CH616646A5

CH616646A5 - Process for the preparation of novel bornane derivatives

Info

Publication number: CH616646A5
Application number: CH309874A
Authority: CH
Inventors: Peter John May
Original assignee: Glaxo Lab Ltd
Priority date: 1973-03-06
Filing date: 1974-03-05
Publication date: 1980-04-15
Also published as: CA1064928A; FR2220260A1; JPS5029547A; IE39712L; ATA179774A; AT353247B; NL7402940A; LU69557A1; FR2220260B1; AU6628074A; IE39712B1; DE2410492A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Bornanderviate, insbesondere von 10-Bornanamin und dessen Derivaten. The invention relates to a process for the preparation of new Bornane derivatives, in particular 10-Bornanamine and its derivatives.

7,7-Dimethylnorbornan-l-amin (d. h. l-Amino-7,7-dime-thyl-[2,2,l j-bicycloheptan) ist eine bekannte Verbindung und 7,7-Dimethylnorbornan-l-amine (i.e. l-amino-7,7-dimethyl- [2,2, l j-bicycloheptane) is a known compound and

10-Bornoamin, d.h. l-Aminomethyl-7,7-dimethyl-[2,2,l]-bicycloheptan, ist ebenfalls eine bekannte Verbindung und besitzt die Formel B 10-bornoamine, i.e. l-Aminomethyl-7,7-dimethyl- [2,2,1-bicycloheptane, is also a known compound and has the formula B.

Diesen beiden Verbindungen wurden bis jetzt noch keine pharmazeutischen Aktivitäten zugeschrieben. No pharmaceutical activities have yet been attributed to these two compounds.

Eine antivirale Aktivität unterschiedlichen Ausmasses wurde bis jetzt in Verbindungen festgestellt, die eine grosse Vielzahl von Strukturen aufweisen, insbesondere ist Aktivität gegen Rhinoviren nicht ungewöhnlich, Aktivität gegen die wichtigsten Influenzaviren ist jedoch selten. Bei pharmakologischen Versuchen wurde überraschenderweise eine gute Aktivität in der 10-Bornanamin-Reihe gegen Influenzaviren, insbesondere gegen H2N2- und H3N2-Arten, beispielsweise Iksha, Hongkong 1/68- und England 42/72-Stämme, gefunden. Antiviral activity of varying degrees has so far been found in compounds which have a large variety of structures, in particular activity against rhinoviruses is not uncommon, but activity against the main influenza viruses is rare. In pharmacological experiments, surprisingly, good activity in the 10-bornanamine series against influenza viruses, in particular against H2N2 and H3N2 species, for example Iksha, Hong Kong 1/68 and England 42/72 strains, was found.

Es wurde beispielsweise eine besonders bedeutungsvolle antivirale Aktivität dieser Art bei 10-Bornanamin und dessen Derivaten mit einem basischen Stickstoffatom gefunden. Die Verbindungen dieser Reihen sind auch wegen ihrer Aktivität auf das zentrale Nervensystem, z. B. wegen ihrer analgetischen Aktivität, wichtig. For example, a particularly significant antiviral activity of this type has been found in 10-bornanamine and its derivatives with a basic nitrogen atom. The connections of these series are also because of their activity on the central nervous system, e.g. B. because of their analgesic activity, important.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I The invention therefore relates to a process for the preparation of compounds of the formula I.

worin R eine Gruppe der Formel wherein R is a group of the formula

—(CH2)n—NR]R2 - (CH2) n-NR] R2

wobei Rj und R2, die gleich oder verschieden sind, je eine aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe bedeuten, wobei eines der Symbole Ri und R2 ausserdem ein Wasserstoffatom darstellen kann, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocy-clischen Ring bilden und n Null oder 1 ist, bedeutet, wobei das Kohlenstoffatom 10 durch eine oder zwei aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppen substituiert sein kann, sowie von deren physiologisch annehmbaren Salzen. where Rj and R2, which are the same or different, each represent an aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or aromatic group, where one of the symbols Ri and R2 can also represent a hydrogen atom, or together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocy form a cyclic ring and n is zero or 1, where the carbon atom 10 can be substituted by one or two aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or aromatic groups, and by their physiologically acceptable salts.

In der obenstehenden Formel enthalten Ra und R2 im allgemeinen bis zu insgesamt 12 Kohlenstoffatome. In the formula above, Ra and R2 generally contain up to a total of 12 carbon atoms.

Bedeuten Rj und/oder R2 eine aliphatische Gruppe, so können diese Gruppen geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sowie substituiert oder unsubstituiert sein und enthalten vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Als Beispiele für derartige Gruppen sind zu nennen: Alkylgruppen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl und n-Butyl, Alkenylgruppen, z. B. Allyl, oder Alkinylgruppen, z. B. Propargyl. Ausserdem besteht die Möglichkeit, dass die aliphatische Gruppe durch eine Doppelbindung an das Stickstoffatom der Aminogruppe gebunden ist, wie beispielsweise im Fall einer Alkylidengruppe, wie Propyliden. If R 1 and / or R 2 are an aliphatic group, these groups can be straight-chain or branched, saturated or unsaturated and substituted or unsubstituted and preferably contain 1 to 6 carbon atoms. Examples of such groups are: alkyl groups, e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl and n-butyl, alkenyl groups, e.g. B. allyl, or alkynyl groups, e.g. B. Propargyl. In addition, there is a possibility that the aliphatic group is bonded to the nitrogen atom of the amino group through a double bond, such as in the case of an alkylidene group such as propylidene.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3rd

616 646 616 646

Die genannten aliphatischen Gruppen, insbesondere die Alkylgruppen, können beispielsweise durch Amino, Mono-oder Dialkylamino, Imino, wie beispielsweise in Amidino, Hydroxy, veräthertes oder verestertes Hydroxy, z. B. Alkoxy oder Alkanoyloxy, Thiol oder verestertes oder veräthertes Thiol, z. B. Alkylthio, substituiert sein. The aliphatic groups mentioned, in particular the alkyl groups, can be, for example, amino, mono- or dialkylamino, imino, for example in amidino, hydroxy, etherified or esterified hydroxy, for. B. alkoxy or alkanoyloxy, thiol or esterified or etherified thiol, e.g. B. alkylthio.

