DE2130282A1

DE2130282A1 - Am 21-Kohlenstoffatom substituierte 17-Azasteroide,ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE2130282A1
Application number: DE19712130282
Authority: DE
Inventors: Szabo Maria Bor Geb; Zoltan Dr Tuba
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1970-06-18
Filing date: 1971-06-18
Publication date: 1971-12-23
Also published as: PL70707B1; ES392354A1; FR2100781B1; CA933151A; FR2100781A1; ES418422A1; ZA713788B; IL37030A0; BG18876A3; US3790574A; NL7108379A; ES418421A1; BG20784A3; AT307640B

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT

806 DACHAU be! MÜNCHEN

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AM HEIDEWEG 2

TELEPHON: DACHAU 43 71

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P 338

Beschreibung

zur Patentanmeldung

RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T.

Budape st, Ungarn

betreffend

Am 21-Kohlenstoffatom substituierte 17-Azasteroide, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung

derselben

Die Erfindung betrifft neue am 21-Kohlenstoffatom substituierte 17-Azasteroide einschließlich ihrer Salze, ihre Verwendung sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Gegenstand der Erfindung sind am 21-Kohlenstoffatom substituierte 17-Azasteroide der allgemeinen Formel

— 2 —

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A, B, D, B und ί¹ für Wasserstoffatome stehen,

C eine freie beziehungsweise, insbesonde

re in Form der Äther- oder Esterderivate, maskierte Hydroxygruppe bedeutet,

X ■ für Chlor, Brom, Jod,.eine ^droxygruppe,

eine, gegebenenfalls substituierte, Acyloxygruppe, eine Alkansulfonyloxygruppe oder eine verschieden weitgehend substituierte Aminogruppe steht und

G im Falle von Verbindungen der Androstan-

reihe einen Methylrest darstellt oder

AB, DE und FG

sämtlich jeweils Λ Doppelbindung bedeuten

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CD eine freie beziehungsweise, insbesondere

in Form des Ketalderivates, maskierte Oxogruppe darstellt,

sowie ihre quaternären Salze und Säureadditionssalze.

Es handelt sich also erfindungsgemäß um solche Verbindungen, welche an dem in der 17-Stellung befindlichen Stickstoffatom eine in der 21-Stellung durch Halogen oder eine Hydroxy-, Acyloxy-, Alkansulfonyloxy- oder Aminogruppe substituierte Pregnanseitenkette aufweisen. Aus dem Schrifttum sind 17-Azasteroidderivate dieses Typs nicht bekannt.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 beziehungsweise mehrere der obigen Verbindungen als 'Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus dieser beziehungsweise diesen bestehen, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen beispielsweise das 3,20-Dioxo-21-chlor-17-aza-5o<-androstan, das 3,20-Dioxo-21- -hydroxy-17-aza-5o(-androstan-21-acetat, das 3»20-Dioxo-21- -hydroxy-17-aza-5o<-androstan, das 3,20-Dioxo-21-hydroxy-17- -aza-5i<-androstan-21-hemisuccinat, das 3ß-Hydroxy-20-oxo-21- -chlor-17-aza-5o(-androstan, das 3ß,21-Dihydroxy-20-oxo-17-aza-5o(- -androstan-21-acetat und das 3ß»21-Dihydroxy-20-oxo-17-aza- -5o(-androstan eine catatoxische, das an die Lebermikrosomen gebundene Oxydasensystem gemischter Funktion induzierende ^T.Virkung, deren Viert dem des Spironolactones ähnlich ist, auf. Diese Verbindungen können auch zur Behandlung von Icterus gr. neonatorum (akuter gelber Leberatrophie bei Neugeborenen) und zur Beeinflussung der durch endogene Corticoidüberproduktion verursachten, der Wirkung von 1-[2-Chlorphenyl-(1)-4— chlorphenyl]-2,2·-dichloräthan ähnlichen Anomalien verwendet v/erden.

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21-iyridinium-20-0X0-17-azaöstra-1,5,5(10)-trien-3-me thylätherjodid, 21-Triäthylammonium-20-oxo-17-azaöstra-1,5,5(10)- -trien-5-methyläthero'odid und einige andere Verbindungen ähnlicher Struktur haben eine curareähnliche Wirkung.

21-N-(N'-Methylpiperazinyl)-20-oxo-17-azaöstra-1,3,5(10)- -trien-3-methyläther, 5-Äthylendioxy-20-oxo-21-ri-(N"¹ -methylpiperazinyl)-17-aza-5^-androstan und einige andere Verbindungen ähnlicher Struktur, haben in einer Konzentration von 1 bis 5 nig/jg eine bakteriostatische Wirkung. Diese Verbindungen haben bei Ratten auch eine den Cholesterinspiegel senkende Wirkung, wenn sie in einer peroralen Dosis von 8 bis 14 mg/kg Körpergewicht, vorteilhafterweise 12 mg/kg Körpergewicht, verabreicht v/erden*

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ deren Ring A aromatischen Charakter hat, weisen nicht die für östranderivate charakteristische hormonale Wirkung auf.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

109852/19 58

C _—,

worin A, B, C, D, E, F und G wie oben festgelegt sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HpC-C-Y

