DE1518038A1

DE1518038A1 - Verfahren zur Herstellung von 3,6-disubstituierten Flavanderivaten

Info

Publication number: DE1518038A1
Application number: DE19651518038
Authority: DE
Inventors: Halpaap Dr Herbert; Kraemer Dr Josef; Freisberg Dr Karl-Otto; Irmscher Dr Klaus
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1965-10-20
Filing date: 1965-10-20
Publication date: 1969-06-26
Also published as: DE1518038C3; IL26629A; SE353536B; BE688588A; GB1087539A; ES332458A1; DE1518038B2; FR7297M; US3555047A; NL6614645A; DK116739B; CH487141A

Description

Verfahren zur Herstellung * von 3,6-disubstituierten Flavanderivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,6-disubstituierten Flavanderivaten der Formel I

worin

R¹ Alkyl oder Alkoxy mit 1-6 C-Atomen

und
R² Wasserstoff, Alkyl mit 1-6

C-Atomen oder Dialkylaminoal-

kyl mit 4-7 C-Atomen bedeuten,

sowie gegebenenfalls der Ester, der Säureadditionssalze und quartären Ammoniumderivate solcher Verbindungen.

Die neuen Flavanderivate besitzen wertvolle pharmaicologische Eigenschaften. Insbesondere zeigen sie ame cholesterinspiegelsenkende Wirkung, ohne jedoch, wie bekannte cholesterinspiegelsenkende Mittel, z.B. 22,25-Diaza-choi3uterin, Triparanol, DehydroepiandiOsteron-3-diäthylaminoäthyiäthei· oder die in J. Amer., Chem. Soc. 85, 3309 (1963) bzw. Biochem. Pharmacol. 14, 445 (1965) genannten Substanzen, eine unphysiologische Anreicherung von Desmosterin oder 7-Dehydrocholesterin in den Sterinen des Serums oder der Leber zu bewirken. Ferner treten je nach Substitution östrogene, antiarteriosklerotische, ant!Östrogene, gonadotropinhemmende und/oder Antifertilitätswirkungen auf.

Das Auftreten einer östrogenen Wirkung in dieser Stoffklasse ist überraschend, da eine solche bei nicht-steroiden Verbindungen im allgemeinen an das Strukturprinzip

wobei A-B eine 2-Atombrücke und R¹ und R" Heterosubstituenten, vorzugsweise OH-Gruppen sind, gebunden ist. Bei den Produkten

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,a* γ. 4.9--^" -²- BAD ORIGINAL

nach der Erfindung iat dagegen der eine Pheirylring unsub-

Gegenstand der Erfindung iet ein Verfahren zur Herstellung von 3 , 6--1 !.substituierten Flavanderivaten der Formel I, das darin besteht, ds3 man eine Verbi.nciung der Formel II

II

od«r

A ein Anion einer starken Säure» Z H,OH oder *0 bedeuten,

1 2 H und H die angegebene Bedeutung nabeu.

und worin eine phenolieohe Hydroxygruppe auoh in geeohützter Form vorliegen kann

mit reduzierenden Mitteln behandelt,

oder daß man eine Verbindung der Formel III

worin

W -CR¹SCH- oder -CHH¹-"JHX¹-,

X. OH oder Hai und
— OH

W-CAL ^Hf ^C1' |^T

° 3 R und R die angegebene Bedeutung haben

und eine phenolieohe Hydroxygruppe auch in geeohützter Form vorliegen kann,

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909826/1388 . 3 - ^l

'oder »int Verbindung der formt1 IV

worin R¹, R² und I¹ die angege** n« Bedeutung haben,

IV

alt oyolieierenden, gegebenenfalls HX abspaltenden Mitteln bebandelt,

und/oder AaS man gegebenenfalle In einer Verbindung der Formel I nach an βloh bekannten Metboden eine veresterte Hydrozygruppe verseift oder eine freie Hydroxygruppe durch Behandeln alt Alkylierungs- oder Aoyllerungsmitteln alkyl1er· oder aoyliert und/oder daf man gegebenenfalle Verbindungen der Formel I duroh Behandeln mit Säuren bzw. Alkylierungeaitteln in ihre physiologisch verträglichen Säureadditioneealze bzw. quartären Ammoniumverbindungen überführt.

Die Schlangenlinie in der Formel I bedeutet, daß der Rest R sowohl in ois- ale auch in trans- Stellung zur Phenylgruppe stehen kann* Bei den erfindungsgemäßen Verfahren werden entweder Stereoisomerengemische erhalten, die naoh üblichen, vorzugsweise chromatographieohen Methoden getrennt werden können, oder es entsteht ausschließlich bzw, überwiegend das eine der beiden möglichen Stereoieomeren.