Falls die aliphatische Gruppe einen basischen Substituen-ten, z. B. eine Aminogruppe, aufweist, so kann die aliphatische Gruppe in «-Stellung zum Stickstoffatom eine Oxogruppe aufweisen, wobei eine basische substituierte Acylaminogruppe, beispielsweise eine Aminoacetamidogruppe, gebildet wird. If the aliphatic group has a basic substituent, e.g. B. has an amino group, the aliphatic group may have an oxo group in the position to the nitrogen atom, a basic substituted acylamino group, for example an aminoacetamido group, being formed.

Bedeuten R, und/oder R2 cycloaliphatische Gruppen, so kommen hierfür beispielsweise Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 oder mehr, beispielsweise bis zu 10, Kohlenstoffatomen in Betracht. Beispiele hierfür sind Cyclohexyl und 7,7-Dimethyl-norbornan-l-yl. If R 1 and / or R 2 are cycloaliphatic groups, cycloalkyl groups having 3 to 8 or more, for example up to 10, carbon atoms are suitable for this purpose. Examples include cyclohexyl and 7,7-dimethyl-norbornan-l-yl.

Bedeuten Ri und/oder R2 araliphatische Gruppen, so können dies beispielsweise monocyclische Aralkyl-, Aralkenyl-oder Aralkinylgruppen sein. Beispiele hierfür sind Benzyl-, Styryl- und Phenyläthinylgruppen. Ausserdem kann die araliphatische Gruppe an das Stickstoffatom der Aminogruppe durch eine Doppelbindung gebunden sein, wie beispielsweise im Fall einer Benzylidengruppe. Der aliphatische Teil der genannten araliphatischen Gruppen enthält bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome. If R 1 and / or R 2 are araliphatic groups, these can be, for example, monocyclic aralkyl, aralkenyl or aralkynyl groups. Examples include benzyl, styryl and phenylethynyl groups. In addition, the araliphatic group may be bonded to the nitrogen atom of the amino group through a double bond, such as in the case of a benzylidene group. The aliphatic part of the araliphatic groups mentioned preferably contains 1 to 6 carbon atoms.

Bedeuten Rj und/oder R2 Arylgruppen, so kommen hierfür monocyclische Arylgruppen, z. B. Phenyl, oder heterocycli-sche Arylgruppen mit beispielsweise 5 oder 6 Ringgliedern, welche ein oder mehrere Heteroatome, z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten, in Betracht. If Rj and / or R2 are aryl groups, monocyclic aryl groups, for. B. phenyl, or heterocyclic aryl groups with, for example, 5 or 6 ring members which have one or more heteroatoms, for. As nitrogen, oxygen or sulfur, are considered.

Bilden R, und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring, so kann dieser gesättigt oder ungesättigt sein und 4 bis 8, vorzugsweise 5 oder 6, Ringglieder aufweisen. Ausserdem kann dieser hete-rocyclische Ring weitere Heteroatome, z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten. Beispiele für derartige Gruppen sind Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Pyrrolidino-, Azetidino- und Piperazinogruppen. Der heterocyclische Ring kann seinerseits substituiert sein, beispielsweise durch Hydro-xy- oder Alkylgruppen. Beispiele dafür sind die 4-Methyl-piperazinogruppe sowie die 3-Hydroxyazetidinogruppe. Der heterocyclische Ring kann ausserdem mit einem zweiten Ring kondensiert sein, beispielsweise mit einem Benzolring. Als Beispiel hierfür ist die Isoindolinogruppe zu nennen. Ausserdem kann der heterocyclische Ring durch eine Cycloalkyl-gruppe der obengenannten Art substituiert sein, wie beispielsweise in l,3,5-Tris-(bornan-10-yl)-hexahydro-l,3,5-triazin. If R and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring, this can be saturated or unsaturated and have 4 to 8, preferably 5 or 6, ring members. In addition, this heterocyclic ring can contain further heteroatoms, e.g. B. nitrogen, oxygen or sulfur. Examples of such groups are piperidino, morpholino, thiomorpholino, pyrrolidino, azetidino and piperazino groups. The heterocyclic ring can in turn be substituted, for example by hydroxy or alkyl groups. Examples of this are the 4-methyl-piperazino group and the 3-hydroxyazetidino group. The heterocyclic ring can also be condensed with a second ring, for example with a benzene ring. An example of this is the isoindolino group. In addition, the heterocyclic ring can be substituted by a cycloalkyl group of the type mentioned above, for example in 1,3,5-tris (bornan-10-yl) hexahydro-1,3,5-triazine.

Als Substituenten für das Kohlenstoffatom 10 kommen beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppen, im letzteren Fall insbesondere Phenylgruppen, in Betracht. Das Kohlenstoffatom 10 kann beispielsweise ein oder zwei Q-Q-Alkylsubstituenten, z. B. die Methyl- oder Äthylgruppe, tragen. Examples of suitable substituents for the carbon atom 10 are aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or aromatic groups, in the latter case in particular phenyl groups. The carbon atom 10 may, for example, one or two Q-Q alkyl substituents, e.g. B. wear the methyl or ethyl group.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine entsprechende Verbindung, welche in a-Stellung zum Stickstoffatom eine Carbonylgruppe trägt, reduziert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt. The compounds of the formula I are prepared according to the invention by reducing a corresponding compound which bears a carbonyl group in the a position to the nitrogen atom and, if appropriate, subsequently converting the process products into their physiologically tolerable salts.

