals rein weisse Kristalle erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 265 mg« -Die Verbirdung schmilzt bei 133 bis 134 t 5⁰C.

e) ß-Z5-(2-Tert. ■»butylcmino-l~hydroxy )-äthyl-2-hydroxy_7-phenvläthanol

211 Dig der in d) erhalt men Verbindung werden bei Raumtemperatur in 30 ml Äthanol in Gegenwart- von 10 tigern Palladium-auf-HolzAohle-Katalysator hydriert. Die Wasserstoff auf nähme ist naoh 30 Minuten beendet. De»· Katalysator wird abfiltriert und das filtrat eingedampft, Es hinterbleitt ein grUnlioh-gelbes Ul, das sich, nach dem Tieilcühlen verfestigt. Das Produkt konnte jeiocn nicht umkristallieiert werden. Aus beut ο 144: mg, Fp. 54- bis 60⁰C. ·

209810/1908 bad original

Beispiel 36 ". \ ' -

O^-Tert .-butylaminoifiethyl- Cf^-diphenyl^hydroxy-xylyl- (V¹. Of ^ diol-hydroohlorid

50 ml einer 45 #-igen lösung von !»henylmagnesiumbroraiu in Äther (geringer Überschuss von etwa 5 Holäquivalenten) wird in dünnem

Strom zu einer gerührten Lösung von 5,0 g 5-(2-Tert.-butylaminol-hydroxyäthyl)-salicylsäureniethylester in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben..Sas Gemisch ,wird 15 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und in eiskalte gesättigte Ammonium- (| Chloridlösung eingegossen. Die organische Lösung wird abgetrennt, mit gesättigter Amiaoniuaiohloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und hierauf eingedampft. Da die Dünnschichtchromatographie an Kieselsäure mit einer Mischung von 3 Teilen Cyclohöxan und 1 Teil Äthylacetat die Gegenwart einer nicht basischen Verunreinigung anzeigte, wird das rohe öl in 25 nil Äthylacetat gelöst und mit einem geringen Überschuss einer'Äther- '■ lösung von Chlorwasserstoff unter Kühlung behandelt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden. 6,3g OT-Tert. -butylaminomethyl- Ot -diphenyl-4-hydroxy-in-1 <I

xylyl- Oi , Oi -diol-hydrochlorid in 78,3 #-iger Ausbeute erhalten, Pp. 180 bis 190⁰C (Zersetzung). , '

Diese Verbindung wird in einer geringen Menge Tetrahydrofuran gelöst, filtriert, mit 20 ml Äthylacetat versetzt und kristall!- · eieren gelassen. Ausbeute 4,3 g Produkt vom Fp. 186 bis 187⁰C . (Zersetzung).

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Seispiel 37

lösung ¥©n 25 g 3«Brom-4-hydrojcyaeetophenon in X25 al, . säareaa&ydria wird eine Stunde, unter Rückfluss gekochte _: wird überschüssiges Essigeäureanhydrid unter vensinder» Brück alKUetillievt·- Bs hinterbleiben 29,2 g eines braunen das unter vermindertem Druck destilliert wird. · Kp. 128 bis 13O°C/O,O5 Torr. Ausbeute 25»5 g.

b) 4 *»Acetoxy-2.«3'-d:.bromacetophenön

O tropfen einer Logans aus 15 _f 8 g Brom in 500 ml Chloroform warden zu einer gervJirten lösung von 25 »4 g. 4»Acetoxy-3-bromaoetopnenon in 800 rtl Chloroforcj gegeben» die 4 Tropfen Bronvasserstoffsäure in Essigsäure «nthäXt. Die Lösung färbt sich goldgelb und sie wird einige ainuten auf 40⁰C erwäriot· Die Farbe verschwindet rasch ind die Temperatur der gerührten Lösung ' wird bei 20 bis 2"⁰C gehalten, während der Rest der BromlÖeu tropfenweise inuerholb 2 1/2 stunden zugegeben wird.