In der Regel besteht zwischen den beiden Isomeren ein Gleichgewichtf das duroh Einwirkung von Säuren zugunsten des stabileren trans-Isomeren verschoben wird. Will man due z.B, bei Hydrierungen von Flavyliumsalsen primär entstehende cis-Ieomere isolieren» so kann man durch Zusatz einer Base (z.B« Fyridln) vor der Aufarbeitung die Isomerisierung zur ,' trans-Verbindung verhindern,

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1 2

AIb mögliche Alkylgruppen iη den fitsten H und K selen beispielsweise genannt! Methyl_f Äthyl, Propyl» leopropyl, n-Bu« ^! tyI₁ seit.Butyl, laobutyl_ftert,Butyl, n-Aayl, Isoamyl, n-Hexy)_f liohexyl.

Bar Rest Ii kann beiapielBweise eine der folgenden Alkoxy-

gruppen bedeuten« Methoxy, Äthoxy, Prrpoxy» Iaopropoxy, Butoxy, lsobutoxy, «ek.Butoxy, tert.Butoxy, Amyloxy, ieoanyloxy, n-Hexyloxy, leohexyloxy,

Ale Dialkylatnlnoalkylgruppen im Reet R aind vor allem eu erwähnent 2~Dimethyletnlnoäthyl, 2-1)1 äthyiftMlnoäthyl, 3-Ditee " thylamlnopropyl, J-Dittthylaminopropyl, 2-PyrrolidinoÄthyl, 2~liperidinoftthyl_f 2-Morpholinoäthy], 3-I'yrrolidinopropyl, ' 3-Piperldinopropyl» 3-Morphollnopropyl.

■^;-' ■■■ ' 2

Ale Ester solcher Verbindungen fler Formel I,'.jln denen R »

H ist, koeaen vor all·· dl· niederen Aoylate In frage, In denen die Aoylgruppe I * 6 O*Aftoa· ·nthalt, U einsamen sind tffIsche Beter die fotplUt·, Aoetate, iroplonate, Butyrate, Isobutyrate, Veitrianate, Ieovalerianate, Trieetbylacetate, Capronate, leooearonat·» ferner ept die Iiootinete, Ieonicotinate, Diäthilaeinoaoitate und dsren Öäuraadditioneealse, vomehalloh deren u>dliohlofid·. Besonders wlohtig sind dia Schwefelslu*·- und Phoephoreäureeeter und daran physiologisoh vsrtriglltb· Metall-, inebeiejttere Alkaliaetall-, (x.B. latriu«-) und Aa«ionluas#4··* da in lufftn wasserlöeliche und soait therapeutlsoh btspntl·^· gut applielerbat^ Derivate dar Verbindungin da'r Po reel I va rl legen.

Der Ausdruck "Bater*· soll lsi lihttan der vorliegenden Ansieldung dia Säuraadditionaaal«· basisch substituierter Ester und Alt Metall· und Anmonluuealse saurer Beter elneohlleOen.

i" Λ ρ

JWLa Verbindungen dar Poreel ΪΙ unieeuen Plavylluasalge,/ \

odar/\'»Piavene_t flavanone, Flavanole oder Flavone, die wie . ' BAD ORIGINAL

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angegeben substituiert eein können. Die Plavyliurasalze d«r Formel II können Anionen beliebiger starker Säuren enthalt»; Die j?lavyliume»lae können beiepielswelee' in Form der Ohio?·¹·* Bromide, Jodide, Perchlorate, Tetrachlorofarrate (III), Hydrogensulfate vorliegen,

Die Reduktion der Verbindungen der Formel IC gelingt vorssuge weise duroh katalytische Hydrierung. AIa Katalysatoren si. beiapielöweiee Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatore; geeignet sowie auoh Kupfer-Chrom-Oxid Me EdeloetallVrfital; satoren können als Trägerkatalyeatoren, wie z.B. Pallacüuc auf Kohle, Caloiumoarbonst ode^ wxrontiumoarbontit, als üs.icl· Katalysatoren, wie a.B» Platinöxid, oder al» feinteilige f

Ma tallkatalysatoren vorliegen, nickel- und Ko tal katalyse.! c-r*. werden zweckmäßig ale Raney-Met*txle> Nicke.', auoh auf Ki*?* '· gur oder Bimeetein ale Träger elingeeetzt. Me Hydrierung JtMf bei Raumtemperatur und Vormaldiruok oder auoh bei erhöhte :■ ,Temperatur und/oder erhöhtem Bruok durchgeführt werden., '»'■·. augaweiee arbeitet raan bei Drucken uwieohen 1 und 100 a" und bei Temperaturen zwischen /-^υ und +150⁰C. ZweokiUäßig ^r. die Umsetzung in öegenwart ei^ee iöeungsaittels, wie MeUar. Äthanol^ Iaopropanol, tert,i5üianol, Eeeigeäureäth/leater, Üioxan, Eieeeeig, Tetrahydrofuran, Waeeer durchgeführt. Ij. rnanohen Fällen empfiehlt eich ein Zusatz von kat&J.jitiuJhtü Mengen Mineraleäure, beieplLelBweiee üalz- oder Sohwefelndu-. g Wird zur Hydrierung eine Verbindung der Formel TI mit einen! basischer. Stickstoffatom ein^esetat, so können die frei* Ba oder auch ein Salz dieser Baee verwendet werden.· Bai d«r Hydrierung mui3 darauf geachtet werden_r daß die aro:nat I oohen hinge nicht ebenfalle angegrilffen werden, Vorzugsweise ^r-beit*t man daher bei Normaldrfuck in der Welses dafl man lie Hydrierung nach Aufnahme de*'berechneten Menge Was, eru :ΓΓ