Die Reduktion kann beispielsweise mit einem Hydrid, welches in der Lage ist, Amide zu Aminen zu reduzieren, durchgeführt werden. Geeignete Hydride sind beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran. Die Reduktion wird allgemein in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Benzol, oder in einem Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid wird zweckmässigerweise bei Rückflusstemperatur des Reak- The reduction can be carried out, for example, with a hydride which is able to reduce amides to amines. Suitable hydrides are, for example, lithium aluminum hydride or diborane. The reduction is generally carried out in an inert organic solvent, for example a hydrocarbon such as toluene or benzene, or in an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran. The reaction with lithium aluminum hydride is advantageously carried out at the reflux temperature of the

•tionsgemisches durchgeführt, obgleich gewünschtenfalls auch niedrigere Temperaturen zur Anwendung gelangen können. Die Umsetzung mit Diboran kann beispielsweise bei Temperaturen von —10 bis +30°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden. Das gebildete Amin wird zweckdienlicherweise in Form eines Salzes, beispielsweise des Hydrochlo-rids, isoliert. • mixture of ions carried out, although, if desired, lower temperatures can also be used. The reaction with diborane can be carried out, for example, at temperatures from -10 to + 30 ° C., preferably at room temperature. The amine formed is expediently isolated in the form of a salt, for example the hydrochloride.

Sollen Verbindungen der Formel I, worin Riund/oder R2 einen aliphatischen oder araliphatischen Rest bedeuten, hergestellt werden, so können diese Verbindungen durch Reduktion entsprechend substituierter Amide, beispielsweise von entsprechenden Verbindungen, worin R eine Acylaminomethylgruppe bedeutet, erhalten werden. If compounds of the formula I in which R 1 and / or R 2 are an aliphatic or araliphatic radical are to be prepared, these compounds can be obtained by reducing appropriately substituted amides, for example corresponding compounds in which R is an acylaminomethyl group.

Die als Ausgangsmaterialien geeigneten Verbindungen, insbesondere die Amide, können leicht durch Acylierung der entsprechenden Stammaminoverbindung, beispielsweise mit einem Säurehalogenid, welches die gewünschten Substituenten aufweist, erhalten werden. Die Acylierung wird bevorzugt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Vorteilhafterweise wird unter basischen Bedingungen gearbeitet. Zur Einstellung basischer Bedingungen kann entweder ein Überschuss des Amins oder vorzugsweise eine zugegebene Base dienen. The compounds suitable as starting materials, in particular the amides, can easily be obtained by acylation of the corresponding parent amino compound, for example with an acid halide which has the desired substituents. The acylation is preferably carried out in the presence of an acid-binding agent. It is advantageous to work under basic conditions. Either an excess of the amine or preferably an added base can be used to establish basic conditions.

Ein Teil der Ausgangsverbindungen besitzt selbst antivirale Eigenschaften. Zu diesen Verbindungen zählen insbesondere N-substituierte Amide, bei denen der N-Substituent selbst eine basische Gruppe aufweist, z. B. eine durch eine Aminogruppe substituierte Alkylgruppe darstellt. Als Beispiel für derartige Amide ist eine Verbindung, welche eine 4-Methylpiperazino-carbonylgruppe aufweist, zu nennen. Some of the starting compounds themselves have antiviral properties. These compounds include, in particular, N-substituted amides in which the N-substituent itself has a basic group, e.g. B. represents an alkyl group substituted by an amino group. An example of such amides is a compound which has a 4-methylpiperazino-carbonyl group.

Als Ausgangsmaterial verwendbare 1-Carbonamide können beispielsweise durch Umsetzung von 7,7-Dimethyl-nor-bornan-1 -carbonsäure oder bevorzugt einem reaktiven Derivat davon, wie einem Halogenid, beispielsweise 7,7-Dimethyl-norbornan-carbonylchlorid, mit einem primären oder sekundären Amin, entsprechend der im Amid gewünschten mono-oder disubstituierten Aminogruppe, erhalten werden. 1-Carbonamides which can be used as starting material can be reacted, for example, with 7,7-dimethyl-nor-bornan-1-carboxylic acid or preferably a reactive derivative thereof, such as a halide, for example 7,7-dimethyl-norbornane-carbonyl chloride, with a primary or secondary amine, corresponding to the desired mono- or disubstituted amino group in the amide.

Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur, beispielsweise bei -80 bis + 10° C, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z. B. einer Base, durchgeführt. Diese basischen Bedingungen können ausserdem durch Verwendung eines Überschusses an dem zur Umsetzung verwendeten Amin erhalten werden. Die Umsetzung wird geeigneterweise in einem nichtpolaren, organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Äther, z. B. Diäthyläther. This reaction is preferably carried out at low temperature, for example at -80 to + 10 ° C, in the presence of an acid-binding agent, for. B. a base performed. These basic conditions can also be obtained by using an excess of the amine used for the reaction. The reaction is suitably carried out in a non-polar, organic solvent. Suitable solvents are, for example, ether, e.g. B. Diethyl ether.

Das bei der letztgenannten Reaktion bevorzugt verwendeten 7,7-Dimethyl-norbornan-l-carbonylchlorid ist eine bekannte Verbindung und kann leicht aus 7,7-Dimethyl-nor-bornan-1-carbonsäure hergestellt werden. The 7,7-dimethyl-norbornane-1-carbonyl chloride preferably used in the latter reaction is a known compound and can be easily prepared from 7,7-dimethyl-nor-bornan-1-carboxylic acid.

Verbindungen der Formel I, welche in 10-Stellung eine Monomethylaminogruppe aufweisen, können beispielsweise durch Reduktion eines Esters der entsprechenden Carbox-aminoverbindung hergestellt werden. Dieser Ester ist geeigneterweise eine Alkoxycarbonylaminoverbindung. Compounds of the formula I which have a monomethylamino group in the 10-position can be prepared, for example, by reducing an ester of the corresponding carboxamino compound. This ester is suitably an alkoxycarbonylamino compound.