III

worin X und Y Chlor und/oder Brom und/oder Jod bedeuten, mittels der Schotten-Baumann-Heaktion acyliert wird, worauf gegebenenfalls das gewonnene 17--^za-2ü-oxo-21-halogensteroid! der allgemeinen Formel I unmittelbar^ oder erst nach Hydrolyse der gegebenenfalls in 3-Stellung befindlichen Ketalgruppe ■

a) mit einem carbonsauren Alkejlisalz verestert

danach gegebenenfalls durch Hydrolyse daß am 21-Kohlenstoffatom leine freie HyAroxygruppe aufweisende Derivat hergestellt wird und dieses, falls erwünscht, in andere Ester überführt wird oder

b) mit einem 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisenden aliphatischen Amin oder mit einem 1 beziehungsweise mehrere Heteroatome aufweisenden cyclischen Arain umgesetzt wird und gegebenenfalls die erhaltene Base mit eiiier Säure in ein Salz überführt wird,

vorgesehen·:

109862/1988

BAD ORIGINAL

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im einzelnen vorteilhafterweise wie folgt hergestellt werden: Eine Verbindung der allgemeinen Formel II wird unter kräftigem Rühren in einem aromatischen oder Halogen enthaltenden aliphatischen Lösungsmittel, zweckmäßigerweise in Benzol oder Chloroform, gelöst oder suspendiert und anschließend wird eine Alkalimetallhydroxydlösung, zweckmäßigerweise Natriumhydroxydlösung, zugesetzt. Nach dem Abkühlen auf O bis 5°C wird ebenfalls unter kräftigem Rühren ein (X-Halogencarbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel III, zweckmäßigerv/eise Chloracetylchlorid, dem alkalischen Reaktionsgemisch zugetropft. Es wird noch einige k Stunden gerührt und danach wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gut gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene 17-Aza-20-oxo-21-halogensteroidderivat wird erforderlichenfalls umkristallisiert.

Die wie oben; angegeben gewonnenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen X für ein Halogenatom steht, werden gegebenenfalls einer Substitutionsreaktion unterworfen.

Die in der 31-Stellung durch eine Hydroxy- oder Acyloxyguppe substituierten 17-Azasteroide der allgemeinen Formel I können vorteilhafterweise wie folgt hergestellt v/erden: Es werden 17-Aza-2Ö-oxo-21-halogensteroidderivate in einem aliphatischen Ketori, zweckmäßigerweise in Aceton, glöst. Anschließend werden diese Derivate beim Siedepunkt der Lösung mit Alkalisalzen, zweckmäßigerweise Kaliumsalzen, von Carbonsäuren umgesetzt. Die im Laufe der Reaktion entstandenen Esterderivate können durch Hydrolyse in freie alkoholische Hydroxygruppen aufweisende Verbindungen und diese wiederum, falls erwünscht, mit Catfbonsäureanhydriden oder Carbonsäurehalogeniden beziehungsweise Al Isansulf onsäurehalogeniden in andere Esterderivate, beispielsweise solche mit längeren Kohlenstoffketten, überführt werden.

Bei der Herstellung von in der 21-Stellung durch verschieden

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weitgehend substituierte Amine substituierten Steroidderivaten der allgemeinen Formel I kann vorteilhafterweise wie folgt verfahren werden: Es werden 17-^2^-20-0X0-21-halogensteroidderivate in einem inerten Lösungsmittel (wie einem Alkohol, Keton, Nitril beziehungsweise Äther), zweckmäßigerweise in Äthanol, Aceton, Acetonitril beziehungsweise Tetrahydrofuran, gelöst und bei Zimmertemperatur oder, je nach der Art der Reaktionsteilnehmer, bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels mit Aminen, beispielsweise Dimethylamin, Piperidin, Triäthylamin, Pyridin beziehungsweise N-Methylpiperazin, umgesetzt. Im Falle der Reaktionen, bei denen die gebildete Verbindung ausfällt, wird das Endprodukt abfiltriert; in*den Fällen hingegen, in welchen das Endprodukt in Lösung bleibt, wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Wasser verrieben, abfiltriert, getrocknet und erforderlichenfalls umkristallisiert. Die gewonnenen in der 21-Stellung den Rest eines sekundären oder tertiären Amines aufweisenden 20-Oxo-17-azasteroide können in bekannter Weise in Salze überführt werden.

Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Ausgangsstoffe verwendeten in der 3-Stellung substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel II können aus in der 3-Stellung substituierten 16,17-Lioxo- -le-oximino^^-androstan- beziehungsweise 16,17-Dioxo-16-oximinoöstra-1,3,5(1O)-trienderivaten (US-Patentschrift 3 I35 772, deutsche Patentschrift 875 650) in folgender Weise hergestellt werden:

Die 16,17-Dioxo-16-oximino-5<<-androstan- beziehungsweise 16,17-Dioxo-16-oximinoöstra-1,3_l5(1O)-trienderivate werden in Eisessig bei unter dem Siedepunkt dieses Lösungsmittels liegenden Temperaturen gelöst. Danach wird zur homogenen Lösung eine Mineralsäure, zweckmäßigerweise Schwefelsäure, zugebeben, das Reaktionsgemisch wird einige Stunden auf einer von der Temperaturempf-indlichkeit des betreffenden Oximderivates abhängigen, zwischen 20 und 100⁰G liegenden Temperatur gehalten und anschließend wird die Eisessiglösung des gebildeten

109852/1958 "* ⁸ "

^yl6,17-^eco-16,17-Q-icarbonsäure-5^-androötanimid- beziehungsweise 16,17-Seco-16,17-dicarbonsäureöstra-1, 3,5(1C)-trieniiaidderivates Wasser zugetropft. Das ausgeschiedene Produkt v/ird abfiltriert, gewaschen und getrocknet.

