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Verfahren zur Herstellung von substituierten Flavanderivaten Zusatz
zu DBP...
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(deutsche Patentanmeldung P 14 93 976. 5, frUher M 59 597 IVb/12qu)
Das s Hauptpatent ..... (deutsche Patentanmeldung P 14 93 976. 5, früher M 59 597
IVb/12 qu) betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Flavanderivaten
der Formel A
worin h Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Methyl oder Aethyl, R2 Wasserstoff, Acyl
mit 1-6 C-Atomen, Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Dialkylaminoalkyl mit 4-7 C-Atomen, tertrahydropyranyl-(2)-
oder die Gruppe R6-CO-CHR5- bedeuten, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können
und Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1-5 C-Atomen oder Dialkylaminoalkoxy mit 4-7
C-Atomen, b und R4 zusammen auch Methylendioxy, Aethylendioxy oder Propylendioxy,
jedoch beide Reste nicht gleichzeitig Wasserstoff, R5 Wasserstoff oder Alkyl mit
l-5 C-Atomen und R6 Hydroxy, Methoxy, Aethoxy, Amino oder alkyliertes, gegebenenfalls
cyclisches Amino mit insgesamt 1-8 C-Atomen bwdeuten,
sowie gegebenenfalls
der Säureadditionsaalze und quartEren Am oniumderivate solcher Verbindungen, das
darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel B
Xe ein Anion einer starken Saure, Z H, OH oder =0 bedeuten, R1 bis R4 die angegebene
Bedeutung haben und worin phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen
kdnnen, mit reduzierenden Mitteln behandelt, oder daß man eine Verbindung der Formel
C
worin W -CR1=CH- oder -CHR1-CHX1-, Xi OH oder Hal und Hal Cul, Hr oder J bedeuten,
Rit R2 und Ar die angegebene Bedoutung habon und phenolische Hydroxygruppen auch
in goechUtster Form vorliegen können,
oder eine Verbindung der Formel
D
worin R1, R2, Ar und X1 die angegebene Bedeutung haben, mit cyclisierenden, gegebenenfalls
HX1 abspaltenden Mitteln behandelt, und/oder daß man gegebenenfalls in einer Verbindung
der Formel A einen oder mehrere der Reste R2 bis R4 nach an sich bekannten Methoden
in andere Reste R2 bis 24 umwandelt, derart, daß man geschützte Hydroxygruppen durch
Behandeln mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt
bzw. freie Hydroxygruppen durch behandeln mit Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln
alkyliert oder acyliert und/oder gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel A
einen Rest R6 durch Behandeln mit veresternden, verseifenden, amidierenden oder
alkylierenden Mitteln in einen anderen Rest R6 aberfUhrt, und/oder daß man n gegebenenfalls
Verbindungen der Formel A durch Behandeln mit Säuren bzw. Alkylierungsmitteln in
ihre physiologisch vertrglichen Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen
überführt.
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Es wurde nun gefunden, daß mannach dem Verfahren des hauptpatentes
auch Flavanderivate der im folgenden bezeichneten Formellsowie deren Säureadditionssalze
und die quartEren Ammoniumderivate solcher Verbindungen der Formel 1, die basische
Gruppen enthalten, herstellen kann :
In der Formel I haben R2 bis R4 die angegebene Bedeutung, während R1 hier eine Alkoxygruppe
mit 2-6 oder eine Alkylgruppe mit 3-6 C-Atomen bedeutet.
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Die neuen Flavanderivate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Je nach Substitution zeigen sie ostrogene, ovarstimulierende, cholesterinsynthesehemmende,
antiarterioaklerotisehe, antispaamodische und/oder herzaktive Wirkungen.
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Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Iferstellung
von substituierten Flavanderivaten nach DBP...
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(deutsche Patentanmeldung 14 59 597 IVb/12 qu), das darin besteht,.
