JP3899136B2 - 心血管系に活性を有する新規１７−（３−イミノ−２−アルキルプロペニル）−５β，１４β−アンドロスタン誘導体、その製法およびこれを含有する医薬組成物 - Google Patents

心血管系に活性を有する新規１７−（３−イミノ−２−アルキルプロペニル）−５β，１４β−アンドロスタン誘導体、その製法およびこれを含有する医薬組成物 Download PDF

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Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は心血管系に活性を示す新規１７-(３-イミノ-２-アルキルプロペニル)-１４β-ヒドロキシ-５β-アンドロスタン誘導体、その製法およびこれを含有する医薬組成物であって心不全や高血圧等の心血管系の不全の治療に有用なものに関する。
【０００２】
【従来の技術】
既知の１７β-グアニジノイミノメチル-５β-アンドロスタン-３β,１４βジオールおよび１７-グアニジノイミノ-５β-アンドロスタン-３β,１４βジオールが弱いＮａ+,Ｋ+-ＡＴＰアーゼの阻害剤であり、弱い陽性筋変力剤であることが報告されている(Gelbart A.とThomas R.、J.Med.Chem.,1978,21,284;Schoenfeld WとRepke K、Quant.Strut.-Act. Relat.,1988,7,160)。他の１７-ヒドロキシイミノメチル-５β,１４β-アンドロスタン誘導体(DE4227626;出願日20.08.92)がＮａ+,Ｋ+-ＡＴＰアーゼを阻害することも報告されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、心血管系に活性を有する新規化合物、その製法およびこれを含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の化合物は一般式(I)：
【０００５】
【化８】
Figure 0003899136
（式中、記号
【化９】
Figure 0003899136
【０００６】
はαまたはβ配置を意味する；
二重結合はＥ配置である；
Ｒ1は水素、未置換またはＮＲ5Ｒ6で置換されたＣ２-Ｃ４アルキルを示す
(式中、Ｒ5とＲ6は同一でも異なっていてもよく、水素、Ｃ１-Ｃ４アルキル、またはＲ5とＲ6は窒素原子と共に、所望により酸素および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい５員または６員の飽和ヘテロ環を形成している)；
Ｒ2は水素またはヒドロキシを示す；
Ｒ3はメチル、エチルまたはｎ-プロピルを示す；
Ｒ4は
【０００７】
【化１０】
Figure 0003899136
【０００８】
またはＯＲ10を示す
(式中、Ｒ7は水素、メチルまたはＣ２-Ｃ４アルキルを示し、Ｃ２-Ｃ４アルキルは未置換またはＮＲ5Ｒ6で置換されており、Ｒ5およびＲ6は上記と同意である；Ｒ8およびＲ9は同一でも異なっていてもよく、水素、メチルまたはＣ２-Ｃ４アルキルを示し、Ｃ２-Ｃ４アルキルは未置換またはＮＲ5Ｒ6で置換されており、Ｒ5およびＲ6は上記と同意である；
Ｒ10は水素、メチルまたはＣ２-Ｃ４アルキルを示し、Ｃ２-Ｃ４アルキルは未置換または１以上のＮＲ5Ｒ6またはＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2で置換されており、Ｒ5およびＲ6は上記と同意である；
記号
【０００９】
【化１１】
Figure 0003899136
はＺまたはＥ配置を意味する)；
【００１０】
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は２個ずつで、ヘテロ原子と共に５員、６員または７員のヘテロ環を形成していてもよい）
で示される化合物を提供する。
式(I)の化合物が互変異性体として存在し得る場合には、この式にはすべての互変異性体を包含することが意図される；本願の範囲には式(I)の許す範囲でのすべての立体異性体、ＺおよびＥ異性体を含有し、これらの混合物、光学異性体およびその混合体、および式(I)の化合物の代謝物と代謝前駆体を包含する。
【００１１】
本発明の範囲内には、薬学的に許容されるその塩も含有する。薬学的に許容される塩とは、塩基の生理活性を保持しており、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸または安息香酸および他の酸のごとき当業者に常用されている、薬学的に許容される既知の酸と共に作成されるものである。
【００１２】
本発明の化合物には溶液(例えば水溶液)も含む。
窒素原子が水素原子で置換されていないＮ-酸化物もまた本発明に包含される。
アルキル基は、分岐鎖、直鎖または環状基である。
Ｃ２-Ｃ４アルキルは好ましくはエチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチルまたは第３ブチルである。
Ｒ1基は好ましくは水素、２-アミノエチル、３-アミノプロピル、２-ジメチルアミノエチル、３-ジメチルアミノプロピル、２-ジエチルアミノエチル、３-ジエチルアミノプロピル、２-(１-ピロリジニル)エチル、３-(１-ピロリジニル)プロピルである。
【００１３】
Ｒ7基は好ましくは水素、メチル、２-アミノエチル、３-アミノプロピル、２-ジメチルアミノエチル、３-ジメチルアミノプロピル、２-(１-ピロロジニル)エチル、３-(１-ピロロジニル)プロピルである。
【００１４】
ＮＲ8Ｒ9基は好ましくはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリノ、ピペラジン-１-イル、４-メチルピペラジン-１-イル、４-(２-ジメチルアミノエチル)ピペラジン-１-イル、２-ジメチルアミノエチルアミノ、２-ジエチルアミノエチルアミノ、(２-ジメチルアミノエチル)メチルアミノ、(２-ジエチルアミノエチル)メチルアミノ、３-ジメチルアミノプロピルアミノ、(３-ジメチルアミノプロピル)メチルアミノ、２-(１-ピロリジニル)エチルアミノ、３-(１-ピロリジニル)プロピルアミノ、(２-(１-ピロリジニル)エチル)メチルアミノである。
【００１５】
Ｒ10基は好ましくは２-アミノエチル、３-アミノプロピル、２-ジメチルアミノエチル、３-ジメチルアミノプロピル、２-ジエチルアミノエチル、３-ジエチルアミノプロピル、２-(１-ピロリジニル)エチル、３-(１-ピロリジニル)プロピル、２-グアニジノエチル、３-グアニジノプロピルである。
【００１６】
Ｒ7およびＲ8基はこれらの結合しているヘテロ原子と共に、好ましくは２-イミダゾリン-２-イル、１-メチル-２-イミダゾリン-２-イル、２-イミダゾリル、２-(１-メチル)イミダゾリル、１,４,５,６-テトラヒドロ-２-ピリミジニル、１-メチル-１,４,５,６-テトラヒドロ-２-ピリミジニルを形成している。
【００１７】
本発明の化合物の特定の好ましい例は以下の通りである：
(Ｅ,Ｅ)-１７β-(３-グアニジノイミノ-２-メチル-１-プロペニル)-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-イミダゾリン-２-イル)ヒドラゾノ-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(１-メチル-２-イミダゾリン-２-イル)ヒドラゾノ-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-イミダゾリル)ヒドラゾノ-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(１,４,５,６-テトラヒドロ-２-ピリミジニル)ヒドラゾノ-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-[３-(２-ジメチルアミノエチル)グアニジノイミノ]-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-アミノエトキシイミノ)-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(３-アミノプロポキシイミノ)-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-ジメチルアミノエトキシイミノ)-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(３-ジメチルアミノプロポキシイミノ)-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-グアニジノエトキシイミノ)-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(３-グアニジノプロポキシイミノ)-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
(Ｅ,Ｅ)-１７β-(３-グアニジノイミノ-２-エチル-１-プロペニル)-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-イミダゾリン-２-イル)-ヒドラゾノ-２-エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(１,４,５,６-テトラヒドロ-２-ピリミジニル)-ヒドラゾノ-２-エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-アミノエトキシイミノ)-２-エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(３-アミノプロポキシイミノ)-２-エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-ジメチルアミノエトキシイミノ)-２-エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(３-ジメチルアミノプロポキシイミノ)-２-エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-グアニジノエトキシイミノ)-２-エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(３-グアニジノプロポキシイミノ)-２-エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール；
【００１８】
および上記化合物の、３β-(２-アミノエチル)、３β-(２-ジメチルアミノエチル)、３β-(２-(１-ピロリジニル)エチル)、３β-(３-アミノプロピル)、３β-(３-ジメチルアミノプロピル）および３β-(３-(１-ピロリジニル)プロピル)エーテルに相当する化合物；
および３β-ヒドロキシ誘導体と対応する３α-ヒドロキシ化合物；
および上記化合物の３α-(２-アミノエチル）、３α-(２-ジメチルアミノエチル)、３α-(２-(１-ピロリジニル)エチル)、３α-(３-アミノプロピル)、３α-(３-ジメチルアミノプロピルおよび３α-(３-(１-ピロリジニル)プロピル)エーテルに相当する化合物；
および上記化合物に対応する１７α-ヒドロキシ化合物。