Diese Verbindungen können aucli aus 16,17-^sco-16-carbaro7>rl- -17-carbomethoxy-5⁰⁽-s.ndrootaii- beziehungsweise 16,17-^eco- -16-carbaraoyl-17-carbonethoxyöstra-'l ,3,5(1O)-trienderivaten durch in alkalischem Kediun erfolgenden Ringsciiluß erhalten werden.

' Die erhaltenen "16,17-^^eco-16,17-dicarbonsäureimide" können in folgender V/eise in die entsprechenden 16-0xo-17-aza-5-^<<-androstan- beziehungsweise 16-Oxo-i7-azaöstra-1,3,5(1O)-trienderivate überfuhrt werden: Die Verbindungen werden in einem polaren Lösungsmittel gelöst und dann werden zu dieser Lösung gleichzeitig eine methanolische Bromlösung oder eine ITatriunhypochlöritlösung und eine Aikalimetallalkoholatlösuns, zx^eckmäßigerweise eine iNTatriummethylatlösimg, zugegeben. Das Reaktionsgemisch itfird anfangs bei Zimmertemperatur und später beim Siedepunkt der Lösung gerührt. Fach etwa JO Minuten langer Reaktionszeit wird das Lösungsmittel abdestilliert und der ■Rückstand wird mit Wasser verrieben, abfiltriert und nach dem Trocknen umkristallisiert. Zur Herstellung dieser Verbindungen des Lactamtyps kann auch von den 16,'l7-üeco-17-carbaraoyl-16-—carbomethoxy-5^-androstan- beziehungsweise '16,17-^;::>gco-'17-* -carbamoyl-iö-carbomethoxyöstra-i,3,5(1C)-trienderivaten ausgegangen werden, wobei diese zweckmäßigerweise in Lösung in Methanol bei der Siedetemperatur mit Bleitetraacetat zur Umsetzung gebracht und nach Entfernung; der Bleisalze durch alkalische Hydrolyse in die 16-Dxo-17-aza-5i<-androstai> beziehungsweise 16-70xo--17-azaöstra-1,3_r5("lC))-trienderivate überführt werden. .

Die genannten i6,17~BeGo-16-car'baiaoyl-17-carboTP.ethoxyderivate können durch den Hofmann¹sehen Abbau ebenfalls in die oben erwähnten Laetainderivate überführt werden.

109852/1958 ~ ⁹ ~

BAD ORIGiNAL

In der zweiten Stufe werden die hergestellten 16-Oxo-17- -aza-5o(-androstan- beziehungsweise 16-0xo-'17-azaöstra-1,3,5(1O)~trienderivate durch Reduktion mit komplexen Metallhydriden in die Verbindungen der allgemeinen Formel II überführt: Dabei werden die 16-0xo~17-aza-5o(-androstan- beziehungsweise 16-0xo-17-azaöstra-1,3,5(1O)-trienderivate zweckmäßigerweise in einem ätherartigen Lösungsmittel (beispielsweise Tetrahydrofuran beziehungsweise Dioxan) oder einem aromatischen Lösungsmittel (beispielsweise Benzol beziehungsweise !Toluol) mit einer benzolischen Lösung von Lithiumaluminiurahydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid zur Umsetzung gebracht. Das Reaktionsgemisch wird zweckmäßigerweise einige Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre auf die Siedetemperatur erhitzt; danach wird das im Überschuß angewandte Reduktionsmittel in bekannter Weise zersetzt, der ausgefallene gallertartige aus Lithiumhydroxyd und Aluminiumhydroxyd bestehende Niederschlag wird abfiltriert und gut gewaschen und das Jiltrat wird eingedampft. Das gewonnene Produkt wird umkristallisiert oder mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt und so gereinigt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird anHand da? folgenden nidrfc als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

3-Äthylendioxy-20-oxo-2i-chlor-17-aza-5o(- -androstan

Es wurden 22,5 g 3-Äthylendioxy-17-aza-5o(-androstan in 1 350 cm^ Dichlormethan suspendiert und anschließend wurden), unter kräftigem Rühren 2 200 cm* N^triumhydroxydlösung züge-

geben. Die;Suspension wurde auf 0 0 gekühlt und danach wurden ihr während 90 Minuten 80 cnr Chloracetylchlorid zugetropft. Nach noch 30 Minuten langem Rühren "bei O⁰C wurde die organische Phase abgetrennt und der wäßrige Teil wurde 2-mal mit

!■■ - 10

I 109852/1058

BAD ORIGINAL

;30282

7.

je 300 cur Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zunächst mit 2 η Salzsäure, danach mit 3%-iger Natriumbicarbonatlosung und schließlich mit Wasser gut gewaschen, Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert.

