DE1493150A1

DE1493150A1 - Verfahren zur Herstellung von tertiaeren Aminoalkyloximinoderivaten der OE?reihe

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Publication number: DE1493150A1
Application number: DE19641493150
Authority: DE
Inventors: Villani Frank J
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1963-06-28
Filing date: 1964-06-27
Publication date: 1969-08-07
Also published as: FR4691M; US3271428A; JPS4813111B1; US3271426A; GB1043149A; NL6407296A

Description

PATENTANWÄLTE DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHON WALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPt.-tHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCH KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

31. Januar i960 AvK/Bn. P 14 93

Jcherico Limited, Luzern (Schweiz), Töpferstr. 5

Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminoalkyloximinoderivaten der östranreihe

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidderivaten, die therapeutisch wirksam sind, nämlich von tertiären Aminoalkyloximinoderivaten von Steroiden der Androstan-, 19-Norandrostan- und Östranreihe.

Die geniäss der Erfindung hergestellten Verbindungen haben die allgemeine Formel

-ο^ν

St(=N-O-Z-A)_n (I) .

Hierin ist A eine tertiäre Aminogruppe in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes oder quaternären niederen Alkylammoniumsalzes, vorzugsweise eine Dialkylaminogruppe, jedoch kann A auch eine heterocyclische Aminogruppe sein, z.B. die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N-Methylpiperazinogruppe (die heterocyclischen Reste können unsubstituiert oder in jeder gewünschten Weise substituiert sein); St steht für den Rest eines gesättigten oder ungesättigten Androstan- oder 19-Norandrostanderivats, das an das dargestellte Stickstoffatom der Formel (i) über eine exocyclische Doppelbindung an einer oder mehreren der Stellungen 3» H und 17 gebunden

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Unterlagen (Art. 7 11 Abs. 2 Nr. I GaI. . „... /.n^cungsges. v. 4. Ö .|

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ist, oder für den Rest eines 3-Hydroxy-l,3,5(lo)-östratrienderivats (einschliesslich entsprechender Reste mit einer veresterten oder verätherten 3-Hydroxygruppe), das an das dargestellte Stickstoffatom über eine exocycliüche Doppelbindung in einer oder beiden Stellungen 11 und 17 gebunden ist; Z ist ein niederer Alkylenrest mit vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und η ist 1, 2 oder j>.

Das Verfahren zur Herstellung von tertiären Am inc alley 1-oximinosteroiden der Androstan-, 19-Norandrostan- ccier östranreihe der allgemeinen Formel (i) St(=N-O-Z-A) ist dadurch gekennzeichnet, dass man nach an sich bekannten Methoden

a) ein entsprechendes Keton St(--O), worin 3t und η die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HpNO-Z-A¹ in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes, worin A' A oder eine in A überführbare Gruppe ist und Z die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt, wobei gegebenenfalls im Molekül vorhandene nicht mit HpNO-Z-A¹ umzusetzende Ketogruppen intermediär geschützt werden, oder

b) ein entsprechendes Oxim

St(=NOH)_n

worin St und η die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Halogen-Z-A¹

in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes, worin A¹ A oder eine in A überführbare Gruppe ist, umsetzt,

wobei die unter a) und b) genannten Ausgangsverbindungen zu- ^o sätzlich wenn nötig geschützte Ketogruppen enthalten können

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und weiterhin Jede Gruppe A', die verschieden von der gewünschten Gruppe A ist und in dem so erhaltenen Produkt enthalten sein kann, in A umwandelt und dass man das nach a) oder b) erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (i) gewünschtenfalls, sofern es als Salz oder als freie Base vorliegt, in die freie Base oder in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz Überführt und/oder eine oder mehrere gegebenenfalls vorhandene freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert.

Zu den durch A dargestellten bevorzugten Di-(niedrigalkyl)-aminofunktionen (in denen die niederen Alkylreste vorzugsweise bis su 4 Kohlenstoffatomen enthalten) gehören die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Methyläthylamino-, Methylpropylamino oder Dibutylaminogruppe. Unter den Begriff Di-(niedrig-alkyl)-amine fallen ferner Gruppen, in denen wenigstens 1 Alkylrest substituiert ist, insbesondere Benzylalky!aminogruppen, z.B. die Benzylmethylamino-, Benzyläthylamino- oder Benzylpropylaminogruppe. Die verfahrensgemäss herstellbaren Benzyl-niedrig-alkyl)-aminoalkyloximinoderivate sind wertvolle Zwischenprodukte, da unter Anwendung bekannter Verfahren, z.B. Umsetzung mit Palladium auf Kohle in Äthanol, die Benzylgruppe reduktiv abgespalten werden kann, wobei das entsprechende Mono-(niedrigalkyl )-aminoalkyloximinoderivat gebildet wird.

Zu den Alkylenbrückengruppen Z, die in der Oximinoätherfunktion vorgesehen sind, z.B. an C-17, gehören geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste, wie Äthylen, Propylen, Methyläthylen, Butylen, Methylpropylen, Dimethyläthylen- oder Pentylenrest.

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Als Anionen der Säureadditionssalze und quaternären Salze kommen beispielsweise solche in Frage, die von anorganischen und organischen Säuren abgeleitet sind, z.B. von Halogenwasserstoffsäuren (z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- und Jodwasserstoffsäure), Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Alkylsulfonsäuren (z.B. Methan- oder Äthansulfonsäure), Arylsulfonsäuren (z.B. p-Toluolsulfonsäure und Naphthalinsulfonsäuren), Oxalsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure und anderen Aminosäuren, Acetylsalicylsäure oder Alkylschwefelsäuren (z.B. Methylschwefelsäure).

Nach bevorzugten AusfUhrungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens werden 3-, 17- und 3,17-Dialkylaminoalkoximinoätherderivate von gesättigten Androstanen der folgenden Formel (il) hergestellt

CH.

(II)

und die ungiftigen, pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze dieser Derivate. W₁ ist in dieser Formel Di-(niedrig-alkyl)-amlnoalkoximino (nämlich =N-O-Z-A mit der oben genannten Bedeutung),

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- 5 -Keto, - — H oder —-— H , wobei R

Viasserstoff oder der von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylrest ist), und W₂ ist Di-(niedrig-alkyl)-aminoalkoximino,

Keto oder y— H ist (wobei R die vorstehend ge-

^ OR

nannte Bedeutung hat), wobei wenigstens eine der Gruppen W, und Wp eine Di-(niedrlg-alkyl)-aminoalkoximinogruppe ist.