本発明はさらに一般式(I)の化合物の製法を提供する。本発明の製造法には式(II)の化合物：
【００１９】
【化１２】
Figure 0003899136
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および記号
【化１３】
Figure 0003899136
は上記と同意である］
【００２０】
と式(III)および(IＶ)の化合物：
【化１４】
Figure 0003899136
【００２１】
Ｈ2ＮＯＲ10 （ＩＶ）
との縮合反応を経て一般式(I)の化合物を得る工程を含む。式(III)および(IＶ)は遊離の塩基または、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、炭酸、シュウ酸または硫酸のごとき酸の塩として用いればよい。反応はエタノール、メタノール、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水またはこれらの溶媒の混合物のごとき溶媒中、０℃から上述の溶媒またはその混合物の沸点の間の温度で行う。反応混合物には、例えばＮａＨ2ＰＯ4、Ｎａ2ＨＰＯ4、ＮａＯＡｃのごとき塩をさらに添加してもよく、またさらに例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸のごとき酸類および例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのとき塩基類を添加して所望のｐＨを維持するようにしてもよい。
【００２２】
必要であればＲ1および／またはＲ2にある基を公知の方法にて保護するようにしてもよく、保護基がある場合には、公知の方法により保護基を除いた後に他の一般式(I)の化合物に変換することのできる一般式(I)の化合物を得ることができるようなものとする。
【００２３】
一般式(I)の化合物のうち、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および記号
【化１５】
Figure 0003899136
が上記と同意であり、Ｒ4がＯＲ10を示す(式中、Ｒ10はグアニジノ基を含む)ものは、一般式(I)の他の化合物であってＲ1、Ｒ2、Ｒ3および記号
【化１６】
Figure 0003899136
が上記と同意であり、Ｒ4がＯＲ10である(式中、Ｒ10は１級アミノ基を含む)から、例えば１-アミジノ-３,５-ジメチルピラゾールニトレートまたはＳ-メチルイソチオウレアとの反応により得ることができる。
【００２４】
一般式(II)の化合物は当業者によく知られた方法で調製できる。
例えば、一般式(II)の化合物のうちでＲ1とＲ2が水素であり、Ｒ3と記号
【化１７】
Figure 0003899136
が上記と同意である化合物は公知の３β,１４β-ジヒドロキシ-５β-アンドロスタン-１７β-カルボキシアルデヒド(Boutagy J.とThomas R.、 Aust. J. Chem.,1971,24,2723)または未知の３α,４β-ジヒドロキシ-５β-アンドロスタン-１７β-カルボキシアルデヒドと、トリメチル２-ホスホノプロピネート、トリエチル２−ホスホノプロピネート、トリメチル２−ホスホノブチラートまたはトリエチル２-ホスホノブチラートとを、リチウムクロライドの存在下で塩基、例えば水素化ナトリウムまたはジ-イソ-プロピルエチルアミンとで反応させ、その後エステル官能基を対応するアルコール、例えばジ-イソ-ブチルアルミニウムヒドライドと共に還元し、次いでアリル基を例えば二酸化マンガンの存在下で酸化させて不飽和アルデヒドを得ることによって合成できる。
【００２５】
例えば一般式(II)の化合物であって、式中Ｒ１が水素、Ｒ２がヒドロキシ、Ｒ３と記号
Figure 0003899136
が上記と同意であるものは、既知のエチル(Ｅ)-３β,１４β-ジヒドロキシ-２１-メチルー５β-プレグン-２０-エン-カルボキシレート(Boutagy J.と Thomas R., Aust.J.Pharm.Sci.,1972, NS1,67)または未知のエチル(Ｅ)-３β,１４β-ジヒドロキシ-２１-エチル-５β-プレグン-２０-エン-２１-カルボキシレート、エチル(Ｅ)-３α,１４β-ジヒドロキシ-２１-メチル-５β-プレグン-２０-エン-２１-カルボキシレートまたはエチル(Ｅ)-３α,１４β-ジヒドロキシ-２１-エチル-５β-プレグン-２０-エン-２１-カルボキシレートから、例えば二酸化セレンによるアリル酸化、次いで例えばジ-イソ-ブチルアルミニウムハイドライドによってエステル基を対応するアルコールへと還元し、続いて例えば二酸化マグネシウムによって不飽和アルデヒドへとアリル酸化することによって合成できる。
【００２６】
例えば未知の３α-ヒドロキシ化合物は、対応する公知の３-ケト化合物から水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムまたはトリ第三ブトキシ水素化アルミニウムリチウム(lithium alminium-tri-tert-butoxyhydride)によって還元して調製される。対応する未知の３-ケト化合物は、３β-ヒドロキシ誘導体からジョーンズ試薬、無水クロム酸のピリジンまたは過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム溶液、およびＮ酸化Ｎ-メチルモルホリンのごとき公知の方法による酸化によって得られる。
【００２７】
Ｒ2、Ｒ3および記号
【化１９】
Figure 0003899136
が上記の通りであり、Ｒ1が水素ではない化合物(II)は、Ｒ1が水素である対応する化合物(II)から、式(Ｖ)の化合物：
Ｒ11Ｗ (Ｖ)
(式中、Ｒ11は上記Ｒ1について規定したもののうちの水素以外のもの、またはＲ1に変換し得る基である、およびＷはハロゲン、メシルオキシ(mesyloxy)またはトシルオキシ(tosyloxy)基のごとき電子吸引性基であって、結合炭素原子を求電子性にするものである、そしてＲ1は上記の通りである。この反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは純粋Ｒ11Ｗのごとき不活性なアプロチック溶媒(aprotic solvent)中で、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのごとき塩基の存在下、０℃から１１０℃の温度範囲で行う。
【００２８】
上述のすべての変換において、Ｒ2のヒドロキシ基（任意）、およびアルデヒド基が必要な場合には、保護基を公知の方法で除いた後に一般式(II)の化合物が得られるよう、保護されている。
【００２９】
上記変換はオーガニック・ケミストリー(例えばJ. March アドバンスド・オーガニック・ケミストリー(Advanced Organic Chemistry), J. Wiley & Sons 1985；D Barton とW.D. Ollis、コンプレヘンシブ・オーガニック・ケミストリー("Comprehensive Organic Chemistry"), Pergamon Press, 1979参照)に記載されており、当業者に良く知られている。
一般式(III)、(IＶ)および(Ｖ)は公知の化合物であり、一般に市販されているかまたは公知化合物から公知の方法にて製造し得る。
【００３０】
以下の実施例により、本発明を制限することなく、さらに詳しく説明する。
【００３１】
実施例１
（Ｅ , Ｅ）−１７β−（３−グアニジノイミノ−２−メチル−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β , １４β−ジオール（Ｉ−ａａ）
水１０ｍｌ中のアミノグアニジンハイドロゲンカーボネート０．５０ｇおよびジオキサン３０ｍｌの混合物を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。（Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（製造例１）０．９５ｇのジオキサン１０ｍｌ溶液を室温で添加した。３日後、その混合物を減圧下でエバポレートして乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニウム８０／２０／３を用いて精製した；表題化合物含有のフラクションを収集し、エバポレートして乾燥させた。残渣をジエチルエーテルおよびエタノールで処理し、表題化合物（Ｉ−ａａ）０．７５ｇを白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、ｓ）；５．９０（１Ｈ、ｄｑ）；７．６２（１Ｈ、ｓ）。
【００３２】
実施例２
（Ｅ , Ｅ）−１７β−［３−（２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノ−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β , １４β−ジオール（Ｉ−ａｂ）
２−ヒドラジノ−２−イミダゾリンハイドロブロミド０．５５ｇの水１０ｍｌおよびジオキサン３０ｍｌ溶液を０．１Ｎ ＨＢｒでｐＨ３に酸性化した。（Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（製造例１）１．００ｇのジオキサン１０ｍｌ溶液を室温で添加した。３日後、その溶液を減圧下でエバポレートして乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニウム９０／１０／１を用いて精製した；表題化合物含有のフラクションを収集し、エバポレートして乾燥させた。残渣をエチルアセテートおよびエタノールで処理し、表題化合物（Ｉ−ａｂ）０．８５ｇを白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；３．５０（４Ｈ、ｓ）；４．０５（１Ｈ、ｓ）；５．９２（１Ｈ、ｄｑ）；７．６１（１Ｈ、ｓ）。
【００３３】
実施例３
（Ｅ , Ｅ）−１７β−［３−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）ヒ ドラゾノ−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β , １４β−ジオール（Ｉ−ａｃ）
（Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（０．８４ｇ）（製造例１）および１−メチル−２−ヒドラジノ−２−イミダゾリンハイドロヨーダイド（ホイベン−バイル(Houben-Weil)、メトデン・デア・オーガニッシェン・ケミー(Metoden der Organischen Chemie)、バンドＶIII(Band VIII)、ページ１８３に記載の手順により、２−メチルチオ−１−メチル−２−イミダゾリンハイドロヨーダイドおよびヒドラジンから製造）から出発し、実施例１記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｃ）（０．５２ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ、ｓ）；０．９９（３Ｈ、ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；３．００（３Ｈ、ｓ）；３．５０（４Ｈ、ｓ）；４．０５（１Ｈ、ｓ）；５．９０（１Ｈ、ｄｑ）；７．６０（１Ｈ、ｑ）。