Danach wird df.β Lösun,? viermal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getroc.cnet und .eingedampft. Es hinterbleibt ein grünlich gelbes ül_: das plötzlich zu einem cremfarbenen .Feststoff kristallisier{. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden weisse Kristalle rom F_. 73 bis 78⁰C erhalten. Ausbeute

, ' ir

24 ß.

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c) 4^f-Acetosy-3'-broza-2-benzyl-t er t«-»butylamino-aoetophenon

•Eine lösung von 8,5 g^'-Aoetoxy-^^'-dibromacetophenori und 8,3 g Benzyl-tert.-butylamin in 120 ml wasserfreiem Methyläthylketon wird 2 1/2 Stunden- unter Rückfluss gekocht. Das auskriBtallisierte Bßnzyl-tert«~butylamin-hydrobromid. wird nach dem Abkühlen des Heaktionsgemisohea abfiltriert. Danach wird das Piltrat eingedampft. Eo hinterbleibt ein orangefarbenes öl, das mit-Äther versetzt vird. Hierbei fällt eine weitere'Menge des Hydrobromida aus.. Dieses, wird abfiltriert und die Ätherlösung eingedampft. Das Produkt hinterbleibt als orangefarbenes Öl, das ohne weitere Keinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird· Ausbeute 11,5 g.. .. .....

d) tf-Benzvl-tert.«■bvtylaniinomethyl-»3-brom~ & -hvdroxy-p-kresol

11,5 ζ -4 · -Acetoxy-> «^-brom-2-benzyl-tert. -butylaminoaoetophenon in 50.ml.Äthanol wird tropfenweise innerhalb 5 Minuten zu einer Suspension von 6 g Katriumborhydrid in 70 ml Äthanol gegeben. Die Temperatur wird bei 30 bis 4O⁰O gehalten. Während der .Zu- ' gäbe erfolgte elu kräftiges Aufschäumen. Die Lösung wird"15. Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit Wasser versetzt und das Äthanol abgedampft. Das' Produkt wird zehnmal mit Äther bei. p_H 12 extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasrer gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft« Eb hinterbleibt ein orangefarbenes Ul. Die Behandlung diesee Öls mit heissen wässrigem Äthanol unter Zusatz von Aktivkohle, Abfiltrieren des Gewisches und Abkühlen des Filtrates, ergibt Kristalle, die dreimal aus wässrigem Äthanol umkristallieiert werden« 7p. 139 bis 140,5⁰C. Ausbeute 2,3 g.

209810/1908 BAD ORDINAL

θ) 0f-^(B3nzyl-»tert,-»butylaniino)^methyl7~3~brom- Of-hydroxy-p-

1,135 g der vorstehend erhaltenen Verbindung in 20 ml Tetrahydrofuran werden "tropfenweise innerhalb 40 Minuten ■ in Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten lösung von" 13»8 ml einer 0,9 η Lösung von n-Butyllithium in Äther gegeben. Es bildet ßioh 'eine orangefarbene milchige Fällung, und während der Zugabe wird etwas Wärme entwickelt. Das Reaktionszeit sch wird 10 Minuten schwach ■ unter Rückfluss gekocht, dann eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf werden innerhalb 5 Minuten zum gerührten Gemisch 0,52 g Acetaldehyd in 15 ml Äther eingetropft. Der größste Teil der Peststoffe geht in Ltfsung. Die Lösung wird weitere 45 Minuten unter Rückfluss gekocht und anschliessend in Wasser eingegossen. Nach Zugabe von Ammoniumchlorid wird das Produkt dreimal mit Äther extrahiert. Di-3 vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter Natriumohloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in einwu Hotations-Dünnschichtverdampfer ohne Wärmezufuhr eingedampft. Ec hinterbleiben 1,1 g eines braunen Öls«

Sie Chromatographie, von 150 m? des Rohproduktes an Kieselsäure ergab 50 mg eines Ul, das .nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte* Bas kernraagnetische Üesonunzspe^trum dieses Produktes zeigt an, dass es d&s''gewünschte j>lol. enthält. Das Dublett bei Y8,6, das die Metfcylgruppe dei Seitenkette -CH(OH)CH₅ anzeigt, lässt sich leicht erkeiaen.