Die Reduktion wird zweckmässigerweise mit einem Hydrid, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, zweckmässigerweise in einem Äther, z. B. Diäthyläther, und bei Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt. Das so gebildete Amin wird zweckmässigerweise als Salz durch Zugabe einer Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, isoliert. The reduction is conveniently carried out with a hydride, preferably lithium aluminum hydride, in a solvent, conveniently in an ether, e.g. B. diethyl ether, and carried out at the reflux temperature of the reaction medium. The amine thus formed is expediently isolated as a salt by adding an acid, for example hydrochloric acid.

Als physiologisch annehmbare Salze kommen beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Aceta-te, Ascorbate, Lactate, Maleate und Succinate in Betracht. Examples of suitable physiologically acceptable salts are the hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulfates, p-toluenesulfonates, methanesulfonates, citrates, tartrates, acetates, ascorbates, lactates, maleates and succinates.

Von den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind insbesondere diejenigen bevorzugt, worin R eine s Of the compounds of the formula I obtainable according to the invention, those in which R is an s

io io

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

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616 646 616 646

4 4th

Mono- oder Dialkylaminomethyl-, Mono- oder Dialkenyl-aminomethyl- oder eine Aminomethylgruppe, bei der das Stickstoffatom Teil eines gesättigten 5- oder ógliedrigen hetero-cyclischen Ringes ist, wobei der heterocyclische Ring ein zweites Heteroatom und einen oder mehrere Substituenten enthalten kann oder mit einem weiteren Ring, beispielsweise einem Benzolring, kondensiert sein kann. Am meisten bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin Ri und/oder R2 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl- oder Äthylgruppen, bedeuten, bevorzugt. Mono- or dialkylaminomethyl, mono- or dialkenyl-aminomethyl or an aminomethyl group in which the nitrogen atom is part of a saturated 5- or o-membered heterocyclic ring, where the heterocyclic ring can contain a second heteroatom and one or more substituents or with another ring, for example a benzene ring, can be condensed. Those compounds of the formula I in which R 1 and / or R 2 are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, in particular methyl or ethyl groups, are most preferred.

Aufgrund ihrer Aktivität besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R eine Monomethyl-, Monoäthyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Mono-allyl- oder Nono-n-butylamino-methylgruppe oder eine 4-Methylpiperazinomethyl-, Pipe-ridinomethyl-, Isoindolinomethyl- oder Morpholinomethyl-gruppe bedeutet. Compounds which are particularly preferred on account of their activity are those in which R is a monomethyl, monoethyl, dimethyl, diethyl, mono-allyl or nono-n-butylamino-methyl group or a 4-methylpiperazinomethyl, pipinidinomethyl, isoindolinomethyl or morpholinomethyl group.

Bei der Durchführung von Gewebekulturversuchen zeigte es sich, dass diejenigen Verbindungen, worin R Mono- oder Dimethylaminomethyl, Mono- oder Diäthylaminomethyl, Mono-n-butylaminomethyl, N-Methylpiperazinomethyl, Piper-idinomethyl, Morpholinomethyl oder Isoindolinomethyl bedeutet, eine hohe Aktivität gegen den Iksha-Stamm von Influ-enza-H2N2-Virus besitzen. When tissue culture experiments were carried out, it was found that those compounds in which R denotes mono- or dimethylaminomethyl, mono- or diethylaminomethyl, mono-n-butylaminomethyl, N-methylpiperazinomethyl, piperidinomethyl, morpholinomethyl or isoindolinomethyl have a high activity against the Iksha Strain of Influ enza H2N2 virus.

Verbindungen der Formel I, worin R Mono- oder Diäthylaminomethyl, Mono-n-butylaminomethyl, N-Methylpiperazinomethyl oder Allylaminomethyl bedeutet, zeigen eine hohe Aktivität gegen den England 42/72-Stamm von Influenza H2N2-Virus. Compounds of the formula I in which R is mono- or diethylaminomethyl, mono-n-butylaminomethyl, N-methylpiperazinomethyl or allylaminomethyl show high activity against the England 42/72 strain of influenza H2N2 virus.

Versuche, die an Mäusen durchgeführt wurden, zeigen, Experiments carried out on mice show

dass bestimmte Verbindungen Schutz gegen Influenza England 42/72 H3N2-Virus ergeben, wenn sie oral verabreicht werden. Diese Verbindungen sind besonders bevorzugt. Zu ihnen zählen solche Verbindungen der Formel I, worin R eine Monomethyl-, Monoäthyl- oder Dimethylaminomethylgruppe oder eine Morpholinomethylgruppe bedeutet. Es wurde weiterhin gefunden, dass die Diäthylaminomethyl-, 4-Methylpiperazinomethyl- und Isoindolinomethylverbindungen einen Schutz ergeben, wenn sie Mäusen intraperitoneal verabreicht werden. that certain compounds provide protection against influenza England 42/72 H3N2 virus when administered orally. These compounds are particularly preferred. They include those compounds of the formula I in which R denotes a monomethyl, monoethyl or dimethylaminomethyl group or a morpholinomethyl group. It has also been found that the diethylaminomethyl, 4-methylpiperazinomethyl and isoindolinomethyl compounds provide protection when administered intraperitoneally to mice.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in üblicherweise zu Arzneimitteln für die Human- oder Veterinärmedizin konfektioniert werden. Als Applikationsformen kommen beispielsweise für die orale, topische, rektale oder parenterale Verabreichung geeignete Formulierungen in Betracht. The compounds obtainable according to the invention can usually be made up into medicaments for human or veterinary medicine. Suitable forms of application are, for example, formulations suitable for oral, topical, rectal or parenteral administration.

