DE1918699A1

DE1918699A1 - 2-Androsten-17-aether und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1918699A1
Application number: DE19691918699
Authority: DE
Inventors: Garbe Dr Andreas; Cimbollek Dr Gerhard; Wahlig Dr Helmut; Nowak Dr Herbert; Freisberg Dr Karl-Otto; Irmscher Dr Klaus
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1969-04-12
Filing date: 1969-04-12
Publication date: 1970-10-15
Also published as: BR6915479D0; DK129989C; IL34217A0; CS149424B2; CH533607A; JPS4843903B1; GB1264941A; FR2042324A1; IL34217A; ES378469A1; FR2042324B1; AT302546B; AT296515B; SE349299B; DK129989B; BE748720A; NL7004608A

Description

2-Androsten-17-äther
und Verfahren zu ihrer Herstellung .

Es wurde gefunden, dä*ßr neue 2-Androsten-17~äther der allgemeinen Formel I

worin R¹ und

gleich oder verschieden sein können und Alkyl mit 1-3 C-Atomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- , Hexamethylenimin-, Piperazin- oder Morpholinrest bedeuten und 2,3 oder 4 ist

und deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze bei guter Verträglichkeit hervorragende cholesterinspiogelsenkende, östrogene, anti-östrogene und Antifertilitäts-Wirksamkeit sowie gute fungistatische bzw. fungizide (antiraykotische) und bakteriostatische bzw. bakterizide Eigenschaften aufweisen.

So senkte z.B. eine orale Gabe von 10 mg/kg des Hydrochlorids des 17ß~(2-Diäthylarninoäthoxy)-2-androstens bei Ratten (Methodik vgl. Counsell et al., J. Med. Plurm. Chem. 5, 720, 1224 (1962)) den Cholesterinspiegel im Serum um 29 %. Die gleiche Substanz wirkte z.B. fungistatisch bzw, fungizid gegen nachstehende Mikroorganismen: Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Candida alblcans,

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Candida parapsilosis, Epidermophyton floccosum, Geotrichon, IIistoplasma capsulatum,Microsporum audouini, Microsporum candidura, Mucar, Nocardia astcroides, Penicillium, Trichophyton mentagrophyte: Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum.

Die neuen Verbindungen können daher als Arzneimittel, Fungistatica bzw. Fungizide, Bakteriostatica bzw. Bakterizide und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Verbindungen verwendet werden.

L· Besonders bevorzugt sind Verbindungen der nachstehenden ausgewählten Formeln Ia, Ib und Ic sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze:

0- (CH₂) J₁₁-

worin

m ' 2 oder 3 ist;

worin Q¹

Dimethylamine, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimine oder Morpholino

bedeutet;

worin

Q Dimethylamino oder Diäthyl

amino

bedeutet.

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Gegenstand der Erfindung sind die neuen - Verbindungen der allgemeinen Formeln I, Ia, Ib und Ic und ihre physiologisch unbedenklichen Säureaxlditionssalae sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Steroid der Formel II mit einem Amin der Formel III

II

III

worin

2
n, R und R die oben angegebene

Bedeutung haben, die beiden Reste

X und Y gegebenenfalls funktionelü abgewandelte OII-Gruppen, einer derselben auch Hai und
Hal Cl, Br, J ·

bedeuten,

umsetzt

oder daß man eine Verbindung der Formel IV

worin

H oder Alkyl mit 1-3 C-Atomen bedeutet und die oben angegebene Bedeutung hat,

mit alkylierenden Mitteln behandelt,

oder daß man eine Verbindung der Formel V

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0-C

worin

Z eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte OH-Gruppe oder Hai bedeutet und
η und Hai die oben angegebene Bedeutung haben

mit einem Amin der Formel· VI

HNR¹R²

VI

worin

1

R und R · die oben angegebene Bedeutung haben,

umsetzt

oder daß man eine Verbindung,.die sonst der Formel I entspricht, worin aber an Stelle von Wasserstoffatomon mindestens eine
reduzierbare Gruppe vorhanden ist, mit reduziei'enden Mitteln behandelt

oder daß man eine Verbindung der Formel VII

°-^cn^H2n~^{NR R}

1

Z, η, R , R und Hal die oben angegebene Bedeutung haben,

VII

mit HZ abspaltenden Mitteln behandelt,

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und/oder daß man gegebenenfalls eine Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in ein physiologisch unbedenkliches Saureadditionssalz überführt und/oder eine Base der Formel I aus einem ihrer Säureadditionssalze durch Behandeln mit einer Base in Freiheit setzt.

In den Verbindungen der Formeln I, III, IV, V und VII bedeutet die Gruppe -C H - bevorzugt -(CIL) -, im einzelnen -

-CH₂CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CII₂CH₂-. Sie kann aber auch -CII(CH )-, -CII(CII₃)CII₂-, -CII₂CH(CH₃)-, -CII(C₂H₅)-, -CH(CII₃)CII₂CH₂-, -CH₂CII(CII₃)CII₂-, -CII₂CH₂CH(CII₃)-, -CH(C₂II₅)CH₂-, -CII₂CH(C₂II₅)-, -CH(Ii-C₃H₇)- oder -CIKiSO-C₃H₇)- bedeuten.

In den Verbindungen der Formeln II, III, V und VII können X, Y und Z außer Hai und freien OH-Gruppen auch funktionell abgewandelte Oil-Gruppen bedeuten. Als solche sind in erster Linie veresterte, insbesondere "reaktionsfähig" veresterte, OH-Gruppen zu nennen, z.B. mit einer Sulfonsäure (z.B. mit 1-10 C-Atomen, wie Methan-, Aethan-, Benzol-, p-Toluol- oder Naphthalinsulf onsäure) oder Carbonsäure (z.B. mit 1 - 18, vorzugsweise 1 _ 7 C-ALomen, z.B. einer Fettsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, Isocapronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure; ferner z.B. Crotonsäure, Ölsäure, Cyclohexancarbonsaure, Cyclohexylessig- und -propionsäure, Benzoesäure, Phenylessig- und -propionsäure, Picolinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure oder Furan-2-carbonsäure) veresterte OH-Gruppen.

In den Vorbindungen der Formel II bedeutet die Schlagenlinie in 17-Stellung, daß der Substituent X in «-Konfiguration oder in ß-Konfiguration gebunden sein kann. Als α-ständige Substituenten kommen besonders Cl, Br, J sowie Sulfonsäureestergruppen, z.B.

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p-Toluolsulfonylo;ry, in Frage; in diesen Fällen erfolgt bei der Umsetzung mit dem Amin III eine W:;.ldenschc Umkehr,- und man erhält die gewünschten 1Yß-Aether.

In den Verbindungen der Formel VII kann der Substituent Z ebenfalls in α-oder ß-Stellung stehen;Aungangsverbindungen der Formel VII, in denen Z in ß-Stellung steht, sind bevorzugt, da sie präparat tiv leichter zugänglich sind.

Die 2-Androrr.ten-17~äther der Formel I können durch Umsetzung der· Verbindungen der Formeln II und III hergestellt werden. Zweckmäßig geht man dabei entwedex* von zwei Alkoholen oder von einem Alkohol und einem realst ionsfähigen Ester des anderen Alkohols aus.