209810/1908 bad original

Beispiel 38

Ils© LtS&tmg τοπ I₀5 g S

50 al Itlisr behaiiäslt tmd 1§ Stunden Bas ßeshtionegenilßch wird la gesättig

eingegogisenc die ©rg-aaigeiie Lösung abgetrenn't; ₀ &Mmk Ut,-fet@ f il»«

triert und sar frcsksn© eing@äaapft_D 'S krißtaXlines'

e feil dieses 3?2Oauktes wird mit Yardünnter. SalzaUsase sags« rieben. Is wird ein wasserunlUsliölies SaIs erhaltene das aus ' einem ßeiaiseh ¥on letrahydrofuraa und üthylaeetat issiteistalli*-. siert wird. Die farblosen Kristalle des EydroefelOTÜ© ©ötoelzen

bei 174,5 bis 175⁰C. .

5 ■

•b) Oi -»Eimethyl-^hydroxy»Ci

^ Cf ¹CZ^

Bine Lösung von 1,2 g 4-BenzylQsy-^ «-(li-benzj1-I-amino)-methyl-(X⁵»dimethyl-m-3£ylyl-0C¹ _ea⁵-di©l in 10 .ml Methanol wird ait Oj2 g vorreduziertem 10 $-igeia Palladium-auf-Kohle-Katalyeator in 10 ml Methanol versetzt uad hydriert^ fels die Wasserstoffauf nähme abklingt« Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Es Mnterblfiibsn 0,9 g eines

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hellgelben nicht kristallinen Produkts.

Das -Produkt wird in Äther gelöst, mit einer Ätherlösung von o-Benzoylbenzoe säure behandelt. Es werden 1,08 g des kristallinen Salzes vom 7p. 161 bis 162⁰C erhalten. Die Umkristallieation aus einem Gemisch von (Tetrahydrofuran und Äther ergibt 0,8 g des o-Benzoylbenzoats vom Smp. 162 bis

Beispiel 39 · ί "

5- -f. l-Hydroxy-2-ZT l-methyl-2-phenoxyäthyl )-amlnQ7-äthyifr-

salioylamid

a) 5-/Ί-Hydroxy-2-£t 1-iaethyl-2-phenoxyäthyl)-amino^-äthylT-salloylsäuremethylester

2,53 g 5-£(2-Amino-l-hydroxy)-äthy3j7-salicylsäuremethylester·· hydrochlorid in 60 ml Methanol wird durch Zugabe von 25 ml einer Hethanollösung von Natriummethylat, die 0,24 g Natrium enthält, alkalisch gemacht und dann mit 1,53 g frisch destillier« tem l-Phenoxy-2-propanon (Kp. q γ * 74°θ)versetzt. Dae Gemisch wird in Gegenwart von 1 g vorreduziertem 10 Seigern Palladium-

oxyd-auf-Kohle-Katalysator in 25 ml Methanol hydriert. Die Waeserstoffaufnahme ist nach 25 Stunden vollständig» Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 150.ml Äther aufgenommen, vom Natriumchlorid abfiltriert, und nicht umgesetztes primäres Amin wird mit Wasser ausgewaschen. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ss hinterbleiben 2,7 g des rohen Esters als öl. ■

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b) 5-./ !-Hydroxy-^-/?l-methyl-^-phenoxyäthyl )~amino7-äthyl -salicylamid . -