Beispiele für Acylsubstituenten an den Kohlenstoffatomen 3 und 17 sind niedere Alkanoylreste, z.B. der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Caproyl- oder tert. Butylacetylrest, Aroylrest, z.B. der Benzoyl·· oder Toluylrest und Acylsubstituenten, die von zweibasischen organischen Säuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure oder Sulfobenzoesäure, abgeleitet sind. Ferner fallen unter den Begriff "Acylrest" die Alkalisalze der von zweibasischen Säuren abgeleiteten Acylreste.

Besonders wertvoll von den gesättigten Androstanoximinoäthern der Formel (il) sind 17-(ß-Dimethylaminaäthoximino)-androstan-3a-ol, 17-(ß-Diäthylamino~äthoximino)-androstan-3oc-ol, 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-androstan-3ß-ol und deren Hydrochloride und Methjodide sowie 3>jl7-Bis-(ß-dimethylamino-äthoximino)-androstan, 3-(ß-Dimethylaminoäthoximino)-andr >stan-17ß-ol, 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-ai drostan-3-on, 17-^rß-Methylbenzylamino)-äthoximino7-androstan-3a-ol und deren Säureadditionssalze und quaternären Niedrig-Alkylhalogenide.

Typische Beispiele für die erfindungsgemäss hergestellten 3-, 17- und 3,17-Di-(niedrig-alkyl)-aminoalkyloximino-

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ätherderivate von ungesättigten Androstanen sind 3ß-Hydroxy-17-(dialkylaminoalkoximino)-5-androstene und deren Derivate, die beispielsweise durch die folgende Formel (III) dargestellt sind, und die >, 17- und 3,17-Dialkylamino-alkoximino-4-androstene, die durch die folgende allgemeine Formel (IV) dargestellt sind

-O-Z-A

(III)

(IV)

einschliesslich der ungiftigen, pharmazeutisch unbedenkliehen Säureadditionssalze und quaternären Alkylammoniumhalogenide. In diesen Formeln haben A, R und Z die im Zusammenhang mit den Formeln (i) und (II) genannte Bedeutung. W, steht für die Ketogruppe oder eine Di(niedrigalkyl)aminoalkoximinogruppe (d.h. =N-O-Z-A der bereits genannten Bedeutung), und W^ ist die Ketogruppe, eine Dialkylaminoalkoximinogruppe oder <—OR, wobei V

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Wasserstoff, niederes Alkyl oder Äthinyl ist und wenigstens eine der Gruppen W, und Wh eine Di-(niedrig-alkyl)-aminoalkoximinogruppe ist.

Typische 3ß-Hydroxy-17-(dialkylamino-alkoximino)-5-androstene der Formel (ill) sind 3ß-Acetoxy-17-(ß-dimethylammonium-äthoximino)-5-androstenchlorid, 17-(ß-Dimethylaminoäthoximino)-5-androsten-3ß-ol und 17-/~ß-(Methyl-benzyl-amino)-äthoxlmino7-5-androsten-5ß-ol.

Wertvolle Di-(niedrig-alkyl)-aminoalkoximino-4-androstene der Formel (IV) sind beispielsweise 3-(ß-Dimethylaminoäthoximino)-4-androsten-l7-on, 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino) 4-androsten-5-on, J>, 17-Bis-(ß-dimethylamino-äthoximino)-yÄvdrosten, 3-(ß-Di^rnethylamino-äthoximino)-4-androsten-17ß-ol, 3-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-17a-methyl-4-androsten-17ßöl, 3-(ß-Diirethylamino-äthoximino)-17a-äthinyl-4-androsten-17ß-ol, 3-^~ß-(Benzyl-methyl-amino)-äthoximino7-4-androsten-17ß-ol und deren Hydrochloride und Methjodide.

Zu den bevorzugten erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen gehören 17-(Dialkylamino-alkoximino)-östratriene der allgemeinen Formel V

CH.

-O-Z-A

(V)

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und die ungiftigen, pharmazeutisch unbedenklichen Gäureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze dieser Verbindungen. In dieser Formel isfc R¹ Wasserstoff, ein niederer Alkylrest oder der von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylrest; X ist Wasserstoff oder Halogen eines Atomgewichts von weniger als 100, Y ist—— H (wobei X Viasserstoff

sein muss), =N-0-Z-A, Keto——— OH oder X¹

X' Halogen mit einem Atomgewicht von weniger als 4o ist, (wobei X ein Halogen mit einem Atomgewicht von mehr als 2o sein muss), oder X und Y bilden zusammen eine ^CJQ, llß-Epoxygruppe oder eine Doppelbindung, und A und Z haben die bereits genannte Bedeutung.

Beispiele für Acylsubstitucnten am Kohlenstoffatom 3 sind niedere Alkanoylreste, z.B. der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Caproyl- oder tert. Butylacetylrest, Aroylreste, z.B. der Benzoyl- oder Toluylrest und Substituenten, die von zweibasischen organischen Säuren abgeleitet sind, z.B. von Bernsteinsäure, Phthalsäure oder 3ulfobenzoesäure. Ferner fallen unter den Begriff "Acylrest" die Alkalisalze der von zweibasischen Säuren abgeleiteten Reste.

Die vorstehende Definition der bevorzugten Verbindungen der Formeln II, III, IV und V lässt die Anwesenheit anderer Substituenten am Steroidkern zu, insbesondere in den Stellung 1, β und 16, z.B. in den Analogen 1-Methyl-, 6oc-Methyl-, 6c:- Fluor-, 6a-Chlor-, l6a-Methyl- und l6ß-Methylverbindungen. Diese Modifikation hängt ausschliesslich von der Wahl des verwendeten Ausgangsmaterials ab, wobei in diesem Falle die Verwendung eines 17-Keto-l,3,5(lo)-östratriens in Frage käme, das den gewünschten Substituenten in den genannten Stellungen enthält, wobei die Substituenten nach bekannten

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Methe-den eingeführt werden. Insbesondere lässt die vorstehende Definition der bevorzugten Verbindungen der Formeln II, III und IV auch die Anwesenheit anderer 3ubstituenten in 9- und 11-Stellung zu, z.B. 9,11-Halogenhydrine und deren Ester, z.B. 9a-Fluor-llß-hydroxy-, 9«- Chlor-llß-hydroxy-, 9«-Brom-llß-hydroxy- und deren 11-Formiate und 11-Acetate, 9«,llß-Dihaloge&lerivate, z.B. 9a,llß-Dichlor-, 9a-Chlor-llß-fluor-, 9a-Brom-llß-chlor-, Oa-Brom-llß-fluor-, 11-Keto und 9a-Halogen-ll-ketoderivate.