Bevorzugte Ausgangsverbindungen der Formel II sind, sofern die Vcrätherungsreaktion ohne Waldensclie Umkehr erfolgt, das bekannte 2-Androsten-17ß-ol und dessen reaktionsfähige 17-Ester, z.B. das 17-Methansulfonat, 17-Benzolsulfonat, 17-p-Toluolsulfonat, ferner 17ß-Chlor-2-androsten, 17ß-Brom-2-androsten, 17ß-Jod-2-androsten, und, sofern die Verätherungsreaktion mit Waldenscher Umkehr erfolgt, die entsprechenden 17ct-Epimeren.

Bevorzugte Ausgangsverbindungen der Formel III sind solche der nachstehenden Formeln IIIa, IIIb und IIIc:

¹R² 11 Ia

-Q¹ IHb

Y-(CH₂)_m-Q² HIc

12 1 2

(worin Y, m, R , R , Q und Q die oben angegebene Bedeutung haben), im einzelnen beispielsweise 2-Dimethylaminoäthanol,

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2-Diäthylaminoäthano'l, 2-Di-n-propylaininoäthanol, 2-Diisopropylaiainoäthanol, 2-Pyrrolidinoäthanol, 2~Piperidinoäthanol, 2-Hexamethyleniminoäthanol, 2-Morpholinoäthanol, 2-Piperazinoäthanol, 3-Dimethylaminopropanol, 3-Diäthylaminopropanol, 3-Di-n-prop3'laminopropanol, 3-Diisopropylaminopropanol, 3-Pyrrolidinopropanol, 3-Piperidinopropanol, S-IIe-camethyleniminopropanol, 3-Moi*pholinopropanol, 3-Piperazinopropanol, l-Methyl-2-dimethylaminoäthanol, l-Methyl-2-diäthylaminoäthanol, l-Methyl-2-morpholinoäthanol, 4-Dimethylaminobutanol, 4-Diäthylaminobutanol, 2-Methyl-3~dimethylaminopropanol sowie die zugehörigen Chloride, Bromide, Jodide, Methansulfonate, Benzolsulfonate und p-Toluolsulfonate. Zweckmäßig führt man die Verätherung in Gegenwart eines Kondensationsmittels durch. Als Kondensationsmittel können z.B. Alkalimetallhydroxide, ferner Alkoholatbildner, wie Alkalimetalle (z.B. Na, K oder Li in flüssigem Ammoniak), Alkalimetallhydride (vorzugsweise NaH), Alkalimetallamide (vorzugsweise NaNIIo) oder metallorganische Vei*bindungen, wie CEULi, dienen. Geeignete Kondensationsmittel sind auch Halogenionenakzeptoren, wie Bleisalze oder Silberverbindungen, z.B. Ag^O, Ag₀CO₀, AgOOCCH₃, AgNO₃, AgClO oder AgBF.. Falls man von zwei Alkoholen ausgeht, verwendet man als Kondensationsmittel ein Dehydratisierungsmittel, wie Aluminiumoxid, Schwefelsäure oder eines ihrer ' sauren Salze, z.B. KHSO₄, Borsäure oder organische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Es ist vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchzuführen. Als Lösungsmittel können Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohe^an, Bonzol, Toluol, Xylol, odor Aether, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, ferner Acetonitril, Aceton, Nitromethan, Dimethylformamid, Dimethylsulfo::id oder flüssiger Ammoniak oder auch G.mische der vorstehend genannten Lösungsmittel verwendet werden. Falls man unter dehydratisierenden Bedingungen arbeitet, ist es zweckmäßig, Lösungsmittel zu Verwenden, mit deren Hilfe sich das bei der Reaktion gebildete Wasser durch azeotrope Destillation entfernen läßt, wie Benzol oder Toluol.

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Man kann die Alkoholatbildung auch in flüssigem Ammoniak vornehmen, anschließend den flüssigen Ammoniak entfernen und hierauf die Reaktion· in Anwesenheit eines der genannten höher siedenden Lösungsmittel durchführen. Ferner ist es möglich, einen Ueberschuß der Verbindung III, z.B.eines Aminoalkohol-, als Lösungsmittel einzusetzen.

Falls man für die Yorütherungsreaktion einen reaktionsfähigen Ester der Formel II (X = Hai oder funktionell abgewandeltes OH) verwendet, so tritt bei der Reaktion in der Regel an dera C -Atom das die reaktionsfähige Gruppe trägt _t Waldensche Umkehr ein. Zux* Herstellung acc Verbindung der Formel I geht man daher zweckmäßig von 2-Androsten-17ß-ol aus, falls man den freien Steroid— alkohol der Formel II (X - OH) mit dem Aminoalkohol III (Y = OH) oder einem seiner reaktionsfähigen Ester umsetzen will. Verwendet man dagegen einen reaktionsfähigen. Ester der Formel II (X = Hai oder funktionell abgewandeltes OH), so verwendet man zweckmässig die entsprechenden Derivate des 2-Androsten-17a-ols.

Grundsätzlich können für die Verätherung alle diejenigen Verfahren verwendet werden, wie sie in dex* Literatur, z.B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 3, Seiten 132 - 169, beschrieben sind.

Die tertiären Aminoäther der Formel I können ferner aus den zugrundeliegenden primären oder sekundären Aminen hergestellt werden, indem man den noch fehlenden Rest durch Alkylierung einführt. So kann man z.B. ein primäres oder sekundäres Steroidamin der Formel IV mit Alkylierungsmitteln, z.B. Alkylhalogeniden, umsetzen.

Als typische Steroidamine dex* Formel IV seien genannt: 17ß-(2-Aminoätho;;y)-2-androsten, 17ß-(2-Methylaminoäthoxy)-2-androsten, 17ß-(2-Acthylaminoätho:iy)-2-androston, 17ß-(2-n-Propylaminoäthoxy)-2-androsten, 17ß-(2-Isopropylaminoäthoxy)-2-androsten, 17ß-(3-Aminopropo;;:y)-2-androsten, 17ß- (l-Mothyl-2-aminoäthoxy)-2-androstcn 17ß-(4-Aminobutouy)~2-andi*osten, 17ß-(2-Methyl-3-aminopropoxy)-2-androston.

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Geeignete Alkyl iei*ungsiaittel sind z.B. Methylchlorid, -bromid und Jodid, Dimethylsulfat, Aetiiylclilorid, -bi-omid und -jodid, Diäthylsulfat, n-Propylclilorid, -broiaid und jodid, Isopx-opylchlorid, -foromid und -jodid, 1,4-Dichloi*butan, 1,4-Dibrombutan, 1,4-Dijodbutan, 1,5-Dichlorpentan, 1,5-DibzOmpentan, 1,5-Dijodpentan, 1,6-Diehlorhexan, 1,6-Dibi*orahexan, 1,6-Dijodhe:can, Bis-(2-chloräthyl)-ainin, Bis-(2-bromäthyl)-amiii, Bis- (2-jodäthyl)-amin, Bis-(2-chloräthyl)-äther, Bis-(2-bromäthyl)-äther, Bis-(2-jodäthyl)-äther. Auch die freien Alkohole, z.B. Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol, 1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol, l,6-IIe:candiol, Diäthanolamin, Diäthylenglykol, sowie ihre reaktionsfähigen Ester, wie ihre Methansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, sind als Alkylierungsmittel verwendbar.