In diesen Formulierungen können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I auch mit anderen Arzneimitteln, z. B. antiinflammatorisch wirkenden Mitteln, wie Steroiden, z. B./3-Methason-21 -phosphat, oder mit Antibiotika, wie Tetracyclin, kombiniert werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen werden zweckmässigerweise in Form von Einzeldosen konfektioniert, wobei jede Einzeldosis im allgemeinen mindestens 0,025 g, beispielsweise 0,05 bis 4 g, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 g, aktive Verbindung enthalten, wobei die Verabreichung von 1 bis 3 Gaben pro Tag vorgesehen ist. Zubereitungen, welche für eine Verabreichung durch Inhalation oder für die intranasale Applikation vorgesehen sind, enthalten den Wirkstoff allgemein in einer Menge, dass die Tagesdosis etwa '/8 der oben angegebenen Dosierung beträgt, wobei 6 bis 8 Gaben pro Tag vorgesehen sind. Die angegebenen Dosierungen sind für Erwachsene mit einem Durchschnittskörpergewicht von 70 kg vorgesehen. Die Dosierungen für Kinder oder Tiere sind entsprechend dem Körpergewicht zu variieren. In these formulations, the compounds of the formula I obtainable according to the invention can also be used with other medicaments, eg. B. anti-inflammatory agents such as steroids, e.g. B./3- methasone 21 -phosphate, or with antibiotics, such as tetracycline, can be combined. The pharmaceutical preparations are expediently packaged in the form of single doses, each individual dose generally containing at least 0.025 g, for example 0.05 to 4 g, preferably 0.1 to 1.0 g, of active compound, with the administration of 1 to 3 doses per day is provided. Preparations which are intended for administration by inhalation or for intranasal administration generally contain the active ingredient in an amount such that the daily dose is about 1/8 of the dosage indicated above, 6 to 8 doses being provided per day. The indicated dosages are for adults with an average body weight of 70 kg. The dosages for children or animals should be varied according to body weight.

Für die orale Verabreichung kommen insbesondere in fester Form vorliegende Zubereitungen, wie Tabletten, Kapseln, Lutschtabletten oder dergleichen, in Betracht. Ausserdem kann die orale Verabreichung auch in Form von flüssigen Zubereitungen, z. B. Tropfen, Sirupe, Elixieren oder Emulsionen, vorliegen. Für die parenterale Verabreichung kommen injizierbare Zubereitungen, welche die üblichen Ingredienzien enthalten, in Betracht. Unter den Zubereitungen für eine topische Anwendung kommen insbesondere Zubereitungen für die intranasale Anwendung in Betracht. Ausserdem können sie in Form von Bindemitteln, Salben, Cremen, Sprays und Zubereitungen für Inhalationszwecke angeboten werden. Besonders bevorzugt sind Tabletten, injizierbare Lösungen, Nasensprays, Tropfen oder Formulierungen für Inhalationszwecke. Preparations which are present in solid form, such as tablets, capsules, lozenges or the like, are particularly suitable for oral administration. In addition, oral administration can also be in the form of liquid preparations, e.g. B. drops, syrups, elixirs or emulsions. Injectable preparations containing the usual ingredients are suitable for parenteral administration. Preparations for intranasal use are particularly suitable among the preparations for topical use. They can also be offered in the form of binders, ointments, creams, sprays and preparations for inhalation purposes. Tablets, injectable solutions, nasal sprays, drops or formulations for inhalation purposes are particularly preferred.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. The following examples serve to explain the invention.

Herstellung von als Ausgangsmaterial dienenden 7,7-Dime-thyl-norbornan-1 -carbonamiden Die acht Amide, deren Eigenschaften in der folgenden Tabelle I zusammengefasst sind, werden entsprechend dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt. Änderungen des Verfahrens sind in der Fussnote der Tabelle aufgeführt. Preparation of 7,7-dimethyl-norbornan-1-carbonamides serving as starting material The eight amides, the properties of which are summarized in Table I below, are prepared according to the following general procedure. Changes in the procedure are listed in the footnote of the table.

Eine Lösung aus frischhergestelltem 7,7-Dimethyl-norbor-nan-l-carbonyl-chlorid (10 mMol) in trockenem Äther (üblicherweise ungefähr 10 ml) wird in einem Eisbad gekühlt und gerührt, während das geeignete Amin (2 Äquiv.) tropfenweise während 5 bis 10 Minuten zugegeben wird.Nach Beendigung der Zugabe kann die Mischung auf Zimmertemperatur erwärmen. Nach 1 bis 2 Stunden wird die Reaktionsmischung zwischen Chloroform und verdünnter Chlorwasserstoffsäure geteilt und der organische Extrakt wird mit verdünntem Na-triumcarbonat und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des organischen Lösungsmittels ergibt das Rohamid, welches durch Sublimation bei ungefähr 0,1 mm und/oder durch Kristallisation gereinigt wird. A solution of freshly made 7,7-dimethyl-norbor-nan-1-carbonyl chloride (10 mmol) in dry ether (usually about 10 ml) is cooled and stirred in an ice bath while the appropriate amine (2 equiv) is added dropwise during 5 to 10 minutes. When the addition is complete, the mixture is allowed to warm to room temperature. After 1 to 2 hours, the reaction mixture is partitioned between chloroform and dilute hydrochloric acid, and the organic extract is washed with dilute sodium carbonate and water and then dried over magnesium sulfate. Evaporation of the organic solvent gives the crude amide, which is purified by sublimation at approximately 0.1 mm and / or by crystallization.

Beispiele 1 bis 8 Acht 10-Bornanamine werden entsprechend dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt. Ihre Eigenschaften sind in Tabelle II aufgeführt. Änderungen des Verfahrens sind in der Fussnote zu Tabelle II angegeben. Examples 1 to 8 Eight 10-Bornanamines are prepared according to the following general procedure. Their properties are listed in Table II. Changes to the procedure are given in the footnote to Table II.