2,70 g des auf die vorstehende Weise erhaltenen rohen,Esters werden in 20 ml Methanol und 20 ml konzentrierter Ammoniaklösung der Dichte 0,880 gelöst und 5 Wochen verschlossen stehengelassen. Danach wird die Lösung eingedampft und der zurückbleibende ölige Feststoff in 7 ml Methanol gelöst und an 25 g Kieselsäure in' Äthylacetat ohromatographiert. Sie Eluierung mit Äthylaoetat ergab folgende Fraktionen:

a) 50 ml (CXiC SiO₂/CH^OH 2 Flecke Rj 0,7 und R_f 0,9

b) 650 ml 1 Fleck B_f 0,7

c) .2 Flecke R_£ 0,30 und 0,70.

Die Fraktion b) wird eingedampft. Es werden etwa 0,60 g eines Feststoffes erhalten, der aus Benzol umkristallisiert wird. Ausbeute 260 mg weisse Kristalle des Amide vom Fp. 126,5 bis 128,5«

Beispiel 40 ·

Herstellung löslicher Tabletten zur. sublingualen Verabfolgung, die 1 mg Wirkstoff in Form des Sulfats enthalten·

Zusammensetzung 1 mg 10 000

__ Tablette Tabletten

CT-Tert.-butylaminomethy1-4-

- hydroxy-m-xyIyI-CX³Y(X⁵- · . 1,2 mg 120,0 g diol-sulfat .

körniger Mannit Magnesiumstearat Stearinsäure

90,0 mg 900,0 g

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87	»0	mg	870	.0	β
0	,9	mg	9	,0	B
0	f9	*¥»	?	1°

Die vier Beatandteile werden miteinander vermischt und das Pulvergemisch wird auf einer (Tablettiermaschine verpresst.

Beispiel 41

Herstellung von Tabletten zur oralen Verabreichung.

Zusammensetzung	1 mg Tablette	10 000 Tabletten
Ct -Tert ·-butylaminomethyl-4-hydro- xy-m-xylyl-Oi1,.Oi5-diol-sulfat .	•\ 1,2 .mg '	12,0 g
Calciumsulfat-dihydrat	88,2 mg	.·. 882,0 g
Hai8stärke	- 24,0 mg .	240,0 g
Ami^el	6,0 mg	60,0 g
Magnesiumstearat	0,6 mg	6,0 ff

120,0 mg 1200,0 g

1. Sämtliche Bestandteile mit Ausnahme des Magnesiumstearats werden miteinander vermischt, das Pulvergemisch wird mit granuliert und die feuchte Masse durch ein Sieb der lichten Masohenweite 0,991 mm passiert. . '

2. Das feuchte Granulat wird getrocknet und dann durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,833 mm passiert.

3« Bas getrocknete Granulat und-das Magnesiunißtöarat werden miteinander vermischt und in einer Tablettiermaschine verpresst. ·

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Beispiel 42

Herstellung eines Aerosol-Präparates* ausgedrückt als Einzel-

dosie.

Zusammensetzung · * * 100 zug Dosis

(X -Tert. -butylaniinoinethyl-4-hydroxy-

m-xylyl-or,ff³-diol 120 ^g

Ölsäure . . 10 /ig

Diohlordifluormethan ... , 61 mg

Iriehlorfluoraethan ■ ■ 24 mg

Der Wirkstoff, die ölsäure und ein Seil des Dichlordifluormethans werden miteinander vermischt. Hierauf wird die Suspension mit dem Rest des Dichlordifluormethana versetzt und die erforderliche Menge wird in AluminiumsprUhdosen abgefüllt» die durch ein Dosierventil verschlossen werden. Xn die Behälter wird hierauf Srichlorfluormethan aufgepresst·

Beispiel 4? ·.

Herstellung eines Aerosol-Präparates« ausgedrückt als Einzeldos ie.

Zusammensetgnng; IQO ,uq Dosie

«f -Tert · -üutylaminomethy 1-4-hydroxy-in- .