Zur Herstellung der tertiären Steroidamine der Formel I kann man auch umgekehrt von entsprechenden sekundären aliphatischen Aminen der Formel VI ausgehen und diese mit einem Hydro:cyalko>:y-steroid der Formel V (Z « OH) bzw. einem reaktionsfähigen Derivat desselben alkylieron.

Charakteristische Steroide der Foimiel V sind 17ß-(2-Hydroxyätho::y)-2-androsten, 17ß-(3-Hydro;:ypropo;:y)~2-androsten, 17ß-(4-Hydroxybutoxy)-2-androsten, 17ß-(l-Methyl-2-hydroxyätho^y)-2-andros· ten, 17ß-(2~Methyl-3-hydroxypropoj:y)-2-androsten sowie die entsprechenden reaktionsfähigen Ester, z.B. 17ß-(2-Chlorätho:iy)-2-androsten, 17ß-(2-Bromäthoxy)-2-androsten, 17ß-(2-Jodäthoxy)-2-androsten, 17ß-(2-p-Toluolsulfonyloxyäthoxy)-2-androsten.

Typische Amine der Formel VI sind Dimcthylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Dlisopropylamin, N-Methyl-N-äthylamin, N-Methyl-N-n-propyl-amin, N-Methyl-N-isopropyl-amin, N-Aethyl-N-n-propylamin, N-Aethyl-N-isopropyl-amin, N-n-Propyl-N-isopropyl-amin, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, Piperazin und Morpholin.

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Boi diesen Alkylierungen wird ein sekundäres Arain zweckmäßig im Ueberschuß, ein primäres Amiη zweckmäßig etwa in der berechneten Menge angewendet, F:;Ils man mit einem Halogenid, Sulfat oder Sulfonsäureester alkyliert, kann man zum Abfangen der gebildeten Säure eine starke Base, wie NaOH oder KOH, Na₀CO₀ oder K₂ ^CO3> ^ein Silbersalz, Alkalimetallhydrid oder Alkalinietallamid zusetzen. Als Kondensationsmittel sind auch Neutralsalze und Ammoniumsalze geeignet, wie LiBr, NaBr, NaNO₀, NH₄Cl, Ca(N0_o)₀, Sr(NOo)₂ oder Kupfersalze, Falls man ein Broraid oder Chlorid eingesetzt hat, kann man die Umsetzung durch Zugabe von NaJ oder KJ beschleunigen. Als Lösungsmittel können z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Petroläther, Ketone wie Aceton, oder Alkohole, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol, verwendet werden. In einzelnen Fällen kann auch ohne Lösungsmittel gearbeitet werden, z.B. wenn man überschüssiges Amin der Formel VI verwendet. Die erforderlichen R?aktionstcinperaturen liegen zwischen etwa -30 und etwa +160°,

Verwendet man zur Alkylierung der Steroidamine der Formel IV die freien Alkohole, so kann es zweckmäßig sein, das Steroidamine mit einem Ueberschuß des Alkohols in Gegenwart von Raney-Nickel zu erhitzen. Weiterhin können die Steroidamine alkyliert werden, indem man sie mit einem Aldehyd, z.B. Formaldehyd, vorzugsweise mit 30 - 37 %igem wässerigem Formaldehyd, in Gegenwart von Ameisensäure umsetzt, vorteilhaft bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur, zweckmäßig bei etwa 100 ; bei 100 sind Reaktionszeiten zwischen etwa 4 und 24 Stunden erforde'rlich.

Grundsätzlich können für die HersiELlung der tertiären Amine der Formel I alle diejenigen Alkylierungsverfahren angewendet werden, die in der Literatur, z.B. Houbon-Weyl, loc, cit,, Seiten Io8 - 112 und 618 - 639, beschrieben sind. ""*~"

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Nach der Erfindung kann man die neuen Verbindungen ferner herstellen, indem mnη von solchen Steroiden ausgeht, die der Formel I entsprechen, jedoch an Stelle von Wasserstoffatomen mindestens eine reduzierbare Gruppe enthalten. Beispielsweise können die Ausgangsverbindungen in Nachbarstellung zu dem in der Seitenkette befindlichen Sauerstoffatom oder Stickstoffatom eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe enthalten.

Solche Steroidester oder Thioester bzw. -amide oder -thioamide lassen sich z.B. durch Behandlung mit einem Boran, vorzugsweise mit Diboran, zu den erwünschten Endprodukten reduzieren. Das Boran wird in der Regel in der Reaktionslösung selbst erzeugt, indem man beispielsweise als Reduktionsmittel eine Mischung von BF₀ (z.B. in Form des Aetherats) mit LiAlH. oder NaBH- verwendet. Es ist jedoch auch möglich, das Boran in die Reaktionslösung, die zweckmäßigerweise noch weiteres' BF₁, enthält, einzuleiten. Die Boran-Reduktion wird vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, beispielsweise eines Aethers, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dio;:an oder Diäthylenglykoldimetliyläther, durchgeführt; die Reaktionstemperaturen liegen etwa zwischen -30 und + 150 .

Säureamide, die in N.'ichbarstellung zum N-Atom eine Carbonylgruppe enthalten, z.B. Verbindungen vom Typ der.Amide der 2-Androsten-17ß-yloxyessigsäure, der 3-(2-Androsten-17ß-yloxy>propionsäure oder der 4-(2-Androsten-17ß-yloxy)-buttersäure, z.B. des 17ß-Dimethylaminocarbonylmetho:iy-2-androstens, oder auch N-Acylderivate von 17ß-(Q-N-Alkyl~aminoalko;c$-2-androstenen, z.B. 17ß- (2-N-Formyl-N-äthyl-aminoätho.:y)-2-androsten, können auch mit komplexen Metallhydriden, insbesondere LiAlH.,reduziert werden, zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Aethers, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, eines Glykoläthers, wie Aethylenglykoldimethyläther, oder in Gemischen dieser Lösungsmittel. Man arbeitet bei Temperaturen

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zwischen etwa -30 und der Siedetempei-atur des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 0 und 100 .

Ferner ist es möglich, ein 2,3-Episulfid, z.B. 2a,3a-Epithio-17ß-(2-diäthylamino-ätho:cy)-andrastan, mit LiAlH^, vorzugsweise -in Aether oder Tetrahydrofuran, zum entsprechenden 2-Androsten der Formel I zu reduzieren. Eine Reduktion eines 2,3-Episulfids gelingt auch mit Zink und Essigsäure. Vfeiterhiii kann man einen Thioenoläther des zugrundeliegenden 3-Ketons, z.B. 3-Benzy!mercapto-17ß-(2-diäthylaiainoätho:iy)-2-androeten, durch mehrstündiges ^ Kochen mit Raney-Nickel in Aceton zum 2-Androsten der Formel I reduzieren.