■H'

abbricht herden Auegangeprddukte der Formel II verwsn.^·¹.,, in denen eine phenolieote Hydroxygruppe durch Bens> 1. gesohUtzt .ii;t» so kann üieae Schutagruppe bei dsr :^;|^^:ί«Γι.^' entfernt werden,.

BAD ORIGINAL 909826/138 8 . , .,

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• *^l;.i lber Nacht bei Hauetem- ..

' -tvanone in Ihre Thloketale« ή : j !. umwandt 'η, dl® dann re-» β if «it Raney- Metallen, ge-

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1 η -V, ■;«,-;-id

.-^₁₁ ι ί

. β-.ί h-.·: ivy L

I Lav/1 ί udv3 mid 4.,

. ;i ,j y"·" L Ii we τά e ϊ ϊ be 13 ρ 1 β 1 β we i β e 5-n-Prop.y I-, Waopropyl--; -, 3~n-Hexyl~ j, -Cj-j 3-Isoprop-

νολ b-Hydroxy-

>.■ on diesen '/erbtndungen C'-ίΛ I tuenten H" «ntaprechen-

BAD

Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel Π1 erfolge in der Hegel durch Einwirkung von basischen oder sauren Katalysatoren- Voreugsweise verwendet man dabei Alkalien wie Ma* trium· Oder Kaliumhydroxid, latriura- oder Kalimnaaid, Natriumhydrid, basisch reagierende Salz« «ie Natrium- oder Kaliumacetat, natrium- oder Kaliumcarbonat; Pufferlösungen, beispielsweise solche aus Citronensäure und Dinatriumpboephat oder aus latriumdihydrogenphoeph&t und Borax oder AUl Borsäure, Natriumhydroxid und Kaliumchlorid ι organische Bae.n wie Piperidin, Pyridin, Beneyltrimethylammoniumhydroiidj Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasaerstoff, Schwefelsäure_t Phosphorsäure, Polyphosphorsäure} organische Sulfonsäuren wie p-Toluoleulfonsäure oder Camphersulfonsäure} Ansolvoeäuren f wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid oder 2inn(IV)-Chlorid. Solohe Verbindungen der Formel III, in denen V -OR-OH- oder -OHH-OHOH bedeutet, werden vorsugsweist mit Hilfe der genannten Bäureketalysatoren oyolisiert.

Di· Cyolieierung kamt In Gegenwart eines susätglichen Inerten LOsungealttele, wie Methanol, Äthanol, Dloxan, Tetrahydrofuran, Samlgeeter, EiaesBig, tetralin, Beneol, Toluol, vorgenommen werden, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser. Ss let auch möglich, einen Überschuß des Cyalisierungsmittele als Lösungsmittel au verwenden. Die Cyolieierung findet bei Räumtem- , peratur statt und kann durch Erwärmen, vorsugeweiee bis turn " Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, beeohleunigt werden. Die Reaktionszeit beträgt einige Minuten bis einige tage·

Die Ausgangeverbindungen dar Formel III können hergestellt werden durch Kondensation eines gegebenenfalls vertttherten oder vereeterten Hydroohinonderivatse mit einer Verbindung der Formel X¹-CH₉-W-Oj-Hk* Ee ist möglich, die Reaktion so su führen, daß die Verbindung der Formel 111 nioht isoliert su werden brauoht. Man kann ferner eine Verbindung

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der Forroo'J

η' ο

MgHuI

deren plinnol 1 nohe Hydroaiygru]>pe(n) auch in geschützter Form VQrIi(HiCi] 1\Unno,n_i mit Benzaldehyd an der Verbindung der formel 13 3 umfurt?,en oder ein Chalk on der Formel

XC" .

!Γ O ^^<r ^VOHxCIrCO-C₆H

durch Behandlung mit einem Heduktionemittel wie Katrlumamalgam oder durch aufeinanderfolgende katalytieohe Hydrierung und Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid zu der Verbindung der Formel III reduzieren,

Ale AusgangeverWindungen der Formel 111 verwendet man vorzugsweise die folgenden Substanzen:

CH₂CR

6^a5

OH

CH₂CHR-CHOHC₆H₅

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eowi· dit von diesen Verbindungen abgeleiteten, dem öub~

ο
etltuenten R entsprechenden EarteT~und Äther.