In den Rahmen der Erfindung fallen ferner die 1-Dehydro-Analogen, insbesondere von den Verbindungen der Formeln III und IV, z.B. 17-(ß-Dialkylamino-äthoximino)-l,5-androstadien-3ß-ol und j5-(ß-Dialkylamino-äthoximino)-l,4-androstadien-17ß-ol sowie 19-Mor-Analoge der Formeln II, III und IV, insbesondere die 19-Nor-Analogen der 4-Androstene der Formel IV, speziell die 3-^~iJi-(niedrig-alkyl)-amino-alkoximino7-17aäthinyl-19-nor-4-androsten-17ß-ole.

Wie bereits erwälon*:, ist die Erfindung zwar vorzugsweise auf ein Verfahren zur Herstellung der Dialkylaminoalkoximinoäther der allgemeinen Formeln I bis V gerichtet, jedoch fallen zusätzlich in den Rahmen der Erfindung Verfahren zur Herstellung der als gleichwertig mit den Dialkylanäno-alkoximino-äthern angesehenen Verbindungen, in denen die tertiäre Aminofunktion (A) ein stickstoffhaltiger, heterocyclischer Rest ist, z.B. der Piperidino-, Pyrrolidino-, oder N-Methy1-piperazinorest, wobei die heterocyclischen Reste unsubstituiert oder in jeder gewünschten Weise substituiert sein können.

Nach den: erfindungsgemässen Verfahren werden die neuen Oximinoäther zweckmässig aus den entsprechenden Ketonderivaten der Androstan-19-Norandrostan- oder östranreihe hergestellt, vorzugsweise aus einem entsprechenden 3-Keto-17-Keto- oder 3,17-Diketoandrostan oder 17-Keto-l,3*5(10)-

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- Io -

östratr.ien, das an anderen Stellen im Steroidmolekül keine Ketonfunktionen enthält, z.B. Androstan-j5a-ol-17-on oder östron / = l,3,5(lo)-östratrien-3-ol-17-on7, und zwar durch Umsetzung mit einem O-Alky!hydroxylamin, das im Alkylrest durch eine tertiäre Aminogruppe (vorzugsweise Dialkylamino) substituiert ist, d.h. einem tertiären Aminoalkoxamin, mit einem Säureadd'.tionssalz eines solchen tertiären Α,τ.ΐηο-alkoxamins öder mit einem O-Alkylhydroxylamin, da.·; in der Alkylgruppe durch einen Rest substituiert ist, der in ein P Io tertiäres Amin umgewandelt werden kann.

Reste, die in eine tertiäre Aminogruppe umgewandelt v/erden können, sind beispielsweise Halogenatome und freie oder reaktiv veresterte Hydroxylgruppen, insbesondere Sulfonyloxygruppen. Die Umwandlung dieser Reste in eine Aminogruppe kann nach bekannten Verfahren erfolgen. Z.B. wird ein Rest, der eine Hydroxygruppe enthält, mit Thionylchlorid halogeniert oder mit beispielsweise p-Toluolsulfonsäure verestert, und das erhaltene Halogenid oder der reaktionsfähige Ester, z.B. p-Toluolsulfonyloxyderivat, wird mit Ammoniak oder einem Amin, z.B. einem sekundären Amin, wie Diäthylamin, umgesetzt.

Bei einer bevorzugten AusfUhrungsform des Verfahrens zur Herstellung der neuen Verbindungen, z.B. von 17-(ß-Dimethylamino-äthoxiy.ino)-androstan->a-ol und 17-(ß-Dimethylaminoäthcximino)-l,3,5(lo)-östratrien-3-ol wird eine äthanolische Lösung von Androstan-3a-ol-17-on bzw. östron etwa 4 Stunden mit 1,1 molaren Äquivalenten voniO-Dimethylamino-äthyl)-hydroxylamindihydrochlorid in Gegenwart von Pyridin am Rückflusskühler erhitzt. Nach Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird der gewünschte Oximinoäther in Form der freien Base aus dem erhaltenen Gemisch von sauren Salzen durch Behandlung mit einer milden Base, z.B. Natriumbicarbonat, isoliert.

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- li -

Als Alternative wird durch Verwendung der freien Base des Hydroxyl amins, z.B. von 0-{Dimethylamino-äthyl)-hydroxylamin, anstelle seines Hydrcchlorids wie beim vorstehend beschriebenen Verfahren direkt der gewünschte Oximinoäther in Form der freien Base erhalten, z.B. 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-androstan-3a-ol baw. 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-l,3i5(lo)-östratrien-3-ol.

Das vorstehende Verfahren, bei dem ein 3- oder 17-Keto- oder 3>17-Diketo-androstan oder ein 17-Keto-östran mit einem tertiären Aminoalkoxaniin oder dessen Säureadditionssalz umgesetzt wird, ist das Verfahren der Wahl, wenn ein 3- oder 17-Oximinoäther eines Androstans bzw. ein Östran-17-oximinoäther, der keine andere Oximinoätherf unkt ion i:.i Molekül enthält, z.B. die Verbindungen der

If- Formel (ill), diejenigen Verbindungen der Formeln (II) und (IV)* in denen nur eine von den Gruppen W-. und Wp bzw. von W, und \L· eine Dialkylaminoalkoximinogruppe ist, und diejenigen Verbindungen der Formel (V), in denen Y nicht =N-O-Z-A ist, hergestellt werden sollen. Bei der Herstellung eines Mono-(tert.-amino-alkoximino)-derivats eines Androstans mit mehr als einer reaktionsfähigen Ketongruppe, z.B. von 4-Androstan-3,17-dion, ist es zweckmässig, vor der Umsetzung mit dem O-substituierten Hydroxylamin eine der Ketonfunktionen durch Herstellung von nichtreaktionsfähigen Derivaten, z.B. eines cyclischen Ketals, Enoläthers, Enamins oder dergleichen zu blockieren. Beispielsweise ergibt 4-Androstan-3,17-dion bei Umsetzung mit Äthylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure je nach dem angewendeten Katalysator/Steroid-Verhältnis ent-

j5o weder das 3-Äthylenketalderivat oder das 17-Äthylenketalderivat. Die Umsetzung des hierbei gebildeten 3-Äthylendioxy-4-androsten-17-ons bzw. 17-Äthylendioxy-4—androsten-3-i ons mit O-(Dimethylaminoäthyl)-hydroxylamin und an-