Die weiterhin als Ausgangsmaterial verwendbaren Steroide der· Formel VII können in 3-Stellung entweder ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe besitzen. Die Hydro;;ygruppe kann beispielsweise als Estergruppe oder als leicht spaltbare Aethergruppe (acetalartige. Aethergruppe), z.B. als Tetrahydropyranyläthergruppe, vorliegen. Unter den Estern sind die Sulfonsäureester der zugrundeliegenden 17-substituierten Androstan-3-ole (in denen der Sulfonsäurerest vorzugsweise 1-10 C-Atome besitzt), z.B. die Methansulfonate, k " Aethansulfonate, Bcnzolsulfonate und besonders die p-Toluolsulfonatejbevorzugt; aber auch Carbonsäureester (in denen der Car— bonsäurerest vorzugsweise 1 - 18, insbesondere 1-7, C-Atome besitzt), z.B. die Formiate, Acetate, Propionate oder Bcnzoate, ··' ferner Xanthogenate^ und Carbonate sind für die Eliminierungsreaktion geeignet.

Die Einführung einer 2(3)-ständigen Doppelbindung unter Abspaltung von HZ gelingt bei Temperaturen zwischen 0 und 300°, vorzugsweise zwischen 20 und 200°. Obwohl die Abspaltung schon durch einfaches Erhitzen (z.B. der 3-Xanthogenate, 3-Carbonate oder 3-Benzoate) bewirkt werden kann, ist es zweckmäßig, Reagenzien zuzu-

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setzen, die die Abspaltung begünstigen. Als solche eignen sich, wenn man die Alkohole VII (S = OiI) als Ausgangsstoffe verwendet, Dehydratiöierungsmittel, z.B. Säuren bzw. Lewis-Säuren, wie Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, P₂°ö^J Oxalsäure, Trifluoressigsäure, p-foluolsulfonsäui-e, Benzolsulfonsäure, ferner Dimethylsulfoxid, Kaliuiflhydrogensulfat oder Jod. Verwendet man Ester VII (Z = vereiterter ΟΙΠ oder Halogenide VII (Z=HaI) als Ausgangsstoffe, so ist es vorteilhaft, zur Bindung der abgespaltenen Säure HZ eine Base zuzusetzen, z.B. Pyridin, Kollidin, Lutidin, Chinolin, N, N-Dimethylaniliii, Triethylamin, NaOH oder KOH. Auch neutral reagierende Salze, wie LiCl, LiBr, eignen sich als Katalysatoren für die Abspaltung. Die Umsetzung kann mit oder ohne Gegenwart eines zusätzlichen Lösungsmittels erfolgen; als Lösungsmittel dienen z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan, Chlorbenzol; Sulfoxide, wie Diraethylsulfo::id; Amide, wie Dimethylformamid. Auch ein Ueberschuß des Eliminierungsmittels, z.B. der zugesetzten Base, kann als Lösungsmittel dienen.

Eine besondere bevorzugte Ausführungsform dieser Verfahrensvariante ist das Erhitzen der 3ß-p-Toluolsulfonate VII (Z = 3-P-C₇H₇SO₉-O-) mit überschüssigem Kollidin; diese Reaktion benötigt etwa 1 bis 12 Stunden zum Abschluß.

Ferner ist es möglich, eine Base der Formel I mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überzuführen. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So eignen sich organische und anorganische Säuren, z.B. aliphatische, alicyclischejaraliphatisch^, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Aepfelsäure, Aminocarbonsäuren, SuIfaininsäure, Benzoesäure,

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Salicylsäure,Phenylpropionsäure, Citronensäure, GluconWilxire,^ '·■ ' * Ascorbinsäure, Nicotinsäux*e, Isonicotinsäure, MettiansuTfonsäüre;^0: Aethansulfoncäure, ß~ Hydroxy äthaasulf"on:r;äure, p-Toluolsülf onsäure^;, Napht halinmono- und -disulf onsäuren, SciWef els-äure, Salpetersäure-, Halogenwasserstoff säuren, wie Chlorwasserstoff säure oder" 'iJrömwas-serstoffsaure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure.· ^ -

Schließlich kann man eine Base der Formel I aus einem ihrer SMüreadditionssalze in Freiheit setzen, indem man dasselbe,' vortei'-lhfeft " in'wässeriger Lösung, mit einer starken Base, wie NaÖil oder- ΚΟΗγ¹— behandelt, · ' . '' ■■■'· --0-If)VXf

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimi Ltel;trägern in der Human--*oder ■ Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubst'anzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Fi*age; die für die parenterale, enterale oder topische Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion'-trettea, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyathj^lenglykole, Gelatine, Milchzucker, Starke, Magnesiumsteax'ät,^! Wlk"7%aseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen -insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässex^ige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen odex* Implantate, Für die entex'ale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Lösungen, Sirupe und Säfte, für die topische Anwendung Salben, Cremes öder Puder, Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert odex* mit Hilfs'stoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierurigs- oder Netzmitteln, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt sein.

Zweckmäßig wendet man die neuen Verbindungen oral^ in eine r Einzeldosierung von 2 bis 300 mg an. *

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12,3 g 2-Androsten-17ß~ol werden in 90 ml absolutem Dimethylformamid und 120 ml absolutem Toluol gelöst und unter Rühren mit ml 20 'biger .Nall-Sus pens ion in Paraffinöl (Kp. 360°) versetzt. Nach 15 Minuten werden 13 ml 2-Diisopropyla.mino~äthylchlorid in ml absolutem Toluol zugefügt und das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Man filtriert, wäscht den Rückstand mit Benzol und dampft Filtrat und V/aschflüssigkeit ein. Der Rückstand wird in 500 ml Petroläther (Kp₀ 40 - G0°) aufgenommen und mit 100 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Aether versetzt. Das dabei ausgefallene 17ß-(2-Diisopropylaminoäthoxy)-2-androstenhydrochlorid wird abgesaugt, mit Aether gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. F. 191 - 194°.

Analog erhält man mit

2~Dimethylaminoäthylchlorid

2-Diäthylaminoäthylchlorid

2-Di-n-propylaniinoäthylchlorid

2—Pyrrolidinoäthylchlorid

2—Piperidinoäthylchlorid

2—Hexamethylcniminoäthylchlorid

2—Morpholinoäthylchlorid

2-Piperazinoäthylchlorid

3-Dimethylaminopropylchlorid

3—Diäthylaminopropylchlorid

3-Di-n-propylaminopropylchlorid

3—Diisopropylaminopropylchlorid

3-Pyrrolidinopropylchlorid

S-Piperidinopropyichlorid

3-Uexamethyleniminopropylchlorid 3-Piperazinopropylchlorid

i-Methyl-2-dimethylaminoäthylchlorid l-Methyl-2-diäthylarainoäthylchlorid l-Methyl-2-morpholinoäthylchlorid 4-Dimethylaminobutylchlorid

4-Diäthylaminobutylchlorid

2~Methyl-3-dimethylaminopropylchlorid

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oder mit den entsprechenden Bromiden bzw, Jodiden:

17ß~(2-Dimethylaminoäthoxy)~2-androsten, Hydrochlorid,

F. 155 - 158°
17ß-(2—Diäthylaminoäthoxy)-2-androsten, Hydrochlorid,

F. 235 - 236°

17ß-(2-Di-n-propylaminoäthoxy)-2-androsten 17ß-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-2-audrosten 17ß~(2-Piperidinoäthoxy)-2~androsten 17ß-(2-IIexamethyleniminoäthoxy)-2-androsten, Hydrochloric