Di· Cyclisierung der Verbindungen der Formel IV erfolgt in der Regel naoh den gleichen Methoden wie diejenige der Verbindungen der Formel III, Ee ist nioht erforderlioh, die \ als Auegangeprodukte verwendeten Verbindungen der Formel IV zu ieolieren, sondern man kann sie auch in situ erzeugen. Das kann geschehen, indem man ein gegebenenfalls veräthertee oder verestertes Hydrochinonderivat mit einer Halogen-Verbindung der Formel X¹CH₂-CHR¹-CHHaI-C₆H₅ unter den ob»n für die Cyclisierung der Verbindungen der Formel ITI angegebenen Bedingungen umsetzt. Beim Arbeiten unter milden alkalischen Bedingungen, z.B. durch Behandlung mit einem Alkalialkoholat, gelingt ee_t die Verbindungen der Formel IV zu isolieren,

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen eier Verbin- ^ düngen der Formeln III und IV iet ee möglich, daß phsno- " lisohe Hydroxygruppen in geechüteter Form vorliegen, wobei die Schutzgrupnen unter den Bedingungen der Kondenaatlon abgespalten werden können, Bc kann man solche Verbindungen, in denen Hydroxygruppen ale Tetrahydropyranylether geechützx vorliegen_v in »aurem oder elhalischem Medium kondensieren, im Falle einer alkalischen Kondensation wird die Hydroxygruppe durch nachfolgendes kurzeβ Kochen mit Säure in Freiheit gesetzt. Verbindungen mit ale Ester gesohützter Hydroxygruppe können ebenfalls in saurem oder alkalischem Medium kondensiert werden, wobei die Estergruppe verseift wird.

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Ferner sind Äthergruppen, wie Benzyläther oder Methyläther, ale öehutzgruppen geeignet. Die Spaltung solcher Äther erfolgt beispielsweise, wenn man als. Oyeiisierungsmittel Bromwasserstoffsäure unter solchen Bedingungen verwendet, unter denen bekanntermaßen eine Spaltung von Phenolätherη erfolgt»

Es 1st ferner möglich» in einer Verbindung der Poreel I eine veresterte Hydroxyamine durch Behandeln mit basischen oder sauren Mitteln zu hydrolysieren. Als Basen kommen vornehmlich wäßriges, wäörig-alkoholisohes oder alkoholisches Natrium- oder Kaliumhydroxid, als Säuren vor allem Salzsäure und Schwefelsäure in Betracht.,

Ee ist ferner möglioh, eine frsie Hydroxygruppe zu alkylieren oder zu acylieren. Die Alkylierung kann beispielsweise durch Umsetzung mit entsprechenden Alkylhalogenlden _t -aulfatoi oder niederen Alkylestern in Gegenwart von Alkall wie natrium» oder Kaliumhydroxid oder -oarbonat erfolgen, wobei auch eines der üblichen inerten Lösungsmittel zugegen sein kann« Besonders wichtig ist die Umwandlung in eine Dialkylaminoalkoxygruppe. Dementsprechend können die Auegangsverbindungen umgesetzt werden mit Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, leoamylhalogeniden, 2-Dijnethylaminoäthyl-, 2-3)läthylaminoätbvl-_f 2-(Methyläthylamino)~äthyl-, 2-Pyrrolidinoäthyl~, 2-Piperidinoäthyl», 2-Morpholinoäthyl-, 3-Dimethylaminopropyl-, 3-Diäthylaminopropyl-i 3-Pyrroldinopropyl-, 3-Piperldinopropyl oder 5«Morpholinopropylhalogeniden oder auch mit den entsprechenden Alkoholen. Als Halogenide sind die.Chlorid·, Bromide und Jodide geeigent.Die Vera"therungen erfolgen beispielsweise nach den Methoden einer Williamson-Synthese, wobei man von den entsprechenden Alkaliphenolaten auegeht, Bs ist aber auch möglich, die freien Phenole mit den entsprechenden Alkoholen bzw. substituierten Aminoalkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, umzusetzen,

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909826/1388 . . _u .

Eine Acylierung von Hydroxygruppen kßim z.B. durch Ej¹IjItzeii alt finem Anhydrid oder Halogenid der Essd^-. iropjon-, Butter~_f Isohutter-, Valerian-, lBov«lerian-₍ Oapion-, Nicotin- oder Isonicotinsäure erfolgen,- vorteilhaft in (Ir.genwart einer Bunt wie J'yridin odisr eim?» A3k.-₃3 itaü zee der ent sprechenden tiiiure oder auch eiimr geringen Menße Mineral-•äure «le SchwefeleHure oder