【００３４】
実施例４
（Ｅ , Ｅ）−１７β−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）ヒドラゾノ−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β , １４β−ジオール（Ｉ−ａｄ）
（Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（０．９０ｇ）（製造例１）および２−ヒドラジノ−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジンハイドロヨーダイド（ホイベン−バイル(Houben-Weil)、メトデン・デア・オーガニッシェン・ケミー(Metoden der Organischen Chemie)、バンドＶIII(Band VIII)、ページ１８３に記載の手順により、２−メチルチオ−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジンハイドロヨーダイドおよびヒドラジンから製造）から出発し、実施例１記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｄ）（０．６５ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；３．１５（４Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、ｓ）；５．９０（１Ｈ、ｄｄ）；７．６０（１Ｈ、ｓ）。
【００３５】
実施例５
（Ｅ , Ｅ）−１７β−｛３−［３−（２−ジメチルアミノエチル）グアニジノイミノ］−２−メチル−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β , １４β−ジオール（Ｉ−ａｅ）
（Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（０．７８ｇ）（製造例１）および１−アミノ−３−（２−ジメチルアミノエチル）グアニジンハイドロヨーダイド（ホイベン−バイル(Houben-Weil)、メトデン・デア・オーガニッシェン・ケミー(Metoden der Organischen Chemie)、バンドＶIII(Band VIII)、ページ１８３に記載の手順により、製造）から出発し、実施例１記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｅ）（０．５０ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、ｓ）；１．６７（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；２．４０（６Ｈ、ｓ）；２．７０（２Ｈ、ｔ）；３．５０（２Ｈ、ｔ）；４．０５（１Ｈ、ｓ）；６．９０（１Ｈ、ｄｑ）；７．６０（１Ｈ、ｓ）。
【００３６】
実施例６
（Ｅ , Ｅ）−１７β−［３−（２−アミノエトキシイミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β , １４β−ジオール（Ｉ−ａｆ）
２−アミノエトキシアミンジヒドロクロライド０．３６ｇおよび酢酸ナトリウム０．８２ｇの水２０ｍｌおよびジオキサン４０ｍｌ溶液を、３Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ４．５にした。（Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（製造例１）０．７２ｇのジオキサン１６ｍｌおよび水８ｍｌ溶液を室温で滴下した。４時間後、その溶液を減圧下で濃縮し、その混合物を１０％Ｎａ2ＣＯ3でｐＨ９．０にして、メチレンクロライドで抽出した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下でエバポレートして乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニウム９０／１０／１を用いて精製した。表題化合物含有のフラクションを収集し、エバポレートして乾燥させた。残渣をエチルアセテートに溶解し、その溶液に理論量のフマル酸エタノール溶液を添加した。結晶を採取し、表題化合物（Ｉ−ａｆ）０．８２ｇをフマレートの白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；３．２２（２Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、ｍ）；４．２２（２Ｈ、ｍ）；６．０４（１Ｈ、ｄｑ）；６．７０（２Ｈ、ｓ）；７．７８（１Ｈ、ｓ）。
【００３７】
実施例７
（Ｅ , Ｅ）−１７β−［３−（３−アミノプロポキシイミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β , １４β−ジオール（Ｉ−ａｇ）
（Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（０．４２ｇ）（製造例１）および３−アミノプロポキシアミンジヒドロクロライドから出発し、実施例６記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｇ）（０．４５ｇ）をフマレートの白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；３．１５（２Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、ｍ）；４．１５（２Ｈ、ｍ）；６．０４（１Ｈ、ｄｑ）；６．７０（２Ｈ、ｓ）；７．７８（１Ｈ、ｓ）。
【００３８】
実施例８
（Ｅ , Ｅ）−１７β−［３−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β , １４β−ジオール（Ｉ−ａｈ）
（Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（０．６０ｇ）（製造例１）および２−ジメチルアミノエトキシアミンジヒドロクロライドから出発し、実施例６記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｈ）（０．６４ｇ）をフマレートの白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；２．９０（６Ｈ、ｓ）；３．４２（２Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、ｍ）；４．３５（２Ｈ、ｍ）；６．０６（１Ｈ、ｄｑ）；６．７０（２Ｈ、ｓ）；７．７８（１Ｈ、ｓ）。
【００３９】
実施例９
（Ｅ , Ｅ）−１７β−［３−（３−ジメチルアミノプロポキシイミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β , １４β−ジオール（Ｉ−ａｉ）
（Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（０．３９ｇ）（製造例１）および３−ジメチルアミノプロポキシアミンジヒドロクロライドから出発し、実施例６記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｉ）（０．４２ｇ）をフマレートの白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；２．８５（６Ｈ、ｓ）；３．３０（２Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、ｍ）；４．２５（２Ｈ、ｔ）；６．０６（１Ｈ、ｄｑ）；６．７０（２Ｈ、ｓ）；７．７８（１Ｈ、ｓ）。
【００４０】
実施例１０
（Ｅ , Ｅ）−１７β−［３−（２−グアニジノエトキシイミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β , １４β−ジオール（Ｉ−ａｊ）
（Ｅ,Ｅ）−１７β−［３−（２−アミノエトキシイミノ）−２１−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｆ）０．５０ｇおよび１−アミジノ−３，５−ジメチルピラゾールニトレート０．５５ｇのエタノール１０ｍｌ溶液を還流条件下で１０時間加熱した。その溶液を減圧下でエバポレートして乾燥させ、粗生成物を水、その次にジエチルエーテル／エタノールで処理し、表題化合物（Ｉ−ａｊ）０．３５ｇをニトレートの白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９７（３Ｈ、ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；３．４０（２Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、ｓ）；４．３０（２Ｈ、ｍ）；６．０５（１Ｈ、ｄｑ）；７．７７（１Ｈ、ｓ）。
【００４１】
実施例１１
（Ｅ , Ｅ）−１７β−［３−（３−グアニジノプロポキシイミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β , １４β−ジオール（Ｉ−ａｋ）
（Ｅ,Ｅ）−１７β−［３−（３−アミノプロポキシイミノ）−２１−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｇ）（０．４５ｇ）および１−アミジノ−３，５−ジメチルピラゾールニトレートから出発し、実施例１０記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｋ）（０．３１ｇ）をニトレート塩の白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９７（３Ｈ、ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；３．３５（２Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、ｍ）；４．２５（２Ｈ、ｔ）；６．０５（１Ｈ、ｄｑ）；７．７８（１Ｈ、ｓ）。
【００４２】
実施例１２
（Ｅ , Ｅ）−１７β−（３−グアニジノイミノ−２−エチル−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β , １４β−ジオール（Ｉ−ａｌ）
（Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−エチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（０．３５ｇ）（製造例２）およびアミノグアニジンハイドロゲンカーボネートから出発し、実施例１記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｌ）（０．３２ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、ｓ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、ｓ）；５．９０（１Ｈ、ｄｑ）；７．６２（１Ｈ、ｓ）。