120#ug

Sorbitantrioleat X20 ,Ug

Dichlordifluormethan 61 mg

Triehlorfluormethan 24 mg

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Dor Wirkotoff» das Sorbitantrioloat und ein Teil des Diehlor· difluormethans werden miteinander vermischt. Hierauf eird die Suspension mit dom Rest des Dichlordifluonnathans versetzt und die erforderliche Menge wird in Aluminiumsprühdosen» die durch ein Dosierventil verschlossen werden« abgefüllt. In die Behälter wird hierauf Trichlorfluormothan aufgepreßt·

Beispiel M . - - ; ■

Herstellung eines Aerosol-Präparates« ausgedrückt als Blnzel dosis·

100 ,ug Dosis

«■""-Tert · -butylaininoüiathyl-4-hydroxy-mxylyl-oc^x³-diol-suliat 120

2-Dimethylaminouthanol . 26,6

ölsäure 93»^ /

Diohlordifluormethitn ' 61 mg TriohlorfluormethiLi 24 mg

Der Wirkstoff, dio ölsäure, das 2-Dimethylaminomethanol und • ein Teil des Diohlordifluormethano werden miteinander vermischt· Hierauf wird die Suspension mit dem Rest des Dichlordifluoraethane versetzt und die erforderliche Menge wird in Aluminiumsprühdosen abgefüllt, die 'lurch ein Dosierventil verschlossen werden. In die Behälter wird hierauf Trichlorfiuormethan aufgepreßt.

In den vorstehend genannten Arzneipräparaten kann die Menge des Wirkstoffes in weiten Grenzen schwanken, und das Sulfat kann . durch iedes anaere phanoakologisoh verträgliche Salz ersetzt werden.

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Claims (1)

1. Patentansprüche 1. l-Phenyl-2-aminoäthanolderivate der allgemeinen formel

   CH-CH-NR₂R₃ ,

   Oh r,

   in der R₁ ein Wasserstoffatom oder ein unverzweigter oder · μ verzweigter C^g-Alkylrest, R₂ ein Wasserstoff atom oder eine Benzylgruppe, R* ein Wasserstoff atom oder ein unverzweigter oder verzweigter C^g-Alkylrest bedeutet, der durch Hydroxyl- oder Aminogruppen oder heterocyclische Rinje mit mindestens einem Heteroatom, z.B. eine Morpholinogruppe, substituiert sein kann, oder ein Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Aryloxyalkylrest ist, der durch mindestens eine Alkoxy- oder Hydroxygruppe substituiert sein kann» X eine Hydroxyalkyl- oder Hydroxyaralkylgruppe mit unverzveigtea oder verzweigtem C^g-Alkylrest, eine Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe der allgemeinen Formel -COOR^, in der R* ein unverzweigter oder verzweigter C^g-Alkylrest ist» oder eine -CONHOH, -CONHNH₂ oder"-CONRcR^ Gruppe bedeutet, in der Rc und R₆, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Arylalkylgruppe oder einen unverzweigten oder verzweigten C^-Alkylrest bedeuten,- der durch Hydroxyl- oder Aminogruppen substituiert sein kann, oder R^ und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der nach weitere Heteroatome enthalten kann, oder deren Salze mit Säuren· ' . -

   -' ^SaU * ^de« Anderur^es. v. 4. fc

   2. l-Phenyl-2-aminoäthanolderivate nach Anspruch 1, da durch gekennzeichnet, d_asa a_er Seitenketteneubstituent in p-Stellung zur phenolischen Hydroxylgruppe oder in p-Stellung sum Hast X steht.

   3 · C( -lert ·-butylaminomethyl-^hydroxy-a-xylyl- Qf * ι«-'-diol·

   4. 4-Hydroxy- O^ -isopropylaminomethyl-m-xylyl- 0( ^, Of^^lol.