Das Produkt wurde in auf O⁰C gekühltem Methanol suspendiert, abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute am so gewonnenen 3-Äthylendioxy-20-oxo-21-chlor-17~aza-5c{-androstan betrug 23,5 g (84% der Theorie); Schmelzpunkt: 212 bis 215°C.

Analyse:

berechnet: C ~ 66,72%, H = 8,65%, N = 3,53%l gefunden: C = 66,50%, H = 8,78%, N = 3,64%.

Beispiel 2
3,20-DiGxo-21~chlor-17-aza-5o<-androstan

Es wurden 10 g 3-Äthylendioxy-20-oxo-21-chlor-17-aza-5o6-

-androstan in 1 000 cnr peroxydfreiem Tetrahydrofuran gelöst

ζ 3

und danach wurden 30 cnr konzentrierte Salzsäure und 30 cnr Wasser zur Lösung zugegeben. Die Lösung wurde 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, der pH-Wert wurde auf 7 eingestellt und das Tetrahydrofuran wurde abdestilliert. Dem Rückstand wurden 300 cnr Wasser zugesetzt und der abgeschiedene Niederschlag wurde - abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute am gewonnenen 3,20-Dioxo-21-chlor -17-aza-5o(-androstan betrug 8,5 g (86% der Theorie); Schmelzpunkt: 193 bis 195°C (aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert).

Analyse;

berechnet* g - 68,33%, H « 8,60%, N * 3,98%, Cl » 10, gefunden: ö » 68,15%* H » 8,48%, N » 3i88%, Cl"» 9,88%

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Beispiel 3

3,20-Dioxo-21 -hydroxy-17-aza-5c(-androstan -21-acetat

Es wurde zu einer Lösung von 5 g 3»20 -aza-5«<-androstan in 900 cnr Aceton eine aus 2 g Lithiumiodid, 14,3 g Kaliunacetat und 104 cm^ V/asser hergestellte Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 9 Stunden lang unter Einleiten von Stickstoff und kräftigem Rühren zum Sieden erhitzt. Danach v/urden etwa 80% des Lösungsmittels abdestilliert, der Rückstand wurde mit ¥/asser verdünnt und der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute am gewonnenen 3,20- -Dioxo-21-hydroxy-17-aza— 5c(-androstan-21-acetat betrug 5 g (93% der Theorie); Schmelzpunkt: 186 bis 189°C (aus wäßrigem Methanol umkristallisiert).

Analyse:

berechnet: G = 70,37%, H * 8,86%, N = 3,73%; gefunden: G = 70,60%, H = 9,05%, N = 3,86%.

Beispiel 4-3,20-Dioxo-21-hydroxy-17-aza<-5oC-androstan

Es wurden 14 g 3,20-Dioxo-21-hydroxy-17-aza-5o(-androstan- -21-acetat in 650 cm* Methanol gelöst und anschließend wurden 30,3 cur einer 21%-igen Natriummethylatlösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang gerührt und danach wurde der pH-Wert des Gemisches auf 7 eingestellt und das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So wurden 12 g (96% der Theorie)

- 12 -

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3,20-Dioxo-21-hydroxy-17-aza-5<<-androstan erhalten; Schmelzpunkt; 210 bis 211⁰G (aus Isopropanol umkristallisiert).

Analyse:

berechnet: G -72,03%» H = 9,37%, N = 4,20%; gefunden: G = 71,87%, H = 9,36%, N = 4,25%.

Beispiel 5

3,20-Dioxo-21-hydroxy-17-aza-5c(-androstan- 21- -hemisuccinat

Es wurden 5 6 3,20 Dioxo-21-hydroxy-17-aza-5c<-androstan in 80 cm^y wasserfreiem Pyridin gelöst und anschließend wurden 5 g Bernsteinsäureanhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und danach in Eiswasser eingegossen. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 2,5 bis 3,0 eingestellt und der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet. So wurden 6 g (93% der Theorie) 3,20-Dioxo-21-hydroxy-17- -aza-5cf-androstan-21-hemisuccinat erhalten; Schmelzpunkt: 222 bis 223°G (in Aceton aufgekocht).

Analyse:

berechnet: C = 66,49%, H = 8,19%, N = 3,23%; gefunden: C = 66,53%, H = 8,27%, N- 3,35%·

Beispiel 6

Natriumsalz des 3,20-Dioxo-21-hydroxy-17- -aza-5°(-androstan-21-hemisuccinates

Es wurde zu einer Lösung von 1,04 g 3,20 Dioxo-21-hydroxy- -17-aza-5o<-androstan-21-hemisuccinat in 60 cn? Xthanol unter

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kräftigem Rühren eine aus 0,197 S Natriumbicarbonat und 30 cnr Wasser hergestellte Lösung zugegeben. Danach wurde die Lösung unter Vakuum bei Temperaturen unter 30⁰G zur Trockene eingedampft. Das Produkt wurde mit wasserfreiem Äthanol und Äther gewaschen. So wurde 1 g (91% der Theorie) des ITatriumsalzes von 3,20-Dioxo-21-hydroxy-17-aza-5c{-androstan-21-hemisuccinat erhalten.

Analyse:

berechnet: G = 63,27%, H = 7,52%5 gefunden: C = 65,12%, H = 7,59%.