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anschliessende Hydrolyse der 3- bzw. 17-Ketalgruppe ir, ^ern jeweils gebildeten Produkt ergibt 17-(ß-Dimethylamino-ii';hoximino)-4-androsten -3-on bzw. 3-(ß-Di^methylamino-äi,hoxiinino)-4-androsten-17-on, die beide Verbindungen der Formel (IV) bind, in denen eine der Gruppen W-, und \L· eine Ketogruppe und die andere eine tertiäre Aminoalkoxirninogruppe ist.

Im Falle einer Polyketoandrostanverbindung mit einer 11-Ketogruppe, z.B. l6oc-Metayl-4-androsten-17ß-ol-ji,lldion wird bei Verwendung von etwa nur einem molaren Äquivalent des tertuären Aminoalkoxamins, z.B. von G-(Dimethylamino-propyl)-hydroxylamin, als Ilauptprodik; der jeweilige Amonooximinoäther erhalten, dessen 11-Ketogruppe erhalten bleibt, z.B. der 3-Oximinoäther, z.B. 3-(R-Dimeth;yl-amino-äthoximino) l6a-methyl-4-androsten-17ß-ol-llon, ein ll-Keto-l6a-methylderivat einer Verbindung der

OH
Formel (IV), in der Wh -*—"""""' _H und W, Dialkylaminoalkoximino ist. Als allgemeine Regel erwies es sich bei diesem Verfahren auch bei Anwesenheit nur einer Ketogruppe im Molekül als zweckmässig, nur einen geringen molaren überschuss des Reagenz (z.B. 1,1 Mol O-(Dialkylamino-alkyl)-hydroxylamin), pro Mol des verwendeten Ketoandrostans zu verwenden. Ebenso ist es bei Herstellung eines östran-eximino-äthers, z.B. 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-l,3#5(lo)-östratrien-3-ol-ll-on, aus einer Ausgangsverbindung, die ebenfalls eine Ketofunktion an C-Il enthält, z.B. aus 3-Acetoxy-9a-fluor-l,3,5(lo)-östratrien-ll,17-dion, vorzuziehen, nur etwa 1 molares Äquivalent des tert. Aminoalkoxaminreagenz, z.B. O-(Dirnethylamino-äthyl)-hydroxylamin, zu verwenden, um die Möglichkeit der Bildung eines Gemisches von Produkten weitgehend auszuschalten. In Fällen, in denen das Ausgangesteroid eine Ketonfunktion nur an C-I7 enthält, z.B. in östron, kann ein Überschuss des O-substituierten Hydroxy1-

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arnins verwendet werden, obwohl es sich als vorteilhafter erwies, nur einen geringen molaren Überschuss zu verwenden (z.B. 1,1 Mol O-(Dialkylamino-alkyl)-hydroxylamin pro Mol östron).

Die 17-Keto-östratriene, die als Ausgangsverbindungen für die bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung der jeweiligen Oximinoäther dienen, sind bekannte Verbindungen und können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in den US-Patentschriften 2 874 I73 und 3 070 329 beschrieben sind. Typische Ausgangsverbindungen sind beispielsweise östron /~--l,3,5(lo)-östratrien-3-ol-17-on7, üstronmethyläther, östronacetat, östronbenzoat, ^a,WQ-Dichloröstronacetat oder 9&-Brom-llß-hydroxy-östronacetat.

Die O-(Dialkylamino-alkyl)-hydroxylamine (z.B. Dialkylaminoalkoximine)sind ebenfalls bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise wird O-(Dimethylamino-äthy1)-hydroxylamin zweckmässig durch Umsetzung von (ß-ChloräthylJ-dimethylammoniumhydrochlcrid mit dem Natriumsalz von Acetonoxim und anschliessende Behandlung des hierbei gebildeten ü-(ß-Dimethylamino-äthyl)-acetonoximins mit wässriger Salzsäure hergestellt.

Die Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäss herstellbaren Derivate von tert. Aminoalkoxiuinoandrostanen und -östranen werden vorzugsweise aus den entsprechenden freien Basen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, .3.B. durch Zugabe einer wasserfreien Alkanoll'jcung der gev/ünschten Säure, z.3. von Salzsäure, Maleinsäure oder Weinsäure, zu einer Lösung der freien Base in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Lösungsmittel, in dem das Säureadditions- ·

■30 salz unlöslich ist, z.B. einer Ä'therlösung, wobei das entsprechende Hydrochlorid, Maleat oder Tartrat erhalten wird.

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Bei der Herstellung von Halogeniden eines östranoximinoäthers mit einer 9ß,llß-Epoxy_viruppe, z.B. 93, llß-Epoxy-17-(ß-dlmethylamino-äthoxlmino)-l,5,5(lo)-östratrien-35-3lhydrochlorid, ist es zur Sicherstellung maximaler Aucbeuten und maximaler Reinheit des Produkts zweckmässig, ein Minimum von Lösungsmittel, zu verwenden, in dem das Halogenid löslich ist, z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff od^r ein Alkanol, z.B. Äthanol, da sonst das Hydrochlorid des 9ß>-ä-lß-Epoxyderivats mit dem entsprechenden Halogenhydrinhydrohalogenid verunreinigt sein kann. Beispielsweise wird durch Zusatz von wasserfreiem Chlorwasserstoffgas zu einer Ätherlösung von 9ß,llß-Epoxy-17-(ß-dimethyl-amino-äthoximino )-l, j5»5(lo)-östratrien-J-ol das entsprechende chlorwasserstoffsaure dalz aus^efäll-, während die Behandlung des oben genannten Epoxyderivaf; mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Chloroform das ^:ja-Chlor-17-(ß-dimethylamino-äthoximino)-1,3,5(Io)-estratrien-3,llß-diol-hydrochlorid gibt.