Eine Lösung des geeigneten Amids in dem gewählten Lösungsmittel (vgl. Tabelle II) wird sorgfältig zu einer Suspension aus einem Überschuss an Lithiumaluminiumhydrid im gleichen Lösungsmittel gegeben und die entstehende Mischung wird am Rückfluss erwärmt, bis die Umsetzung, die man durch Dünnschichtchromatographie verfolgt, beendigt ist. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird durch sorgfältige Zugabe von Wasser zerstört, weiteres Benzol (oder weiterer Äther oder Chloroform) wird zugegeben und das unlösliche anorganische Material wird durch Filtration entfernt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingedampft. Das restliche rohe .Amin wird in Äther gelöst, ungefähr 8n äthanolischer Chlorwasserstoff wird zugegeben und dann wird das ausgefallene Aminhydrochlorid durch Filtration abgetrennt und getrocknet. A solution of the appropriate amide in the chosen solvent (see Table II) is carefully added to a suspension of an excess of lithium aluminum hydride in the same solvent and the resulting mixture is heated to reflux until the reaction, which is monitored by thin layer chromatography, is complete . Excess lithium aluminum hydride is destroyed by carefully adding water, further benzene (or further ether or chloroform) is added and the insoluble inorganic material is removed by filtration. The organic layer is washed with water, dried (MgS04) and evaporated in vacuo. The remaining crude amine is dissolved in ether, about 8N ethanolic hydrogen chloride is added and then the precipitated amine hydrochloride is separated off by filtration and dried.

Beispiel 9 Example 9

l-Methylamino-7,7-dimehtyl-norbornan-hydrochlorid l-methylamino-7,7-dimethyl-norbornane hydrochloride

Eine Lösung aus l-(Methoxycarbonylamino)-7,7-dimethylnorbornan ( 197 mg) in Äther (5 ml) wird zu einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (80 mg) in Äther (5 ml) gegeben und die entstehende Mischung wird 3 Stunden am Rückfluss erwärmt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird durch Zugabe von Wasser zersetzt und das ausgefallene anorganische Material wird durch Filtration entfernt. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgS04) und das Lösungsmittel wird eingedampft. Behandlung des zurückbleibenden Öls in Äther mit 8n äthanolischem Chlorwasserstoff ergibt l-Methyl-amino-7,7-dimethylnor-bornan-hydrochlorid, Sublimationspunkt 260° C (Kofier). A solution of l- (methoxycarbonylamino) -7,7-dimethylnorbornane (197 mg) in ether (5 ml) is added to a suspension of lithium aluminum hydride (80 mg) in ether (5 ml) and the resulting mixture is refluxed for 3 hours warmed up. Excess lithium aluminum hydride is decomposed by adding water and the precipitated inorganic material is removed by filtration. The ether solution is washed with water, dried (MgS04) and the solvent is evaporated. Treatment of the remaining oil in ether with 8N ethanolic hydrogen chloride gives l-methyl-amino-7,7-dimethylnor-bornan hydrochloride, sublimation point 260 ° C (Kofier).

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

616 646 616 646

Tabelle I Table I

7,7-Dimethyl-norbornan-1 -carbonamide 7,7-dimethyl-norbornan-1-carbonamide

Amid ÇOX Fp. °C Empirische C H N Amid ÇOX mp ° C Empirical C H N

(Kofier) Formel gefun- berech- gefun- berech- gefun- berech- (Kofier) formula found-calculated-calculated-calculated-calculated

den net den net den net the net the net the net

Verbindung X Compound X

A A

NHCH31 NHCH31

116-1172 116-1172

CuH19NO CuH19NO

72,85 72.85

72,9 72.9

10,8 10.8

10,55 10.55

7,5 7.5

7,75 7.75

B B

nhc2h5 nhc2h5

113-114,5 3 113-114.5 3

c12h21no c12h21no

73,4 73.4

73,8 73.8

10,5 10.5

10,8 10.8

7,1 7.1

7,2 7.2

C C.

nhc4h9 nhc4h9

72,5-73,5 72.5-73.5

c14h2Sno c14h2Sno

D D

N(CH3)24 N (CH3) 24

91-925 91-925

c12h^no c12h ^ no

73,4 73.4

73,8 73.8

10,6 10.6

10,8 10.8

6,9 6.9

7,2 7.2

E E

N(C2Hs)2 N (C2Hs) 2

38-406 38-406

c14h25no c14h25no

75,0 75.0

75,3 75.3

11,2 11.2

11,3 11.3

6,05 6.05

6,3 6.3

F F

o O

52-54 52-54

c15h25no c15h25no

G G

o O

117-118 117-118

c14h23no2 c14h23no2

70,5 70.5

70,9 70.9

9,85 9.85

9,8 9.8

5,75 5.75

5,9 5.9

H H

0tCH3' 0tCH3 '

113-114 113-114

CisH26N20 CisH26N20

71,6 71.6

71,9 71.9

10,2 10.2

10,5 10.5

11,2 11.2

1 Das Säurechlorid (25 mMol) in Äther (25 ml) wird bei -70°C gerührt, während ein grosser Uberschuss (10 ml) an flüssigem Methylamin zugegeben wird. 1 The acid chloride (25 mmol) in ether (25 ml) is stirred at -70 ° C, while a large excess (10 ml) of liquid methylamine is added.

2 Nach der Kristallisation aus Äther. 2 After crystallization from ether.

3 Das rohe Amin wird durch Chromatographie über Siliciumdioxyd vor der Sublimation und Kristallisation aus Petrol-äther gereinigt. 3 The crude amine is purified by chromatography on silica before sublimation and crystallization from petroleum ether.

4 Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur 1 Woche stehengelassen. 4 The reaction mixture is left to stand at room temperature for 1 week.

5 Nach der Kristallisation aus Petroläther. 5 After crystallization from petroleum ether.

6 Das rohe Amin wird durch Chromatographie über Siliciumdioxyd vor der Sublimation gereinigt. 6 The crude amine is purified by chromatography on silica before sublimation.