Beispiel 7
3ß-Hydroxy-20-oxo-21-chlor-17-aza-5oC-androstan

Es wurde von 3 S 3ß-Hydroxy-17-aza~5</-androstan ausgehend dem Beispiel 1 entsprechend verfahren. So wurden 3 S (79% der Theorie) 3ß-Hydroxy-2ö-oxo~21-chlor-17-aza-5?(-androstan erhalten; Schmelzpunkt: 220 bis 222°G.

Analyse:

berechnet: C = 67,87%, H = 9,11%, N = 3,96%, Cl = 10,00%; gefunden: C = 67,75%, H = 9,20%, N = 4,05%, Gl = 9,*

Beispiel 8

3ß,21-])ihydroxy-20-oxo-17-aza-5c<-androstan- -21-acetat

Es wurden in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise 6,5 B 3ß-Hydroxy~20-oxo-21-chlor-17-aza-5rt-androstan umgesetzt. Die Ausbeute betrug 6 g (93% der Theorie) 3ß,21-Dihydroxy-

- 14 -

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-5<K-androstan-21-acetaty Schmelzpunkt; 183 bis 184 G (aus einem Gemisch, von Isopropanol und Hexan umkrista-llisiert). -._'■■'

Analyse:

"berechnet: C = 69,99%, H = 9,35%, H = 3,71%; gefunden: C = 69,80%, H= 9,40%, IT = 3,80%.

Beispiel 9 3ß ,21-Dihydroxy-20-oxo-17-aza-5o(-androstan

Es wurde von 3,7 g 3ß.,21-Dihydroxy-20-oxo-17-aza-5*(- -androstan—21-acetat ausgehend dem Beispiel 4 entsprechend verfahren. Die Ausbeute betrug 3 S 3ß,21-Dihydroxy-20-oxo-17- -aza-5o6-androstan (91% der Theorie); Schmelzpunkt: 227 bis 229°C (aus Methanol umkristallisiert).

Analyse:

berechnet: C = 71,60%, H = 9,92%, IT =» 4,18%; gefunden: C = 71 ,ⁱl-2%, H = 9,99%, H = 4,25%.

Beispiel 10

3,20-Dioxo—21-hydroxy-17-aza—5«3 -21-methansulfonat

Es xvurde 1 g 3 >20-Dioxo-21-hydroxy— 17-aza-5cf-^ändrostan in 70 cnr Pyridin gelöst und die Lösung \7urde auf 0 C gekühlt. Anschließend wurden zur Lösung unter gutem Rühren wahrend etwa 15 Minuten 2,6 cnr Methansulfonsäurechlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei O⁰G gerührt und danach Wasser bei 2 bis 5°C zugetropft. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit 5%-iger Salzsäure und

- - 15 -

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anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. So wurde 1 g (81% der Theorie) 3,20-Dioxo-21-hydroxy-17-aza-5c(-androstan- -21-inethansulfonat erhalten; Schmelzpunkt: 146 bis 148⁰C (aus Methanol uiakristallisfert).

Analyse:

berechnet: G = 61,36%, H = 8,09%, H = 3,41%, S = 7,οΟ%; gefunden: C = 61,25$, H = 8,18%, N = 3,46%, S = 7,71%.

Beispiel 11

21-Ghlor-20-oxo-17-azaöstra-1,3,5(10)-trien- -3-methylather

Es wurde von 9,3 S 17-Azaöstra-1,3,5(1O)-trien-3-methyläther ausgehend in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise verfahren. Die Ausbeute betrug 9,3 g (78% der Theorie) 21-Chlor- -20-oxo-17-azaöstra-1,3>5(1O)-trien-3-methyläther; Schmelzpunkt: 197 bis 198°C.

Analyse:

berechnet: C = 69,05%, H = 7,53%, K = 4,03%; gefunden: C = 69,15%, H = 7,40%, N = 4,12%.

Beispiel 12

21-Pyridiniun-20-oxo-17-azaÖstra-1,3,5(10)- -trien-3-methyläther_tjodid

Es wurden zu einer Lösung von 1 g 21-Chlor-20-oxo-17- -azaöstra-1,3,5(1O)-trien-3-methyläther in 280 cnr Aceton

7,

1,3 S Lithiuffijodid und 1,7 cnr Pyridin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang unter Einleiten von Stickstoff und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das ausgefallene 21-Pyridinium-20-oxo-17-azaöstra-1,3,5(1O)-trien-

- 16 109852/1958

BAD ORIGINAL

-3-methylätherjodid wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 1,2 g (91% der Theorie); Schmelzpunkt; 239 bis 240⁰C

Analyse §

berechnet? C - 57,93%, H = 6,02%, F'= 5»40%, J = 24,49%; C » 57*80%, H * 6,12%, N = 5,35%, J = 24,59%.

Beispiel 13

21=-Triäthylammoniura-20-oxo-17-azaöstra-1,3 -trien-3-methylätherjodid.

Es wurden zn einer Lösung von 1 g 21 Chlor-20-oxo-17-azaöstra~ -1,5,5(10)-trien-3-methyläther in 280 cm' Aceton 1,3 g Lithiumiodid und 2,5 ear Triätnylamin zugegeben. Anschließend \vurde dae Eeakiionsgemisch 4 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden erhitzt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert „ mit Aceton gewaschen und getrocknet. So wurden 1,3 g (86% der Theorie) 21-Triäthylammonium-20-oxo-17-azaöstra-1,3,5(10)- -trien-3-methylätherjodid erhalten; Schmelzpunkt: 214·bis 216°C (aus Methanol umkristallisiert).