daß man hier zur herstellung von Flavanderivaten der Formel I worin R1 Alkoxy mit
2-6 oder Alkyl mit 3-6 C-Atoaen,
z R2 Wasserstoff, Acyl mit 1-6 C-Atomen, Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Dialkylaminoalkyl
mit 4-7 C-Atomen, Tetrahydropyranyl-(2) oder die Gruppe R6-CO-CHR5- bedeuten, R3
und R4 gleiche oder verschieden sein können und Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit
1-5 C-Atomen oder Dialkylaminoalkoxy mit 4-7 C-Atomen, R3 und R4 zusammen auch I-Iethylendioxy,
Xthylendioxy oder Propylendioxy, jedoch beide Reste nicht gleichzeitig wasserstoff,
R5
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 5 C-Atomen und R6 Hydroxy, Methoxy, Äthoxy, Amino
oder alkyliertes, gegebenenfall8 cyalisches Amino mit insgesamt 1-8 C-Atomen bedeuten,
sowie gegebenenfalls der Säureadditionssalze und quartCren Amooniumderivate solcher
Verbindungen der Formel Il
xe ein Anion einer starken Säure, Z H, OH oder =0 bedeuten, R bis R4 die angegebene
bedeutung haben und worin phenolische Hydroxygruppen auch in geschtitzter Form vorliegen
können, mit reduzierenden Mitteln behandelt, oder da9 man eine Verbindung der Formel
III worin
W -CR1=CH-, -CHR1-CHOH- oder -CHR1-CHHal- und Hal Cl, Br oder J bedeuten, Rjt R2
und Ar die angngebenen Bedeutung
haben und phenolische Hydroxygruppen
auch in geschützter Form vorliegen künnen, oder eine Verbindung der Formel IV
worin Xi OH oder Hal bedeutet und R R2, Ar und Hal die angegabene Bedeutung haben,
mit cyclisierenden, gegebenenfalls HXt abspaltenden Mitteln behandelt, und/oder
daß man gegebenenfalle in einer Verbindung der Formel I einen cder mehrere der Reste
R2 bis R4 nach an sich bekannten Methoden in andere Reste R2 bis R4 umwandelt, derart,
daß man geschützte Hydroxygruppen durch Behandeln mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden
Mitteln in Freiheit setzt bzw. freie Hydroxygruppen durch Behandeln mit Alkylierungs-oder
Acylierungsmitteln alkyliert oder acyliert und/oder gegebenenfalls in einet Verbindung
der Formel I einen Rest R6 durch Behandeln mit veresternden, verseifenden, amidierenden
oder alkylierenden iitteln in einen anderen Rest R6 überführt, und/oder daß man
gegebenenfalle Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit Säuren bzw. Alkylierungsmitteln
in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. quartEren Ammoniumverbindungen
überführt.
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Ale Acylgruppen im Rest R2 kommen beispielsweise die folgenden in
Frage : Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Caproyl,
Isocaproyl.
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Als mbgliche Alkylgruppen in den Resten R2 und R5 selon beispielsweiee
genannts : Methyl, ithyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl,
n-Amyl, isoamyl.
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Als Dialkylaminoalkylgruppen im Rest R 2 sind vor allem zu erwähnen;
2-Dimethylaminoätyl, 2-Diäthylaminoäthyl, 3-Dimetylaminopropyl, 3-Diäthylaminopropyl.
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Die Reste R3 und/oder R4 können beispielsweise die folgenden Alkoxygruppen
bedeuten : Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek. Butoxy,
tert. Butoxy, Amyloxy, Isoamyloxy.
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Als Dialkylaminoalkoxygruppen in den Resten R3 und/oder R4 kommen
vorzugsweise diejenigen in Frage, die den genannten Dialkylaminoalkylgruppen entsprechen.
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Ale alkylierte Aminogruppen im Rest R6 seine beispielsweise aufgefUhrt
: Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-,
Dimethyl-, Methyläthyl-, Diäthyl-, Di-npropyl-oder Diisopropylamino. Als cyclische
Aminogrhppen kommen vorzugsweise Piperidino- oder Pyrrolidinogruppen in Frage.
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Die Verbindungen der Formel Ii umfassen Flavyliiumsalze, #2-oder 5-Flavene,
Flavanone, Flavanole, Flavone oder Flavonole, die wie angegeben substituiert sein
können. Die Flavyliumealse der Formel Il nnen Anionen beliebiger starker Jäuren
enthalten. Die Flavyliumsalze können beispielsweise in Form der Chloride, Bromide
Jodide, Perchlorate, Tetrachlorferrate (II), Ilydrogenculfate vorliegen.
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Die Reduktion der Verbindungen der Formel II gelingt vorzugsweise
durch katalytische Hydrierung. Als Katalysatoren sind beispielsweise Edelmetall-,
Nickel-un Kobaltkatalysatoren geeignet sowie auch Kupfer-Chrom-Oxid. Die Edelmetallkatalyeatoren
können als Trt'gerkatalysatoren, wie z. B. Palladium auf Kokle, Calciumcarbonat
oder Strontiumearbonat, als Oxidkatalysatoren, wit z. B. Platinoxid, oder alq feinteilige
@ Ietallkatalyeatoren vorliegen. nickel-un Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßig
ale Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein ale Träger eingesetzt.
Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöher Temperatur
und/oder orh ? Jhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Drucken
zwischen
@ und 100 at und bei Temperaturer zwischer -80 und + 150°C. Zweck@äßig wird die
Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels wie methanol, Athanol, Isopropanol,
tert. Butanol, Essig-S säureäthy@ester, Dio@an, Eisessig, Tetrahydrofuran, Wasser
durchgeführt. Im manchen Fällen empfiehlt sich ein Zusatz von kataly@ischen Mengen
Mineralsäure, biepielsweise Salz- oder Schwefelsture. Wird zur Hydrierung eine Verbindung
der Formel II mit einem basischen Stickstoffatom eingesetzt, so können die freis
ba@2 oder auch ein Salz dieser Base verwendet werden.
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Bei der H@drierung muß darauf geachtet werden, daß die aromatische
fi. inge nicht ebenfalls angegriffen werden. vorzugsweise arbeitet m@ n daher bei
Normaldruck in der Weise, daß man die Hydrierung nrich aufnahme der berechneten
Menge Wasserstoff abbricht.
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Werden usgangsprodukte der Formel II verwendet, in denen phenolisc.
le tIrdroxyz3ruppen durch Benzylgruppen geschützt Bine, Ho können diese Schutzgruppen
bei der tlydrierung ertfernt werden.
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Die Reduktion der Verbindungen der Formel II gelingt auch mit anderen
Reductionsmitteln. So kann man Flavanone mit Diboran in Pißvene der Formel I überführen
; beispielsweiee löt man dazu das Flavanon. n Diäthylenglykoldimethyläther, leitet
unter Kühlung Diborpn ej. n und läßt über nacht bei Raumtemperatur stehen. Fermer
kenn man Flavanone in ihre Thioketale, vorzugsweise ihre Äthylenthioketalo, umwandeln,
die dann reduktiv, vornehmlich durch Umsetzung mit Raney-Metallen, gespalten werden.
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Die e genan ten Ausgangsverbindungen der Formel II können nach üblichen
@ethoden erhalten werden. Beispielsweise können die Flavyli@msalze durch Kondensation
eines gegebenenfalls in 5-Stellung verätherten oder veresterten 2,5-Dihydroxybenzaldehyds
mit einem keton der Formel R1CH2COAr, die #2-oder #3-Flavene durch Reduktion der
entsprechenden Flavyliumsalze mit Lithiumaluminiumhydrid, die Flavanone durch Kondeneation
eines gegebenenfalls in 5-stellung verätherten ode rveresterten 2.5-Dihydroxyacetophenone.ciiteinemAldehyd
der Formel ARCHE hergestellt werden,.
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Die Flava@ole sind erhältlich durch Reduktion der entsprechenden Plavanone,
die FlüTone aue den entsprechenden Plavnonen durch Dchy@@ierung mit Selendioxid
oder durch Oxydation mit wassersbffparoxid
in alkalischer LUeung,
die Flavenole durch Reduktion der entsprechenden Flavone mit Lithiumaluminiumhydrid.
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Ale Auegangeverbindungen der Formel II werden beispielsweiee die folgenden
verwendeti 3-Äthoxy-, 3-n-Propoxy-, 3-Isopropoxy-, 3-n-butoxy-, 3-sek.-Butoxy-,
3-Isobutoxy-, 3-tert.-Butoxy-, 3-n-Amyloxy-, 3-Isoamyloxy-, 3-tert.-Amyloxy-, 3-n-Hexyloxy-,
3-n-Propyl-, 3-Isopropyl-, 3-n-Butyl-, 3-Isobutyl- 3-sek.-Putyl-, 3-tert. -Butyl-,
3-n-Amyl-, 3-Isoamyl-, 3-ter b.-Amyl-und 3-n-JIexyl-6-hydroxy-4'-methyoxy-flavylini8umchlorid
sotie die enteprechenden 3-Flavene, Flavone, Flavanone und Flavan-4-ole und die
von diesen Verbindungen abgeleiteten, den Substituenten R2 bis R4 entsprechenden
Ester und Xther.
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Die Cyclieierung von Verbindungen der Formel III erfolgt in der Regel
durch Einwirkung von basischen oder sauren katalysatoren.
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Vorzugsweise verwendet man dabei Alkalien wie Natrium-oder Kaliumhydroxid,
Natrium-oder Kaliumaaid, Natriumhydrid, baaisoh reagierende Salze wie Natrium- oder
Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumcarbonat ; Pufferlösungen, beispielsweise solche
aus Citronensäure und Dinatriumphosphat oder aus Natriumdihydrogenphosphat und Borax
oder aus Bordure, Ntriumhydroxid und Kaliumchlorid ; organische Basen wie Piperidin,
Pyridin, Benzytrimethylammoniumhydroxid ; Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, organische Sulfonsäuren wie p-
Toluolsulfonsäure oder CamphersulfonsOure ; Ansolvosäuren wie Aluminiumchlorid,
Zinkchlorid oder Zinn (IV) chlorid. Solche Verbindungen der Formel III, in denen
W-CR1=CH- oder -CHR1-CHOH bedeutet, werden vorzugsweise mit Hilfe der genannten
Säurekatalysatoren cyclisiert.
