DE4442486A1 - Neue 17-(3-Imino-2-alkylpropylen)-5ß,14ß-androstan-Derivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Neue 17-(3-Imino-2-alkylpropylen)-5ß,14ß-androstan-Derivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE4442486A1
DE4442486A1 DE4442486A DE4442486A DE4442486A1 DE 4442486 A1 DE4442486 A1 DE 4442486A1 DE 4442486 A DE4442486 A DE 4442486A DE 4442486 A DE4442486 A DE 4442486A DE 4442486 A1 DE4442486 A1 DE 4442486A1
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Alberto Cerri
Giuseppe Bianchi
Patrizia Ferrari
Piero Melloni
Luisa Quadri
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 17-(3-Imino-2- alkylpropenyl)-14β-hydroxy-5β-androstan-Derivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten, zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen wie Herzversagen und Bluthochdruck.
Von den bekannten Verbindungen 17β-Guanidinoiminomethyl-5β-androstan-3β, 14β-diol und 17-Guanidinoimino-5β-androstan-3β,14β-diol wird berichtet, daß sie schwache Inhibitoren der Na⁺,K⁺-ATPase und schwach positiv inotrope Mittel sind (Gelbart A. und Thomas R., J. Med. Chem., 1978, 21, 284; Schönfeld W. und Repke K., Quant. Struct.-Act. Relat., 1988, 7, 160). Von anderen 17-Hydroxyiminomethyl-5β,14β-androstan-Derivaten (DE 42 27 605; Anmeldetag 20.08.92) und Hydrazono-5β,14β-androstan-Derivaten (DE 42 27 626; Anmeldetag 20.08.92) wird berichtet, daß sie die Na⁺,K⁺-ATPase inhibieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel (I):
worin das Symbol die α- oder β-Konfiguration anzeigt; die Doppelbindungen in der E-Konfiguration vorliegen;
R¹ Wasserstoff oder eine C2-C4-Alkyl-Gruppe darstellt, die unsubstituiert oder substituiert mit NR⁵R⁶ ist, wobei
R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellen oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom einen fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff enthält, bilden können;
R² Wasserstoff oder Hydroxy darstellt;
R³ Methyl, Ethyl oder n-Propyl darstellt;
R⁴ NHC(=N R⁷)NR⁸R⁹ oder OR¹⁰ darstellt, wobei
R⁷ Wasserstoff, Methyl oder C2-C4-Alkyl darstellt, wobei die C2-C4-Alkyl-Gruppen unsubstituiert oder substituiert mit NR⁵R⁶ sind, wobei R⁵ und R⁶ die zuvor angegebenen Bedeutungen haben;
R⁸ und R⁹, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder C2-C4-Alkyl darstellen, wobei die C2-C4-Alkyl-Gruppen unsubstituiert oder substituiert mit NR⁵R⁶ sind, wobei R⁵ und R⁶ die zuvor angegebenen Bedeutungen haben;
R¹⁰ Wasserstoff, Methyl oder C2-C4-Alkyl darstellt, wobei die C2-C4-Alkyl-Gruppen unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren NR⁵R⁶- oder NHC(=NH)NH₂-Gruppen sind, wobei R⁵ und R⁶ die zuvor angegebenen Bedeutungen haben;
das Symbol die Z oder E Konfiguration anzeigt; und
R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils paarweise zusammen mit den Heteroatomen, an die sie gebunden sind und wo dies möglich ist, einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen heterocyclischen Ring bilden können.
Wo die Verbindungen der Formel (I) Tautomerie aufweisen können, soll die Formel alle Tautomere abdecken; die Erfindung schließt in ihren Umfang alle möglichen Stereoisomere, Z- und E-Isomere ein, wo dies die Formel (I) zuläßt, und ebenso ihre Mischungen, optischen Isomere und deren Mischungen, die Metaboliten und metabolischen Vorläufer der Verbindung der Formel (I).
Auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind in den Bereich der Erfindung eingeschlossen. Pharmazeutisch annehmbare Salze sind Salze, die die biologische Wirksamkeit der Base erhalten und sich von bekannten pharmakologisch annehmbaren Säuren ableiten wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure oder Benzoesäure und anderen Säuren, die gewöhnlich auf diesem Gebiet verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen auch Solvate (z. B. Hydrate) ein.
Ebenso werden auch N-Oxide von der Erfindung umfaßt, soweit das Stickstoffatom nicht mit einem Wasserstoffatom substituiert ist.
Die Alkyl-Gruppen sind verzweigte oder geradkettige Gruppen oder cyclische Gruppen. Eine C2-C4-Alkyl-Gruppe ist vorzugsweise Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert-Butyl.
Die R¹-Gruppe ist vorzugsweise Wasserstoff, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, 2-Diethylaminoethyl, 3-Diethylaminopropyl, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl, 3-(1-Pyrrolidinyl)propyl.
Die R⁷-Gruppe ist vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl, 3-(1-Pyrrolidinyl)propyl.
Die NR⁸R⁹-Gruppe ist vorzugsweise Amino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Isopropylamino, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-(2-Dimethylaminoethyl)piperazin-1-yl, 2-Dimethylaminoethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, (2-Dimethylaminoethyl)methylamino, (2-Diethylaminoethyl)methylamino, 3-Dimethylaminopropylamino, (3-Dimethylaminopropyl)methylamino, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethylamino, 3-(1-Pyrrolidinyl)propylamino, (2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl)methylamino.
Die R¹⁰-Gruppe ist vorzugsweise 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, 2-Diethylaminoethyl, 3-Diethylaminopropyl, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl, 3-(1-Pyrrolidinyl)propyl, 2-Guanidinoethyl, 3-Guanidinopropyl.
R⁷- und R⁸-Gruppen, die mit dem Heteroatom, an das sie gebunden sind, kombiniert werden, sind vorzugsweise 2-Imidazolin-2-yl, 1-Methyl-2-imidazolin-2-yl, 2-Imidazolyl, 2-(1-Methyl)imidazolyl, 1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinyl, 1-Methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl.
Bevorzugte Beispiele spezieller Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind:
(E,E)-17β-(3-Guanidinoimino-2-methyl-1-propenyl)-5β- androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(2-Imidazolin-2-yl)hydrazono-2-methyl-1- propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(1-Methyl-2-imidazolin-2-yl)hydrazono-2- methyl-1-propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(2-Imidazolyl)hydrazono-2-methyl-1- propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(1,4,5,6-Tetrahydro-2- pyrimidinyl)hydrazono-2-methyl-1-propenyl]-5β-androstan 3β,14β-diol,
(E,E)-17β-{3-[3-(2-Dimethylaminoethyl)guanidinoimino]-2- methyl-1-propenyl}-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(2-Aminoethoxyimino)-2-methyl-1-propenyl]- 5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-( 3-Aminopropoxyimino)-2-methyl-1-propenyl]- 5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(2-Dimethylaminoethoxyimino)-2-methyl-1- propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(3-Dimethylaminopropoxyimino)-2-methyl-1- propenyl] -5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(2-Guanidinoethoxyimino)-2-methyl-1- propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(3-Guanidinopropoxyimino)-2-methyl-1- propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-(3-Guanidinoimino-2-ethyl-1-propenyl)-5 β- androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(2-Imidazolin-2-yl)hydrazono-2-ethyl-1- propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(1,4,5,6-Tetrahydro-2- pyrimidinyl)hydrazono-2-ethyl-1-propenyl]-5β-androstan- 3β,14β-dio l,
(E,E)-17β-[3-(2-Aminoethoxyimino)-2-ethyl-1-propenyl]- 5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(3-Aminopropoxyimino)-2-ethyl-1-propenyl]- 5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(2-Dimethylaminoethoxyimino)-2-ethyl-1- p ropenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(3-Dimethylaminopropoxyimino)-2-ethyl-1- propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(2-Guanidinoethoxyimino)-2-ethyl-1- propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-1 7β-[3-(3-Guanidinopropoxyimino)-2-ethyl-1- propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
und die entsprechendenden 3β-(2-Aminoethyl)-, 3β-(2-Dimethylaminoethyl)-, 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl)-, 3β-(3-Aminopropyl)-, 3β-(3-Dimethylaminopropyl)- und 3β-(3-(1-Pyrrolidinyl)propyl)ether der oben erwähnten Verbindungen;
und die entsprechenden 3α-Hydroxy-Verbindungen der 3β-Hydroxy-Derivate;
und die entsprechenden 3α-(2-Aminoethyl)-, 3α-(2-Dimethylaminoethyl)-, 3α-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl)-, 3α-(3-Aminopropyl)-, 3α-(3-Dimethylaminopropyl)- und 3α-(3-(1-Pyrrolidinyl)propyl)ether der oben erwähnten Verbindungen;
und die entsprechenden 17α-Hydroxy-Verbindungen der oben erwähnten Verbindungen.
Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung, das eine Kondensationsreaktion von Verbindungen der Formel (II)
worin R¹, R², R³ und das Symbol wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) und (IV) umfaßt:
so daß sich Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bilden. Verbindungen (III) und (IV) können als freie Base oder in Form eines Salzes mit einer Säure wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Kohlensäure, Oxalsäure oder Schwefelsäure verwendet werden.
Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser oder einer Mischung dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt der oben erwähnten Lösungsmittel oder deren Mischungen ausgeführt werden. Zu den Reaktionsmischungen können weitere Salze wie z. B. NaH₂PO₄, Na₂HPO₄, NaOAc ebenso zugesetzt werden wie Säuren wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Phosphorsäure und Basen wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, um den gewünschten pH zu erhalten.
Die gegebenenfalls in R¹ und/oder R² vorliegenden funktionellen Gruppen werden erforderlichenfalls durch bekannte Methoden geschützt, um nach der Entfernung der Schutzgruppen durch bekannte Methoden gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erzielen, die in weitere Verbindungen der Formel (I) durch bekannte Methoden umgewandelt werden können.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹, R², R³ und das Symbol wie oben definiert sind und R⁴ OR¹⁰ darstellt, wobei R¹⁰ eine Guanidino-Gruppe enthält, können aus anderen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹, R², R³ und das Symbol wie oben definiert sind und R⁴ OR¹⁰ darstellt, wobei R¹⁰ eine primäre Amino-Gruppe enthält, z. B. durch Reaktion mit 1-Amidino-3,5-dimethyl­ pyrazolnitrat oder S-Methylisothioharnstoff erhalten werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden nach Verfahren hergestellt, die den Fachleuten bekannt sind. Beispielsweise werden Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R¹ und R² Wasserstoff sind und R³ und das Symbol wie oben definiert sind, aus den bekannten Verbindungen 3β,14β-Dihydroxy-5β-androstan-17β-carboxaldehyd (Boutagy J. und Thomas R., Aust. J. Chem., 1971, 24, 2723) oder aus dem unbekannten 3α, 14β-Dihydroxy-5β-androstan-17β-carboxaldehyd durch Reaktion mit Trimethyl-2-phosphonopropionat, Triethyl-2-phosphonopropionat, Trimethyl-2-phosphonobutyrat oder Triethyl-2-phosphonobutyrat in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumhydrid oder Diisopropylethylamin in Gegenwart von Lithiumchlorid, und anschließender Reduktion der Ester-Funktion zum entsprechenden Alkohol, z. B. mit Diisobutylaluminiumhydrid, und anschließender allylischer Oxidation zum ungesättigten Aldehyd, beispielsweise mit Mangandioxid, hergestellt.
Beispielsweise werden Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in denen R¹ Wasserstoff ist, R² Hydroxy ist und R³ und das Symbol wie oben definiert sind, aus den bekannten Verbindungen Ethyl-(E)-3β,14β-dihydroxy-21-methyl-5β-pregn- 20-en-21-carboxylat (Boutagy J. und Thomas R., Aust. J. Pharm. Sci., 1972, NSI, 67) oder aus den unbekannten Verbindungen Ethyl (E)-3β,14β-dihydroxy-21-ethyl-5β-pregn-20- en-21-carboxylat, Ethyl (E) -3α,14β-dihydroxy-21-methyl-5β- pregn-20-en-21-carboxylat oder Ethyl (E)-3α,14β-dihydroxy-21- ethyl-5β-pregn-20-en-21-carboxylat durch allylische Oxidation, beispielsweise mit Selendioxid, und anschließende Reduktion der Esterfunktion zum entsprechenden Alkohol, beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid, und anschließende allylische Oxidation zum ungesättigten Aldehyd, beispielsweise mit Mangandioxid, hergestellt.
Beispielsweise werden die unbekannten 3α-Hydroxy-Verbindungen aus den entsprechenden bekannten 3-Keto-Verbindungen durch Reduktion mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumaluminium-tri-tert-butoxyhydrid hergestellt. Die entsprechenden unbekannten 3-Keto-Verbindungen werden aus den 3β-Hydroxy-Derivaten durch Oxidation mit bekannten Methoden, wie z. B. dem Jones-Reagens, Chromsäureanhydrid in Pyridin oder Tetrapropylammoniumperruthenat und N-Methylmorpholin-N-oxid hergestellt.
Verbindungen (II), in denen R², R³ und das Symbol wie oben definiert sind, und R¹ verschieden von Wasserstoff ist, werden aus den entsprechenden Verbindungen (II), in denen R¹ Wasserstoff ist, durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel (V)
R¹¹W (V)
wobei R¹¹ wie R¹ definiert ist, jedoch verschieden von Wasserstoff ist, oder eine in R¹ umwandelbare Gruppe ist, und W eine elektronenziehende Gruppe wie z. B. ein Halogenatom, eine Mesyloxy- oder eine Tosyloxy-Gruppe ist, die dem benachbarten Kohlenstoffatom elektrophile Eigenschaften überträgt, wobei R¹ wie oben definiert ist, hergestellt. Die Reaktion wird am besten in einem inerten aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder in reinem R¹¹W und in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid, bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 110°C ausgeführt.
In allen oben erwähnten Umwandlungen sind die gegebenenfalls in R² vorliegenden Hydroxy-Gruppen und Aldehydfunktionen erforderlichenfalls geschützt, so daß sich, gegebenenfalls nach Entfernung von Schutzgruppen durch bekannte Methoden, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), erzielen läßt.
Diese Umwandlungen sind nur Beispiele wohlbekannter Verfahren der organischen Chemie (siehe z. B. J. March "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, 1985; D. Barton und W. D. Ollis "Comprehensive Organic Chemistry", Pergamon Press, 1979) und den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (III), (IV) und (V) sind bekannte Verbindungen, im allgemeinen im Handel erhältlich oder aus bekannten Verbindungen nach bekannten Verfahren herstellbar.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 (E,E)-17β-(3-Guanidinoimino-2-methyl-1-propenyl)-5β- androstan-3β,14β-diol (I-aa)
Eine Mischung von 0,50 g Aminoguanidinhydrogencarbonat in 10 ml Wasser und 30 ml Dioxan wurde mit 3 N HCI auf pH 3 angesäuert. Eine Lösung von 0,95 g (E)-3β,14β-Dihydroxy-21-methyl-5β-pregn-20-en-21-carboxaldehyd (Präparat 1) in 10 ml Dioxan wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 3 Tagen wurde die Mischung zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Chloroform/Methanol/28% Ammoniumhydroxid 80/20/3 als Eluent gereinigt; die Fraktionen, die die Titelverbindung enthielten, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether und Ethanol verrieben, was 0,75 g der Titelverbindung (I-aa) als weißen Feststoff ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,98 (3H, s); 1,68 (3H, d); 2,65-2,75 (1H, m); 4,05 (1H, s); 5,90 (1H, dq); 7,62 (1H, s).
Beispiel 2 (E,E)-17β-[3-(2-Imidazolin-2-yl)hydrazono-2-methyl-1- propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol (I-ab)
Eine Lösung von 0,55 g 2-Hydrazino-2-imidazolinhydrobromid in 10 ml Wasser und 30 ml Dioxan wurde mit 0,1 N HBr auf pH 3 gebracht. Eine Lösung von 1,00 g (E)-3β,14β-Dihydroxy-21- methyl-5β-pregn-20-en-21-carboxaldehyd (Präparat 1) in 10 ml Dioxan wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 3 Tagen wurde die Lösung unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Chloroform/Methanol/28% Ammoniumhydroxid 90/10/1 als Eluent gereinigt; die Fraktionen, die die Titelverbindung enthielten, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Ethanol verrieben, was 0,85 g Titelverbindung (I-ab) als weißen Feststoff ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,98 (3H, s); 1,68 (3H, d); 2,65-2,75 (1H, m); 3,50 (4H, s); 4,05 (1H, s); 5,92 (1H, dq); 7,61 (1H, s).
Beispiel 3 (E,E)-17β-[3-(1-Methyl-2-imidazolin-2-yl)hydrazono-2-methyl- 1-propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol (I-ac)
Die Titelverbindung (I-ac) (0,52 g) wurde als weißer Feststoff ausgehend von (E)-3β,14β-Dihydroxy-21-methyl-5β- pregn-20-en-21-carboxaldehyd (0,84 g) (Präparat 1) und 1- Methyl-2-hydrazino-2-imidazolinhydrojodid (hergestellt aus 2- Methylthio-1-methyl-2-imidazolinhydrojodid und Hydrazin nach dem Verfahren gemäß Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band VIII, Seite 183) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,87 (3H, s); 0,99 (3H, s); 1,68 (3H, d); 2,65-2,75 (1H, m); 3,00 (3H, s); 3,50 (4H, s); 4,05 (1H, s); 5,90 (1H, dq); 7,60 (1H, q).