Zur Heretellung dei· Uchweio] «mire- und Phonphoroüurc^uicr d< ν Verbindun/jen der Poraiel ] (R = H) aet«t man diene alt Bchw«- ' feleUure, PhoephorcUure oder einem zur Veresterung geeigneten Derivbt dieser Stiuren um, wobei man nach an eich oue der Literatur bekannten Methoden arbeitet (vgl< e.B. Houten-Weyl, f Methoden der Oriianiaohen Chemie, Band V3/2, «eite 452-464""' (1963)» und Band XI3/2, Seite 143-210(1964), Georg- Thieae-Terlag, Stuttgart_vsowie deutsche Patentanmoldunß M 63973 IVV/ 12 qu)< Ee ist auch möglich, die HoftV.Hon mit einem SohweieJ- j säure- baw. Phoephorsäuredcrivat, in welchem eine bzw. swti Hydroxygruppen blockiert sind, durchzuführen, und in den eo erhaltenen Estern die vorhandenen Sohutegruppen anschließend I hydrolytisch oder hydrogenolyiisoh zu entfernen. Hohlieülich kann man die erhaltenen Schwefelsäure- bzw. Phoephorsüureester duroh Behandeln mit Bauen in ihre physiologisch verträglichen Metall« bzw. Anmoniuasalse überführen.

Schließlich ist es möglich, basische Verbindungen der ^

Formel 1 durch Behandeln Bit Säuren in ihre phyeiologisoh verträglichen Säureadditionaealze au überführen. Für diese Umsetzung kommen solche Sauren in Frage, die physiologisch unbedenkliche SaIse liefern. So können organisch· und anorganische Säuren, wie z.B. aliphatieoht, alicyolisohe, araliphatieche, aromatische oder heterocyclische ein» oder sehrbaeige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Esaigßäure, Propionsäure, Pivalineäure, Biäthylsssigsäure, Oxal- ' eäure, Malonsäure, Bernsteinsäure; Pimelinsäure , JPu«arsäure_y Maleinsäur«, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Aainocarbonsäuren. SuIfamineäure» Benzoesäure, Salicylsäure, Phenyl-

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propionsäure, Citronensäure, ßluoonsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure,. Napbthalin-eono- und -dieulfonaöuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwaeeerstoffsäuren, wie Chlorwaeeerstoffsäur« oder Broawasseretoff« säure_t oder Phoephorsöuren, wie Orthophosphorsäure, uv»· verwendet werden.

JSIne Umwandlung von baaisohen ?lavanen der Formel I in' ihre physiologisch verträglichen quartttren Ammoniuederivat· gelingt durch Behandeln ait Alkylierungsmitteln, wie Methyl-Jodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Xthyljodid.

Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen folgender Poreein (sowie gegebenenfalls ihre Beter» Säureadditionesalze und quartären A*moniuaderivate) erhalten verden:

worin

R⁵ »ethyl, Äthyl, n»Propyl, leopropyl, η-Butyl, Ieobutyl, n-Aeiyl, Isoaayl, n-Hexyl» Isohexyl, Metboxy, Äthoxy, n-Propoxy, Ieopropoxy, n-Butoxy, Ieobutoiy, n-Aayloxy, Isoeayloxy, n-Uexyloxy oder Ieo- >hexyloxy .

bedeutetι

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VII

VIII

IX

worin

R⁴ Alkyl mit \ - 6 C-Atomen bedeutet;

worin

R* Alkoxy mit 1-6 C-Atoaen bedeutet)

worin

R⁶ Hj oder R⁷-(CH₉L, '

7 i

R^f Dimethylaiiino, Diäthylamino, '

Pyrrolidino, Piperidino oder } Morpholino und η 2 oder 5 bedeutet.

Die neuen Verbindungen künnen im Gemisch alt üblichen Areneiaiitteltrager in der Humar; - oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ale Trägersubstanzen kommen eolohe organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenteral«, enteraJ« oder topikale Applikation geeignet sind urnrdle mit

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den neuen Verbindungen nicht in Reaktion trafen, wie beispielsweise Waaaer, pfl ansuche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, stärke, Magnesluasttarat, Talk, Vase-j line, Cholesterin uaw. Zur parenteralen Applikation dienen j insbesondere Lösungen, vorsugswaise ölige oder wäßrige Löeun* gen, eowie Suspensionen oder Beulβionen. Wr die enterale Applikation kunnez* ferner Tabletten oder Dragees, für dl« topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilieiert oder alt Hilf»stoffen, wie Konservlerungs-, Stabilisierungs- oder Netsaitteln oder Salsen sur Beeinflueeung des osaotisohen Drucke· oder mit Pufferaubstansen versetzt eind, angewendet werden«

Die neuen Flavauderivate werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bia 500 ag pro D$sierungeβinhalt verabfolgt.

Beispiel 1

a) 10,%3-Methyl-6-hydroxy-flavyliua~chlorld werden in 300 ml Methanol in Gegenwart von Platin (durch Hydrierung von 1 g Platindioxid hergestellt) katalytisch hydriert. Naoh 37 Minuten aind 1,955 1 Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird abgebrochen. Man veraetst die Suspension alt 10 al Pyridin ,filtriert das Platin ab und engt das filtrat unter verbinder¹:en Druck eur Trockene ein, wobei man rohes 2*3~ois»5-Methyl-6-hydroxy-flavan erhält.