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Die Cyclieierung kann in Gegenwart eines zusCtzlichen inerte-n Ldsungsmittele,
wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigester, Eisessig, Tetralin,
Benzol, Toluol, vort ; enommen werden, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser LdBungsmittel
untereinander oder mit Waseer. Es ist auch mdglich, einen
Überschß
des Cyclisierungemisttels als Lösungsmittel zu verwenden. Die Cyelieierung findet
bei raumtemperatur statt und kann durch Erwärmen, vorzugsweise bis zum Siedepunkt
des verwendeten Losungsma, ttels, beschleunigt werden. Die Reaktioneseit beträgt
einige Minuten bis einige Tage.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel III können hergestellt werden
durch Kondensation @@es gegebenenfalls verätheten oder veresterten Hydroc@@@@ @@rivates
mit einer Verbindung der formel X-CH2-W-Ar. Es ist möglich, die Reaktion so zu furent
de8 die Verbindung der Formel III nicht isoliert nu worden braucht.
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Man kann ferner eine Verbindung der Formel
deren phenolische Eydroxygruppe (n) auch in gesehdtster Form vorliegen können, mit
einem Benzaldehyd der Formel ArCHO zu der Verbindung der Formel III umsetzen oder
ein Chalkon der Formel
durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel wie Natriumamalgam oder durch aufeinanderfolgende
katalytieche Hydrierung und Reduktion mit einem komplexen Uetallhydrid zu der Verbindung
der Formel III reduzieren.
Ale Ausgangsverbindungen der Formel
III verwendet man vorzugsweise die folgenden Substanzen :
sowie die von diesen Verbindungen abgeleiteten, den Substitutenten R2 bis R4 entsprechenden
Ester und Äther.
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Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel IV erfolgt in der Regel
nach den gleichen Methoden wie diejenige der Verbindungen der Formel III. Ee ist
nicht erforderlich, die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel
IV zu isolieren, sondern man kann sie auch in situ erzeugen. Das kann geschehen,
indem man ein gegebenenfa veräthertes oder vereetertes Hydrochinonderivat mit einer
Halogenverbindung der Formel X1CH2-CHR1-CHHal-Ar unter den oben fUr die Cyclisierung
der Verbindungen der Formel 111 angegebenen Bedingungen umsemmt. Beim Arbeiten unter
milden alkalischen @ z. B. durch Behandlung mit einem Alkalialkoholat, gelingt es,
die Verbindung der Formel TV zu Isolieren.
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Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen der Verbindungen der
Formeln III und IV ist es moglich, daß phenolisch Hydroxygruppen in geschützter
Form vorliegen, wobei die Schutzgruppen unter den Bedingungen der Kondensation abgespalten
werden können. So kann man solche Verbindungen, in denen hydroxygruppen als Tetrahydropyranyläther
geschützt vonliegen, in saurem oder alklischem Medium kondensieren. irn Malle einer
alkalischen Kondensation wird die Jlydroxrgruppe durch nachfolgendes kures Kochen
mit Säure in Freiheit gesetzt. Verbinoungen mit als Ester geschützter Hydroxygruppe
können ebenfalls in saurem oder alkalischem Medium kondensiert werden, wobei die
Eetergruppe verseift wird. Ferrer sine Äthergruppen, wie Benzyläther oder Methyläther,
als Schutzgruppen geeignet. Die Spaltung solcher Äther erfolgt beispielsweise, wenn
man als cyclisierungsmittel Bremwasserstoffsäure unter geeigneten Bedingungen verwendet.
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Es ist ferner möglich, in eine Verbindung der Formel I einen oder
mehrere der Reste R2 bis R4 nach an sich bekannten methoden in andere Reste R2 bis
R4 umzuwandeln, So kann man geschützte Hydroxygruppen durch Hydrolyse bzw. liydrolenolyse
wieder in Freiheit setzen. Beispielsweise ist es möglich, veresterte oder als Tetrahydropyranyläther
geschiltzte Hydroxygruppen durch behandeln mit basischen oder sauren nitteln. zu
hydrolyaieren. Ale Basen kommen vornehmlich wäßriges, w§Xri°alkoholischee oder alkoholisches
Natrium-Oder Kaliumhydroxid, als Sauren vor allem Salzsäure und Schwefelsäure in
Betracht. Benzyläthergruppen können hydrogenolytiach abgespalten werden.