【００４３】
実施例１３
（Ｅ , Ｅ）−１７β−［３−（２−アミノエトキシイミノ）−２−エチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β , １４β−ジオール（Ｉ−ａｍ）
（Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−エチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（０．４２ｇ）（製造例２）および２−アミノエトキシアミンジヒドロクロライドから出発し、実施例６記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｍ）（０．３３ｇ）をフマレートの白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、ｓ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；３．２２（２Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、ｍ）；４．２２（２Ｈ、ｍ）；６．０５（１Ｈ、ｄｑ）；６．７０（２Ｈ、ｓ）；７．７８（１Ｈ、ｓ）。
【００４４】
実施例１４
（Ｅ , Ｅ）−１７β−［３−（３−アミノプロポキシイミノ）−２−エチル− １−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β , １４β−ジオール（Ｉ−ａｎ）
（Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−エチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（０．２７ｇ）（製造例２）および３−アミノプロポキシアミンジヒドロクロライドから出発し、実施例６記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｎ）（０．２９ｇ）をフマレートの白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、ｓ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；３．１５（２Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、ｍ）；４．１５（２Ｈ、ｍ）；６．０４（１Ｈ、ｄｑ）；６．７０（２Ｈ、ｓ）；７．７８（１Ｈ、ｓ）。
【００４５】
実施例１５
（Ｅ , Ｅ）−１７β−［３−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−２−エチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β , １４β−ジオール（Ｉ−ａｏ）
（Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−エチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（０．３０ｇ）（製造例２）および２−ジメチルアミノエトキシアミンジヒドロクロライドから出発し、実施例６記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｏ）（０．３４ｇ）をフマレートの白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、ｓ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；２．９０（６Ｈ、ｓ）；３．４０（２Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、ｍ）；４．３５（２Ｈ、ｍ）；６．０５（１Ｈ、ｄｑ）；６．７０（２Ｈ、ｓ）；７．７８（１Ｈ、ｓ）。
【００４６】
実施例１６
（Ｅ , Ｅ）−１７β−［３−（３−ジメチルアミノプロポキシイミノ）−２− エチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β , １４β−ジオール（Ｉ−ａｐ）
（Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−エチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（０．３０ｇ）（製造例２）および３−ジメチルアミノプロポキシアミンジヒドロクロライドから出発し、実施例６記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｐ）（０．３１ｇ）をフマレートの白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、ｓ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；２．８５（６Ｈ、ｓ）；３．３０（２Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、ｍ）；４．２５（２Ｈ、ｔ）；６．０５（１Ｈ、ｄｑ）；６．７０（２Ｈ、ｓ）；７．７８（１Ｈ、ｓ）。
【００４７】
実施例１７
（Ｅ , Ｅ）−１７β−（３−グアニジノイミノ−２−メチル−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β , １４β , １７α−トリオール（Ｉ−ａｑ）
（Ｅ）−３β,１４β,１７α−トリヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（製造例３）（０．３０ｇ）およびアミノグアニジンハイドロゲンカーボネートから出発し、実施例１記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｑ）（０．２３ｇ）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；０．９６（３Ｈ、ｓ）；１．６７（３Ｈ、ｄ）；４．０５（１Ｈ、ｓ）；５．９０（１Ｈ、ｍ）；７．６３（１Ｈ、ｓ）。
【００４８】
実施例１８
（Ｅ , Ｅ）−１７β−［３−（２−アミノエトキシイミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β , １４β , １７α−トリオール（Ｉ−ａｒ）
（Ｅ）−３β,１４β,１７α−トリヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（０．４２ｇ）（製造例３）および２−アミノエトキシアミンジヒドロクロライドから出発し、実施例６記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｒ）（０．３３ｇ）をフマレートの白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９７（３Ｈ、ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；３．２０（２Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、ｍ）；４．２０（２Ｈ、ｍ）；６．０５（１Ｈ、ｄｑ）；６．７０（２Ｈ、ｓ）；７．７８（１Ｈ、ｓ）。
【００４９】
実施例１９
（Ｅ , Ｅ）−１７β−［３−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β , １４β , １７α−トリオール（Ｉ−ａｓ）
（Ｅ）−３β,１４β,１７α−トリヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（製造例３）（０．３０ｇ）および２−ジメチルアミノエトキシアミンジヒドロクロライドから出発し、実施例６記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｓ）（０．３２ｇ）をフマレートの白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．９０（６Ｈ、ｓ）；３．４０（２Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、ｍ）；４．３５（２Ｈ、ｍ）；６．０５（１Ｈ、ｄｑ）；６．７０（２Ｈ、ｓ）；７．７７（１Ｈ、ｓ）。
【００５０】
実施例２０
（Ｅ , Ｅ）−３β−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−１７β−（３−グアニジノイミノ−２−メチル−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−１４β−オール（Ｉ−ａｔ）
（Ｅ）−３β−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−２１−［２−（１,３−ジオキソラニル(dioxolanyl)）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール（製造例４）０．５０ｇおよび０．１Ｍ塩酸１５ｍｌのジオキサン４０ｍｌ溶液を室温で維持した。１日後、アミノグアニジンハイドロゲンカーボネート０．１５ｇを添加した。３日後その溶液を減圧下でエバポレートして乾燥させた。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニウム８０／２０／３を用いて精製した；表題化合物含有のフラクションを収集し、エバポレートして乾燥させた。残渣をジエチルエーテル／エタノールで処理し、表題化合物（Ｉ−ａｔ）０．３０ｇを白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；２．８０−２．９５（６Ｈ、ｍ）；３．６５（３Ｈ、ｍ）；５．９０（１Ｈ、ｄｑ）；７．６２（１Ｈ、ｓ）。
【００５１】
実施例２１
（Ｅ , Ｅ）−３β−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−１７β−［３−（２−アミノエトキシイミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−１４β−オール（Ｉ−ａｕ）
（Ｅ）−３β−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−２１−［２−（１,３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール（製造例４）（０．４３ｇ）および２−アミノエトキシアミンジヒドロクロライドから出発し、実施例２０記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｕ）（０．３４ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９７（３Ｈ、ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；２．８０−３．００（８Ｈ、ｍ）；３．６０−３．７５（３Ｈ、ｍ）；４．０５（２Ｈ、ｔ）；５．９８（１Ｈ、ｍ）；７．７０（１Ｈ、ｓ）。