Analyse?

5,18%, J = 23,47%; 5,23%, J = 23,47%.

berechnet?	C =	57,77%, H	«= 7	,65%,	N
gefunden ι	C -	57,77%, H	= 7	,80%,	N
		Beispiel	14

Eb wurden zu einer Lösung von 5 β 21-0hlor-20-oxo-17-aza-

ÖBtr-a-1,5i^(10)-trleQ>-jHaetbyifttber in 600 cm^ Aceton 4 g

- 17 -

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Natriumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden erhitzt. Das
ausgefallene Natriumchlorid wurde abfiltriert, das Filtrat
wurde unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und der ausgeschiedene 21-Jod-20-oxo-17-azaöstra- -1,3,5(1O)-trien-3-methyläther wurde abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute betrug 3,7 g (97,5% der Theorie); Schmelzpunkt: 180 bis 182°C.

Analyse:

berechnet: C = 54,68%, H = 5,89%, N » 3,15%, J = 28,55%; gefunden: C = 54,50%, H = 5,99%, N = 3,23%, J - 28,62%.

Beispiel 15

21-IIydroxy-20-oxo-17-azab'stra-1,3,5(10)-
-trien^-methyläther^i-acetat

Es wurde von 7-Jl g 21-Chlor-20-oxo-17-azaöstra-1,3,5(10)- -trien-3-methyläther ausgehend in der im Beispiel 3 angegebenen Weise verfahren. Die Ausbeute betrug 8 g (94% der Theorie) 21-Hydroxy-20-oxo-17-azaöstra-1,3,5(1O)-trien-3-methyläther- -21-acetat; Schmelzpunkt: 172 bis 174°C (aus Methanol umkristallisiert) .

Analyse:	σ	- 71	•	H =«	7	,87%,	N -	3	,77%;
berechnet:	C	» 71	,14%,	H -	7	,95%,	N «	3	,85%.
gefunden:		,18%,

- 18 -

109852/1958

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 16

21-N-(N^l-Methylpiperazinyl)-20-oxo-17-azaöstra- -1,3_t5(1O)-trien-3-methylather

Es wurde 1 g 21-Chlor-20-oxo-17-azaöstra-1,3,5(1O)-trien- ~3-methyläther in 7,6 cnr Benzol und 88 cnr Acetonitril gelöst und danach wurden 0,3 g N-Methylpiperazin und 0,015 g Natriumiodid zugegeben. Dann- wurde das Reaktionsgemisch unter Einleiten von Stickstoff 4- Stunden lang auf 60°C gehalten. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand wurde mit V/asser verrieben und der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. Die gewonnene Steroidbase (Schmelzpunkt: 155 his 157°C) wurde in Äthanol gelöst und danach wurde mit salzsaurem Äthanol das 21-N-(N'-Methylpiperazinyl)-20-oxo- -17-azaöstra-1,3,5(10)-trien-3-methylätherdihydrochlorid abgeschieden. Das Produkt wurde aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 1,3 g (93% der Theorie); Schmelzpunkt: 170 bis 172°C.

Analyse:	C -	72	9	,06%,	N =»	10,	21%;
berechnet:	C a	73.	9	,00%,	N =	10,	25%.
gefunden*
		,93%, H .-
	,00%, H =
Beispiel 17

3-Äthylendioxy-20-oxo-21-N-(N' -inethylpiperazinyl)- -17-aza-5ö(-androstan

Es wurde von 0,88 g 3-Ithylendioxy-20-oxo-21-chlor-17-aza- -5o(-Ändrostan fusgehend in der ia Beispiel 16 angegebenen V/eiee verfahre!« Die Ausbeute betrug 1 g 3-Äthylendioxy- -20-oxo-21-N-(li'-methylpipera»inyl)-17-*aea-5ai-androstandi- hydröohlorid ($7% der Th*ori«)i 3ohmel«punkt; 242 bis 244°c (au· Methanol umkriatalliöiert).

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109662/1953

ORIGINAL INSPECTED

Analyse:

berechnet: G * 70,56%, H ,« 9,86%, N « 9,14%; gefunden: G . 70,4-0%, H « 9,86%, N «= 9,25%.

Beispiel 18

21-N-(N«-Methylpiperazinyl)-20-OXO-17- -azaöstra-1,3»5(1O)-trien-3-methyläther

Es wurden 2 g 21-Chlor-20-oxo-17-azaöstra-1,3,5(1O)-trien- -3-methylather in einem Gemisch von 150 ei* Benzol und 170 cm* Acetonitril gelöst und anschließend wurden 6 g N-Methylpiperazin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6,5 Stunden lang auf 70°C gehalten, worauf das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verrieben wurde. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. Die gewonnene Steroidbase (Schmelzpunkt: 155 his 157⁰C) wurde in Ithanol gelöst und danach wurde mit salzsaurem Äthanol das 21-N-(N'-Methylpiperazinyl)-20-oxo-17- -azaöstra-1,3,5(10)-trien-3~methylätherdihydrochlorid abgeschieden. Das Produkt wurde aus einem Gemisch von Methanol und Aceton uinkristallisiert. Die Ausbeute betrug 2,2 g (78% der Theorie); Schmelzpunkt: 169 his 171⁰O.