Beispiel 4 (E,E)-17β-[3-(1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinyl)hydrazono-2- methyl-1-propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol (I-ad)
Die Titelverbindung (I-ad) (0,65 g) wurde als weißer Feststoff ausgehend von (E)-3β,14β-Dihydroxy-21-methyl-5β- pregn-20-en-21-carboxaldehyd (0,90 g) (Präparat 1) und 2- Hydrazino-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinhydrojodid (hergestellt aus 2-Methylthio-1,4,5,6-tetrahydro-2- pyrimidinhydrojodid und Hydrazin gemäß dem Verfahren von Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band VIII, Seite 183) unter Verwendung desselben Verfahrens wie in Beispiel 1 erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,98 (3H, s); 1,68 (3H, d); 2,65-2,75 (1H, m); 3,15 (4H, m); 4,05 (1H, s); 5,90 (1H, dd); 7,60 (1H, s).
Beispiel 5 (E,E)-17β-{3-[3-(2-Dimethylaminoethyl)guanidinoimino]2- methyl-1-propenyl}-5β-androstan-3β,14β-diol (I-ae)
Die Titelverbindung (I-ae) (0,50 g) wurde als weißer Feststoff ausgehend von (E)-3β,14β-Dihydroxy-21-methyl-5β- pregn-20-en-21-carboxaldehyd (0,78 g) (Präparat 1) und 1- Amino-3-(2-dimethylaminoethyl)guanidinhydrojodid (hergestellt nach dem Verfahren gemäß Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band VIII, Seite 183) unter Anwendung desselben Verfahrens wie in Beispiel 1 erhalten.
¹H-NNR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,87 (3H, s); 0,98 (3H, s); 1,67 (3H, d); 2,65-2,75 (1H, m); 2,40 (6H, s); 2,70 (2H, t); 3,50 (2H, t); 4,05 (1H, s); 6,90 (1H, dq); 7,60 (1H, s).
Beispiel 6 (E,E)-17β-[3-(2-Aminoethoxyimino)-2-methyl-1-propenyl]-5β- androstan-3β,14β-diol (I-af)
Eine Lösung von 0,36 g 2-Aminoethoxyamindihydrochlorid und 0,82 g Natriumacetat in 20 ml Wasser und 40 ml Dioxan wurde durch Zugabe von 3 N HCI auf pH 4,5 gebracht. Eine Lösung von 0,72 g (E)-3β,14β-Dihydroxy-21-methyl-5β-pregn-20-en-21- carboxaldehyd (Präparat 1) in 16 ml Dioxan und 8 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 4 h wurde die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert und die Mischung auf pH 9,0 mit 10% Na₂CO₃ gebracht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Chloroform/Methanol/28% Ammoniumhydroxid 90/10/1 als Eluent gereinigt. Die Fraktionen, die die Titelverbindung enthielten, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und zu der Lösung eine stöchiometrische Menge einer ethanolischen Fumarsäure-Lösung gegeben. Die Kristalle wurden gewonnen, was 0,82 g der Titelverbindung (I-af) als Fumarat, weißer Feststoff, ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,98 (3H, s); 1,68 (3H, d); 2,65-2,75 (1H, m); 3,22 (2H, m); 4,05 (1H, m); 4,22 (2H, m); 6,04 (1H, dq); 6,70 (2H, s); 7,78 (1H, s).
Beispiel 7 (E,E)-17β-[3-(3-Aminopropoxyimino)-2-methyl-1-propenyl]-5β- androstan-3β,14β-diol (I-ag)
Die Titelverbindung (I-ag) (0,45 g) wurde als Fumarat in Form eines weißen Feststoffs, ausgehend von (E)-3β,14β-Dihydroxy- 21-methyl-5β-pregn-20-en-21-carboxaldehyd (0,42 g) (Präparat 1) und 3-Aminopropoxyamindihydrochlorid unter Anwendung desselben Verfahrens wie in Beispiel 6 erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,98 (3H, s); 1,68 (3H, d); 2,65-2,75 (1H, m); 3,15 (2H, m); 4,05 (1H, m); 4,15 (2H, m); 6,04 (1H, dq); 6,70 (2H, s); 7,78 (1H, s).
Beispiel 8 (E,E)-17β-[3-(2-Dimethylaminoethoxyimino)-2-methyl-1- propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol (I-ah)
Die Titelverbindung (I-ah) (0,64 g) wurde als Fumarat in Form eines weißen Feststoffs, ausgehend von (E)-3β,14β-Dihydroxy- 21-methyl-5β-pregn-20-en-21-carboxaldehyd (0,60 g) (Präparat 1) und 2-Dimethylaminoethoxyamindihydrochlorid unter Anwendung desselben Verfahrens wie in Beispiel 6 erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,98 (3H, s); 1,68 (3H, d); 2,65-2,75 (1H, m); 2,90 (6H, s); 3,42 (2H, m); 4,05 (1H, m); 4,35 (2H, m); 6,06 (1H, dq); 6,70 (2H, s); 7,78 (1H, s).
Beispiel 9 (E,E)-17β-[3-(3-Dimethylaminopropoxyimino)-2-methyl-1- propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol (I-ai)
Die Titelverbindung (I-ai) (0,42 g) wurde als Fumarat in Form eines weißen Feststoffs ausgehend von (E)-3β,14β-Dihydroxy- 21-methyl-5β-pregn-20-en-21-carboxaldehyd (0,39 g) (Präparat 1) und 3-Dimethylaminopropoxyamindihydrochlorid unter Anwendung desselben Verfahrens wie in Beispiel 6 erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,98 (3H, s); 1,68 (3H, d); 2,65-2,75 (1H, m); 2,85 (6H, s); 3,30 (2H, m); 4,05 (1H, m); 4,25 (2H, t); 6,06 (1H, dq); 6,70 (2H, s); 7,78 (1H, s).
Beispiel 10 (E,E)-17β-[3-(2-Guanidinoethoxyimino)-2-methyl-1-propenyl]- 5β-androstan-3β,14β-diol (I-aj)
Eine Lösung von 0,50 g (E,E)-17β-[3-(2-Aminoethoxyimino)-21- methyl-1-propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol (I-af) und 0,55 g 1-Amidino-3,5-dimethylpyrazolnitrat in 10 ml Ethanol wurde 10 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft und das Rohprodukt mit Wasser und dann mit Diethylether/Ethanol verrieben, was 0,35 g Titelverbindung (I-aj) als Nitrat in Form eines weißen Feststoffs ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,97 (3H, s); 1,68 (3H, d); 2,65-2,75 (1H, m); 3,40 (2H, m); 4,05 (1H, s); 4,30 (2H, m); 6,05 (1H, dq); 7,77 (1H, s).
Beispiel 11 (E,E)-17β-[3-(3-Guanidinopropoxyimino)-2-methyl-1-propenyl]- 5β-androstan-3β,14β-diol (I-ak)
Die Titelverbindung (I-ak) (0,31 g) wurde als Nitratsalz in Form eines weißen Feststoffs ausgehend von (E,E)-17β-[3-(3- Aminopropoxyimino)-21-methyl-1-propenyl)-5β-androstan-3β,14β- diol (I-ag) (0,45 g) und 1-Amidino-3,5-dimethylpyrazolnitrat unter Anwendung des in Beispiel 10 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,97 (3H, s); 1,68 (3H, d); 2,65-2,75 (1H, m); 3,35 (2H, m); 4,05 (1H, m); 4,25 (2H, t); 6,05 (1H, dq); 7,78 (1H, s).
Beispiel 12 (E,E)-17β-(3-Guanidinoimino-2-ethyl-1-propenyl)-5β-androstan- 3β,14β-diol (I-al)
Die Titelverbindung (I-al) (0,32 g) wurde als weißer Feststoff ausgehend von (E)-3β,14β-Dihydroxy-21-ethyl-5β- pregn-20-en-21-carboxaldehyd (0,35 g) (Präparat 2) und Aminoguanidinhydrogencarbonat unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,65-2,75 (1H, m); 4,05 (1H, s); 5,90 (1H, dq); 7,62 (1H, s).
Beispiel 13 (E,E)-17β-[3-(2-Aminoethoxyimino)-2-ethyl-1-propenyl]-5β- androstan-3β,14β-diol (I-am)
Die Titelverbindung (I-am) (0,33 g) wurde als Fumarat in Form eines weißen Feststoffs ausgehend von (E)-3β,14β-Dihydroxy- 21-ethyl-5β-pregn-20-en-21-carboxaldehyd (0,42 g) (Präparat 2) und 2-Aminoethoxyamindihydrochlorid unter Anwendung des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,65-2,75 (1H, m); 3,22 (2H, m); 4,05 (1H, m); 4,22 (2H, m); 6,05 (1H, dq); 6,70 (2H, s); 7,78 (1H, s).
Beispiel 14 (E,E)-17β-[3-(3-Aminopropoxyimino)-2-ethyl-1-propenyl]-5β- androstan-3β,14β-diol (I-an)
Die Titelverbindung (I-an) (0,29 g) wurde als Fumarat in Form eines weißen Feststoffs ausgehend von (E)-3β,14β-Dihydroxy- 21-ethyl-5β-pregn-20-en-21-carboxaldehyd (0,27 g) (Präparat 2) und 3-Aminopropoxyamindihydrochlorid unter Anwendung des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,65-2,75 (1H, m); 3,15 (2H, m); 4,05 (1H, m); 4,15 (2H, m); 6,04 (1H, dq); 6,70 (2H, s); 7,78 (1H, s).