7 Die Reaktionsmischung wird zwischen Chloroform und verdünnter Chlorwasserstoffsäure geteilt und zu der wässrigen Schicht fügt man Natriumcarbonat bis zur basischen Reaktion und extrahiert mit Chloroform. Eindampfen des organischen Lösungsmittels ergibt einen Feststoff, der durch Sublimation gereinigt wird. 7 The reaction mixture is divided between chloroform and dilute hydrochloric acid and sodium carbonate is added to the aqueous layer until the reaction is basic and extracted with chloroform. Evaporation of the organic solvent gives a solid which is purified by sublimation.

Tabelle II 10-Bornanamin-hydrochlorid Table II 10-Bornanamine hydrochloride

Amin CH2R' Amine CH2R '

Beispiel example

Nr. R' No. R '

Reduktions-Lösungsmittel Reduction solvent

Empirische Formeln Empirical formulas

C C.

gef. found

ber. about.

H gef. H found

ber. about.

Cl gef. Cl found

ber. about.

N gef. N found

ber. about.

Sublimations-punkt °C Sublimation point ° C

Kofier Kofier

1 1

nhch3 nhch3

Tetrahydrofuran Tetrahydrofuran

ClaH22ClN ClaH22ClN

64,3 64.3

64,85 64.85

10,5 10.5

10,9 10.9

17,3 17.3

17,4 17.4

6,9 6.9

259 259

2 2nd

nhc2h5 nhc2h5

Benzol1 Benzene 1

C12H24C1N C12H24C1N

66,5 66.5

66,2 66.2

11,3 11.3

11,1 11.1

15,4 15.4

16,3 16.3

6,0 6.0

6,4 6.4

2852 2852

3 3rd

nhc4h9 nhc4h9

T etrahy drofuran3 T etrahy drofuran3

c14h28cin c14h28cin

68,05 68.05

68,4 68.4

11,55 11.55

11,5 11.5

14,4 14.4

5,55 5.55

5,7 5.7

2874 2874

4 4th

N(CH3)2 N (CH3) 2

Tetrahydrofuran c12h24cin Tetrahydrofuran c12h24cin

245 245

5 5

N(C2Hs)2 N (C2Hs) 2

Benzol c14h28cin Benzene c14h28cin

68,25 68.25

68,4 68.4

11,55 11.55

11,5 11.5

14,4 14.4

5,55 5.55

5,7 5.7

284 284

6 6

o O

T etrahy drof uran3 T etrahy drof uran3

c15h28cin c15h28cin

69,4 69.4

69,85 69.85

10,7 10.7

10,95 10.95

13,75 13.75

5,2 5.2

5,45 5.45

259s 259s

7 7

Ö Ö

Tetrahydrofuran c14h26cino Tetrahydrofuran c14h26cino

64,6 64.6

64,7 64.7

10,15 10.15

10,1 10.1

13,7 13.7

13,65 13.65

5,45 5.45

5,4 5.4

248 248

8 8th

rw rw

Benzol benzene

CisH30C12- CisH30C12-

51,7 51.7

52,15 52.15

9,6 9.6

9,9 9.9

8,0 8.0

8,1 8.1

252- 252-

\ / J \ / J

N2 • 2H20 N2 • 2H20

1 Nach der Zerstörung von überschüssigem Hydrid und nach der Entfernung des anorganischen Materials wird die Benzollösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die saure Lösung wird bis zur basischen Reaktion versetzt undmit Chloroform extrahiert, wobei man das rohe Amin als Öl erhält, welches in sein Hy drochlorid überführt wird. 1 After the excess hydride has been destroyed and the inorganic material removed, the benzene solution is extracted with dilute hydrochloric acid. The acidic solution is added until basic and extracted with chloroform to give the crude amine as an oil which is converted to its hydrochloride.

2 Änderung der kristallinen Form ungefähr 170°C. 2 Change in crystalline form approximately 170 ° C.

3 Nach Zerstörung des überschüssigen Hydrids und nach Entfernung des anorganischen Materials wird die Reaktionsmischung zwischen Chloroform und verdünnter Chlorwasserstoffsäure geteilt. Die saure Lösung wird basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert, wobei man das rohe Amin erhält, welches in sein Hydrochlorid überführt wird. 3 After the excess hydride has been destroyed and the inorganic material has been removed, the reaction mixture is divided between chloroform and dilute hydrochloric acid. The acidic solution is made basic and extracted with chloroform to give the crude amine which is converted to its hydrochloride.

4 Änderung in der kristallinen Form bei ungefähr 220°C. 4 Change in crystalline form at approximately 220 ° C.

5 Nach der Kristallisation aus Chloroform. 5 After crystallization from chloroform.

6 Das rohe Amin wird durch präparative Dünnschichtchromatographie über Siliciumdioxyd gereinigt, in das Dihydro-chlorid überführt und aus Äthanol kristallisiert. 6 The crude amine is purified by preparative thin layer chromatography on silica, converted into the dihydrochloride and crystallized from ethanol.

616 646 616 646

6 6

Analyse: C10H2oC1N Analysis: C10H2oC1N

berechnet: C 63,3 H 10,65 Cl 18,7 N 7,4% gefunden: C 63,1 H 10,4 Cl 18,7 N 7,4% calculated: C 63.3 H 10.65 Cl 18.7 N 7.4% found: C 63.1 H 10.4 Cl 18.7 N 7.4%