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Es ist ferner möglich, freie Hydroxygruppen zu alkylieron oder zu
acylieren. Die. Alkylierung kann beispielsweise durch Umsetzung mit entsprechenden
Alkyihalogeniden, Sulfaten oder niederen Alkylestern in Gegenwart von Alkali wie
Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat erfolgen, wobei auch eines der üblichen
inertem Lösungsmittel zugegen sein kann. Besondere wichtig ist die umwandlung in
Dialkylaminoalkoxygruppen. Dementsprechend
können die Ausgangsverbindungen
umgesetzt werden mit Methyljodid, Dimethylsul fat, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl-, Isobutyl-, amyl-, Isoamylhalogeniden, 2-Dimet@@@aminoäthyl-, 2-Diäthylaminoäthyl-,
2-(Methyläthylamino)-äthyl-, 3-Dimethylaminopropyl-oder 3-Diäthylaminopropylhalogeniden
oder auch mit den entsprechenden Alkoh) len.
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Solche Verätherungen erfolgen beispielsweise nach dem Prinzip einer
Williamson-Synthese, wobei man von der. entsprechenden Alkaliphenolaten ausgeht.
Es iBt @ber auch möglich, die freien Phenole mit den enteprechenden Alkoholen bzw.
substituierte Aminoalkoholen in Gegenwert saurer katalysatoren wie Schwefelsäure,
phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, umzusetzen.
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Mit Hilfe von Alkylierungsmethyoden ist es ferner möglich, in 6-Stellung
einen Rest R6-CO-CHH5- einzuführen, indem man die freie 6-Hydroxyverbindung oder
doren Metallphenolat, vorzugsweise deren Natrium- oder Kalia mit α-Halogencarbonsäuren
oder deren Derivaten, beispielsweise Estern oder Amiden, umsetzt. Geeignete Halogencarbonaäuren
eind namentlich Chlor-oder Bromeaaigsäure, α-Chlor- oder α-Brompropionsäure,
α-Chlor-oder α-Brombuttersäuren, a-Chlor-oder α- Bromvaleriansäuren,
α-Chlor- oder α-Bromcapronsäuren, α-Chlor- oder α- Bromheptansäuren,
wie α-Chlor- oder α-Brom-isoamylessigsäure, sowie deren Methyl-und Äthylester,
Amide und Dialkylamide.
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Eine Aoylierung von Hydroxygruppen kann durch Erhitzen mit einem Anhydrid
oder Halogenid der Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-oder
Capronedure erfolgen, vorteilhaft in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder eines
alkalischen Salzes der entsprechenden Säure oder auch einer geringen ilenge Mineralsäure
wie Schwefelsäure oder Salzsäure.
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In einer Verbindung der Formel I kann ferner der Rest R6 durch Veresterung,
Verseifung, Amidierung oder Alkylierung in einem anderen Rest R6 übergeführt werden.
Bine Veresterung er1olgt in üblicher @eise bei solchen Verbindungen, in denen
R6 eine Hydroxygruppe bedeutet. Beispielsweise kann Man dis Umsetzung mit Methanol
oder Äthanol in Gegenwart von Säuren, vor@@gswetse in Gegenwart eines organischen
Lösungsmittels und d unter @@wendung azsotroper Veresterungsmethoden oder auch durch
Behandein mit @azomethan oder Diazoäthan in ith6r, Tetrahydrofuran oder Dioxan vornehmen.
Bedeutet der Rest R6 ketlloxy oder Ax,Böanernachdenobenbeschriebenen tel. lethoden
@rseift oder durch Umsetzung mit Ammoniak oder pr@@ären bzw. sekundären Alkylaminen,
gegebenenfalls cyclischen Aminen In die entspreckenden Säureamide übergeführt werden.
Falls der Rest R6 eine freie Aminogruppe bedeutet, so kann er durch Einsetzung mit
den entsprechenden Alkylhalogeniden wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
isobutyl-, Amyl-, Isoamylhalogeniden oder mit Dimethyl- oder Diäthylsulft oder mit
1, 4-Dichlor- oder 1,4-Dibrombutan, 1,5-Dichlor- oder 1,5-Dibrompantan in eine Alkylamino-
bzw.
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Dialkylao :'. nogruppe, die gegebenenfalls auch cyclisch sein kann,
umgewandelt werden.