Beispiel 15 (E,E)-17β-[3-(2-Dimethylaminoethoxyimino)-2-ethyl-1- propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol (I-ao)
Die Titelverbindung (I-ao) (0,34 g) wurde als Fumarat in Form eines weißen Feststoffs ausgehend von (E)-3β,14β-Dihydroxy- 21-ethyl-5β-pregn-20-en-21-carboxaldehyd (0,30 g) (Präparat 2) und 2-Dimethylaminoethoxyamindihydrochlorid unter Verwendung des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,65-2,75 (1H, m); 2,90 (6H, s); 3,40 (2H, m); 4,05 (1H, m); 4,35 (2H, m); 6,05 (1H, dq); 6,70 (2H, s); 7,78 (1H, s).
Beispiel 16 (E,E)-17β-[3-(3-Dimethylaminopropoxyimino)-2-ethyl-1- propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol (I-ap)
Die Titelverbindung (I-ap) (0,31 g) wurde als Fumarat in Form eines weißen Feststoffs ausgehend von (E)-3β,14β-Dihydroxy- 21-ethyl-5β-pregn-20-en-21-carboxaldehyd (0,30 g) (Präparat 2) und 3-Dimethylaminopropoxyamindihydrochlorid unter Anwendung des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,65-2,75 (1H, m); 2,85 (6H, s); 3,30 (2H, m); 4,05 (1H, m); 4,25 (2H, t); 6,05 (1H, dq); 6,70 (2H, s); 7,78 (1H, s).
Beispiel 17 (E,E)-17β-(3-Guanidinoimino-2-methyl-1-propenyl)-5β- androstan-3β,14β,17α-triol (I-aq)
Die Titelverbindung (I-aq) (0,23 g) wurde als weißer Feststoff ausgehend von (E)-3β,14β,17α-Trihydroxy-21-methyl- 5β-pregn-20-en-21-carboxaldehyd (Präparat 3) (0,30 g) und Aminoguanidinhydrogencarbonat unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,85 (3H, s); 0,96 (3H, s); 1,67 (3H, d); 4,05 (1H, s); 5,90 (1H, m); 7,63 (1H, s).
Beispiel 18 (E,E)-17β-[3-(2-Aminoethoxyimino)-2-methyl-1-propenyl]-5β- androstan-3β,14β,17α-triol (I-ar)
Die Titelverbindung (I-ar) (0,33 g) wurde als Fumarat in Form eines weißen Feststoffs ausgehend von (E)-3β,14β,17α- Trihydroxy-21-methyl-5β-pregn-20-en-21-carboxaldehyd (0,42 g) (Präparat 3) und 2-Aminoethoxyamindihydrochlorid unter Anwendung des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,97 (3H, s); 1,68 (3H, d); 3,20 (2H, m); 4,05 (1H, m); 4,20 (2H, m); 6,05 (1H, dq); 6,70 (2H, s); 7,78 (1H,;. s).
Beispiel 19 (E,E)-17β-[3-(2-Dimethylaminoethoxyimino)-2-methyl-1- propenyl]-5β-androstan-3β,14β,17α-triol (I-as).
Die Titelverbindung (I-as) (0,32 g) wurde als Fumarat in Form eines weißen Feststoffs ausgehend von (E)-3β,l4β)17α- Trihydroxy-21-methyl-5β-pregn-20-en-21-carboxaldehyd (Präparat 3) (0,30 g) und 2-Dimethylaminoethoxyamin­ dihydrochlorid unter Anwendung des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,98 (3H, s); 1,68 (3H, d); 2,90 (6H, s); 3,40 (2H, m); 4,05 (1H, m); 4,35 (2H, m); 6,05 (1H, dq); 6,70 (2H, s); 7,77 (1H, s).
Beispiel 20 (E,E)-3β-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-17β-(3-guanidinoimino-2- methyl-1-propenyl)-5β-androstan-3β,14β-diol (I-at)
Eine Lösung von 0,50 g (E)-3β-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxyj-21- [2-(1,3-dioxolanyl)]-21-methyl-5β-pregn-20-en-14β-ol (Präparat 4) und 15 ml 0,1 M Salzsäure in 40 ml Dioxan wurde bei Raumtemperatur gehalten. Nach einem Tag wurden 0,15 g Aminoguanidinhydrogencarbonat zugesetzt. Nach 3 Tagen wurde die Lösung bei reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Chloroform/Methanol/28% Ammoniumhydroxid 80/20/3 als Eluent gereinigt; die Fraktionen, die die Titelverbindung enthielten, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether/Ethanol verrieben, so daß 0,30 g Titelverbindung (I-at) als weißer Feststoff entstanden.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,98 (3H, s); 1,68 (3H, d); 2,65-2,75 (1H, m); 2,80-2,95 (6H, m); 3,65 (3H, m); 5,90 (1H, dq); 7,62 (1H, s).
Beispiel 21 (E,E)-3β-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-17β-[3-(2- aminoethoxyimino)-2-methyl-1-propenyl]-5β-androstan-14β-ol (I-au)
Die Titelverbindung (I-au) (0,34 g) wurde als weißer Feststoff ausgehend von (E)-3β-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-21- [2-(1,3-dioxolanyl)]-21-methyl-5β-pregn-20-en-14β-ol (Präparat 4) (0,43 g) und 2-Aminoethoxyamindihydrochlorid unter Anwendung des in Beispiel 20 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,97 (3H, s); 1,68 (3H, d); 2,65-2,75 (1H, m); 2,80-3,00 (8H, m); 3,60-3,75 (3H, m); 4,05 (2H, t); 5,98 (1H, m); 7,70 (1H, s).
Beispiel 22 (E,E)-3β-[2-(1-Pyrrolidinyl)propoxy]-17β-[3-guanidinoimino-2- methyl-1-propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol (I-av)
Die Titelverbindung (I-av) (0,27 g) wurde als weißer Feststoff in Form des Oxalats ausgehend von (E)-3β-[2-(1- Pyrrolidinyl)propoxy]-21-[2-(1,3-dioxolanyl)]-21-methyl-5β- pregn-20-en-14β-ol (Präparat 5) (0,34 g) und Aminoguanidinhydrogencarbonat unter Anwendung des in Beispiel 20 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,98 (3H, s); 1,68 (3H, d); 2,60-2,80 (7H, m); 3,45-3,70 (3H, m); 5,90 (1H, dq); 7,60 (1H, s).
Beispiel 23 (E,E)-3β-[2-(1-Pyrrolidinyl)propoxy]-17β-[3-(2- aminoethoxyimino)-2-methyl-1-propenyl]-5β-androstan-14β-ol (I-aw)
Die Titelverbindung (I-aw) (0,23 g) wurde als weißer Feststoff ausgehend von (E)-3β-[2-(1-Pyrrolidinyl)propoxy]- 21-[2-(1,3-dioxolanyl)]-21-methyl-5β-pregn-20-en-14β-ol (Präparat 5) (0,35 g) und 2-Aminoethoxyamindihydrochlorid unter Anwendung des in Beispiel 20 beschriebenen Verfahrens und anschließender Salzbildung mit einer stöchiometrischen Menge Oxalsäure erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,97 (3H, s); 1,68 (3H, d); 2,60-2,80 (7H, m); 2,90 (2H, t); 3,45-3,70 (3H, m); 4,06 (2H, t); 5,97 (1H, m); 7,70 (1H, s).
Beispiel 24 (E,E)-(3β-(2-Aminoethoxy)-17β-(3-guanidinoimino-2-methyl-1- propenyl)-5β-androstan-3β,14β-diol (I-ax)
Die Titelverbindung (I-ax) (0,24 g) wurde als weißer Feststoff ausgehend von (E)-3β-(3-Aminoethoxy)-21-[2-(1,3- dioxolanyl)]-21-methyl-5β-pregn-20-en-14β-ol (Präparat 6) (0,40 g) und Aminoguanidinhydrogencarbonat unter Anwendung des in Beispiel 20 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,98 (3H, s); 1,68 (3H, d); 2,65-2,75 (1H, m); 3,00 (2H, m); 3,40 (2H, m); 3,70 (1H, s); 5,90 (1H, dq); 7,62 (1H, s).
Beispiel 25 (E,E)-(3β-(2-Aminoethoxy)-17β-[3-(2-Aminoethoxyimino)-2- methyl-1-propenyl]-5β-androstan-14β-ol (I-ay)
Die Titelverbindung (I-ay) (0,25 g) wurde als weißer Feststoff ausgehend von (E)-3β-(3-Aminoethoxy)-21-[2-(1,3- dioxolanyl)]-21-methyl-5β-pregn-20-en-14β-ol (Präparat 6) (0,36 g) und 2-Aminoethoxyamindihydrochlorid unter Anwendung des in Beispiel 20 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,97 (3H, s); 1,68 (3H, d); 2,65-2,75 (1H, m); 2,90-3,00 (4H, m); 3,40 (2H, t); 3,65 (1H, m); 4,05 (2H, t); 5,98 (1H, m); 7,70 (1H, s).