【００５２】
実施例２２
（Ｅ , Ｅ）−３β−［２−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１７β−［３−グアニジノイミノ−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−４β−オール（Ｉ−ａｖ）
（Ｅ）−３β−［２−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−２１−［２−（１,３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール（製造例５）（０．３４ｇ）およびアミノグアニジンハイドロゲンカーボネートから出発し、実施例２０記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｖ
）（０．２７ｇ）をオキサレートの白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６０−２．８０（７Ｈ、ｍ）；３．４５−３．７０（３Ｈ、ｍ）；５．９０（１Ｈ、ｄｑ）；７．６０（１Ｈ、ｓ）。
【００５３】
実施例２３
（Ｅ , Ｅ）−３β−［２−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１７β−［３−（２−アミノエトキシイミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−１４β−オール（Ｉ−ａｗ）
（Ｅ）−３β−［２−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−２１−［２−（１,３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール（製造例５）（０．３５ｇ）および２−アミノエトキシアミンジヒドロクロライドから出発し、実施例２０記載の手順と同様にし、その後理論量のシュウ酸で処理して、表題化合物（Ｉ−ａｗ）（０．２３ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９７（３Ｈ、ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６０−２．８０（７Ｈ、ｍ）；２．９０（２Ｈ、ｔ）；３．４５−３．７０（３Ｈ、ｍ）；４．０６（２Ｈ、ｔ）；５．９７（１Ｈ、ｍ）；７．７０（１Ｈ、ｓ）。
【００５４】
実施例２４
（Ｅ , Ｅ）−（３β−（２−アミノエトキシ）−１７β−（３−グアニジノイミノ−２−メチル−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−４β−オール（Ｉ−ａｘ）
（Ｅ）−３β−（３−アミノエトキシ）−２１−［２−（１,３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール（製造例６）（０．４０ｇ）およびアミノグアニジンハイドロゲンカーボネートから出発し、実施例２０記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｘ）（０．２４ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；３．００（２Ｈ、ｍ）；３．４０（２Ｈ、ｍ）；３．７０（１Ｈ、ｓ）；５．９０（１Ｈ、ｄｑ）；７．６２（１Ｈ、ｓ）。
【００５５】
実施例２５
（Ｅ , Ｅ）−３β−（２−アミノエトキシ）−１７β−［３−（２−アミノエトキシイミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−１４β−オール（Ｉ−ａｙ）
（Ｅ）−３β−（２−アミノエトキシ）−２１−［２−（１,３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール（製造例６）（０．３６ｇ）および２−アミノエトキシアミンジヒドロクロライドから出発し、実施例２０記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｙ）（０．２５ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９７（３Ｈ、ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；２．９０−３．００（４Ｈ、ｍ）；３．４０（２Ｈ、ｔ）；３．６５（１Ｈ、ｍ）；４．０５（２Ｈ、ｔ）；５．９８（１Ｈ、ｍ）；７．７０（１Ｈ、ｓ）。
【００５６】
実施例２６
（Ｅ , Ｅ）−３β−（３−アミノプロポキシ）−１７β−（３−グアニジノイミノ−２−メチル−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−４β−オール（Ｉ−ａｚ）
（Ｅ）−３β−（３−アミノプロポキシ）−２１−［２−（１,３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール（製造例７）（０．３４ｇ）およびアミノグアニジンハイドロゲンカーボネートから出発し、実施例２０記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｚ）（０．２６ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、ｓ）；１．６７（３Ｈ、ｄ）；２．６０−２．８０（３Ｈ、ｍ）；３．３０−３．４０（２Ｈ、ｍ）；３．６０（１Ｈ、ｍ）；５．９０（１Ｈ、ｄｑ）；７．６０（１Ｈ、ｓ）。
【００５７】
実施例２７
（Ｅ , Ｅ）−３β−（３−アミノプロポキシ）−１７β−［３−（２−アミノエトキシイミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−１４β−オール（Ｉ−ｂａ）
（Ｅ）−３β−（３−アミノプロポキシ）−２１−［２−（１,３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール（製造例７）（０．３５ｇ）および２−アミノエトキシアミンジヒドロクロライドから出発し、実施例２０記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ｂａ）（０．２３ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９７（３Ｈ、ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６０−２．８０（３Ｈ、ｍ）；２．９０（２Ｈ、ｔ）；３．３０−３．４０（２Ｈ、ｍ）；３．６０（１Ｈ、ｍ）；４．０５（２Ｈ、ｔ）；５．９８（１Ｈ、ｍ）；７．７０（１Ｈ、ｓ）。
【００５８】
実施例２８
（Ｅ , Ｅ）−１７β−（３−グアニジノイミノ−２−メチル−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３α , １４β−ジオール（Ｉ−ｂｂ）
（Ｅ）−３α,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（製造例８）（０．４０ｇ）およびアミノグアニジンハイドロゲンカーボネートから出発し、実施例１記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ｂｂ）（０．２８ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；３．７５（１Ｈ、ｓ）；５．９０（１Ｈ、ｄｑ）；７．６２（１Ｈ、ｓ）。
【００５９】
実施例２９
（Ｅ , Ｅ）−１７β−［３−（２−アミノエトキシイミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３α , １４β−ジオール（Ｉ−ｂｃ）
（Ｅ）−３α,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（製造例８）（０．４０ｇ）および２−アミノエトキシアミンジヒドロクロライドから出発し、実施例６記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ｂｃ）（０．３０ｇ）をフマレートの白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、ｓ）；１．６７（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；３．２２（２Ｈ、ｍ）；３．７５（１Ｈ、ｍ）；４．２３（２Ｈ、ｍ）；６．０４（１Ｈ、ｄｑ）；６．７０（２Ｈ、ｓ）；７．７７（１Ｈ、ｓ）。
【００６０】
実施例３０
（Ｅ , Ｅ）−３α−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−１７β−［３− （２−アミノエトキシイミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−１４β−オール（Ｉ−ｂｄ）
（Ｅ）−３α−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール（製造例９）（０．３５ｇ）および２−アミノエトキシアミンジヒドロクロライドから出発し、実施例２０記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ｂｄ）（０．２８ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９７（３Ｈ、ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；２．８０−３．００（８Ｈ、ｍ）；３．５０−３．７５（３Ｈ、ｍ）；４．０５（２Ｈ、ｔ）；５．９８（１Ｈ、ｍ）；７．７０（１Ｈ、ｓ）。
【００６１】
実施例３１
（Ｅ , Ｅ）−３α−（３−アミノプロポキシ）−１７β−［３−（２−アミノエトキシイミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−１４β−オール（Ｉ−ｂｅ）
（Ｅ）−３α−（２−アミノプロポキシ）−２１−［２−（１,３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール（製造例１０）（０．３５ｇ）および２−アミノエトキシアミンジヒドロクロライドから出発し、実施例２０記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ｂｅ）（０．２８ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９７（３Ｈ、ｓ）；１．６７（３Ｈ、ｄ）；２．６０−２．８０（３Ｈ、ｍ）；２．９０（２Ｈ、ｔ）；３．３０−３．４０（２Ｈ、ｍ）；３．５０（１Ｈ、ｍ）；４．０５（２Ｈ、ｔ）；５．９８（１Ｈ、ｍ）；７．７０（１Ｈ、ｓ）。
【００６２】
製造例１
（Ｅ）−３β , １４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（ＩＩ−ａ）