   ' ■'■ "■ "

   5. Ot -(CyclopentylaminomethyD-^hydroxy-m-xylyl· Q^pOf *-diol# 6· 4-Hydroxy- (X-(1-isopropylaminopropyl)-m-xylyl- Or t Qt*-diol ·

   7· 4-Hydroxy- 0( -/(2-indol-3-yl-l-methyläthyl)-amines-methylm-xylyl-OT¹, Öf ⁵-diol.

   8 · 4-Hydroxy- flC¹- .^f( 1-me thyl-2-phenoxyäthyl) -amin^-me thyl}

   -m-xylyl- α¹» #³-*d±ol, ·

   9. 4-Hydroxy- C(¹-^/'(p-methoxy-0i-aöthylphenäthyl)-amino7r .methylJ-m-xylyl-Oi¹

   10. 5-(2-Tert.-butylamino-l-hydroxyäthyl)-salioylamid.

   11. S-Cl-Hydroxy^-isopröpylaminoätliyD-salicylsäuremethylester.

   12. 5-( 2-Amino-l-hydroxyäthyl )-8alicylsäuremethylester

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   13. 5-(l-Hydroxy-2-ißOpropylamlnoiithyl')-salioylamid·

   Hl. (5-Hydroxy-2-^(l-möthyl-2-phonoxyathyl)-aminc^-äthyljealicylamid. - '

   15. 5-(l-Hydrox3-2-lsopropylamlnoäthyl O-H-methyl-

   salicylamid.

   16. # -(Benzyl-tert.-butylaiainomethylJ-A-hydroxy-m-xylyl-α¹» 0C⁵-diol. ' ■'; '

   17·. K-Ben2ylr5-(l-hydroxyr2-isopropylaminoathyl )-salicylamid.

   18. S-Zl-Hy^ioxy-S-Cp-^e^oxy^-^o^y^P^enathyl )r.aminoätiiyl7-· ßalicylßäuremethyleBter. .

   19. 5-/i-Hydroxy-2-(isbpropylamino)-buty^7-salicylämid.

   .20. 4-rZl-Hydroxy-2-( isopropylamino) -äthylj-ealicylsäureiaethylester. ' . ■

   21. 4-Hydroxy- Ot -/"(p-hydroxy-^-methylphenäthylamino)-me1;hy^- m-xylyl-C*¹, (Y³-diol·

   22. 4-Hydroxy-0( -f^*(i-methyl-2-morpholiaoäthyl)-amino7- . methyl}-m-xylyl- α¹» Oi³-dioi.

   23. PharmakologisGh verträglicne Salze der in den Ansprüchen 2 Isis 1-2 beanspruchten Verbindungen. . .

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   24. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 23> dadurch gekennzeichnet, dass man eine KetoVerbindung der allgemeinen Formel ·

   in dc? Ζ» R₁ > R₂ und R_T die vorstehend aasoßobane Bodcutuns ha-Gruppen oind, die da dio vpi*atohoadl csisoGCboaca Sosfco ' It werden lcöaaoa, cosciJcapafallo naca Sehuts dos? «paoaolischea I-IydiO-yl^uppea, au*⁴ iiydpos^vosffeiRäüas ffcöusioi*«? ·ιιϊϊ<3'·£0-jCbcacafallp durch Uiasctsuag mit ciso:? S2u?o in das Sale

   25".'" Yerfahran nach 'Anspruch· 24/. da"dureli"ge JcQ-aa seich net» dass iiaa'.siae Ketcy'erbinduns 4©a?fallgoa0iaea

   • *

   lait einea Aldehyd oder Kotoa der'allgeaeinen Poräel Hg^^ in "der R₂ und K~* dio'iä Anspruch l.cag©geten© Boaeutuns haboa,' reduktiv aUqrlierf· · . · ·· ' ·" ,

   26.' Verfahren nach' Anspruch ^Γ dadurch- gelsena-

   so'iohaet, ■ dass iaaa eias-ICetoverbinduas dor all^eaeinea

   Poraiel

   209810/1908 _ ©AD OfUÖlNAL

   gegebenenfalls nach vorhergehendem Schutz der phenoliachen Hydroxylgruppe durch eine Benzyläther- oder Acetylgruppe, mit Natriuinborhyarid oder katalytisch hydriert und hierbei durch Hydrogenolyse oder anschliessend durch Hydrolyse die Schutzgruppe abspaltet.