Beispiel 26 (E,E)-3β-(3-Aminopropoxy)-17β-(3-guanidinoimino-2-methyl-1- propenyl)-5β-androstan-3β,14β-diol (I-az)
Die Titelverbindung (I-az) (0,26 g) wurde als weißer Feststoff ausgehend von (E)-3β-(3-Aminopropoxy)-21-[2-(1,3- dioxolanyl)]-21-methyl-5β-pregn-20-en-14β-ol (Präparat 7) (0,34 g) und Aminoguanidinhydrogencarbonat unter Anwendung des in Beispiel 20 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,98 (3H, s); 1,67 (3H, d); 2,60-2,80 (3H, m); 3,30-3,40 (2H, m); 3,60 (1H, m); 5,90 (1H, dq); 7,60 (1H, s).
Beispiel 27 (E,E)-3β-(3-Aminopropoxy)-17β-[3-(2-Aminoethoxyimino)-2- methyl-1-propenyl]-5β-androstan-14β-ol (I-ba)
Die Titelverbindung (I-ba) (0,23 g) wurde als weißer Feststoff ausgehend von (E)-3β-(3-Aminopropoxy)-21-[2-(1,3- dioxolanyl)]-21-methyl-5β-pregn-20-en-14β-ol (Präparat 7) (0,35 g) und 2-Aminoethoxyamindihydrochlorid unter Anwendung des in Beispiel 20 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,97 (3H, s); 1,68 (3H, d); 2,60-2,80 (3H, m); 2,90 (2H, t); 3,30-3,40 (2H, m); 3,60 (1H, m); 4,05 (2H, t); 5,98 (1H, m); 7,70 (1H, s).
Beispiel 28 (E,E)-17β-(3-Guanidinoimino-2-methyl-1-propenyl)-5β- androstan-3α,14β-diol (I-bb)
Die Titelverbindung (I-bb) (0,28 g) wurde als weißer Feststoff ausgehend von (E)-3α,14β-Dihydroxy-21-methyl-5β- pregn-20-en-21-carboxaldehyd (Präparat 8) (0,40 g) und Aminoguanidinhydrogencarbonat unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,98 (3H, s); 1,68 (3H, d); 2,65-2,75 (1H, m); 3,75 (1H, s); 5,90 (1H, dq); 7,62 (1H, s).
Beispiel 29 (E,E)-17β-[3-(2-Aminoethoxyimino)-2-methyl-1-propenyl]-5β- androstan-3α,14β-diol (I-bc)
Die Titelverbindung (I-bc) (0,30 g) wurde als Fumarat in Form eines weißen Feststoffs ausgehend von (E)-3α,14β-Dihydroxy- 21-methyl-5β-pregn-20-en-21-carboxaldehyd (Präparat 8) (0,40 g) und 2-Aminoethoxyamindihydrochlorid unter Verwendung des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,98 (3H, s); 1,67 (3H, d); 2,65-2,75 (1H, m); 3,22 (2H, m); 3,75 (1H, m); 4,23 (2H, m); 6,04 (1H, dq); 6,70 (2H, s); 7,77 (1H, s).
Beispiel 30 (E,E)-3α-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-17β-[3-(2-aminoethoxy­ imino)-2-methyl-1-propenyl]-5β-androstan-14β-ol (I-bd)
Die Titelverbindung (I-bd) (0,28 g) wurde als weißer Feststoff ausgehend von (E)-3α,[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-21- [2-(1,3-dioxolanyl)]-21-methyl-5β-pregn-20-en-14β-ol (Präparat 9) (0,35 g) und 2-Aminoethoxyamindihydrochlorid unter Anwendung des in Beispiel 20 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,97 (3H, s); 1,68 (3H, d); 2,65-2,75 (1H, m); 2,80-3,00 (8H, m); 3,50-3,75 (3H, m); 4,05 (2H, t); 5,98 (1H, m); 7,70 (1H, s).
Beispiel 31 (E,E)-3α-(3-Aminopropoxy)-17β-[3-(2-aminoethoxyimino)-2- methyl-1-propenyl]-5β-androstan-14β-ol (I-be)
Die Titelverbindung (I-be) (0,28 g) wurde als weißer Feststoff ausgehend von (E)-3α-(2-Aminopropoxy)-21-[2-(1,3- dioxolanyl)]-21-methyl-5β-pregn-20-en-14β-ol (Präparat 10) (0,35 g) und 2-Aminoethoxyamindihydrochlorid unter Verwendung des in Beispiel 20 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm bzgl. TMS): 0,86 (3H, s); 0,97 (3H, s); 1,67 (3H, d); 2,60-2,80 (3H, m); 2,90 (2H, t); 3,30-3,40 (2H, m); 3,50 (1H, m); 4,05 (2H, t); 5,98 (1H, m); 7,70 (1H, s).
Präparat 1 (E)-3β,14β-Dihydroxy-21-methyl-5β-pregn-20-en-21- carboxaldehyd (II-a)
Zu einer Lösung von 9,60 g Ethyl-(E)-3β,14β-dihydroxy-21- methyl-5β-pregn-20-en-21-carboxylat (Boutagy J. und Thomas R., Aust. J. Pharm. Chem., 1972, NSI, 67) in 370 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 104 ml 1 M i-Bu₂AlH in Hexan unter Stickstoff bei -78°C zugetropft. Nach 2 h wurde die Reaktion mit einer Lösung von 46,0 g Natriumsulfat in 350 ml Wasser abgebrochen und bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die Mischung wurde dann durch Celite filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was 8,30 g (E)-21-Hydroxymethyl-21-methyl-5β- pregn-20-en-3β,14β-diol als weißlichen Feststoff ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,85 (3H, s); 0,97 (3H, s); 1,65 (3H, d); 2,45-2,55 (1H, m); 4,00 (2H, s); 4,13 (1H, m); 5,60 (1H, dq)
Zu einer Lösung von 8,40 g (E)-21-Hydroxymethyl-21-methyl-5β- pregn-20-en-3β,14β-diol in 200 ml Chloroform wurden bei Raumtemperatur 84,0 g MnO₂ gegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und dann durch Celite filtriert. Die organische Lösung wurde zur Trockne eingedampft, was 7,50 g Titelverbindung (II-a) als weißlichen Feststoff ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,87 (3H, s); 0,98 (3H, s); 1,70 (3H, d); 2,75-2,85 (1H, m); 4,15 (1H, m); 6,80 (1H, dq); 9,40 (1H, s).
Präparat 2 (E)-3β,14β-Dihydroxy-21-ethyl-5β-pregn-20-en-21-carboxaldehyd (II-b)
Zu einer gerührten Mischung von 1,20 g NaH (55%ige Dispersion in Mineralöl) in 100 ml trockenem THF wurden 6,9 ml Triethyl-2-phosphonobutyrat unter Kühlung mit einem Eisbad zugetropft. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 4,80 g 3β,14β-Dihydroxy-5β-androstan-17β- carboxaldehyd (Boutagy J. und Thomas R., Aust. J. Chem., 1971, 24, 2723) in 50 ml THF zugetropft. Nach 2 h wurde die Mischung mit 200 ml wäßriger 5%iger NaH₂PO₄-Lösung verdünnt; die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat 1/1 als Eluent gereinigt. Die Fraktionen, die die reine Verbindung enthielten, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, was 4,70 g Ethyl-(E)- 3β,14β-dihydroxy-21-ethyl-5β-pregn-20-en-21-carboxylat als weißlichen Feststoff ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,85 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,55-2,65 (1H, m); 4,10 (1H, s); 4,15 (2H, q); 6,98 (1H, m).
Aus 4,50 g (E)-3β,14β-dihydroxy-21-ethyl-5β-pregn-20-en-21- carboxylat wurden durch Nacharbeitung derselben Reaktionsfolge, wie sie in Präparat 1 beschrieben wurde, 3,10 g der Titelverbindung (II-b) als weißlicher Feststoff erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,87 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,75-2,85 (1H, m); 4,15 (1H, m); 6,80 (1H, m); 9,40 (1H, s).
Präparat 3 (E)-3β,14β,17α-Trihydroxy-21-methyl-5β-pregn-20-en-21- carboxaldehyd (II-c)
Zu einer Lösung von 1,35 g Ethyl-(E)-3β,14β-dihydroxy-21- methyl-5β-pregn-20-en-21-carboxylat (Boutagy J. und Thomas R., Aust. J. Pharm. Sci., 1972, NSI, 67) in 20 ml Dioxan wurden 1,10 g Selendioxid unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde 4 h refluxiert, über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und dann filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Wasser wurde zum Rohprodukt zugesetzt und die Mischung filtriert, was 1,10 g Ethyl-(E)- 3β,14β,17α-trihydroxy-21-methyl-5β-pregn-20-en-21-carboxylat als blaßgelben Feststoff ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,80 (3H, s); 0,92 (3H, s); 1,80 (3H, d); 4,10 (1H, s); 4,15 (2H, q); 5,95 (1H, m).