エチル（Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシレート（ボウタジー・ジェイ(Boutagy J.)およびトーマス・アール(Thomas R.)、オースト・ジェイ・ファーム・ケム（Aust.J.Pharm.Chem.)、１９７２、ＮＳ１、６７）９．６０ｇの乾燥テトラヒドロフラン３７０ｍｌ溶液に、ヘキサン中の１Ｍ i-Ｂｕ2ＡｌＨ１０４ｍｌを窒素雰囲気下、−７８℃にて滴下した。２時間後、その反応を硫酸ナトリウム４６．０ｇの水３５０ｍｌ溶液で急冷し、室温で２時間撹拌した。その後その混合物をセライトで濾過し、メチレンクロライドで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させて、（Ｅ）−２１−ヒドロキシメチル−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−３β,１４β−ジオール８．３０ｇをオフホワイト固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；０．９７（３Ｈ、ｓ）；１．６５（３Ｈ、ｄ）；２．４５−２．５５（１Ｈ、ｍ）；４．００（２Ｈ、ｓ）；４．１３（１Ｈ、ｍ）；５．６０（１Ｈ、ｄｑ）。
【００６３】
（Ｅ）−２１−ヒドロキシメチル−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−３β,１４β−ジオール８．４０ｇのクロロホルム２００ｍｌ溶液に、ＭｎＯ2８４．０ｇを室温で添加した。その混合物を一晩中撹拌し、セライトで濾過した。有機溶液をエバポレートして乾燥させ、表題化合物（ＩＩ−ａ）７．５０ｇをオフホワイト固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、ｓ）；１．７０（３Ｈ、ｄ）；２．７５−２．８５（１Ｈ、ｍ）；４．１５（１Ｈ、ｍ）；６．８０（１Ｈ、ｄｑ）；９．４０（１Ｈ、ｓ）。
【００６４】
製造例２
（Ｅ）−３β , １４β−ジヒドロキシ−２１−エチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（ＩＩ−ｂ）
撹拌した乾燥ＴＨＦ１００ｍｌ中のＮａＨ（鉱油中５５％分散液）１．２０ｇの混合物にトリエチル２−ホスホノブチラート（triethyl 2-phosphonobutirrate）６．９ｍｌを氷浴で冷却しながら滴下した。３０分後、室温にて３β,１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−カルボキシアルデヒド（ボウタジー・ジェイ(Boutagy J.)およびトーマス・アール(Thomas R.)、オースト・ジェイ・ケム（Aust.J.Chem.)、１９７１、２４、２７２３）４．８０ｇのＴＨＦ５０ｍｌ溶液を滴下した。２時間後その混合物を５％ＮａＨ2ＰＯ4水溶液２００ｍｌで希釈した；有機層を分離し、水性相をエチルアセテートで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により、溶離剤としてシクロヘキサン／エチルアセテート１／１を用いて精製した。純粋な化合物含有のフラクションを収集し、エバポレートして乾燥させ、エチル（Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−エチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシレート４．７０ｇをオフホワイト固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；０．９５（３Ｈ、ｓ）；２．５５−２．６５（１Ｈ、ｍ）；４．１０（１Ｈ、ｓ）；４．１５（２Ｈ、ｑ）；６．９８（１Ｈ、ｍ）。
【００６５】
（Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−エチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシレート４．５０ｇから、製造例１記載の反応順序と同様にして、表題化合物（ＩＩ−ｂ）３．１０ｇをオフホワイト固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、ｓ）；２．７５−２．８５（１Ｈ、ｍ）；４．１５（１Ｈ、ｍ）；６．８０（１Ｈ、ｍ）；９．４０（１Ｈ、ｓ）。
【００６６】
製造例３
（Ｅ）−３β , １４β , １７α−トリヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグ ン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（ＩＩ−ｃ）
（Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシレート（ボウタジー・ジェイ(Boutagy J.)およびトーマス・アール(Thomas R.)、オースト・ジェイ・ファーム・サイ（Aust.J.Pharm.Sci.)、１９７２、ＮＳ１、６７）１．３５ｇのジオキサン２０ｍｌ溶液に、二酸化セレン１．１０ｇを窒素雰囲気下で添加した。その混合物を４時間還流させ、一晩中室温で維持し、その後濾過した。減圧下で溶媒を留去した。その粗生成物に水を添加し、その混合物を濾過して、エチル（Ｅ）−３β,１４β,１７α−トリヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシレート１．１０ｇを淡黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８０（３Ｈ、ｓ）；０．９２（３Ｈ、ｓ）；１．８０（３Ｈ、ｄ）；４．１０（１Ｈ、ｓ）；４．１５（２Ｈ、ｑ）；５．９５（１Ｈ、ｍ）。
【００６７】
製造例１記載の手順に従い、メチル（Ｅ）−３β,１４β,１７α−トリヒドロキシ−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシレート１．０５ｇを最初にi-Ｂｕ2ＡｌＨと反応させ、次にＭｎＯ2と反応させて、表題化合物（ＩＩ−ｃ）０．８０ｇを淡黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．７０（３Ｈ、ｓ）；０．９０（３Ｈ、ｓ）；１．７０（３Ｈ、ｄ）；３．９０（１Ｈ、ｍ）；７．６０（１Ｈ、ｍ）；９．５０（１Ｈ、ｄ）。
【００６８】
製造例４
（Ｅ）−３β−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール（ＩＩ−ｄ）
（Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（製造例１）２．５０ｇ、エチレングリコール１１．０ｍｌ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン５０ｍｌおよびシュウ酸０．０６ｇの混合物を４０℃で３日間加熱した。冷却後、その混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させて、（Ｅ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−３β,１４β−ジオール２．６０ｇを白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；０．９５（３Ｈ、ｓ）；１．６５（３Ｈ、ｓ）；３．８５−４．０５（４Ｈ、ｍ）；４．１２（１Ｈ、ｍ）；５．１０（１Ｈ、ｍ）；５．４０（１Ｈ、ｄｄ）。
【００６９】
乾燥テトラヒドロフラン２８０ｍｌ中、（Ｅ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−３β,１４β−ジオール２．５５ｇ、１−（２−クロロエチル）ピロリジン１５．０ｇおよび水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散液）５．００ｇの混合物を１２時間還流させた。冷却後、水を添加し、混合物をエチルアセテートで抽出した；有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により、溶離剤としてクロロホルム／メタノール９５／５を用いて精製した；表題化合物含有のフラクションを収集し、エバポレートして表題化合物（ＩＩ−ｄ）１．６０ｇを不透明オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；１．００（３Ｈ、ｓ）；１．６５（３Ｈ、ｓ）；２．８５（６Ｈ、ｍ）；３．６５（３Ｈ、ｍ）；３．８５−４．０５（４Ｈ、ｍ）；５．１５（１Ｈ、ｍ）；５．４０（１Ｈ、ｍ）。
【００７０】
製造例５
（Ｅ）−３β−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール（ＩＩ−ｅ）
（Ｅ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−３β,１４β−ジオール（製造例４を見よ）２．１０ｇおよび１−（３−クロロプロピル）ピロリジン８．００ｇから出発し、製造例４記載の手順と同様にして、表題化合物（ＩＩ−ｅ）（１．１０ｇ）を不透明オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；１．００（３Ｈ、ｓ）；１．６５（３Ｈ、ｓ）；２．５５（６Ｈ、ｍ）；３．４２（２Ｈ、ｔ）；３．６２（１Ｈ、ｍ）；３．８５−４．０５（４Ｈ、ｍ）；５．１５（１Ｈ、ｍ）；５．４０（１Ｈ、ｄｄ）。
【００７１】
製造例６
（Ｅ）−３β−（２−アミノエトキシ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール（ＩＩ−ｆ）
ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）７．０５ｇの乾燥テトラヒドロフラン５００ｍｌ懸濁液に、（Ｅ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−３β,１４β−ジオール（製造例４を見よ）８．０５ｇを窒素雰囲気下室温にて添加した。その混合物を撹拌しながら７時間還流させ、次に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール３５ｍｌを添加し、その懸濁液を撹拌しながら４時間還流させた。冷却後、室温で水８０ｍｌを注意して添加し、テトラヒドロフランを減圧下で留去した。残渣をメチレンクロライドで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により、溶離剤としてｎ−ヘキサン／エチルアセテート７５／２５を用いて精製し、（Ｅ）−３β−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール９．０５ｇを不透明オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；１．００（３Ｈ、ｓ）；１．２３（６Ｈ、ｔ）；１．６５（３Ｈ、ｓ）；３．４５−３．５０（２Ｈ、ｍ）；３．５０−３．８０（５Ｈ、ｍ）；３．８５−４．０５（４Ｈ、ｍ）；４．６３（１Ｈ、ｔ）；５．１５（１Ｈ、ｍ）；５．４０（１Ｈ、ｍ）。
【００７２】