Analyse:	C .	72	,93%,	*H =**	9	,06%,	N B	10	,21%;
berechnet:	C «		,58%,	H =	8	,91%,	N «	10	,00%.
gefunden:

Patentansprüche 10Θ852/1958

Claims

Patentansprüche

Am 21-Kohlenstoffatom substituierte 17-Azasteroide der allgemeinen Formel

H₂C - X

worin

A, B, D, E und P für Wasserstoffatome stehen,

C eine freie beziehungsweise, ins

besondere in Form der Äther- oder Esterderivate, maskierte Hydroxygruppe bedeutet,

für Chlor, Brom, Jod, eine Hydroxygruppe, eine, gegebenenfalls substituierte , Acyloxygruppe, eine Alkansulfonyloxygruppe oder eine verschieden weitgehend sub-

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109852/1958

stituierte Aminogruppe steht und

G im Falle von Verbindungen der An-

drostanreihe einen Methylrest darstellt oder

AB, DE und FG sämtlich jeweils 1 Doppelbindung

"bedeuten oder

CD eine freie beziehungsweise, insbe

sondere in Form des Ketalderivates, maskierte Oxogruppe darstellt,

sowie ihre quaternären Salze und Säureadditionssalze.

2.) 17-Azasteroide nach Anspruch H, dadurch gekennzeichnet, daß die Acyloxygruppe beziehungsweise die Alkanjsulfonyloxygruppe, für die X stehen kann, 1 bis 6, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome aufweist.

5·) 17-Azasteroide nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Acyloxygruppe, für die X stehen kann, durch eine Carboxylgruppe substituiert ist.

4.) 17-Azasteroide nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Acyloxygruppe, für die X stehen kann, die Acetylgruppe beziehungsweise <$ie Hemisueciny!gruppe ist.

I j

5·) 17-Azasteroide nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekernt:

zeichnet, daß die Alkansulfontfloxygruppe, für die X stehen kann, die Methan sulf onyl oxygri^ppe ist. [I '

6.) 17-Azasteroide nach Anspruch -j, dadurch gekeött**iohnet[^ daß die substituier* Aminogru^pe, für die X stehen fcanj^, eine »Ikyleubstituierte Aminogruppe, vorzugsweise einel, solche, deren Alkylrest beziehungsweise Alkylreste jeweils 1 bis 6, inabesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatome aufweist beziehungsweise aufweisen, ist«

1098&2/195I

ORIGINAL INSPECTED

?..) 17-Azasteroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die substituierte Aminogruppe, für die X stehen kann, eine solche, deren Stickstoff Teil eines, gegebenenfalls 1 oder mehr weitere Heteroatome aufweisenden, heterocyclischen Ringes ist, ist.

8.) 17-Azasteroide nach Anspruch 1 oder 7j dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring, für den X stehen kann, ein Pyridinring, ein Piperidinring beziehungsweise ein, gegebenenfalls am vom am 21-Kohlenstoffatom hängenden Stickstoffatom verschiedenen Stickstoffatom alkylsubstituierter, vorzugsweise methylsubstituierta?, Piperazinring ist.

9.) Arzneimittel, gekennzeichnet,durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8 ali Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.

1Q ) Verf ahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Pormel

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109852/1953

ORIGINAL INSPECTED

worin A, B, C, D, E, F und G wie in den Ansprüchen 1 bis 8 festgelegt sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Il

H₂C-C-Y III

worin X und Y Chlor und/oder Brom und/oder Jod bedeuten, mittels der Schotten-Baumann-Reaktion acyliert, worauf man gegebenenfalls das gewonnene 17-Aza-20-oxo-21- -halogensteroid der allgemeinen Formel I unmittelbar oder erst nach Hydrolyse der gegebenenfalls in 3-Stellung befindlichen Ketalgruppe

a) mit einem carbonsauren Alkalisalz verestert danach gegebenenfalls durch Hydrolyse das am 21-Kohlenstoffatom eine freie Hydroxygruppe aufweisende Derivat herstellt und dieses, falls erwünscht, in andere Ester überführt oder

b) mit einem 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisenden aliphatischen Amin oder mit einem

1 beziehungsweise mehrere Heteroatome aufweisenden cyclischen Amin umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz überführt..

11.) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Acylierung ein o<-Halogencarbonsaurehalogenid, zweckmäßigerweise Chloracetylchlorid, verwendet.

12.) Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung in einem aromatischen oder Halogen enthaltenden aliphatischen Lösungsmittel, zweckmäßigerweise in Benzol oder Dichlormethan, und in 10985 2/19 58 - 24 -

Gegenwart eines Alkalimetallhydroxydes, zweckmäßigerweise von Natriumhydroxyd, durchführt.

13·) Verfahren nach Anspruch 10a, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung in einem aliphatischen Keton, zweckmäßigerweise in Aceton, beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchführt.

14.) Verfahren nach Anspruch 10b, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminierung in einem inerten Lösungsmittel, zweckmäßigerweise in Äthanol, Aceton, Acetonitril beziehungsweise Tetrahydrofuran, durchführt.