1,05 g Methyl-(E)-3β,14β,17α-trihydroxy-5β-pregn-20-en-21- carboxylat wurden zuerst mit i-Bu₂AlH und dann mit MnO₂ nach dem in Präparat 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt, was 0,80 g Titelverbindung (II-c) als blaßgelben Feststoff ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,70 (3H, s); 0,90 (3H, s); 1,70 (3H, d); 3,90 (1H, m); 7,60 (1H, m); 9,50 (1H, d).
Präparat 4 (E)-3β-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-21-[2-(1,3-dioxolanyl)]-21- methyl-5β-pregn-20-en-14β-ol (II-d)
Eine Mischung von 2,50 g (E)-3β,14β-Dihydroxy-21-methyl-5β- pregn-20-en-21-carboxaldehyd (Präparat 1), 11,0 ml Ethylenglykol, 50 ml 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan und 0,06 g Oxalsäure wurde 3 Tage auf 40°C erwärmt. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was 2,60 g (E)-21-[2- (1,3-Dioxolanyl)]-21-methyl-5β-pregn-20-en-3β,14β-diol als weißen Feststoff ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,:85 (3H, s); 0,95 (3H, s); 1,65 (3H, s); 3,85-4,05 (4H, m); 4,12 (1H, m); 5,10 (1H, m); 5,40 (1H, dd).
Eine Mischung von 2,55 g (E)-21-[2-(1,3-Dioxolanyl)]-21- methyl-5β-pregn-20-en-3β,14β-diol, 15,0 g 1-[2-Chlorethyl)pyrrolidin und 5,00 g Natriumhydrid (55%ige Dispersion in Mineralöl) in 280 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 12 h am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlung wurde Wasser zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert; die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Chloroform/Methanol 95/5 als Eluent gereinigt; die Fraktionen, die die Titelverbindung enthielten, wurden vereinigt und eingedampft, was 1,60 g der Titelverbindung (II-d) als dichtes Öl ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃, ppm bzgl. TMS): 0,85 (3H, s); 1,00 (3H, s); 1,65 (3H, s); 2,85 (6H, m); 3,65 (3H, m); 3,85-4,05 (4H, m); 5,15 (1H, m); 5,40 (1H, m).
Präparat 5 (E)-3β-[3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy]-21-[2-(1,3-dioxolanyl)]- 21-methyl-5β-pregn-20-en-14β-ol (II-e)
Die Titelverbindung (II-e) (1,10 g) wurde als dichtes Öl ausgehend von 2,10 g (E)-21-[2-(1,3-Dioxolanyl)]-21-methyl- 5β-pregn-20-en-3β,14β-diol (siehe Präparat 4) und 8,00 g 1- (3-Chlorpropyl)pyrrolidin unter Anwendung des in Präparat 4 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,85 (3H, s); 1,00 (3H, s); 1,65 (3H, s); 2,55 (6H, m); 3,42 (2H, t); 3,62 (1H, m); 3,85-4,05 (4H, m); 5,15 (1H, m); 5,4-0 (1H, dd).
Präparat 6 (E)-3β-(2-Aminoethoxy)-21-[2-(1,3-dioxolanyl)]-21-methyl-5β- pregn-20-en-14β-ol (II-f)
Zu einer Suspension von 7,05 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 8,05 g (E)-21-[2-(1,3-dioxolanyl)]-21-methyl-5β-pregn-20-en-3β,14β- diol (siehe Präparat 4) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde 7 h unter Rückfluß gerührt und dann 35 ml Bromacetaldehyddiethylacetal zugesetzt und die Suspension 4 h unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden 80 ml Wasser vorsichtig zugegeben und das Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 75/25 als Eluent gereinigt, was 9,05 g (E)-3β-(2,2-Diethoxyethoxy)-21-[2-(1,3- dioxolanyl)]-21-methyl-5β-pregn-20-en-14β-ol als dichtes Öl ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,85 (3H, s); 1,00 (3H, s); 1,23 (6H, t); 1,65 (3H, s); 3,45-3,50 (2H, m); 3,50-3,80 (5H, m); 3,85-4,05 (4H, m); 4,63 (1H, t); 5,15 (1H, m); 5,40 (1H, m).
Eine Lösung von 9.00 g 3β-(2,2-Diethoxyethoxy)-17β-[2-(1,3- dioxolanyl)]-5β-androstan-14β-ol in 720 ml Dioxan und 550 ml einer gesättigten wäßrigen Weinsäurelösung wurden auf 70°C 2 h in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden 300 ml Wasser zugegeben und die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 65/35 als Eluent gereinigt, was 6,05 g (E)-3β-Formylmethoxy-21-[2-(1,3- dioxolanyl)]-21-methyl-5β-pregn-20-en-14β-ol als weißen, wachsartigen Feststoff ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,85 (3H, s); 1,02 (3H, s); 1,65 (3H, s); 3,70 (1H, bs); 3,85-4,05 (4H, m); 4,10 (2H, d); 5,15 (1H, m); 5,40 (1H, m); 9,75 (1H, t).
Zu einer Lösung von 3,00 g (E)-3β-Formylmethoxy-21-[2-(1,3- dioxolanyl)]-21-methyl-5β-pregn-20-en-14β-ol in 300 ml Methanol wurden 1,00 g Natriumborhydrid langsam bei 0°C zugesetzt. Nach 30 min ließ man die Mischung auf 25°C erwärmen. Nach 2 h wurden 60 ml Wasser zugegeben, Methanol unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n- Hexan/Ethylacetat 75/25 als Eluent gereinigt, was 2,25 g (E)- 3β-(2-Hydroxyethoxy)-21-[2-(1,3-dioxolanyl)]-21-methyl-5β- pregn-20-en-14β-ol als weißen Feststoff ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,85 (3H, s); 1,00 (3H, s); 1,65 (3H, s); 3,50 (2H, t); 3,60 (1H, bs); 3,70 (2H, t); 3,85-4,05 (4H, m); 5,15 (1H, m); 5,40 (1H, m).
Eine Lösung von 0,85 ml Diethylazodicarboxylat wurde unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 2,20 g (E)-3β-(2- Hydroxyethoxy)-21-[2-(1,3-dioxolanyl)]-21-methyl-5β-pregn-20- en-14β-ol, 0,90 g Phthalimid und 1,50 g Triphenylphosphin in 23 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 75/25 als Eluent gereinigt, was 2,40 g (E)-3β-(2-Phthalimidoethoxy)-21-[2- (1,3-dioxolanyl)]-21-methyl-5β-pregn-20-en-14β-ol ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,85 (3H, s); 1,00 (3H, s); 1,65 (3H, s); 3,60-3,70 (3H, m); 3,85-4,20 (6H, m); 5,15 (1H, m); 5,40 (1H, m); 7,70-7,75 (2H, m); 7,80-7,90 (2H, m).
Zu einer Lösung von 2,30 g 3β-(2-Phthalimidoethoxy)-17β-[2- (1,3-dioxolanyl)]-21-methyl-5β-androstan-14β-ol in 80 ml Ethanol (96%) wurden 0,75 ml Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 4 h unter Rückfluß gerührt und dann 20 ml Wasser zugegeben und das Ethanol unter reduziertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluent gereinigt, was 1,05 g Titelverbindung (II-f) als weißen Feststoff ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,85 (3H, s); 1,00 (3H, s); 1,65 (3H, s); 2,85 (2H, t); 3,40 (2H, m); 3,65 (1H, bs); 3,85-4,05 (4H, m); 5,15 (1H, m); 5,40 (1H, m).
Präparat 7 (E)-3β-(3-Aminopropoxy)-21-[2-(1,3-dioxolanyl)]-21-methyl-5β- pregn-20-en-14β-ol (II-g)
Eine Lösung von 3β,14β-Dihydroxy-5β-androstan-17β- carboxaldehyd (Boutagy J. und Thomas R., Aust. J. Chem., 1971, 24, 2723), 1,20 g Oxalsäure und 20,0 ml Ethylenglykol in 140 ml Acetonitril wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Nach Basisch-machen mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert; die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was 6,10 g 17β-(2-(1,3-dioxolanyl))-5β- androstan-3β,14β-diol als dichtes Öl ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,98 (3H, s); 1,05 (3H, s); 3,80-4,20 (5H, m); 4,98 (1H, d).