３β−（２，２−ジエトキシエトキシ）−１７β−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−５β−アンドロスタン−１４β−オール９．００ｇのジオキサン７２０ｍｌおよび酒石酸飽和水溶液５５０ｍｌ溶液を窒素雰囲気下７０℃にて２時間加熱した。室温まで冷却後、水３００ｍｌを添加し、その混合物をメチレンクロライドで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により、溶離剤としてｎ−ヘキサン／エチルアセテート６５／３５を用いて精製し、（Ｅ）−３β−ホルミルメトキシ−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール６．０５ｇを白色蝋状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；１．０２（３Ｈ、ｓ）；１．６５（３Ｈ、ｓ）；３．７０（１Ｈ、ｂｓ）；３．８５−４．０５（４Ｈ、ｍ）；４．１０（２Ｈ、ｄ）；５．１５（１Ｈ、ｍ）；５．４０（１Ｈ、ｍ）；９．７５（１Ｈ、ｔ）。
【００７３】
（Ｅ）−３β−ホルミルメトキシ−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール３．００ｇのメタノール３００ｍｌ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１．００ｇを０℃にてゆっくり添加した。３０分後、混合物温度を２５℃まで温めた。２時間後、水６０ｍｌを添加し、メタノールを減圧下で留去し、残渣をメチレンクロライドで抽出した；有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により、溶離剤としてｎ−ヘキサン／エチルアセテート７５／２５を用いて精製し、（Ｅ）−３β−（２−ヒドロキシエトキシ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール２．２５ｇを白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；１．００（３Ｈ、ｓ）；１．６５（３Ｈ、ｓ）；３．５０（２Ｈ、ｔ）；３．６０（１Ｈ、ｂｓ）；３．７０（２Ｈ、ｔ）；３．８５−４．０５（４Ｈ、ｍ）；５．１５（１Ｈ、ｍ）；５．４０（１Ｈ、ｍ）。
【００７４】
ジエチルアゾジカルボキシレート０．８５ｍｌ溶液を、撹拌した（Ｅ）−３β−（２−ヒドロキシエトキシ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール２．２０ｇ、フタルイミド０．９０ｇおよびトリフェニルホスフィン１．５０ｇのテトラヒドロフラン２３ｍｌ溶液に窒素雰囲気下室温にて滴下した。２時間後、溶媒をエバポレートして乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により、溶離剤としてｎ−ヘキサン／エチルアセテート７５／２５を用いて精製し、（Ｅ）−３β−（２−フタルイミドエトキシ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール２．４０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；１．００（３Ｈ、ｓ）；１．６５（３Ｈ、ｓ）；３．６０−３．７０（３Ｈ、ｍ）；３．８５−４．２０（６Ｈ、ｍ）；５．１５（１Ｈ、ｍ）；５．４０（１Ｈ、ｍ）；７．７０−７．７５（２Ｈ、ｍ）；７．８０−７．９０（２Ｈ、ｍ）。
【００７５】
３β−（２−フタルイミドエトキシ）−１７β−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−アンドロスタン−１４β−オール２．３０ｇのエタノール（９６％）８０ｍｌ溶液に、ヒドラジン水和物０．７５ｍｌを室温にて添加した。混合物を撹拌しながら４時間還流させ、次に水２０ｍｌを添加し、エタノールを減圧下で留去した。残渣をメチレンクロライドで抽出した；有機溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして乾燥させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離剤としてメチレンクロライド／メタノール９０／１０を用いて精製し、表題化合物（ＩＩ−ｆ）１．０５ｇを白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；１．００（３Ｈ、ｓ）；１．６５（３Ｈ、ｓ）；２．８５（２Ｈ、ｔ）；３．４０（２Ｈ、ｍ）；３．６５（１Ｈ、ｂｓ）；３．８５−４．０５（４Ｈ、ｍ）；５．１５（１Ｈ、ｍ）；５．４０（１Ｈ、ｍ）。
【００７６】
製造例７
（Ｅ）−３β−（３−アミノプロポキシ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール（ＩＩ−ｇ）
３β,１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−カルボキシアルデヒド（ボウタジー・ジェイ(Boutagy J.)およびトーマス・アール(Thomas R.)、オースト・ジェイ・ケム（Aust.J.Chem.)、１９７１、２４、２７２３）６．００ｇ、シュウ酸１．２０ｇおよびエチレングリコール２０．０ｍｌのアセトニトリル１４０ｍｌ溶液を室温で２４時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化した後、その混合物をエチルアセテート抽出した；有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させて、１７β−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール６．１０ｇを不透明オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．９８（３Ｈ、ｓ）；１．０５（３Ｈ、ｓ）；３．８０−４．２０（５Ｈ、ｍ）；４．９８（１Ｈ、ｄ）。
【００７７】
１７β−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール６．０５ｇの乾燥テトラヒドロフラン８０ｍｌ溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）５．８０ｇを窒素雰囲気下室温で添加し、その結果生じた混合物を撹拌しながら６時間還流させた。冷却後、臭化アリル１８．０ｇを添加し、さらに２０時間還流を続けた。その混合物を水で急冷し、有機溶媒を減圧下で留去した。残渣をエチルアセテートで抽出した；有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離剤としてｎ−ヘキサン／エチルアセテート８０／２０を用いて精製し、３β−プロプ−（２−エン）オキシ−１７β−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−５β−アンドロスタン−１４β−オール５．２０ｇを白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．９７（３Ｈ、ｓ）；１．０４（３Ｈ、ｓ）；３．６９（１Ｈ、ｂｓ）；３．８０−４．２０（６Ｈ、ｍ）；４．９９（１Ｈ、ｄ）；５．１２−５．１８（１Ｈ、ｍ）；５．２２−５．３２（１Ｈ、ｍ）；５．８７−６．０１（１Ｈ、ｍ）。
【００７８】
９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン５．１０ｇの乾燥テトラヒドロフラン３５０ｍｌ溶液に、テトラヒドロフラン１４０ｍｌ中の３β−プロプ−（２−エン）オキシ−１７β−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−５β−アンドロスタン−１４β−オール６．８０ｇを窒素雰囲気下室温で添加した。６時間撹拌後、エタノール１２ｍｌ、６Ｎ水酸化ナトリウム４．０ｍｌおよび３０％過酸化水素７ｍｌを添加した。混合物を５０℃にて１時間撹拌し、炭酸カリウム９．０５ｇの水２００ｍｌ溶液で急冷し、有機溶媒を減圧下で留去した。残渣をメチレンクロライドで抽出し、有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離剤としてｎ−ヘキサン／エチルアセテート７０／３０を用いて精製し、３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１７β−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−５β−アンドロスタン−１４β−オール４．３５ｇを白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．９６（３Ｈ、ｓ）；１．０５（３Ｈ、ｓ）；３．５７−３．６７（３Ｈ、ｍ）；３．８０−４．２０（６Ｈ、ｍ）；４．９８（１Ｈ、ｄ）。
【００７９】
３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１７β−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−５β−アンドロスタン−１４β−オール４．３０ｇのジオキサン１００ｍｌ溶液を、０．１Ｎ塩酸でｐＨ２．０に酸性化し、２時間撹拌した。その溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させ、３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−カルボキシアルデヒド３．５０ｇを白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．９６（３Ｈ、ｓ）；１．０５（３Ｈ、ｓ）；３．５５−３．６５（３Ｈ、ｍ）；３．８０−４．２０（２Ｈ、ｍ）；９．２５（１Ｈ、ｄ）。
【００８０】
３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−カルボキシアルデヒド３．４５ｇを、製造例２記載の手順と同様にして、水素化ナトリウム存在下にてトリエチル２−ホスホノプロピオネートと反応させ、エチル（Ｅ）−３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１４β−ヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシレート３．０５ｇを白色泡として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；０．９５（３Ｈ、ｓ）；１．７０（３Ｈ、ｓ）；３．５５−３．６５（３Ｈ、ｍ）；４．１５（２Ｈ、ｔ）；４．００−４．２０（４Ｈ、ｍ）；７．００（１Ｈ、ｄｄ）。
【００８１】
エチル（Ｅ）−３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシレート３．００ｇを、製造例１記載のようにして、i-Ｂｕ2ＡｌＨ、続いてＭｎＯ2と反応させ、（Ｅ）−３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド２．８５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；０．９５（３Ｈ、ｓ）；１．７０（３Ｈ、ｄ）；３．５５−３．６５（３Ｈ、ｍ）；４．００−４．２０（２Ｈ、ｍ）；５．８０（１Ｈ、ｍ）；９．４０（１Ｈ、ｄ）。