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Schließlich ist es möglich, basische Verbindungen der ? o. imel 1
durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säunsadditionssalze
zu überführen. Für diese umsetzung kommen solche Säuren in @rage, die physiologisch
unsbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie
z@ B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocy@@ische
ein- oder mehrbasige Carbon- oder S@lfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Pivalinsäure, diäthylessigsäure, Oxalsäure, malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure,
Fumarsäure, maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure,
Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure,
Isonicotinsäure, Methansulfonsaure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure,
Salpetersäure,
Hal@genwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder
Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure, usw. verwendet werden.
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Eine Umwandlung vcn basischen Flavanen der Formel I in @hre physiologisch
veriräglichen quartären Ammoniumderivate gelingt durch Behandeln mit alkylierungsmitteln,
wie Methyljodid.
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Dimethylsulfat, Athylbromid, Äthyljodid.
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Bezogen auf die St. betituenten in 2- und 3-Stellung können die ne"en
Verbindungen in der eie-oder der trans-Form erhalten werden. So entsteht beispielsweise
bei der Ilydriertmg von Flavyliumsalzen zunächst bevorzugt die dis-Form, die durch
Einwirkung von Säure in die stabilere trans-Form umgewandelt werden kann.
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Vorzugeweise können nach der Erfindung Verbindungen folgender Formeln
erhalten werden (worin R2 bis R6 die angegebene Bedeutung haben) :
worin Rx Alkyl mit 2 - 3 C-Atomen, R@ alkyl mit 4 - 6 C-Atomen und R7 Propyl o@er
@@opropyl
worin R8 Alkyl mit 4 - 6 C-Atomen, R9 Propyl, isopropyl , Athoxy, Propoxy oder laopropoxy
bedeuten.
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Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit Ubll¢hen Arzneimittelträgern
in der Human- oder Verterinärmedizin eingesetzt werden. Als Träßersubstanzen kommen
solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frange, die für die parenterale,
enterale oder topikale Applikation geeignet sind and die mit den neuen Verbindungen
nicht in Reaktion treten, wie beispieleweise Nasser, pflan@liche Öle, Polyäthylenglykole,
Gelatine, Milchzucker, Stärke, magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw.
Zur parenteralen Applikation dienen inebesondere Lösungen, vorzugsweise volige oder
wäßrige Lösungen, sowie Buspensionem oder Emulsionen. Für die enterale Applikation
können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder r Cremes,
die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-oder
Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen
versetzt sind, angewendet werden.
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Die Dosierung der neuen Flavanderivate beträgt vorzugsweise 1 bis
500 mg.
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Beispiel 1 7 g Platindioxid werden in 2, 5 1 Methanol vorhydriert
und dann mit 60 g 3-Äthoxy-6-hydroxy-4.'-methoxy-flavyliumchlorid versetzt. Man
hydriert weiter, bis 2 Mol Wasserstoff aufgenommen sind, bricht dann ab, filtriert
und destilliert des methanol unter vermindertem Druck ab Der Rückstand besteht aus
3-Athoxy-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel
und Umkristallisation aus Methanol F. 135-1370.
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Beispiel 2 2 g 6-Hydroxy-3-isopropyl-4'-methoxy-3-flaven wrden in
Gegenwart von 500 ma Raney-Nickel in 1 5 ml Athanol hydriert. nach Aufnahme von
1 Mol Wasserstoff filtriert man den Katalysator ab und entferntdasLösungsmitteljntervermindertemDruc<,
wobei 6-Hydroxy-3-isopropyl-4'-methoxy-flavan erhalten wird.
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Nach chromatographischer Reinigung und Umkristallisation aus Aether/Petroläther.
F. 67 - 68°.
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Beispiel 3 Eine Lösun g von 1,5 g 6-Acetoxy-4'-methyoxy-3-propyl-flavanon
in 2 ml Äthandithiol und 2 ml Bortrifluoridätherat wird 15 Minuten bei mtemperatur,
dann nach Zugabe von 20 ml Chloroform Liber Nacht stehengelassen. Das Ueaktionsgeaisch
wird mit 200 nul Chloroform verdünnt, mit Wasser und Ilatriuachloridlösung gewaschen
und tuber Natriumsulfat getrocknet. Der noch dem ssnt fernen des Chloroforms erhaltene
Rückstand wird in 300 ml absolutem Äthanol geldst und mit aktiviertem Raney-Nickel
10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abfiltrieren den Katalysatore wird die
Lösung auf 20 ml eingeengt. Das dabei ausfallende 6-Acetoxy-4'-methoxy-3-propyl-flavan
wird aus Methanol umkristallisiert. F. 58 - 61°.