Zu einer Lösung von 6,05 g 17β-(2-(1,3-dioxolanyl))-5β- androstan-3β,14β-diol in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 5,80 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur zugegeben und die resultierende Mischung bei Rückflußtemperatur 6 h gerührt. Nach Abkühlung wurden 18,0 g Allylbromid zugegeben und der Rückfluß weitere 20 h fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser gelöscht und das organische Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert; die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluent gereinigt, was 5,20 g 3β-Prop-(2-en)oxy-17β-[2-(1,3- dioxolanyl)]-5β-androstan-14β-ol als weißen Feststoff ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,97 (3H, s); 1,04 (3H, s); 3,69 (1H, bs); 3,80-4,20 (6H, m); 4,99 (1H, d); 5,12-5,18 (1H, m); 5,22-5,32 (1H, m); 5,87-6,01 (1H, m).
Zu einer Lösung von 5,10 g 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in 350 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 6,80 g 3β-Prop-(2- en)oxy-17β-[2-(1,3-dioxolanyl)]-5β-androstan-14β-ol in 140 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 6 h Rühren wurden 12 ml Ethanol, 4,0 ml 6 N Natronlauge und 7 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Die Mischung wurde bei 50°C 1 h gerührt, mit einer Lösung von 9,05 g Kaliumcarbonat in 200 ml Wasser abgelöscht und das organische Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluent gereinigt, was 4,35 g 3β-(3-Hydroxypropoxy)-17β-[2-(1,3-dioxolanyl)]-5β- androstan-14β-ol als weißen Feststoff ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS):0,96 (3H, s); 1,05 (3H, s); 3,57-3,67 (3H, m); 3,80-4,20 (6H, m); 4,98 (1H, d).
Eine Lösung von 4,30 g 3β-(3-Hydroxypropoxy)-17β-[2-(1,3- dioxolanyl)]-5β-androstan-14β-ol in 100 ml Dioxan wurde mit 0,1 N Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert und 2 h gerührt. Die Lösung wurde in 5%ige wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was 3,50 g 3β-(3-Hydroxypropoxy)- 14β-hydroxy-5β-androstan-17β-carboxaldehyd als weißen Feststoff ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,96 (3H, s); 1,05 (3H, s); 3,55-3,65 (3H, m); 3,80-4,20 (2H, m); 9,25 (1H, d).
3,45 g 3β-(3-Hydroxypropoxy) -14β-hydroxy-5β-androstan-17β- carboxaldehyd wurden mit Triethyl-2-phosphonopropionat in Gegenwart von Natriumhydrid nach dem selben Verfahren wie in Präparat 2 umgesetzt, so daß 3,05 g Ethyl-(E)-3β-(3- hydroxypropoxy)-14β-hydroxy-21-methyl-5β-pregn-20-en-21- carboxylat als weißer Schaum entstanden.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,85 (3H, s); 0,95 (3H, s); 1,70 (3H, s); 3,55-3,65 (3H, m); 4,15 (2H, t); 4,00-4,20 (4H, m); 7,00 (1H, dd).
3,00 g Ethyl-(E)-3β-(3-hydroxypropoxy)-14β-dihydroxy-21- methyl-5β-pregn-20-en-21-carboxylat wurden mit iBu₂AlH und anschließend mit MnO₂ wie in Präparat 1 umgesetzt, was 2,85 g (E)-3β-(3-Hydroxypropoxy)-14β-dihydroxy-5β-pregn-20-en-21- carboxaldehyd ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,85 (3H, s); 0,95 (3H, s); 1,70 (3H, d); 3,55-3,65 (3H, m); 4,00-4,20 (2H, m); 5,80 (1H, m); 9,40 (1H, d).
2,80 g (E)-3β-(3-Hydroxypropoxy)-14β-dihydroxy-5β-pregn-20- en-21-carboxaldehyd wurden mit Ethylenglykol wie in Präparat 4 umgesetzt, was 3,10 g (E)-3β-(3-Hydroxypropoxy)-21-[2-(1,3- dioxolanyl)]-21-methyl-5β-pregn-20-en-14β-ol als weißen Schaum ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,90 (3H, s); 0,95 (3H, s); 1,70 (3H, d); 3,55-3,65 (3H, m); 4,00-4,20 (2H, m); 5,20 (1H, d); 5,60 (1H, m).
0,35 ml Diethylazodicarboxylat wurden unter Stickstoff zu einer Lösung von 3,00 g (E)-3β-(3-Hydroxypropoxy)-21-[2-(1,3- dioxolanyl)]-21-methyl-5β-pregn-20-en-14β-ol, 1,55 g Phthalimid und 3,60 g Triphenylphosphin in 55 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, das Rohprodukt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 gereinigt, was 3,50 g (E)-3β-(3-Phthalimidopropoxy)-21-[2- (1,3-dioxolanyl)]-21-methyl-5β-pregn-20-en-14β-ol als weißen Feststoff ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,85 (3H, s); 0,95 (3H, s); 1,70 (3H, d); 3,40-3,55 (3H, m); 3,80-4,20 (6H, m); 5,20 (1H, d); 5,60 (1H, m); 7,68-7,75 (2H, m); 7,80-7,90 (2H, m).
Zu einer Lösung von 3,40 g (E)-3β-(3-Phthalimidopropoxy)-21- [2-(1,3-dioxolanyl)]-21-methyl-5β-pregn-20-en-14β-ol in 350 ml Ethanol (96%) wurden 2,30 g Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde bei Rückfluß 4 h gerührt. Nach Abkühlung wurden 10 ml Wasser zugegeben und das Ethanol unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluent gereinigt, was 1,20 g Titelverbindung (II-g) als weißen Feststoff ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,85 (3H, s); 1,00 (3H, s); 1,70 (3H, d); 2,60-2,80 (2H, m); 3,30-3,40 (2H, m); 3,60 (1H, bs); 3,85-4,05 (4H, m); 5,20 (1H, d); 5,60 (1H, m).
Präparat 8 (E)-3α,14β-Dihydroxy-21-methyl-5β-pregn-20-en-21- carboxaldehyd (II-h)
Zu einer Lösung von 1,55 g (E)-21-[2-(1,3-Dioxolanyl)]-21- methyl-5β-pregn-20-en-3β,14β-diol (siehe Präparat 4) in 20 ml Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur 0,95 g 4- Methylmorpholin-N-oxid, 0,15 g Tetrapropylammoniumperruthenat und 1,20 g pulveriges 4 A Molekularsieb zugegeben. Nach 3 h wurde das Lösungsmittel zur Trockne eingedampft und das Rohprodukt durch Flashchromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 60/40 als Eluent gereinigt, was 1,35 g (E)-21-[2-(1,3-dioxolanyl)]-5β-pregn-20-en-14β-ol-3-on als weißen Feststoff ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,85 (3H, s); 0,95 (3H, s); 1,65 (3H, s); 2,70 (1H, t); 2,80 (1H, dd); 3,85-4,05 (4H, m); 5,10 (1H, m); 5,40 (1H, m).
Zu einer Lösung von 1,30 g (E)-21-[2-(1,3-Dioxolanyl)]-21- methyl-5β-pregn-20-en-14β-ol-3-on in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -78°C wurde eine Lösung von 3,10 g Tri- tert-butoxyaluminiumhydrid in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Die Mischung wurde 20 h gerührt, dann wurden 15 ml Wasser zugegeben und die Temperatur auf 25°C erhöht. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und der unlösliche Rückstand mit Methanol gewaschen. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, was 1,40 g (E)-21-[2-(1,3- Dioxolanyl)]-21-methyl-5β-pregn-20-en-3α,14β-diol als weißen Feststoff ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,85 (3H, s); 0,95 (3H, s); 1,65 (3H, s); 3,70 (1H, m); 3,85-4,05 (4H, m); 5,10 (1H, m); 5,40 (1H, m).
Eine Lösung von 1,35 g (E)-21-[2-(1,3-Dioxolanyl)]-21-methyl- 5β-pregn-20-en-3α,14β-diol in 15 ml Dioxan wurde mit 0,1 N Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert und 2 h gerührt. Die Lösung wurde in eine 5%ige wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was 1,10 g (E)-3α,14β-Dihydroxy-21- methyl-5β-pregn-20-en-21-carboxaldehyd (II-h) als weißen Feststoff ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,85 (3H, s); 0,95 (3H, s); 1,70 (3H, d); 2,80 (1H, m); 3,75 (1H, m); 6,80 (1H, dq); 9,40 (1H, d).
Präparat 9 (E)-3α-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-21-[2-(1,3-dioxolanyl)]-21- methyl-5β-pregn-20-en-14β-ol (II-i)
Die Titelverbindung (II-i) (0,50 g) wurde als weißer Schaum ausgehend von 0,60 g (E)-21-[2-(1,3-Dioxolanyl)]-21-methyl- 5β-pregn-20-en-3α,14β-diol (siehe Präparat 8) unter Anwendung des in Präparat 4 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,85 (3H, s); 0,95 (3H, s); 1,65 (3H, s); 2,85 (6H, m); 3,60 .(3H, m); 3,85-4,05 (4H, m); 5,10 (1H, m); 5,40 (1H, dd).