Analog werden erhalten!

2,3-ois-3-A" thyl-6-hydroxy-f la van, 2,3-oie-3-n-Propyl-6-hydroxy-fla'van, 2,3-cie-3-Methoxy~6-.hydroxy-flavan,t. 182-185° (aua 2,3-ois-3-Athoxy~6-hydroxy-flavan,

b) 9,5 g rohes 2_>3-ois-3<4fethyl-6-hjrdroxy-flavan werden alt 50 ml absoluten Pyridin und dann unter Kühlung alt 50 al Acetanhydrid versetzt. Man läßt über laoht bei Rauatemperatur stehen, gieflt In Siswasser, extrahiert alt Ohio« rofora, trennt die Phasen, trocknet und destilliert das

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MVi 4 · ^:· . .

_v, ^f, « Ohlorofora ab· Dor ttttokstand wird an 150 g Kieeelgel in I - - laneol ohroaatographlert, wobei 9,3 g 2,3-eie-3-lethyl-6« I. , aoetoxjr-flatmi alt farbloeea Hare erhalten werden.

Analog worden au· den antapreohenden rohen 6-Hydroxjnrerbin- ! _t düngen hergestelltι

t ι 2_t3*oia*5*iltthoiy»6-aooto3qr-flatan_t 23

I _w, 9*3 C S_l3-ola-3-Vethjrl-6-aootozy-flaran werden in 167 Bl

' 9 **iger IMthanolieoher Kalilauge 90 Minuten bei Rauateape-

• \ ratur gerührt. Man gieBt in 1,7 1 kalte· faeeer, eäuert alt

, 21 al koneentrlerter Balseiure an und arbeitet ait Ohloro-

j for« wie ublioh auf. Ba« erhaltene 2,3-oi»-3-Methyl-6-hy-

1 drojqr-fl«Tan wird au· Ither/Bezan umkrietallieiert, F. 130-

¹ 131°.

' ' Analog werdaii erhalten t

|_f$-eie-3-ÄthTl-6-aydroxy-flaven, F. 48 - 53° (au· Pentan;

vorher chroeatographieeh an Kieeelgel ait Beneol/Chloro-¹ fore gereinigt), i

tt3~ola-3*n-Fropyl-6«Bjdrozy-fla'ran_l F. 7b - 60° (au· Ather/Pentan),

2_t3*0is«3-llethO3qr-4^hy4rozy-flaTan_> F. 182 - 185° (au· ; Methanol),

: 2,3-cie-3-Athoxy-€-tay*roxT-flavan, F. 146 - 147° (au· ÄtherV

Aeiepiel 2

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von 1 Mol Wasserstoff filtriert man den Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel unter verminderten Druck« wobei 2,3-ci8-3«Methoxy-6«hydroxy-flavan erhalten wird, P. 182 -185°.

Beispiel 3

Analog Beispiel 2 wird 1 g ^-Methoxy-e-hydroxy-J-flaven zu 2,3-eis-3-Methoxy-6-hydroxy-naven_v (f. 182 - 185°) hydriert.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,5 g 3-Methoxy~6«-ieoaay]oxy-navanon in , 2 al Äthandithiol und 2 ml Bortrifluoridätherax wird 15 Minuten bei Rauateaperatur, dann nach Zugabe von 20 al Chloroform Über Naoht stehengelassen. Das Reaktionsgeaisch wird mit 200 al Chloroform verdünnt, alt Wasser und latrluoohloridlösung gewaschen und Über Watrluasulfat getrocknet, ι Der nach dsa Entfernen dee Chloroforas erhaltene Rückstand wird in 3oo al absolutem Äthanol gelöst und alt aktiviertem Raney-Iickel 10 Stunden unter Rückfluß gekochte Haoh dea Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung auf 20 al eingeengt. Dabei wird 2_t3~trane-3-Methoxy-6-ieoeayloxyflavan erhalten.

Beispiel 5

2,4 g 2,3-trans-3-Methyl-4,6-dlhydroxy-flavan weVden in 100 al Dioxan gelöst, alt 1,2 g Palladiumohlorid versetct und bei Raumtemperatur hydriert. Haoh Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator abfiltriert, die Dioxanlösung unter vermindertem Druck eingeengt* alt Wasser verdünnt und sur entfernung dse restlichen Dioxane nochaale eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallislert, wobei 2,3-trans-3-Mtthyl-

6-hydroxy-flavan erhalten wird. "^₁.,

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Beispiel 6

4 g Hydrochinon, 8 g l-Phenyl"2-aethyl-3-brom-propen und 5 g frisch geschmolzenes Zinkohlorid werden in 55 tsl absolutem Benzol 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann läßt man abkühlen, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck* Das Rohprodukt wird an 20 g Aluminiumoxid chromatographiert, wobei 2,3-trans-3-Methyl-6-hydroxy-flavan erhalten wird.