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Beispiel4 2,4 g 4-Hydroxy-4'-methoxy-3-propyloxy-6-tetrahydropyranyloxyflavan
werden in 100 ml Dioxan gelöst, mit 1, ? 6 Palladiumchlorid vereets und bei Raumtemperstur
hydriert. Nach Aufnahme der berechnen Menge Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen,
der Katalyeator abfiltriert, die Dioxanlösung unter vermindertem
Druck
eingeengt, mit Wasser verdünnt und zur Entfernung des restlichen Dioxans nochmal.
s eingeengL. Das Rohprodukt wird aus Athanol umkristallisiert, wobei 4'-Nethoxy-3-propyloxy-6-tetrahydropyranyloxy-flavan
erhaten wird.
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Beispiel 5 2 g 6-hydroxy-3-isopropyloxy-4'-methoxy-flavon werden mit
0,5 g Raney-Nickel in 30 ml Äthanol bei 120°C unter einem Druck von 40 at Wasserstoff
hydriert. Nach dem Abkühlen wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat bis
zur Kristallisation des 6-Hydroxy-3-isopropylo-4'-methoxy-flavans eingeengt.
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F. 110 - 112°.
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Beispiel 6 4 g Hydrochinon, 8 g p-methoxy-α-n-butyl-cinnamylbromid
und 5 g frisch geschmolzenee Zinkohlorid werden in 55 ml abaolutem Benzol 6 Stunden
unter RUckfluß gekocht. Dann l§ßt man abkAhlen, wäscht die organische Phase mit
Wasser, trocknet über Hatriumsulfat und entfernt das yösungemittel unter vermindertem
Druck. Das Rohprodukt wird an 20 g Aluminiumoxid chromatographiert wobei 3-Butyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan
erhalten wird.
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Beispiel 7 2 g 1-p-Anisyl-2-butoxy-3-(2'-hydroxy-5'-methoxyphenyl)-propanol
werden in 10 ml 2%iger methanolischer Salzsäure 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden
erhitzt. Anschließend wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 3-Butoxy-6,
4'-dimetuoxy-flavan erhalten wird.
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Beispiel 8 2 g 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-tert.butyl-3-(2',5'-dimethoxyphenyl)-propanol
werden mit einer 5%igen Lösung von Bromwasserstoff in 50 ml Eisessig 2 Stunden unter
RAckSluß gekocht. Dann wird das Gemisch in Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert,
der Extrakt mit Wasser gewaschon, liber Natriumaulfat getrocknet
und
zur Trockne verdampft, wobei 3-tert.-Butyl-6, 4'-dihydroxyflavan erhalten wird.
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Beispiel 9 2 g 1-p-Anisyl-2-n-amyloxy-3- (2'-hydroxy-5'-methoxyphenyl)-propylchlorid
werden in 200 ml 5, eiger Natronlauge kalt gelât und anschließend auf dem Dampfbad
erwärmt, wobei 3-n-Amyloxy-6, 4'-dimethoxy-flavan erhtjlten wird.
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Beispiel 10 3 g 3-p-Anisyl-3-p-anisyloxy-2-n-hexyl-propylchlorid und
0, 3 g Zinnteträchlorid werden im Bombenrohr 6 Stunden auf 200°C erhitzt, Nach dem
AbkUhlen arbeitet man mit Äther und wäßriger Salzsäure auf, wEacht die e Ätheraphase
mit Sodalösung, trocknet tuber atriumsulfat, zieht das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck ab, wobei man 6,4'-dimethyoxy-3-n-hexyl-@lavan erhält.
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Beispiel 11 3 g 3-p-Anisyl-3-p-anisyloxy-2-isoamyl-propanol werden
mit 0, 3 g Zinkchlorid im m Bombenrohr 30 Minuten auf 2000 erhitzt und nach dem
AbkUhlen wie in Baispiel 10 aufgearbeitet, wobei 6, 4'-Dimethoxy-3-isoamyl-fluvan
erhalten wird.
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Beispiel 12 2 g 4'-Methoxy-3- ropyloxy-6-tetrahydropyranyloxy-flavan
werden in 50 ml 5%iger Wäßrig-äthanolischer Salzsäure 2 1/2 Stunden unter Rückfluß
ßekocht. Nach dem Abkühlen arbeitet man mit Chloroform und Wasser wie dblich auf,
wobei 6-liydroxy-4'-methoxy-3-propyloxy-flavan erhalten wird.
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Beispiel 13.