F. 200 - 202°
17ß-(2-Morpholinoäthoxy)-2-androsten, Hydrochlorid,

F. 228 - 230°

17ß-(2-Piperazinoäthoxy)-2-androsten 17ß-(3-Dimethylaminopropoxy)-2-androsten 17ß-(3-Diäthylaminopropoxy)-2-androsten 17ß-(3-Di-n-propylaminopropoxy)-2-androsten 17ß-(3-Diisopropylaminopropoxy)-2-androsten 17ß-(3-Pyrrolidinopropoxy)-2-androsten 17ß-(3-Piperidinopropoxy)-2-androsten 17ß-(3-IIexamethyleniminopropoxy)-2-androsten 17ß-(3-Piperazinopropoxy)-2-androsten ·

17ß-(l-Methyl-2-dimethylaminoäthoxy)-2-androsten i7ß-(l-Methyl-2-diäthylaminoäthoxy)-2-androsten 17ß-(l-Methyl-2-morpholinoäthoxy)-2-androsten 17ß-(4-Dimethylaminobutoxy)—2-androsten 17ß-(4-Diäthylaminobutoxy)-2-a_;ndrosten 17ß-(2-Methyl-3-dimethylaminopropoxy)-2-androsten,

Beispiel 2

2,74 g 2-Androsten~17ß-ol werden in 100 ml absolutem Xylol gelöst und mit 14,4 ml einer 20 #igen Nall-Suspension in Paraffinöl, die mit 50 ml absolutem Xylol verdünnt wird, versetzt. Man kocht Minuten unter N₂» 'kühlt auf Raumtemperatur ab und trögt portionsweise unter Rühren G g 2-Bromäthyl-diäthyl-ammoniumbroiaid ein. Nun wird 150 Minuten gekocht, nach Abkühlung in 200 ml

^009842/1896 BADOR.G.NAL

Eiswasser gegossen, das Gemisch mit 200 ml Chloroform versetzt und extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet," eingedampft, in iOO ml Petroläther aufgenommen und mit 20 ml ätherischer Salzsäure versetzt, wobei man 17ß-(2-Diäthylaminoäthoxy)-2-androsten»-hydroehlorid erhält» F. 235 - 236°.

An Stelle von Xylol kann man auch Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Dioxan als Lösungsmittel verwenden, wobei man die Kochzeiten entsprechend dem Siedepunkt des Lösungsmittels jeweils verlängert.

Beispiel 3

30 ml flüssiges Ammoniak werden mit kleinen Kaliumstückchen versetzt, bis die blaue Farbe bestehen bleibt. Dann setzt man eine Spur Eisen(III)nitrat und weitere 500 mg Kalium zu und rührt 30 Minuten bei -70°. Man trägt 2,7 g 2-Androsten-17ß-ol ein und rührt weitere 30 Minuten. Der Ammoniak wird durch einen Stielestoffstrom vertrieben, der Rückstand in 15 ml absolutem Dioxan aufgenommen und bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von i,8 g 2-Diäthylaminoäthylbromid in 5 ml absolutem Dioxan versetzt. Man kocht unter Stickstoff 10 Stunden, verdünnt mit 30 ml Dioxan, filtriert das ICBr ab und dampft das Filtrat zur Trockne. Das Rohprodukt wird in Petroläther gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man erhält 17ß-(2-Diäthylaminoäthoxy)~2~androsten-hydrochlorid, F. 235 - 236°.

An Stelle des 2-Diäthylaminoäthylbromids kann man auch äquivalente Mengen 2-Diäthylarainoäthyljodid oder des Methansulfonats, Aethansulfonats, Benzolsulfonats, p-Toluolsulfonats oder 2-Naphthalinsulfonats des 2-Diäthylaminoäthanols einsetzen.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 2,7 g 2~Androsten-i7ß-ol, 1,2 g 2-Diäthylamino- äthanol, 2,66 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 150 ml absolutem Toluol wird 3 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Man laßt abkühlen, wäscht die Lösung mit NaHCO₃-Losung und

009842/1895 BAD OBiaiNAL

Wasser, trocknet rait Natriumsulfat, dampft ein und erhält 17ß-(2-Diäthylaminoäthoxy)-2~androsten; Hydrochlorid,

F. 235 - 236°.

Analog erhält man aus 2-Androsten-17ß-ol und den entsprechenden Aminoalkoholen die in Beispiel 1 genannten basischen 2-Aridrosten-17-äther»

Beispiel 5

In'eine siedende Lösung von 2 g 2-Androsten-i7a-ol—p-toluol~ sulfonat (erhältlich durch Reduktion von 2—Androsten—17-on mit NaBH-, chromatographische Trennung der Epimeren und Veresterung mit p-Toluolsulfochlorid/Pyridin) in iOO ml Benzol läßt man unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff 30 g 2-Dimethylaniinoathanol eintropfen und kocht dann noch 1 l/2 Stunden . Nach dem Erkalten wird mit Aether verdünnt und mit.Wasser gewaschen. Aus dem Rückstand der getrockneten Lösung gewinnt man 17ß-(2—Dimethylaniinoäthoxy)-2-androsten; Hydrochlorid, F. 155 - 158°.

Analog erhält man mit den entsprechenden Aminoalkoholen die in Beispiel 1 genannten basischen 2-Androsten-17-äther.

Beispiel 6

Zu einem Gemisch von 6 g 2~Diäthylaminoäthanol und 200 ml trockenem Xylol fügt man 1,2 g Natriumhydrid und erhitzt die Suspension unter Stickstoff i Stunde zum Sieden. In das siedende Gemisch läßt man unter Rühren eine Lösung von 2 g 17a-Brom-?- androsten (erhältlich aus 2-Androston-17ß-ol-p-toluolsulfonat mit KBr in Tetrahydrofuran) in 50 ml trockenem Xylol eintropfen und kocht weitere 7 Stunden. Nach dem Erkalten wird vorsichtig etwas Methanol zugegeben, dann mit Aether verdünnt und niit Wasser versetzt. Uebliche Aufarbeitung liefert i7ß-(2-Diäthylaminoäthoxy) 2-androsten; Hydrochlorid, F. 235 - 236°. __: ......

BAD ORlGINAl

009842/1895

Beispiel 7

Zu einem Gemisch aus 5 g 90 $iger Ameisensäure und 3,8 g 35 %lger wässeriger Fprmaldehydlbsung werden unter Kühlung 6,3 g 17ß~ (2-Aminoäthoxy)-2-androsten (erhältlich aus 2-Androsten-17ß~ol durch Reaktion mit 2-Chloräthanol in Gegenwart von NaH zu 17ß-(2-Hydroxyäthoxy)-2-androsten, Umsetzung mit S0Cl_o/Pyridin zu 17ß—(2-Chloräthoxy)-2-androsten und Erhitzen desselben mit äthanolischem NHo aui IGO⁰ im Autoklaven) gegeben. Bei langsamem Erwärmen setzt Kohlendioxid—Entwicklung ein. Anschließend wird noch 12 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Zusatz von 2 ml Salzsäure werden Ameisensäure und Formaldehyd abdestilliert. Durch Kristallisation aus Aceton erhält man 17ß-(2-Dimethylaininoäthoxy)-2-androsten-hydrochlorid, F. 155 — 158 .