Die erfindungsgemäss herstellbaren quaternären Anmoniuir:- salze werden in an sich bekannter Weise durch Behandlung der freien Base des jeweiligen tert. Aminoalkoximino-androstans oder -östrans mit einem Quaternierungsmittel, insbesondere mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols, z.B. einen Alkylhalogenid (z.2. Merr.yljodid), einem Schwefelsäurealkylester oder einem Arylsulfonsäurealkylester (z.B. p-Toluolsulfonsäurealkyiester), hergestellt.

Nach der Variante b) des erfindungsgemassen Verfahrens wird in das entsprechende Oxim, z.B. aas 17-0x (lo)-östratrien-3-ol, der tert. Aminoalkylrest Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, verzugsweise einer. Alkyl chlorid, dessen .\lkylkorr.ponen*;e rurch eine tert. Aminogruppe (in freier Form oder in Torrn eines Salzes)

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oder durch einen in eine solche Gruppe umwandelbaren Rest substituiert ist, eingeführt. Bei den erhaltenen O-substituierten Oximinoderivaten, die einen Rest enthalten, der in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, wird anschließend die Umwandlung dieses Restes vorgenommen. Bei Anwendung dieses alternativen "Verfahrens wird die Umsetzung dos Oxins, z.B. 17-0ximino-l,3*5(lo)-Ö*stratrien-3--ol mit einem Reaktionsteilnehmer, wie ß-Dimethylamino-äthylchlorid, zweekmässig in Gegenwart einer starken Base, z.B. Natriumäthylat, N; triumamid oder Kaliumcarbonat, vorgenommen.

Diese Variante des Verfahrens wird bevorzugt, wenn ein Androstan- oder östranderivat hergestellt wird, das mehr als eine Oximinofunktion enthält.

Im allgemeinen ist es bei der Herstellung der tert.-Amino-

I^ alkoxir:inoö3tratriene und -androstane nach dem erfindungsgeniässen /erfahren zv.-eckmässi^, dass alle gewünschten Substituenten vor der Umsetzung der jeweiligen Keto-Ausgangsverbindung mit dem O-(tert.-Aminoalkyl)-hydroxylamin oder mit Hydroxylamin (je nachdem, welcher Prozess vorgesehen

Sc ist) im Steroidmolekül vorhanden ist. Beispielsweise sind bei der Herstellung eines J>- oder 17-niedrig-Alkanoats oder 3>17-Bis-(Niedrig-Äikauoats), z.B. des 3-Acetats oder 3-Propionats oder eines 3-Kiedrig-Alkylätherderivats (z.B. des 3-Methoxyderivats), beispielsweise des 3-Acetas von 17-(ß-Dimethylaminoäthoximino)-androstan-3a-ol, 17-(B-Dimethylamino-äthoximino)-5-androsten-3ß-ol oder von 3-(ß-Dinjethylamino-äthoximino)-4-androsten-17ß-ol oder des Acetats, Propionats oder Methyläthers von 17-(ß~Dimethylamino-äthoximino)-l,3>5(lo)-üstratrien-3-ol, die bevor-

J)O zugten Ausgangsverbindungen 3a-Acetoxy-androstan-17-on, 3ß-Acetoxy-5-androsten-17-on, Testosteronacetat, östronaeetat,

, 909832/U79
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östronpropionat bzw. östron-^-methyl-äther. Es ist auch möglich, die Esterderivate, z.B. an C-3, beispielsweise das ^-Acetat und 3-Propionat, aus der entsprechenden Hydroxyderivaten, z.B. 17-(ß-Dimethylamino-äthoxiinino)-androstan-j5a-ol oder 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-l,3, 5(lo)-östratrien-3-ol, durch übliche Veresterungsmethoden, z.B. durch Umsetzung mit einem Anhydrid einer niederen Alkansäure, z.B. Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid, in Pyridin herzustellen. Ebenso kann der 3-Methyläther aus dem entsprechenden 3-Hydroxyderivat durch Umsetzung mit Methylsulfat oder nach anderen bekannten Methoden hergestellt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Oximinoäther, z.B. diejenigen der Formeln II bis V, sind überraschend wirksame Ant!androgene und sind daher wertvoll für die Bekämpfung der Effekte von androgeninduzierten Bedingungen oder Zuständen. Sie sind ferner - insbesondere diejenigen der Formel V, in denen X und Y Wasserstoff sind, z.B. 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-l,5*5(lo)-östratrien-3-ol, 17-(ß-Diäthylajnino-äthoximino)-l,j5,5(lo)-östratrien-3-ol und die Säureadditionssalze und niederen quaternären Alkylammoniurasalze - Mittel zur Bekämpfung der Hypocholesterinämie, d.h. Mittel zur Senkung des Cholesteringehalts des Bluts. Die - Derivate der Formeln V und IV, insbesondere die 19-Norhomologen der Formel IV, z.B. ^-(ß-Dimethylamino-äthoximino)· 17a-äthinyl-19-nor-4-androsten-17ß-ol sind ferner wertvoll als Mittel gegen Fruchtbarkeit.

Die/£ß,llß-Epoxy- und 9(ll)-Dehyroderivate der Formel V sind hauptsächlich als Zwischenverbindungen für die Herstellung der therapeutisch wertvollen 9,11-Halogenhydrine wertvoll.

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Die erfindungsgemäss hergestellten tert.-Aminoalkoximinoderivate, z.B. diejenigen der Formeln II bis V, ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze sowie deren Gemische kommen in Form von Arzneimittelzubereitungen zur Anwendung.Geeignete Hilfsstoffe hierfür sind beispielsweise Lactose, Saccharose, Stärke, angelatinierte Stärke, Gummiarabikum, Traganthgummi oder deren Gemische gewöhnlich in Mischung mit einem Zusatzstoff, wie Magnesiumstearat, Talkum oder Maisstärke. Beispielsweise können feine Pulver oder Granulate von 17-(Dialkylamino-älkoximino)-androsten-3-olen_y 17-(Dialkylamino-alkoximino)-1,3,5(1°)-östratrien-3-olen und deren Derivaten der vorstehend beschriebenen Art mit Verdünnungsmitteln, Dispergiermitteln und/oder oberflächenaktiven Mitteln gemischt und in folgende Formen gebracht werden: Sirupe, Kapseln (in trockenem Zustand oder in nichtwässriger Suspension, wobei ein Suspendiermittel mitverwendet werden kann), Tabletten (unter Verwendung von Bindemitteln und Gleitmitteln), Suspensionen in Wasser, einem Sirup oder einem öl oder einer Wasser-in-öl-Emulsion. Allen diesen Suspensionen können Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, Verdickungs- und/oder Emulgiermittel zugesetzt werden» Die Granulate oder Tabletten können umhüUt werden.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren.