Beispiel 7

2 g l-Phenyl-2-methyl-3-(2'-hydroxy-5^l-methoxyphenyl)-propanol werden in 10 ml 2 jiiger methanolieoher'lsaisB-eäure 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitst. Anschließend wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 2,3-trans-3-Methyl-6-aethoxy~flavan erhält,

Beispiel 8

2 g l-Phenyl-2-methyl-3-(2^il 5^!-dimethoxyphenyl)-propanol werden mit einer 5^igen Lösung von Bromwasserstoff in 50 ml Eisessig 2 Stunden unter RüokfluÜ gekocht. Dann wird das Gemisch in Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert^ der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Ha- I triumsulfat getrocknet und aur Trockne verdampft, wobei 2j,3-trans-3-Methyl-6-hydroxy-flaTan erhalten wird,

Beispiel 9

2 g i-Phenyl-2-methyl-3-(2^l-hydroxy-5^t-methoxyphenyl)-prop/lchlorid werden in 200 ml Seiger Natronlauge kalt gelöst und anschließend auf dem Dampfbad erwärmt, wobei 2,3-ois-und 2,3"trane-3-Methyl-6-methoxy-flavan erhalten werden, die durch Chromatographie an Kieselgel getrennt werden können. „ . ,. '

909826/1388 " ^1Θ "

Beispiel 10 ^

3 g 3-Phenyl-5-p-ani8yloxy«2-Bethyl-propylchlorld und 0,3 g Zinntetrachlorid wirden im Bombenrohr 6 stunden auf 200⁰C erhitzt, !fach dem Abkühlen arbeitet man mit Äther und wäflriger Salze .ure'auf, wäscht die Ätherphase alt Eodaltteung, trocknet über Natriumsulfat, zieht das Lösungemittel unter vermindertem Druck ab und krietallieiert das Rohprodukt aus Methanol um, wobei 2,3-trans-3-Methyl-6-aethoxv-f*aven erhalten wird»

Beispiel 11

3 g 3~Phenyl-3-p-aniayloxy-?-methyi~propanol werden Bit 0,3 g Zinkchlorid la Bombenrohr 30 Minuten auf 200⁰C erhitzt und nach dem Abkühlen wie in Beispiel 10 aufgearbeitet, wotei 2,3-trans-3-Methyl-6-methoxy-flavun erhalten wird ο

Beispiel 12

a) 5 g 2,3«cis-3-Methoxy-6-hydroxy-flavan und 20 g 3-Dinethyl~ arainoprcpyl-chlorid werden mit 5,7 g waeeerfreitm Kallua^v carbonat in 100 ml absolutem Aeeton 20 Stunden unter HÜhren gekocht. Man engt ein, setzt Wasser und Äther au, trennt die W 3ohichten, trocki et über Kaliumhydroxid, dampft ein und ; Chromatographierx an Aluminiumoxid» Mit Chloroform wird 2,3-oi8-3-Methoxy-6-(3-dimethylamino-proEOxy)«-flaveji eluiert.

b) 2 g 2_f3-cii-3-Methoxy-6-(3-dimethylaainopropojty)-fl*Ten werden in wenig Äthanol gelöst und mit Überschüssiger äthanolischer Salzsäure versetzt. Das ausfallende Hydroohlorid der Base wird durch filtration isoliert.

Analog kann durnn Verwendung von Bromwasserstoff das entsprechende Hydrobrunid hergestellt werden,

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Beispiel 13

0,5 S 3-H*thöiy-6-(5-dieethylami.nopropoxy)-flavan werden in Äther gelöet und ait überschüssigem Methyljodid Ttreetzt Han l&Bt dta Aneats 24 Stunden bei Raumteaperatur stehen, arbeitet wie üblich auf und kristallisiert das Methojodid der Base aus Methanol um·

BAD

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Claims

Pattntaneprüohc

1. Verfahren zur Herstellung von 3,6-disubetitttierten Flaranderiraten der Formel I

R¹

worin

R¹ Alkyl oder Alkoxy mit 1 - 6 C-Atomen und

R² Wasserstoff,

Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Bialkylaminoalkyl mit 4-7 C-Atomen bedeuten,

sowie gegebenenfalls der Ester, der Säureadditionsaalze und der quartären Ammoniumderivate solcher Verbindungen, daduroh gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 11

worin Γ

"⁰

°6^a5 E¹

II

oder

-O₆H₅

H¹ ·

ein An ir. jii «iner etarken Säure, H₁Ci: cder -O bedeuteflT"'

V,'' ei

Bed

ei na

':«<■·■ ij o i ;"■ :