Analog erhält man aus 17ß-(3-Aminopropoxy)—2-androsten (erhältlich durch Cyanäthylierung von 2-Androsten-17ß-ol und nachfolgende Reduktion)das 17ß-(3-Dimethylaminopropoxy)-2-androsten und aus 17ß-(4-Aminobutoxy)-2-androsten (erhältlich durch Umsetzung des Na-Derivats von 2-Androsten-17ß-ol mit 4-Brombuttersäurenitril und nachfolgende Reduktion) das 17ß-(4-Dimethylaminobutoxy)-2-androsten.

Beispiel 8

0,3 g 17ß-(2-Aethylaminoäthoxy)-2-androsten (erhältlich durch Umsetzung der Na-Verbindung des 2-Androsten-i7ß-ols mit Bromacetaldehyddiäthylacetal, Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure zu 17ß-Formylmethoxy-2-androsten, Reaktion mit Aethylamin zur Schiffschen Base und Reduktion mit NaBH₄) wird zusammen mit 0,35 g 90 #iger Ameisensäure und 0,3 g 35 #igem Formalin 18 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure auf pH 3 gebracht und mit Aether ausgeschüttelt. Die wässerige Phase wird dann mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Aether extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man 17ß-(2-N-Methyl-N-äthylaminoäthaxy)-2-androsten. Zur Darstellung des

009842/1896

ΙΟ 19186S9

Hydrochloride werden 0,1 g der freien Base in wenig Methanol gelöst,und die Lösung wird mit überschüssiger ätherischer Salzsäure versetzt·

Beispiel 9

0,4 g rohes 17ß-(2-Aethylaminoäthoxy)-2-androsten werden in 8 ml Aethanol mit 0,12 g Aethylbromid 5 Stunden gekocht. Man dampft ein, ehromatographiert den Rückstand an basischem Aluminiumoxid und eluiert mit Benzol/Chloroform 17ß-(2-Diäthylaminoäthoxy)-2-androsten; Uydrochlorid, F. 235 - 236°.

Analog erhält man aus 17ß-(2-Aininoäthoxy)-2-androsten bzw. 17ß-(3-Aminopropox$-2-androsten durch Umsetzung mit den berechneten Mengen Methyljodid, Diäthylsulfat, n-Propylbromid, Isopropyljodid, 1,4-Dibrorabutan, 1,5-Dibroinpentan, 1,6-Dibromhexan bzw, Bis~(2-l)roiaäthyl)-äther die entsprechenden Aminoäther des 2-Androston-17ß-ols.

Beispiel 10

Eine Lösung von 3 g 17ß-(2~Chloräthoxy)-2-androsten (erhältlich durch Umsetzung der Na-Verbindung des 2-Androsten-i7ß-ols mit l-Brom-2-chloräthan) in 150 ml Aethanol wird mit einem fünffachen Ueberschuß von Diethylamin im Borabenröhr 16 Stunden auf 100° erhitzt. Dann wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Aether extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, verdampft don Aether und chromatographiert über Kiesolgel. Mit Chloroform wird 17ß-(2-Diäthylamiiioäthoxy)-2-androsten eluiert; Hydrochlorid, F. 235 - 236°.

Analog erhält man aus 17ß-(2-Bromttthoxy)-2—androsteh bzw. 17ß-(3-Brompropoxy)-2-androsten oder aus don entsprechenden Chlor-, Jod- oder p-Toluolsulfonyloxy-verbindungen durch Umsetzung mit Dimethylamin, Diethylamin, Di-n-propylamin, üiisopropylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, Morpholiii oder Pipcrazin die entsprechenden basischen Aether des 2-Androston-17ß-ols.

009842/1895 _BAD ORIGINAL

5 g 17ß-(2-Chloräthoxy)-2~andr6sten werden in 50 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 10 ml Diäthylamin 5 Stunden im ltohr auf 100 erhitzt. Dann läßt man abkühlen, verdünnt mit GOO ml Wasser, arbeitet wie in Beispiel 10 auf und erhält 17ß-(2-Diäthylaminoäthoxy)-2~androsten~hydrochlorid, P. 235 - 236°.

Beispiel 12

3 g 17ß-Pyrrolidinocarbonylmethoxy-2~androsten (erhältlich aus 2—Androsten—17ß-ol und Chloressigsäurepyrrolidid in Gegenwart von Nail) in 45 ml absolutem Aether werden bei 0° in eine Suspension aus 700 mg LiAHL· in 30 ml absolutem Aether getropft. Man kocht 3 Stunden, zersetzt unter Eiskühlung mit 10 ml Wasser, gibt den Ansatz auf 60 ml NH.Cl-Lösung und extrahiert mit Aether. Nach Abdampfen des Aethers erhält man 17ß-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-2-androsten.

Beispiel 13

2 g 17ß-üiäthylaminocarbonylmethoxy~2~androsten (erhältlich aus 2~Androsten-17ß-ol und Chloressigsäurediäthylamid)werden in 70 ml absolutem Dioxan gelöst und zu einer Suspension von 1 g LiAlII₄ in 35 ml absolutem Dioxan gegeben. Nach 18-stündigem Kochen wird der Ueberschuß an LiAlII^ mit wässerigem Dioxan zerstört, das Gemisch mit 0,8 ml 20 #iger Natronlauge aufgekocht und mit wenig Wasser versetzt. Man filtriert die ausgefallenen Salze ab, wäscht mit Dioxan nach, löst das aus der organischen Phase isolierte rohe 17ß-(2~Diäthylaminoäthoxy)-2-androsten in Methanol und fällt mit ätherischer Salzsäure als Hydrochloride P. 235 - 236°. Die freie Base wird wieder erhalten durch Zugabe von In-Natron- laugo bis zur stark alkalischen Reaktion und anschließendes Fällen mit Wasser.

BAD ORIGINAL 009842/1895

Analog sind aus

17ß-Dimethylaminocarbonylmetho:cy~2-androsten l7ß~Di-n-propylaminocarbonylmethoxy-2-androsten l7ß-Diisopropylaininocarbonylmetho::y«2-androsten 17ß-Pyrrolidinocarbonylmethoxy-2-androsten 17ß-Pipei'idinocarbonylmetho::y-2-androsten 17ß-IIe;camethyleniminocarbonylmetho;:y-2-andx*osten 17ß-Morpholinocarbonylmethoxy-2-androsten 17ß-Piperazinocarbonylmetho:iy~2-androsten 17ß-(2~Dimethylaminocai"boiiylätho:;y)~2-androsten 17ß- ( 2- Diäthylamihocarbonyläthorcy) -2- androhten 17ß~(2-Di-n-propylaminocarbony1äthoxy)-2-androsten 17ß~(2-Diisopropylaminocarbonyläthoxy)-2-androsten 17ß~.(2-Pyrrolidinocarbonylätho:cy)-2-androsten 17ß-(2~Piporidinocarbonylätho:;jO-2-androsten 17ß-(2-He2:araethyleniminocarbonyläthoxy)-2-androsten 17ß-(2-Morpholinocarbonyläthoxy)-2-androhten 17ß- (2-Piperazinocarbonylätho;:y)-2-androsten

mit LiAlH. die entsprechenden Aminoäther des 2-Androsten-17ß-ols erhältlich.