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Beispi'el 1

A. Herstellung von 0-(ß-Dimethylajnino-äthyl)-hydroxylamindihydrochlorid (Ausgangsstoff)

a) Man mischt 73 g Aceton-oxim, 1 Mol ß-Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid, 427 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1,5 Liter Benzol. Über Nacht wird gerührt und am Rückflusskühler erhitzt. Man kühlt, filtriert und wäscht die Fällung mit heissem Benzol. Man vereinigt die Filtrate, engt auf einen Rückstand ein und destilliert unter vermindertem Druck, wobei der ß-Methylaminoäthyläther von Aceton-oxim vom Siedepunkt 85-88°C/5o mm Hg erhalten wird.

b) Man mischt loo g des gemäss Teil A dieses Beispiels erhaltenen Produkts und 1 Liter Io #ige wässrige Salzsäure. Man rührt 15 Stunden auf dem Dampfbad und engt dann unter vermindertem Druck auf einen Rückstand,eia. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus.Methanol-Äther wird 0-(ß-Dimethylamino-äthyl)-hydrox3fiamindihydrochlorid vom Schmelzpunkt lSl-l32,5°C erhalten.

Beispiel 2 . ■" " ■

B. Mono-(dialkylamino-alkoximino)^J-androstanderivate 17- (ß-Dimethylamino~äthoximino )-androstan--3oc-Ol

Eine Lösung von 2,9 g Androstan-3a-ol-17-on und 2 g 0-(ß-DimethylaminoäthylJ-hydroxylamindihydrochlorid in Io cnr Pyrridin und 70 cnr Äthanol wird 4 Stunden bei der Rückflusstemperatur gehalten. Man destilliert die Lösungsmittel unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad ab, löst den erhaltenen weissen festen Rückstand in Wasser und gibt eine • gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat zu, bis das

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BAD ORIGINAL

Gemisch alkalisch ist. Dann extrahiert man das wässrige Gemisch mit Methylenchlorid. Man destilliert die vereinigten Methylenchloridextrakte auf dem Dampfbad und verreibt den erhaltenen Rückstand mit Wasser. Man filtriert und trocknet dann die erhaltene Fällung von 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-androstan-3a~ol an der Luft. Das Produkt wird durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt und schmilzt dannbei Ho bis 111,5°C.

Analog lassen sich herstellen: 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-androstan-3ß,17-ol(ß-Diäthylamino-äthoximino)-androstan-3a- ol, 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-5-Androsten-5ß-ol 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-5-Androsten-3ß-öl-acetat und 3-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-4-androsten-17ß-ol, die wie in Beispiel 4 B bzw. 5 beschrieben, durch Überführung in ihre Hydrochloride bzw. quaternären Ammoniumsalze charakterisiert werden.

Beispiel 3

3,17-Bis- (ß-dimethylamino-äthoximino ) -andros tan

A. 3,17-Bis- ( oximino ) -andro s tan

ι.) Eine Lösung von 2,8 g Androstan-3,17-dion und 1,4 g Hydroxylaminhydrochlorid in 3 cnr Pyridin und Io crrr Äthanol wird 4 Stunden bei der Rückflusstemperatur gerührt. Man destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und gibt Wasser zum erhaltenen Rückstand. Die Fällung, die aus 3*17-Bis-(oximino)-androstan besteht, wird filtriert und an der Luft getrocknet. Sie wird durch Umkristallisation aus Äthanol-Wasser gereinigt.

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0A3

- 2ο -

2.) Auf die vorstehend beschriebene Weise können 4-An-„ drosten-3,17-dion, 4-Androsten-llß-ol-3yl7-dion und 4~Androsten-3, 11,17-trion mit Hydroxylaniinhydrochlorid in Pyridin und Äthanol umgesetzt werden. Hierbei werden erhalten: 3*17~Bis-(oximino)-4-androsten, J5,17-Bis7(oximino)-4-androsten-ll-ß-ol und 3,ll,17-tris-(oximino)-4-androsten.

B. 3,17-Bis-(ß-dimethylamino-äthoximino)-androstan.

1.) Man gibt 3 g 3* 17-Bis-(oximino) -androstan zu einer Natriumäthylatlösung, die durch Auflösen von 0,25 g Natrium-Ιο metall in 5o cnr wasserfreiem Äthanol erhalten worden war, und rührt etwa 15 Minuten. Alle diese Massnahmen werden bei Raumtemperatur durchgeführt. Dann wird eine Lösung von 2 g ß-Dimethylamino-äthylchlorid in Io cnr Äthanol zugesetzt und 4 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Dann wird das Äthanol unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad abdestilliert, Wasser zum erhaltenen Rückstand gegeben und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird vereinigt und mit verdünnter wässriger Salzsäure extrahiert! Zu den vereinigten Salzsäureextrakten wird Ammoniakwasser gegeben, bis das Gemisch basisch ist. Dann wird mit Methylenchlorid extrahiert. Das Methylenchlorid wird unter, vermindertem Druck von den vereinigten Extrakten abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert, wobei 3,17-Bis-(ß-dimethylamino-äthoximino)-androstan erhalten wird.

In ähnlicher Weise wird bei Ersatz des ß-Dimethylaminoäthylchlorid durch ß-Diäthylamino-äthylchlorid nach dem im vorhergehenden Absatz geschilderten Verfahren das 3,17-Bis-(ß-Diäthylamino-äthoximino)-androstan erhalten.

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3.) Auf die unter 1) beschriebene Weise können 3,17-Bis-(oximlno)-4-androsten, 3,17-Bis-(oximino)-4-androsten-llß~ öl und 3,ll,17-Tris-(oximino)-4-androsten zuerst mit Natriumäthyl at und dann mit fl-Dimethylaminoäthylchlorid umgesetzt werden. Durch Isolierung und Reinigung der erhaltenen Produkte auf die beschriebene Weise werden 3,17-Bis-(ß-Di~ methylamino-äthoximino-4-androsten, 3,17-Bis-(ß-dimethylaminoäthoximino)-4-androsten erhalten.