   27. Verfahren nach Anspruch 24 zur Herstellung von Verbindungen,

   in denen R₂ und R- Wasserstoffatome bedeuten, dadurch λ gekennzeichnet« dass die Ke t over bindung, in der R₂ ein Benzylrest bedeutet, katalytisch hydriert wird·

   28. Verfahren nach Anspruch 27 zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, in der X eine Alkoxycarbonylgruppe -COOR. ist, in der R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass wan die Ketoverbinduriü, in der X eine -GOOH Gruppe bedeutet, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel.R.OH in Gegenwart eines sauren Katalysators verestert unci ansohliessöhd der katalytischen Hydrogenolyse unterwirft. ·

   29. Verfahren nach Anspruch 24 zur Herstellung von Verbindungen, in denen X eine Hydroxymethylgruppe bedeutet, dadurch

   ■

   gekennzeichnet,, .dass man die Ketover bindung, in '

   der X eine -COOCH? Gruppe ist, reduziert und anschliessend katalytisch hydriert·

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   30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Estergruppe mit Lithiumaluminiumhydrid und die Hydrierung in Gegenwart einer flüchtigen Base durchgeführt wird.

   31. Verfahren nach Anspruch ²^ dadurch, β β Ic β η ή -ζ β 1 ο h η e t, dass man eine Ketoverbindung der allgemeinen Formel

   CH₂OH ₃"

   2U einer Verbindung der allgemeinen Formel '

   CH₂OH... ' '

   CH-CE 1 I

   Z. katalytisch · ■ · V. _:

   hydriert, in.der R₁ und R₃ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben· ... ' .

   32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung' in Gegenwart von Palladiumauf Kolskohle'durchgeführt wird/ · " -

   33. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch ~3^l> daduroh gekennzeiohn. et, dass die Ke to verbindung der allgemeinen Formel III zum Aminoäthanolderivat der allgemeinen Formel

   209810/1908 _BAD

   ^V ,CS-CH-S C

   reduziert" wird, u^u/aiiocnXiesscnd zur Abspaltung der Ϊί-Benzyl gruppe katalytisch hydriert wird. , . ■-.. '· '_:

   ^. Verfahren nach Anspruch .55'/ d a.d.ü.'r c h . g β.Jc e n.n zeiohnet, dass die Reduktion mit Katriumborhydrid'-durch-, geführt wird. . .';'. . ■

   55. Verfahren nach Anspruch 24,' d_;a du r ^lc h g e k e η η zeichnet, dass die Xetoverbindung.durch Umsetzung einer Verbindung der" allgemeinen Pormel ']. ■·.·....'

   CH₂OH

   in der R-^ die verstehend angegebene" Bedeutung hat und die Hydroxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind, mit einem Amin

   der allgemeinen -Formel R₂ ¹¹J¹¹^ (^{in ÜQr R}2^{un<i R}3 ^^ie v^s"⁶⁰^⁰³¹^ , ' ..äiigegebone Bedeutung haben, hcrcocteili!-wird.. . ■

   36. Vorfahren nach Anspruch 24, d a. d u ρ c h ' s e Ic ο' η η zeichnet, das die' Keilverbindung durch üoaetzuns o Verbindung der allgemeinen Pornsl

   . 209810/1908 BAD QRlQINAL

   nit cinca Aain des· allgemeinen Forisol E₂R₅HK, .in <2οϊ· -X, KaI₄ 3-, R₂ und R- die vorstehend -cnscGobcno.·Bsdeutung haben, horßootollfc

   ■37. Verfahren nach Anspruch24. sur Herstellung von Verbindungen, in denen X. eine -COOK-Gruppe-'Dedsutet, da d u; r c h g G k 0 η nc ο- i c h a 0 t, daso nan die .entsprechende' Keto·· ' •Verbindung, in'der X die Gruppe -COOCH₃ ist, verseift und aaschliessend dio Ke t over bindung 'zua .Aminoäthanolderivat reduziert· ' ' '' .