Beispiel 14 ,

Eine Lösung von 10 ml Bortrifluorid-ätherat und 500 mg 17ß-(2-N-Acetyl-N-äthylaminoätho;:y)-2-androsten(erhältlich durch Acetylierung von (2-Aethylaminoätho:s:y)-2-andi»osten) in 25 ml Teträhydrofurar wei'den innerhalb 30 Minuten unter Stickstoff zu einer eisgekühlten Aufschlämmung von 400 mg LiAlH₄ in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Man rührt eine weitere Stunde unter Eiskühlung und kocht dann 1 Stunde. Nach Abkühlung werden Aethylacetat und 50 ml 2n Salzsäure zugegeben, _t dann wird durchgerührt, mit NaHCO₃ alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Man dampft ein, löst in Petroläther, gibt ätherische Salzsäure zu und erhält 17ß-(2-Diäthylaminoäthoxy)-i androsten-hydrochlorid, F. 235 - 236°.

00984 2'/1895 BAD ORIGINAL

-23- 19186S9

Beispiel 15

g Morpholirioe5sigsäure-(2-androsten-17ß-yl)-ester (erhältlich aus Morpholinöessigsäure und 2-Androsten-17ß-ol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid) werden in 100 .ml Tetrahydrofuran, das g Bortrifluoridätherat enthält, gelöst und im Laufe von 30 Minuten unter Rühren bei 0° unter N₉ zu einem Gemisch von 0,37 g NaBII. in 25 ml Diäthylenglykoldimethyläther augetropft. Man läßt 3 Stunden unter Kühlung stehen und kocht anschließend noch Stunde. Nach dom Erkalten wird etwas Methanol zugegeben, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Nach dem Extrahieren mit Aether, Neutralwaschen und Trocknen chromatographiert man den Rückstand an Aluminiumoxid. Elution mit Petroläther ergibt 17ß-(2~Morpholinoätho;cy)-2-androsten. Hydrochlorid, F. 223 - 23o°.

Analog erhält man aus

Dimethylaminoessigsäure-(2-androsten-17ß-yl)-ester Diäthylaminoessigsäüre-(2-androsten-17ß-yl)~ester Di-n-proplyaminoessigsäure-(2-androsten~17ß~yl)-ester Diisopropylaminoessigsäure-(2-androsten-17ß-yl)-ester Pyrrolidinoessigsäure-(2-androsten-17ß-yl)-ester Piperidinoessigsäure-(2-androsten-17ß-yl)-ester Hexamethyleniminoessigsäure-(2-androsten-17ß-yl)-ester Piperazinoessigsäure-(2-androsten-17ß-yl)-ester

3-(Dimethylamino)-propionsäure-(2-androsten-17ß-yl)-ester 3-(Diäthylamino)-propionsäure-(2-androsten-17ß-yl)-ester 3-(Di-n-propylamino)-propionsäure-(2-androsten-17ß-yl)-ester 3-(Diisopropylamino)-propionsäure~(2-androsten-17ß-yl)-ester 3-(Pyrrolidino)-propionsäure-(2-androsten-17ß-yl)-ester 3-(Piperidino)-px*opionsäure-(2-andi'osten-i7ß-yl)-ester 3-(Hexamethylenimino)-propionsäure-(2-androsten-17ß-yl)-este:

3-(Morpholino)-propionsäure-(2-androsten-17ß-yl)-ester 3-(Piperazino)-propionsäure-(2-androsten-17ß-yl)-ester

die entsprechenden basischen 17-A~ether des 2-Androsten-17ß-ols.

BAD ORIGINAL &09842/189 5

- 24 - 1S18699

Beispiel 16

15,2 g 17ß-(2-Diäthylaminoätho::y)-androstan-3ß-Ql-3-p-toluolsulfonat (erhältlich durch Umsetzung von Androstan-3ß,17ß-diol-3-tetrahydropyranyläther mit NaII und 2-Diäthylaminoäthylchlorid zu 17ß-(2-Diäthylaminoätho;cy)-androstan-3ß-ol-3-tetrahydropyranyläther_f Spaltung mit Schwefelsäure zu 17ß-(2-Diäthylaminoäthoxy)-androstan-3ß-ol und Veresterung mit p-Toluolsulfonsäurechlorid in Pyridin) werden in 300 ml Kollidin 5 Stunden gekocht. Anschließend Wird das Kollidin unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Aether aufgenommen und mit 2N Natronlauge ausgeschüttelt. Danach wird die Aetherphase mit 100 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Aether versetzt. Man erhält 17ß-(2-Diäthylaminoäthoxy)-2-androsten-hydrochlorid, F. 235 - 236° ( aus Aceton).

Analog erhält man aus den 3-p-Toluolsulfonsäureestem von

17ß-(2-Dimethylaminoäthoxy)-androstan-3ß-ol 17ß-(2-Di-n-propylaminoäthoxy)-androstan-3ß-ol 17ß-(2-Diisopropylaminoätho;cy)-androstan-3ß-ol 17ß-(2-Pyrrolidinoätho::y)-androstan-3ß-ol 17ß-(2-Piperidi noäthoxy)-androstan-3ß-ol 17ß- (2-He;camethyleniminoäthoxy)-androstan-3ß-ol 17ß- (2~Morpholinoätho;:y)-androstan-3ß-ol 17ß-(2-Piperazinoätho;cy)-androstan-3ß-ol 17ß-(3-Dimethylaminopropo:cy)-androstan-3ß-ol 17ß- (3-Diäthylaminopropo::y)-androstan-3ß-ol 17ß-(3-Di-n-propylarainopropoxy)-androstan-3ß-öl 17ß-(3-Diisopropylaminopropoxy)-androstan-3ß-ol 17ß-(3-Pyrrolidinopropo:ijO-androstan-3ß-ol 17ß-(3-Piperidinopropoxy)-androstan-3ß-öl rrß-CS-HercamethyleniminopropoxjO-androstan-Sß-ol 17ß-(3-Piperazinopropoxy)-androstan-3ß-ol 17ß-(l-Methyl-2-dimethylaminoätho::y)-androstan-3ß-ol 17ß-(l-Methyl-2-diäthylaminoäthoxy)-androstan-3ß-ol 17ß-(l-Methyl-2-morpholinoäthoxy)-androstan-3ß-ol 17ß-(4-Dimcthylaminobutoxy)-androstan-3ß-ol 17ß-(4-Diäthylaminobutoxy)-androstan-3ß-ol

009842/1895

17ß-(2-Methyl-3-dimethylanunQpropo;cy)~androstan-3ß-ol

durch Erhitzen mit Kollidin die entsprechenden basischen 2~Androsten-17-äther.

An Stelle der p-Toluolsulfonate können auch die entsprechenden 2-Chlox'-, 2-Brom- oder 2-Jodverbindungen oder die entsprechenden Methan- oder Benzolsulfonate verwendet werden.

Beispiel 17 .