Beispiel 4
Hydrochloride von Androstan-oximinoätherderivaten

Λ. 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-androstan-3a-ol-hydro-. chlorid

Zu einer Lösung von 2,7 g 17-(ß-Dimethylamina-äthoximino)-androstan-3a-ol in 35o cnr trockenem Äther wird eine gesättigte alkoholische Salzsäurelösung gegeben, bis die Ausfällung vollständig ist. Die erhaltene Fällung aus 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-androstan^a-ol-hydrochlorid wird filtriert und durch Umkristallisation aus Äthanol/ Äther gereinigt. Schmelzpunkt 245-246°C.

B. Zu einer Ätherlösung der gemäss Beispiel 2 hergestellten Oximinoäther 17-(ß-Diäthylamino-äthoximino)-androstan-3a-ol, 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-androstan-3ß-ol, 17-(B-Dimethylamino-äthoximino)-5-androsten-3ß-ol-acetat, 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-5-androsten-3ß-ol und 3-(ß-Dimethy1-amina-äthoximino)-4-androsten-17ß-ol wurde auf die in Teil A dieses Beispiels beschriebene Weise eine gesättigte alkoholische Salzsäurelösung gegeben. Hierbei wurden die entsprechenden salzsauren Salze, nämlich 17-(ß-Diäthylaminoäthoximino)-androstan-3a-ol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt

^o 2o7 bis 21o°G, 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-androstan-

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- 22 -

3ß-ol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 244 bis 2Vj⁰C, 17-• (ß-Dimethylamino-äthoximino)-5-androsten-3ß-ol-3-acetat hydrochlorid vom Schmelzpunkt 239 bis 241⁰Cj₁ 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino )-5-androsten-3ß-ol-hydroehlorid vom Schmelzpunkt 249 bis 251⁰C und 3-(ß-Dimethylaminoäthoximino )-4-androsten-17ß-ol-hydrochlorid vom Schmelz punkt 224 bis 225⁰C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 5
Trialkylammoniumalkoximino-androstanjodide

Zu einer Lösung von 2 g 3-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-4-androsten-17ß-ol in wasserfreiem Äther werden 2 g Methyl jodid gegeben. Das Gemisch wird mehrere Stunden stehengelassen. Das als Produkt erhaltene 3-(ß-T*'imethylammonium äthoximino)-4-androsten-17ß-ol-jodld wird abfiltriert und durch Umkristallisation aus Äthanol-Äther gereinigt. Schmelzpunkt 274 bis 275°C.

Beispiel 6

17"(ß-Dimethylamino-äthoximino)-1,3,5(Io)-östratrien-3-ol

A. Ein Gemisch von 2,7 g östron, 2,0 g O-Dime thyl aminoäthyl)-hydroxylamindihydrochloridj, Io cnr⁵ Pyridin und 2o cm^ absolutem Äthanol wird 4 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Die Lösungsmittel werden auf dem Dampfbad unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst. Das wässrige Gemisch wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die erhaltene Fällung, die im wesentlichen au^ 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-1,3* 5(Io)-östratrien-3-ol besteht, wird filtriert, gut mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt wird durch Umkristalli-

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sation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan gereinigt. Schmelzpunkt l6o-l62°C.

Auf die vorstehend beschriebene Weise wird bei Verwendung von O-(Diäthylamino-äthyl)-hydroxylamindihydrochlorid anstelle von 0-(Diraethylamino-äthyl)-hydroxylamindihydrochlorid als Produkt 17-(ß-Diäthylamino-äthoximino)-l,3,5-(lo)-östratrien-3-ol erhalten, das wie in Beispiel beschrieben in Form seines Hydrochlorids charakterisiert wurde.

Beispiel 7

17-(ß-Dialkylamino-äthoximino)-l,3,5(lo)-östratrien-

3-ol-hydroChlorid

A. Zu einer Lösung von 2 g 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-l#3*5(lo)-östratrien-3-ol in 300 onr wasserfreiem Äther wird Chlorwasserstoff gesättigtes Äthanol gegeben, bis die Lösung sauer ist. BLe erhaltene Fällung von 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-l,3j,5(lo)-östratrien-3-ol-hydrochlorid wird abfiltriert und durch Umkristallisation aus Äthanol-Äther gereinigt. Schmelzpunkt 243-245°C.

B. In der vorstehend beschriebenen Weise wird l7-(ß-Diäthylamino-äthoximino)-l,3,5(lo)-östratrien-3-ol mit äthanolischer Salzsäure behandelt und das erhaltene Produkt isoliert und gereinigt.»Hierbei wird 17-(ß-Diäthylaminoäthoximino)-l,3»5(Io)-östratrien-3-ol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 222-223°C erhalten.

Beispiel 8

17- (ß-Trimethylammonium-äthoximino) -1, J>_s 5 (Io) -ös tratrien

3-ol-Jodid

A. Zu einer Lösung von 2 g 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-

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l»5»5(lo)-östratrien-3-ol in wasserfreiem Äther werden 2 g Methyljodid gegeben. Das Gemisch wird mehrere Stunden stehen gelassen. Das erhaltene Produkt, bestehend aus 17-(ß-Trimethylammonium-äthoximino)~l,3*5(lo)-östratrienjodid, wird abfiltriert und durch Umkristallisation aus Äthanol-Äther gereinigt. Schmelzpunkt 27o~271°C.

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Claims

U93150 -25— Patent an s ρ r ü ο h e

1. Verfahren zur Herstellung von tertiären Amino-alkyloximinosteroiden der Androstan-, 19-Norandrostan- oder öätranreihe der allgemeinen Formel (i)

St(=N-O-Z-A)_n (I) ihrer pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze und ihrer qua»tären Ammoniumsalze, wobei in der Formel (I) A eine tertiäre Aminogruppe ist; 3t für den Rest eines gesättigten oder ungesättigten Androstan- oder 19-Norandrostanderivats steht, das an das dargestellte

X₀ Stickstoffatom der Formel (i) über eine exocyclisohe Doppelbindung an einer oder mehreren der Stellungen 3» H und 17' gebunden ist, oder den Rest eines 3-Hydroxy-l,j5>5-(lo)-östratrienderivates, das an das besagte Stickstoffatom über eine exooyclische Doppelbindung in einer oder

X5 beiden Stellungen 11 und 17 gebunden ist; Z ein niedriger Alkylenrest und η 1,2 oder 3 sind, dadurch gekennzeichnet, dass man nach an sich bekannten Methoden

a) ein entsprechendes Keton St(=O)_n, worin St und η die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HpNO-Z-A¹ in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes, worin A¹ A oder eine in A überführbare Gruppe ist und Z die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt, wobei gegebenenfalls im Molekül vorhandene nicht mit HpNO-Z-A' umzusetzende Ke togruppen intermediär geschützt werden, oder

b) ein entsprechendes Oxim

j5o Halogen-Z-A¹

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^⁷ SI Abs.2 Nr.tSats ^ drs ?nderunflSfle*.v.4,S.