BAD

mit reduzierenden Mitteln behandelt,

oder daß man eine Verbindung der Formel III

worin

f -CR¹»CH- oder -CHR¹-CHX¹-IH X¹ OH oder Hai und

Hal Cl, Br oder J bedeuten,

1 2

R und;It die angegebene Bedeutung haban und eine phenol!eohe Hydroxygruppe auch in geschützter Form vorliegen kann, III

oder eine Verbindung der Formel IV

worin

12 1

R , R und X. die angegebene

Bedeutung haben,

IV

mit cyclisierenden, gegebenenfalls HX abspaltenden Mitteln A behandelt;

und/oder daß man gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel I naoh an sich bekannten Methoden eine veresterte ' Hydroxygruppe veraeift oder eine freie Hydroxygruppe durch Behandeln mit Alkyllerunge- oder Aoylierungamitteln alkyllert oder aoyliert

und/oder daß man gegebenenfalls Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit Säuren bzw* Alkylierungomitteln in ihr· physiologisch verträglichen Säureadditionsealae bzw» quartären Ammoniumverbindungen überführt.

BAD OHi

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2ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dafl man eine Verbindung der Formel II alt Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators behandelt.

3. Verbindungen der Formel I sowie ihre Beter, Säureadditionesalze und quartieren AnunoniumTerbindungen.

4= Verbindungen der Formeln V-IX sowie ihre Ester, Säureadditlonesalze und quartären Aousoniiimverbi ndungen.

5ο 2,3-oie-3-Methyl-6-hydroxy~flavan.

6. 2,3~cia-3-Äthy1-6-hydroxy-flavan.

7. 2,3~Qie-3-n-Propyl-6-hydroxy-flavan. ö. 2,3-oia-3-lBopropyl-6-hydroxy-flavano 9ο 2,3-ois-3~n-Butyl-6>-hydroxy-flavan.

1Oo 2,3-cie-3-Ieobutyl-6-hydroxy-flavan. β 2,3-ciri-3-n-Alnyl-6-hydroxy-flavan.

12. 2,3-cie-3-Isoamyl-6-hydroxy-flavan_e

13. 2,3-ci«-3-n-Hexyl-6-hydroxy-flavan.

14. 2,3-oi8-3-l8ohexyl-6-hydΓoxy-flavan.

15o 2_ϊ3-oi8-3-lίethoxy-6-hydroxy-flaV£^n. BAD ORIGINAL

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•i, Λ j;, ,- -U

17. S^- 1Θ

, 2,3-cjjM>3-n«iButoxy-6-hydroxy-fiftTen»

20. 2,3-<ie-J-Ieobutoiy-e-hydroxy-flavao.

21· 2_f3-cl4i-3-n*-Afliyloxy«6-hydroxy-flevan, ^; j

22. 2,3eii»3Ieoamyloxy6hydroxyflevan |

23« 2,3-ciB-3-n-H·xyloxy-6«-lly^roxy-flftYM^. ι

24. 2,3-< i^ί-'3-I·oίlβ«yloxy-6-hydΓoxy->flav»n.

25. Die >', 5*trane-Ieoner«n der in Anapruoh 5-24 genannten Verbindungen.

26. X)ie ti-Aoetate der In Anspruch 5-25 genannten Verbindungen.

27c Die (>-8chwefeleäureeeter der in Anapruch 5-25 genannten ι

Verbrndungen. i

28. Die ''-Phoephoreaureeiter der in Anspruch 5-25 genannten Verb: ndungen.

?.P. Die IJatriiunealze der in Anspruch 27 und 28 genannten Verb ndungen.

Die .-^-

»-_//2-DiHthylaιninoäthyl7-fither,

.-/2 Piper:dinoäthyl7-äther_f

■ /jp-HoTi ho 1 inoä thy leather > ^BAD

■ ■'"^r- ^¹ -'. :r. ρ '■h y 1 am i π ο ρ r ;j Pj]J⁷- ä 1 p. · γ ,

■■101826/1388

6-/3-Diäthylaminoprop3^rl7-äther,

6-/3-Pyrro1id i nopropy17-äther,

6-/3~-PiperidinopiOpyl7-äther und

6-^3-MorpholinopropylT-äther der im Anspruch 5 -

genannten Verbindungen.

31. Die Säureadditionssalze der in Anspruch 30 genannten Verbindungen.

32. Die Hydrochloride der in Anspruch 30 genannten Verbindungen.

33. Die quartären Ammoniumsalze der in Anspruch 30 genannten Verbindungen.

34. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I und/oder eines Enters, eines

" Säureadditionssalzes oder eines quartären Ammoniumderivats einer solchen Verbindung neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.

35. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer der Verbindungen der Formeln V bis IX und/oder eines Esters, eines Säureadditioncsalzec oder eine.·? quart ären Ammoniumderivats einer solchen Verbindung neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.

36. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 1 bis 500 mg einer Vex'bindung der Formel I und/oder -?ines Esters, eines Säux*eadditionssalzes oder eines quart ären Anunonii'mderivats einer

_k solchen Verbindung neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.

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