0,8 ml einer einmolaren Lösung von Kalium-tert.-butylat werden zu einer Lösung von 410 mg 3a-Chlor~17ß-(2-diäthylaminoäthoxy)-androstan (erhältlich aus 17ß-(2-Diäthylaminoätho:;jy)-androstan-3ß-ol-tosylat und KCl in Tetrahydrofuran) in 20 ml tert,-Butanol hinzugegeben. Man kocht 16 Stunden, arbeitet auf und chromatographiert das Rohprodukt an basischem Al₀O₀. Mit Benzol wird 17ß~ (2-Diäthylaminoäthoxy)-2-androsten eluiert. Hydrochlorid, P. 235 - 236°.

Beispiel 18

Eine Lösung von 1 g des Methansulfonats von 17ß~(2-Diäthylaminoäthoxy)-androstan-3ß-ol, 1 g Kaliumacetat und 20 ml Essigsäure wird 9 Stunden gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Man extrahiert mit Aetlier, trocknet die ätherische Lösung über Natriumsulfat, dampft ein und kocht den Rückstand mit 20 ml 5 %iger äthanolischer KOII 2 Stunden. Das nach der Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird an basischem AI₀O₀ ehromatographiert, wobei man als Haupt- produkt 17ß-(2-Diäthylaminoäthoxy)-2-androsten mit Benzol eluiert; Hydrochlorid, F, 235 - 236°. Daneben erhält man_Äieine geringe Menge 17ß-(2"Diäthylaminoäthoxy)-andro3tan-3a~ol,

a09842/1895 bad original

Beispiel 19

1 g des Benaolsulf onats von 17ß-(2-Diäthylaminoätho:iy)-androstan-3ß-ol werden in 30 ml Benzol gelöst und an 100 g basischem Al₀O

3 adsorbiert, Man gibt noch 10 ml Benzol auf die Säule und läßt sie verschlossen 18 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Elution mit 300 ml Benzol gibt als Hauptprodukt 17ß-(2-Diäthylaminoäthoxy)~2-androsten. Daneben entsteht etwas 17ß-(2-*Diäthylarainoätho;iy)-androstan-r3a-ol und 17ß-(2-Diäthylaminoätho2:y)-androsta.n-3ß-ol.

Beispiel 20

100 mg 17ß-(2-Diäthylaminoäthoxy)-androstan-3ß-ol werden mit 1 ml Pyridin und 0,11 ml POCl,, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man zersetzt unter Kühlung mit Y/asser, extrahiert mit Aether, trennt ab, wäscht die A.et her schicht mit Wasser, • trocknet und dampft ein. Das erhaltene rohe 17ß-(2-Diäthylaminoäthoxy)-2-androsten wird durch Chromatogrphie an basischem AIq^o gereinigt. Hydrochlorid, F. ^35 - 236°.

Analog erhält man aus den in Beispiel 16 angegebenen 17ß-substituierten Androstan-3ß-olen die entsprechenden 17ß-substltuierten " 2-Androstene, ·

009842/1895 BAD original

Claims

Patentansprüche

1, Basische 2-Androsten-17-äthei* der allgemeinen Formel I

worin ,1

R und R"" gleich oder verschieden sein können und Alkyl mit 1-3 C-Atomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenimin-, Piperazin oder Morpholinrest \

bedeuten und

η 2,3 oder 4 ist

und deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
2. Verbindungen der Formeln Ia bis Ic und deren physioJogisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
3. 17ß-(2-Dimethylamino-ätho;:y)-2-androsten.·
4. 17ß-(2-Diäthylamino-äthoxy)-2-androsten.
5. 17ß-(2-Di-n-propylamino-ätho:;y)-2-androsten.
6. 17ß- (2-Diisopropylamino-ätho:cy)-2-androsten.
7. 17ß-^-Pyrrolidino-äthoxy)-2-androsten.
8. 17ß-(2-Piperidino-äthoxy)-2-androsten.
9. 17ß- (2-He>;amethylenimino-ätho::y)-2-androsten.
10. 17ß-(2-Morpholino-ätho;iy)-2-androsten.
11. 17ß-(2-Piperazino-äthoxy)-2-androsten.
12. 17ß-(3-Dimethylamino-propoxy)-2-androsten.
13. 17ß-(3-Diäthylamino-propo:;y)-2-androsten.
14. 17ß- (3-Di-n-propylamino-propo;iy)-2-androsten.
15. 17ß-(3-Diisopropylamino-propoxy)-2-androsten.

«in»».
16. 17ß-(3-Pyrrolidino-propoxy)-2-androsten.
17. 17ß-(3-Piperidino-propo:cy)-2-androsten,
18. 17ß-(3-Hexamethylenimino-propoxy)-2-androsten.
19. 17ß-(3-Morpholino-propo;ty)-2-androsten.
20. 17ß- (3-Piperazino-propo:cy)-2-androsten.

009842/1895

ORIGINAL
21. Verfahren zur Herstellung von basischen 2-Androsten-17-äthern der* allgemeinen Formel I

worin ,

12

R und R gleich oder verschieden sein können und Alkyl mit 1-3 C-Atomen oder zusammen mit dOm·Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenimin-, Piperazin oder Morpholinrest bedeuten und
η 2,3 oder, 4 ist

und deren physiologisch unbedenklichen Säurcadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid der Formel II mit einem Amin der Formel III

III

worin 2

n, R und R die oben angegebene

Bedeutung haben die beiden Reste

X und Y gegebenenfalls funktionell abgewandelte OH-Gruppen, einer derselben auch Hai und
Hal Cl, Br, J bedeuten,

umsetzt

oder daß man eine Verbindung der Formel IV

009842/1895 BAD ORIGINAL

0-Cll
■ Il _{2 n}-NH-R³ worin II oder Alkyl rait 1 - ■ 3 C- R³ Atomen bedeutet und die oben angegebene Bedeu η tung hat, IV ■

mit alkylierenden Mitteln behandelt,
oder daß man eine Verbindung der Formel V

O-C H -Z
¹ η 2n worin

Z eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte OH-Gruppe oder Hai bedeutet und

η und Hai die oben angegebene Bedeutung haben

mit einem Amin der Formel VI

1 2

HNR R worin

1 2

yj R und R die oben angegebene

Bedeutung haben, umsetzt

oder daß man eine Verbindung, die sonst der Formel I entspricht, worin aber an Stelle von Wasserstoffatomen mindestens eine reduzierbare Gruppe vorhanden ist, mit reduzierenden Mitteln behandelt

009842/1895 BAD ORIGINAL

-- so -

oder daß man eine Verbindung der Formel VII

worin

12

Z,n, R , R und Hai die oben angegebene Bedeutung haben,

VII

rait HZ abspaltenden Mitteln behandelt,

und/oder daß man gegebenenfalls eine Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt und/oder eine Base der Formel I ■ aus einem ihrer Säureadditionssalze durch Behandeln mit einer Base in Freiheit setzt.
22. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.
23. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 2 - 300 mg einer Verbindung der Formel I neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.
24. Verfahren zur Erzielung einer cholesterinspiegelsenkenden, östrogenen, anti-östrogenen, Antifertilitäts , fungistatischen bzw. fungiziden (antimykotischen) und/oder bakteriostatischen bzw. bakteriziden Wirksamkeit in Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I verabreicht.

009842/1895

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