   38. Verfahren nach Anspruch^ sur Herstellung von Verbindungen, in denen X die Gruppe -COilR^B^ ist, in der R₅ und R^ die vor-' stehend angegebene Bedeutung habsn, -dadurch ge -kenn· s Q i c h η e t, dass man die entspre.chende-Kötoyorbindung,..· in der X die Grupipe -COOR^ ißt, in der Ε_Λ· die vorstehend s&gegebene Bedeutung hat, mit ßineia.-Amin .dor^:allgemeinen JOrmel 1IKr>r^ Jsondenaiert und die erhaltene Verbindung sum Aminpäthanolderivat reduziert*. ' ··.,···" \.' · "'-. '.\·.·

   39. .AbOndorung des Verfahrono nach Anspruch 2? _Λ ö a d u r c h · Söfc'en.nzeichnöt , daw oin Asiiio2thanol<2o?ivat dos·

   allgonoinen Formal ' . ·

   •χ ...

   R..OOC"

   t oinoo AnIn dor allgoEsinoa Forcal NSR₅Rg* in dor R₅ und Rg dio in Anspruch 1 ansegebone ,Bodoufcung habon> lcondcnoiort wird«

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   BAD ORIGINAL

   40. Vorfahren nach Anspruch 24 sur Herstellung von Verbindungen, in denen X die Gruppa -COIiHOH oder -COMKH₂ ^iei;» dadurch 2okennzeich3xet, dass man die entsprechende Keto-· verbindung, in'dor X die Gruppe -COOR* iat, sum Alkohol redusiert und diese Verbindung mit Hydroxylamin bzw. Hydrazin

   kondensiert·

   41. Abänderung des Verfahrens nach. Anspruch 24-zur Herstellung' von Verbindungen, in.denon die Oruppa X einen sekundären oder tertiären Alkoholrcst bedeutet, dadurch g ο ic e η 4 - , zeichnet, dssa man das l-Phenyl-2-aminoäthanolderivat, in der die Gruppe X durch ein Halogenatoa-ersetzt ist, in einemetallorsanische Verbindung umwandelt und diese ait einen Aldohyd oder Keton kondensiert. · ·

   42--Ve?fctoön sus» Keratelluns von Vo^bindungsn nach Anspruch 24, d a-'C uroii sQ^onnseich.n e.fe , das san oia HaIoconhydrin do? allgemeinen I?oi^vaal V2Z2 ' . .

   // j\--CHOECH-Hai

   ^ai

   oder oin Eposyd dcj? α!1βοπ:ο2.ηοη Forsi

   nit oinoa Amin dos? allgemeinen.Pojsasl R^H-NH konöoncio^t* wobpi X, R₁, R₂ und Rj und Hai die in Anspruch 1 angO£Qbeii9 Bodeutunß

   haben. .

   ··"·■· · BAD OBlQINAL

   . ...: ,. 209810/

   43. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 42 als Arzneimittel.

   44. Verwendung nach Anspruch 43 in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägermaterialien.

   45· Verwendung nach Anspruch 44 in einer für eine orale Verab-

   reichung oder für. eine injizierbare Verabreichung-geeigneten Form, als Suppositorien oder in einer für Inhalationszwecke geeigneten Form.

   46. Verwendung nach Anspruch 45 in Tablettenform für eine orale, gegebenenfalls sublinguale Verabreichung.

   47. Verwendung nach Anspruch 45 in Form von Aerosolen oder Sprühmitteln (Sprays).

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