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2, 6 g 3-Athoxy-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan, 1, 5 g Chloressigsäurediäthylamid
und 2,8 g wasserfreies Kaliumoarbonaf werden in 50 ml wasserfreiem Aceton unter
Riihren 24 Stunden in einer @ gekocht. Dann wird das Aceton unter vermindertem Druck
abdestilliert, der Rückstand mit Chloroform und Nasser aufgearbeitet und das so
erhaltene 3-Athoxy-4Lmethoxyflavan-6-oxy-essigsäure-diäthylamid durch Umkristallisation
aus Athanol gereinigt.
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Beispiel 14 0, 5 g 3-xthoxy-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan werden mit
0, 3 g Chlorssigsäureäthylester und 0, 35 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 10 ml
Aceton 24 StundenunterRührenundEinleitenvonStickstoff gekocht. Man entfernt darauf
das Lösungsmittel, setzt Wasser hinzu und extrahiert mit. lethylenchlorid. Nach
dem Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wirdcbr erhaltene
3-Äthoxy-4'-methoxy-flavan-6-oxy-essigsäurethylester aus Metharol umkristalliaiert.
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Beispiel 15 1 g 3-Athoxy-6-hyaroxy-4'-methoxy-flavan werden mit. 5
ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid 5 Stunden. auf 50°C erhitzt. Nach dem Abkthlen
arbeitet man mit Waseer und Chloroform auf, chromatographiert an Kieselgel und kristallisiert
des 6-Acetoxy-3-äthoxy-4'-methoxy-flavan aus Methanol um. P. 91-920.
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Beispiel 16 2 g 3-Äthoxy-4'-methoxy-flavan-6-oxy-essigsäure-äthylester
werden mit 30 ml 2n-äthanolischer kaliumhydroxidlöung 3 Stunden unter RUokfluB gekocht.
Beim An§uern der Lösung mit verdünnter Schwefelsäure erhält man 3-Äthoxy-4'-methoxy-flavan-6-oxy-essigsaure.
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Beispiel 17 3,k5 g -3-Äthoxy-4'-methoxy-flavan-6-oxy-essigsäure-äthylester
werden in eines Gemisch von 2, 1 g Pyrrolidin und 10 a1 absolutem Benzol 6 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert 3-Äthoxy-4'-methoxy-flavan-6-oxyessigsäure-pyrrolidid
aus.
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Beispiel 18 2 g 3-Äthoxy-6-methoxy-4'-(2-dimethlaminoäthoxy)-flavan
werden in wenig Äthanol gelöst und mit überschüssiger äthanolischer Salzsäure versetzt.
Das ausfallende Hydrochlorid der Base wird abfiltriert.
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Analog kann durch Verwendung von Bromwasserstoff das entsprechende
Ilydrobromid hergeatellt werden.
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Beispiel 19 0, 5 g 3-Äthoxy-6-methoxy-4'-(2-dimethylaminoäthoxy)-flavan
werden in Ather glöst und mit Überschüssigem Methyljodid versetzt. Man l§ßt 24 Standen
bei Raumtemperatur stehen, arbeitet wie üblich auf und kristallisiert das Methojodid
der Base aus Methanol um.
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Beispiel 20 a) 15 g 3-Aethoxy-6-hydroxy-3', 4'-methylendioxy-flavyliumchlorid
werden in 600 ml Methanol an 2 g vorhydriertem Platindioxid bis zur Aufnahme von
2 Mol Wasserstoff hydriert. Anschließend setzt man der Suspension 15 ml Pydridin
zu, filtriert unter Stickstoff, destilliert die Lösungsmittel ab und chromatographiert
an 100 g Kieselgel. Man erhffilt 3-Aethoxy-6-hydroxy-3', 4'-methylendioxy-flavan
vom F. 164-166° (aus Methanol).
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In analoger Weise erhält man aus 10 g 3-n-Propyl-6-hydroxy-3', 4'-methylendioxy-flavyliumchlorid
chs 3-n-Propyl-6-hydroxy-3', 4'-methylendioxy-flavan in nicht kristalliner Form.
b) Das nach a) erhaltene rohe 3-n-Propyl-6-hydroxy-3', 4'-methylendioxy-flavan wird
durch 5-stündiges Erwärmen mit 50 ml Acetanhydrid und 50 ml Pyridin auf 50° acetyliert
und das rohe 6-Acetat durch Chromatographie an 150 g Kieselgel mit Benzol gereinigt.
c) 9 g nach b) erhaltenes rohes Acetat werden in 162 ml 5 % iger methanolischer
Kalilauge 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
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Dann gießt man in 1, 6 1 Wasser, skuert mit 20 ml konzentrierter
Salzalure an und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Aus den Chloroformextrakten
gewinnt man 3-n-Propyl-3', 4'-methylendioxy-6-hydroxy-flavan vom F. 126-128° (aus
Aether/Pentan).