Beispiel 10 Example 10

l-Äthylamino-7,7-dimethyl-norbornan-hydrochlorid a) Eine Lösung aus l-Amino-7,7-dimethyl-norbornan (1,022 g) in Pyridin (10 ml) wird in einem Eisbad gekühlt und während man Acetylchlorid (1 ml) tropfenweise zugibt, gerührt. Das Eisbad wird entfernt und die Mischung wird bei Zimmertemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung stehengelassen. Verdünnung mit Wasser, Ansäuern mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Extraktion mit Äther ergibt das Rohprodukt, das durch Filtration durch eine kleine Säule aus neutralem Aluminiumoxyd gereinigt wird und das aus Äther-Petroläther kristallisiert wird, wobei man das 1-Acetami-do-7,7-dimethyl-norbornan, Fp. 133 bis 134° C (Kofler), nach vorherigem Erweichen erhält. l-Ethylamino-7,7-dimethyl-norbornane hydrochloride a) A solution of l-amino-7,7-dimethyl-norbornane (1.022 g) in pyridine (10 ml) is cooled in an ice bath and while acetyl chloride (1 ml) is added dropwise, stirred. The ice bath is removed and the mixture is left at room temperature until the reaction is complete. Dilution with water, acidification with dilute hydrochloric acid and extraction with ether give the crude product, which is purified by filtration through a small column of neutral aluminum oxide and which is crystallized from ether-petroleum ether, the 1-acetami-do-7,7- dimethyl-norbornane, mp. 133 to 134 ° C (Kofler), obtained after softening.

b) Die in a) hergestellte N-Acetylverbindung (776 mg) in trockenem Äther (25 ml) wird zu einer Mischung aus Lithiumaluminiumhydrid (1 g) in Äther (75 ml) gegeben und die Mischung wird am Rückfluss 2 Stunden erwärmt. Überschüssige Reagens wird durch Zugabe von Wasser (5 ml) zerstört und das ausgefallene Material wird durch Filtration entfernt. Extraktion des Filtrats mit Äther ergibt die rohe Äthylamino-verbindung, die in Äther gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt wird. Das unlösliche Aminhydrochlorid wird durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol-Äther kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält; sublimiert über 150° C. Analyse: C„H22C1N 5 berechnet: C 64,85 H 10,9 N 6,85 Cl 17,4% gefunden: C 65,0 H 11,0 N 6,95 Cl 17,4% b) The N-acetyl compound (776 mg) prepared in a) in dry ether (25 ml) is added to a mixture of lithium aluminum hydride (1 g) in ether (75 ml) and the mixture is heated under reflux for 2 hours. Excess reagent is destroyed by adding water (5 ml) and the precipitated material is removed by filtration. Extraction of the filtrate with ether gives the crude ethylamino compound, which is dissolved in ether and treated with ethanolic hydrogen chloride. The insoluble amine hydrochloride is separated by filtration and crystallized from ethanol ether to give the title compound; sublimed above 150 ° C. Analysis: C "H22C1N 5 calculated: C 64.85 H 10.9 N 6.85 Cl 17.4% found: C 65.0 H 11.0 N 6.95 Cl 17.4%

Beispiel 11 N-Äthyl-10-bornanamin-hydrochlorid io Eine Lösung aus Bortrifluorid-ätherat (5,75 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wird tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten zu einer gerührten Mischung aus Natriumborhydrid (1,14 g) in trockenem Tetrahydrofuran (18 ml) bei —10° C zugegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 15 Stunde gerührt und dann wird eine Lösung aus N-Äthyl-7,7-dimethyl-norbornan-l-carbonamid (0,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben. Nach weiteren 20 Stunden wird die Mischung zu Eis-Wasser (50 ml) zugefügt. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (10 ml) wird zugegeben und die Mi-20 schung wird 30 Minuten am Rückfluss erwärmt. Sie wird dann gekühlt und zwischen Äther und verdünnter Natriumhydro-xydlösung verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgS04) und eingedampft. Der Rückstand wird in trockenem Äther gelöst und mit Chlorwasserstoff 25 behandelt, wobei man die Titelverbindung (0,5 g) erhält, sublimiert über 285 ° C. Example 11 N-ethyl-10-bornanamine hydrochloride io A solution of boron trifluoride etherate (5.75 ml) in dry tetrahydrofuran (5 ml) is added dropwise over 5 minutes to a stirred mixture of sodium borohydride (1.14 g) in dry tetrahydrofuran (18 ml) at -10 ° C. The mixture is stirred at room temperature for 15 hours and then a solution of N-ethyl-7,7-dimethyl-norbornane-1-carbonamide (0.5 g) in dry tetrahydrofuran (5 ml) is added. After a further 20 hours, the mixture is added to ice water (50 ml). Concentrated hydrochloric acid (10 ml) is added and the mixture is heated to reflux for 30 minutes. It is then cooled and distributed between ether and dilute sodium hydroxide solution. The organic layer is washed with water, dried (MgS04) and evaporated. The residue is dissolved in dry ether and treated with hydrogen chloride 25 to give the title compound (0.5 g) sublimed above 285 ° C.

s s

Claims

616 646

2. A process for the preparation of a compound of the formula I in which R has the meaning given in claim 1, characterized in that the corresponding 1-carboxylic acid or a reactive derivative thereof is reacted with a corresponding primary or secondary amine and the N obtained -substituted carbonamide reduced by the process according to claim 1.

2nd

PATENT CLAIMS 1. Process for the production of connections of the

wherein R is a group of the formula

- (CH2) "- NRtR2,

where R! and R2, which are the same or different, each represent an aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or aromatic group, where one of the symbols Ra and R2 can also represent a hydrogen atom, or together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocyclic Form a ring and n is zero or 1, where the carbon atom 10 can be substituted by one or two aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or aromatic groups, and by their physiologically acceptable salts, characterized in that a corresponding compound which is described in a Position to the nitrogen atom carries a carbonyl group, reduces and, if appropriate, subsequently converts the process products into their physiologically acceptable salts.

3. The method according to claim 1, characterized in that one produces a compound of formula I, wherein R represents a substituted amino group.

4. The method according to claim 1, characterized in that one produces a compound of formula I, wherein R represents a substituted aminomethyl group.

5. The method according to claim 1, characterized in that a compound of formula I, wherein R is a monomethyl, monoethyl, dimethyl, diethyl, monoalyl or mono-n-butylaminomethyl group or a 4-methyl-piperazinomethyl - Or morpholinomethyl group, produces.

6. The method according to claim 1, characterized in that one produces a compound of formula I, wherein R is a monomethyl, monoethyl or dimethylamino group.