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in freier Form oder in Form eines Säur eaddi"; ions-■salzes, worin A¹ A oder eine in A tiberfUhrbare Gruppe ist, umsetzt,

wobei die unter a) und b) genannten Ausgangs verb indungen zusätzlich wenn nötig geschützte Ketogruppen enthalten können und weiterhin jede Gruppe A¹, die verschieden von der gewünschten Gruppe A ist und in dem so erhaltenen Produkt enthalten sein kann, in A umwandelt

und dass man das nach a) oder b) erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (i) gewünschtenfalls, sofern es als Salz oder als freie Base vorliegt, in die freie Base oder in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz überführ*-, und/oder eine oder mehrere gegebenenfalls vorhandene freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung ein im Ring A gesättigtes oder am Kohlenstoffatom 5 ungesättigtes 3- und/oder 1?-Keton oder -oxim der Androstanreihe verwendet, das eine Sauerstofffunktion in der nicht durch die Keto- oder Oximgruppe substituierten Stellung 3 oder 17 trägt.

2„ Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung ein ly-Keto- oder ein 17-0ximino-l,3-5(lo)-östratrien-3-ol mit gegebenenfalls veresterter oder verätherter 3-Hydroxygruppe verwendet.

4. Tertiäre Amino-alkyl-oximinosteroide der Androstan-, 19-Norandrostan- oder östranreihe der allgemeinen Forme!

St(=N-O-Z-A)_n

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H9315Q

ihro pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze und ihre quaternären Ammoniumsalze, wobei in der Formel (I) A eine tertiäre Aminogruppe ist; St für den Rest eines gesättigten oder ungesättigten Androstan- oder 19-Norandrostanderivates steht, das an das dargestellte Stickstoffatom der Formel (I) über eine exocyolisehe Doppelbindung an einer oder mehreren der Stellungen 3, 11 und IT gebunden ist, oder den Rest eines 3-Hydroxy-l_#3,5(lo)-östratrienderivates, das an das besagte Stickstoffatom über eine exocyclische Doppelbindung in einer oder beiden Stellungen 11 und 17 gebunden ist; Z ein niedriger Alkylenrest und η 1,2 oder 3 sind.

5. Verbindungen nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch die folgende allgemeine Formel

(II)

ihre pharmazeutisch anwendbaren. Säureadditionssalze und ihre quaternären Ammoniumsalze, wobei in der Formel W₁ Di-(niedrig-alkyl)-aminoalkoximino, Keto, ^" iL oder ^

:^*_0R ist (R ist H oder ein Acylrest einer Kohlenwasserstoff säure mit bis zu 8 C-Atomen) und W_? Di alkyl)-amino~alkoximino, Keto oder<^iL ist und R die angegebene Bedeutung hat, wobei wenigstens eine der Gruppen W₁ und W₂ Di-(niedrig-alkyl)-amino-alkoximino ist.

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6. Verbindungen nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch die folgende allgemeine Formel

CH-

N-O-Z-A

(HD

ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze, worin A und Z die Bedeutung wie in Anspruch 4 und R die Bedeutung wie in Anspruch 5 haben.

7. Verbindungen nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

Mil

CFLlI⁴

(IV)

ihre pharmazeutisch anwendbaren oäureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze, wobei in der Formel (IV) W-j Keto oder Di- (niedrig-alkyl)-amino-alkoximino ist und W^ Keto, Dialkylamino-alkoximino oder <"^y^R (V ist H, niedriges Alkyl oder Äthinyl) ist, wobei wenigstens eine der Gruppen W^ oder W^ Di-(niedrig-alkyl)-aminoalkoximino ist.

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8. Verbindungen nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

N-G-Z-A

ihre pharmazeutisch anwendbaren oäureadditlonssalze und quaternären Ammoniumsalze, wobei in der Formel (V) R* Wasserstoff, niedriges Alkyl oder ein Acylrest einer Kohlenwasserstoffsäure mit bis zu 3 C-Atomen ist, X Wasserstoff oder Halogen mit einem Atomgewicht unter

TT

ist, Y für^^-* f: (wobei X Wasserstoff sein muss), =N-O-Z-A, KetoV-^^H oder C** H' * wobei X^f Halogen mit einem Atomgewicht unter 40^St (wobei X ein Halogen mit einem Atomgewicht grosser als 2o sein muss) steht oder X und Y zusammen eine 9ß*Hß-Epoxygruppe oder eine Doppelbindung bilden und A und Z wie in Anspruch 4 definiert sind.

9. 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-androstan-ja-ol.

10. 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-androstan-3a-ol-hydrochlorid.

11. 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-androstan-53-ol-hydro-Chlorid.

12. 17-(ß-Diäthylamino-äthoximino)-androstan-3a-ol-hydrochlorid.

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U9315Ü

- 3ο -

13. 17- (i3-Dimethylamino-äthoxlir.ino)-5-androsten-3ß-ol hydrochlorid,

14. 17-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-5-androsten-33~ol-3-acetat«hydrochlorid.

15. 3-(ß-Dimethylamino-äthoximino)-4-andrasten-173-ol-hydrochlorid.

16. 3-(ß-Trimethylammonium-äthoximino)-4-androsten-17ßol-jodid.

17. 17-(ß-Dimethylamino-äthoxImino)-l,3*5(lo)-ös*--rati'ien-3-ol.

18. 17-(ß-Dimethylammonium-äthoximino)-l,3,5(lo)-östratrien-3-ol-chlorid.

19. 17- (ß-Diäthylammonium-äthoximino } -1, 3, 5 (Io ) -öo^ratrien-3-ol-chlorid,

2o. 17-(ß-Trimethylammoniuni-äthoxiraino)-l,3i5(lo)-östi'atrien-3-ol-Jodid.

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