Präparat 10 (E)-3α-(2-Aminoethoxy)-21-[2-(1,3-dioxolanyl)]-21-methyl-5β- pregn-20-en-14β-ol (II-j)
Die Titelverbindung (II-j) (0,80 g) wurde als weißer Schaum ausgehend von 4,50 g (E)-21-[2-(1,3-Dioxolanyl)]-21-methyl- 5β-pregn-20-en-3α,14β-diol (siehe Präparat 8) unter Anwendung des in Präparat 6 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bzgl. TMS): 0,85 (3H, s); 1,00 (3H, s); 1,65 (3H, s); 2,85 (2H, t); 3,40 (2H, m); 3,55 (1H, bs); 3,85-4,05 (4H, m); 5,15 (1H, m); 5,40 (1H, m).
Die verbindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind nützliche Mittel zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen wie Herzversagen und Bluthochdruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze haben im Vergleich zu bekannten positiv-inotropen Mitteln wie Ouabain und Digitoxin eine verringerte Toxizität.
Außerdem zeigen die Verbindungen (I) eine gute Affinität für die Rezeptorstelle der Na⁺,K⁺-ATPase und eine gute Inhibierung dieses Enzyms.
Um die Affinität für die Rezeptorstelle der Na⁺,K⁺-ATPase und die agonistische oder antagonistische Wirkung auf das Enzym zu testen, wurden die folgenden Tests ausgeführt:
  • a) Ersetzung der spezifischen ³H-Ouabain-Bindung vom Na⁺,K⁺-ATPase-Rezeptor, der gemäß Jorghensen (Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36) und Erdmann (Erdmann E. et al., Arzneim. Forsh., 1984, 34, 1314) gereinigt wurde;
  • b) Inhibierung der Aktivität der gereinigten Na⁺,K⁺-ATPase, gemessen als % Hydrolyse von ³²P-ATP in Gegenwart und Abwesenheit der getesteten Verbindung (Doucet A. et al., Am. J. Physiol., 1986, 251, F851).
Der systolische Blutdruck (SBP) und die Pulszahl (HR) wurden durch die Schwanzmanschettenmethode bei jungen prähypertensiven männlichen Ratten (MHS- oder SHR-Stämme) vor der Entwicklung des Bluthochdrucks (4 Wochen alt) zur Aufnahme der Basalwerte des SBP gemessen. Gruppen zu je 7 Ratten wurden gebildet und in Kontroll- und Behandlungsgruppen unterteilt. Die in Methocel 0,5% (G/V) suspendierten Verbindungen wurden oral täglich mindestens 5 Wochen lang den behandelten Gruppen gegeben. Die Kontrollgruppe erhielt nur Methocel.
SBP und HR wurden wöchentlich 6 und 24 h nach der Behandlung gemessen. Nach 5 Behandlungswochen wurde, als der Bluthochdruck in der Kontrollgruppe (9 Wochen alt) voll entwickelt war, ein Auswaschen während mindestens einer Woche begonnen, um zu verifizieren, ob die Behandlung den Blutdruck niedrig hält oder die Basalwerte wieder erreicht werden.
Die Validität dieses Verfahrens zur Detektion einer hypotensiven Wirksamkeit war zuvor für β-Blocker getestet worden, die keine hypotensive Wirkung zeigten, wenn sie akut an hypertensive Ratten (SHR) verabreicht wurden, jedoch bei der Verhinderung der Entwicklung von Bluthochdruck wirksam waren, als sie mit Beginn der Entwöhnung während mehr als 5 Wochen verabreicht wurden (Takeda K. et al., Japan J. Pharmacol., 1979, 29, 171; Takeda K. et al. Japan J.
Pharmacol., 1982, 32, 283; Richer C. et al. Eur. J. Pharmacol., 1978, 47, 393).
Die Affinität und inhibitorische Wirkung einiger Verbindungen in den beiden Tests werden in der folgenden Tabelle gezeigt:
Die Aktivität einiger neuer Verbindungen bei der Verhinderung der Entwicklung von Bluthochdruck wird in der folgenden Tabelle gezeigt:
Wirkung einer 5-wöchigen Behandlung bei spontan hyptertensiven Ratten (MHS) auf die Entwicklung von Bluthochdruck

Claims (5)

1. 17-(3-Imino-2-alkylpropenyl)-14β-hydroxy-5β-androstan- Derivate der allgemeinen Formel (I): worin:
das Symbol die α- oder β-Konfiguration anzeigt;
die Doppelbindungen in der E-Konfiguration vorliegen;
R¹ Wasserstoff oder C2-C4-Alkyl darstellt, welches unsubstituiert oder substituiert mit NR⁵R⁶ ist, wobei
R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellen, oder R⁵
und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom einen fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten; heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff enthält;
R² Wasserstoff oder Hydroxy darstellt;
R³ Methyl, Ethyl oder n-Propyl darstellt;
R⁴ NHC(=N R⁷)NR⁸R⁹ oder OR¹⁰ darstellt, wobei
R⁷ Wasserstoff, Methyl oder C2-C4-Alkyl darstellt, wobei die C2-C4-Alkyl-Gruppen unsubstituiert oder substituiert mit NR⁵R⁶ sind, wobei R⁵ und R⁶ die zuvor angegebenen Bedeutungen haben;
R⁸ und R⁹, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder C2-C4-Alkyl darstellen, wobei die C2-C4-Alkyl-Gruppen unsubstituiert oder substituiert mit NR⁵R⁶ sind, wobei R⁵ und R⁶ die zuvor angegebenen Bedeutungen haben;
R¹⁰ Wasserstoff, Methyl oder C2-C4-Alkyl darstellt, wobei die C2-C4-Alkyl-Gruppen unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren NR⁵R⁶- oder NHC(=NH)NH₂-Gruppen sind, wobei R⁵ und R⁶ die zuvor angegebenen Bedeutungen haben;
das Symbol die Z- oder E-Konfiguration bezeichnet; und
R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils paarweise zusammen mit den Heteroatomen, an die sie gebunden sind, und wo es möglich ist, einen fünf- oder sechs- oder sieben­ gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können.
2. Stereoisomere, Z- und E-Isomere und deren Mischungen, optische Isomere und deren Mischungen und pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus:
(E,E)-17β-(3-Guanidinoimino-2-methyl-1-propenyl)- 5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(2-Imidazolin-2-yl)hydrazono-2-methyl- 1-propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(1-Methyl-2-imidazolin-2-yl)hydrazono- 2-methyl-1-propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(2-Imidazolyl)hydrazono-2-methyl-1- propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(1,4,5,6-Tetrahydro-2- p yrimidinyl)hydrazono-2-methyl-1-propenyl]-5β-androstan- 3β,14β-diol,
(E,E)-17β-{3-[3-(2- Dimethylaminoethyl)guanidinoimino]-2-methyl-1-propenyl}- 5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(2-Aminoethoxyimino)-2-methyl-1- propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(3-Aminopropoxyimino)-2-methyl-1- propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(2-Dimethylaminoethoxyimino)-2-methyl- 1-propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17 β-[3-(3-Dimethylaminopropoxyimino)-2- methyl-1-propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(2-Guanidinoethoxyimino)-2-methyl-1- propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(3-Guanidinopropoxyimino)-2-methyl-1- p ropenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-(3-Guanidinoimino-2-ethyl-1-propenyl)-5β- androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(2-Imidazolin-2-yl)hydrazono-2-ethyl- 1-propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(1,4 ,5,6-Tetrahydro-2- pyrimidinyl)hydrazono-2-ethyl-1-propenyl]-5β-androstan- 3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(2-Aminoethoxyimino)-2-ethyl-1- propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(3-Aminopropoxyimino)-2-ethyl-1- propeny l]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(2-Dimethylaminoethoxyimino)-2-ethyl- 1-propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(3-Dimethylaminopropoxyimino)-2-ethyl- 1-propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(2-Guanidinoethoxyimino)-2-ethyl-1- propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
(E,E)-17β-[3-(3-Guanidinopropoxyimino)-2-ethyl-1- propenyl]-5β-androstan-3β,14β-diol,
und die entsprechendenden 3β-(2-Aminoethyl)-, 3β-(2- Dimethylaminoethyl)-, 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl)-, 3β- (3-Aminopropyl)-, 3β-(3-Dimethylaminopropyl)- und 3β-(3- (1-Pyrrolidinyl)propyl)ether der oben erwähnten Verbindungen;
und die entsprechenden 3α-Hydroxy-Verbindungen der 3β- Hydroxy-Derivate;
und die entsprechenden 3α-(2-Aminoethyl)-, 3α-(2- Dimethylaminoethyl)-, 3α-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl)-, 3α- (3-Aminopropyl)-, 30(-(3-Dimethylaminopropyl)- und 3α-(3- (1-Pyrrolidinyl)propyl)ether der oben erwähnten Verbindungen;
und die entsprechenden 17α-Hydroxy-Verbindungen der oben erwähnten Verbindungen.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, umfassend die Kondensationsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin R¹, R², R³ und das Symbol wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) und (IV) wobei die Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, zur Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Isomere oder Salze gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel.
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