15·) Verfahren nach Anspruch 10, 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung beziehungsweise Aminierung der 17-Aza-20-keto-21-halogensteroide der allgemeinen Formel I in Gegenwart von Natrium- oder Lithiumiodid, vorteilhafterweise unter Einleiten von Stickstoff, durchführt.

16.) Verfahren nach Anspruch 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Äthylendioxy-17-aza-5i^-and3''ostan mit Chloracetylclilorid zu 3-Athylendioxy-20-oxo-21-ch.lo.r-- ~17-aza-5o(~androstan acyliert.

17.) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-£thylendioxy-20-oxo-21-chlor-17-aza-5c-i- -androstan mit wäßriger Salzsäurelösimg zu 3j20-Dioxo- -21-chlor-17-aza-5c(-androstan hydrolysiert.

18.) Verfahren nach Anspruch 10a, 13 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,20-Dioxo-21-chlor~17~aza- ~5&<-ancLrostan mit Kaliumacetat zu 3,20-Dioxo-21- -hydroxy-17-aza-5o(-androstan-21-acetat verestert.

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BAD ORIGINAL 109852/1958

19·) Verfahren nach Anspruch 10a, dadurch gekennzeichnet, daß man 35 20-Dioxo-21-hydrQxy-17-aza-5.:{-an<lrostan- -21-acetat in alkalischem Medium zu 3»20-Dioxo-21- -hydroxy-17-aza-5c»-androstan hydrolysiert.

20.) Verfahren nach Anspruch 10a, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,20-Dioxo-21-hydroxy-17-aza-5<5f-androstan mit Bernsteinsäureanhydrid zu 3,20-Dioxo-21-hydroxy-17- -aza-5<A-androstan-21-hemisuccinat verestert.

21.) Verfahren nach Anspruch 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man 3ß-Hydroxy-17-aza-5°(-androstan mit Chloracetylchlorid zu 3ß-Hydroxy-20-oxo-21-chlor-17-aza-5iiandrostan acyliert.

22.) Verfahren nach Anspruch 10a, 13 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß man 3ß-Hydroxy-20-oxo-21-chlor-17- -aza~5^-androstan mit Kaliumacetat zu 3ß»21-Dihydroxy- -20-oxo~17-aza-5e(-androstan--21-acetat verestert.

23·) Verfahren nach Anspruch 10a, dadurch gekennzeichnet, daß man 3ß»21-Dihydroxy-20-oxo-17-aza-5ii-androstan- -21-acetat in alkalischem Medium zu 3ß»21-Dihydroxy- -20-oxo-17-aza-5c(-androstan hydrolysiert ·

24-.) Verfahren nach Anspruch 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man 17-Azaöstra-1,3»5(1O)-trien-3-methyläther mit Chloracetylchlorid zu 21-Chlor-20-oxo-17-azaöstra- -Ί>3i5(1O)-trien-3-methyläther acyliert.

25·) Verfahren nach Anspruch 10b, 14 oder 15·> dadurch gekennzeichnet, daß man 21-Chlor-20-oxo-17-azaöstra- -1,3,5(1O)-trien-3-methyläther mit Pyridin in Gegenv/art von Lithiumiodid zu 21-I^ridinium-20-oxo-"17- -azaöstra-1,3,5(1O)-trien-3-methylätherjodid umsetzt.

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109852/1958

BAD ORIGINAL

26.) Verfahren nach Anspruch iOb, 14 oder 15» dadurch gekennzeichnet, daß mn 21-air-20-oxo-'l7-azaöstra-1,3,5(1O)- -trien-3-Eiethylätiier mit Triäthylaniin in Gegenwart von Lithiumiodid zu 21-Si*iäi;ii7laiairionium~20—oxo-17-azaöstra- -1 ,5,5CiO)-trien-3-iaefcliylätherjodid umsetzt.

27·) Verfahren nach. Anspruch 10a, 13 oder 15? dadurch gekennzeichnet, daß man 21-Chlor-2Q-oxo-17-<'5zaöstra- -1 )3»5(1O)-trien-3-inethyläther mit Kaliunacetat zu 21-Hydroxy-2Q-oxo-17-azaöstra-1,3,5(1O)-trien-3- -methyläther-21-acetat verestert.

28.) Verfahren nach Anspruch 10b, 14 oder 15» dadurch gekennzeichnet, daß man 21-Ghlor-20-oxo-17-azaöstra- -1 >3»5(1O)-trien-3-niethyläther mit IT-Methylpiperazin zu 21-N-(K'-Methylpiperazinyl)-20-oxo-17-azaöstra- -^»5»5(1O)-trien-3-methyläther umsetzt.

29.) Verfahren nacfc Anspruch 10b, 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet j daß man 3—Äthylendioxy-20—oxo-21-chlor- -17-aza-5i£-amdrostan mit R-Ifethylpiperazin zu 3-Äthylendioxy-20-oxo-21-U-(N^f -me"thylpiperazinyl)-17-aza-5((- -androstan umsetzt.

30.) Verfahren zw? Herstellung von Verbindungen, nach Anspruch 1, bei welchen X für Jod steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen nach Anspruch 1, bei welchen X für Chlor oder Brom steht, mit Alkalijodiden, vorzugsweise Natriumiodid, umsetzt.

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BAD ORIGINAL