【００８２】
（Ｅ）−３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド２．８０ｇを、製造例４記載のようにして、エチレングリコールと反応させ、（Ｅ）−３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール３．１０ｇを白色泡として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｓ）；０．９５（３Ｈ、ｓ）；１．７０（３Ｈ、ｄ）；３．５５−３．６５（３Ｈ、ｍ）；４．００−４．２０（２Ｈ、ｍ）；５．２０（１Ｈ、ｄ）；５．６０（１Ｈ、ｍ）。
【００８３】
（Ｅ）−３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール３．００ｇ、フタルイミド１．５５ｇおよびトリフェニルホスフィン３．６０ｇのテトラヒドロフラン５５ｍｌ溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート０．３５ｍｌを窒素雰囲気下室温にて滴下した。２時間後溶媒を真空中で除去し、粗生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により、溶離剤としてｎ−ヘキサン／エチルアセテート８０／２０を用いて精製し、（Ｅ）−３β−（３−フタルイミドプロポキシ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール３．５０ｇを白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；０．９５（３Ｈ、ｓ）；１．７０（３Ｈ、ｄ）；３．４０−３．５５（３Ｈ、ｍ）；３．８０−４．２０（６Ｈ、ｍ）；５．２０（１Ｈ、ｄ）；５．６０（１Ｈ、ｍ）；７．６８−７．７５（２Ｈ、ｍ）；７．８０−７．９０（２Ｈ、ｍ）。
【００８４】
（Ｅ）−３β−（３−フタルイミドプロポキシ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール３．４０ｇのエタノール（９６％）３５０ｍｌ溶液に、ヒドラジン水和物２．３０ｇを室温で添加した。混合物を撹拌しながら４時間還流させた。冷却後、水１０ｍｌを添加し、エタノールを減圧下で留去した。残渣をメチレンクロライドで抽出し、有機溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により、溶離剤としてメチレンクロライド／メタノール９０／１０を用いて精製し、表題化合物（ＩＩ−ｇ）１．２０ｇを白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；１．００（３Ｈ、ｓ）；１．７０（３Ｈ、ｄ）；２．６０−２．８０（２Ｈ、ｍ）；３．３０−３．４０（２Ｈ、ｍ）；３．６０（１Ｈ、ｂｓ）；３．８５−４．０５（４Ｈ、ｍ）；５．２０（１Ｈ、ｄ）；５．６０（１Ｈ、ｍ）。
【００８５】
製造例８
（Ｅ）−３α , １４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（ＩＩ−ｈ）
（Ｅ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−３β,１４β−ジオール（製造例４を見よ）１．５５ｇのメチレンクロライド２０ｍｌ溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド０．９５ｇ、テトラプロピルアンモニウムペルルテネート０．１５ｇおよび粉末４オングストロームモレキュラーシーブ１．２０ｇを室温で添加した。３時間後、溶媒をエバポレートして乾燥させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により、溶離剤としてｎ−ヘキサン／エチルアセテート６０／４０を用いて精製し、（Ｅ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール−３−オン１．３５ｇを白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；０．９５（３Ｈ、ｓ）；１．６５（３Ｈ、ｓ）；２．７０（１Ｈ、ｔ）；２．８０（１Ｈ、ｄｄ）；３．８５−４．０５（４Ｈ、ｍ）；５．１０（１Ｈ、ｍ）；５．４０（１Ｈ、ｍ）。
【００８６】
（Ｅ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール−３−オン１．３０ｇの−７８℃乾燥テトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に、トリ−tert−ブトキシアルミニウムハイドライド３．１０ｇの乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を滴下した。混合物を２０時間撹拌し、次に水１５ｍｌを添加し、温度を２５℃に上げた。混合物をセライトで濾過し、不溶物をメタノールで洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、メチレンクロライドで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートし、（Ｅ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−３α,１４β−ジオール１．４０ｇを白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；０．９５（３Ｈ、ｓ）；１．６５（３Ｈ、ｓ）；３．７０（１Ｈ、ｍ）；３．８５−４．０５（４Ｈ、ｍ）；５．１０（１Ｈ、ｍ）；５．４０（１Ｈ、ｍ）。
【００８７】
（Ｅ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−３α,１４β−ジオール１．３５ｇのジオキサン１５ｍｌ溶液を０．１Ｎ塩酸でｐＨ２．０に酸性化し、２時間撹拌した。溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させ、（Ｅ）−３α,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（ＩＩ−ｈ）１．１０ｇを白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；０．９５（３Ｈ、ｓ）；１．７０（３Ｈ、ｄ）；２．８０（１Ｈ、ｍ）；３．７５（１Ｈ、ｍ）；６．８０（１Ｈ、ｄｑ）；９．４０（１Ｈ、ｄ）。
【００８８】
製造例９
（Ｅ）−３α−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール（ＩＩ−ｉ）
（Ｅ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−３α,１４β−ジオール（製造例８を見よ）０．６０ｇから出発し、製造例４記載の手順と同様にして、表題化合物（ＩＩ−ｉ）（０．５０ｇ）を白色泡として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；０．９５（３Ｈ、ｓ）；１．６５（３Ｈ、ｓ）；２．８５（６Ｈ、ｍ）；３．６０（３Ｈ、ｍ）；３．８５−４．０５（４Ｈ、ｍ）；５．１０（１Ｈ、ｍ）；５．４０（１Ｈ、ｄｄ）。
【００８９】
製造例１０
( Ｅ )- ３α -( ２ - アミノエトキシ )- ２１ -[ ２ -( １ , ３ - ジオキソラニル )]- ２１ - メチル - ５β - プレグン - ２０ - エン - １４β - オール (II- ｊ )
表題化合物(II-ｊ)(０.８０ｇ)を、４.５０ｇの(Ｅ)-２１-[２-１,３-ジオキソラニル)]-２１-メチル-５β-プレグン-２０-エン-１４β-ジオール(製造例８参照)から出発し、製造例６に記載したのと同一の方法にて調製して白色泡状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3,ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.８５(３Ｈ,ｓ)；１,００(３Ｈ,ｓ)；１.６５(３Ｈ,ｓ)；２.８５’２Ｈ,ｔ)；３.４０(２Ｈ,ｍ)；３.５５(１Ｈ,ｂｓ)；３.８５-４.０５(４Ｈ,ｍ)；５.１５(１Ｈ,ｍ)；５.４０(１Ｈ,ｍ)。
【００９０】
請求項の化合物の毒性データ
本願発明の化合物の毒性は低く、安全な治療薬として用いることができる。９時間絶食したマウスに、一回の経口投与で増加する用量を投与し、その後ゲージに入れ、通常の食餌を与えた。急性毒性(ＬＤ50)を投与の７日後に評価した。結果を表１に示す。
【００９１】
【表１】
Figure 0003899136
【００９２】
有用な用量、投与方法、および医薬組成物の例
本願発明の化合物はさまざまな投与形態、例えば経口投与では錠剤、カプセル、糖衣錠またはフィルム被覆錠、液体溶液または懸濁液の剤形で：腸内投与には座薬で：非経口投与、例えば筋肉内、または静脈内注射もしくは点滴：埋め込み(implantation)(例えば皮下または筋肉内へ)または筋肉内投与によって投与される徐放製剤としてもよい。
【００９３】
用量は、患者の年齢、体重、症状および投与経路に依存して決定される。例えば成人(体重約７０ｋｇ)に適用される用量は、０.０１から１０ｍｇの１回用量(pro dose)の１日１から３回経口投与、および０.０１から５０ｍｇの１回用量の１日１から３回非経口投与である。
【００９４】
この化合物を投与するのが必要となる全ての症状に対して一般には経口投与が選ばれる。急性高血圧症には例えば静脈注射または点滴のごとき非経口投与が有利となる。もちろん、用量管理は最適な治療応答が得られるよう調節すればよい。
【００９５】
本発明の範囲には本発明の化合物と製剤的に許容される賦形剤(担体または希釈剤であってもよい)とを含む医薬組成物を含む。
本発明の医薬組成物は通常従来技術によって調製され、製剤的に適当な形態で投与される。例えば、固形経口投与剤には、活性化合物と共に例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチおよびポテトスターチのごとき希釈剤、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムのごとき流動化剤および／またはポリエチレングリコール類；例えば澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結着剤、例えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩、澱粉グリコレートナトリウム等の抗凝集剤；沸騰性混合物(effervescing mixtures)；染料；甘味料；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート等；および一般に無毒性で薬学的に不活性な物質が、医薬組成物に用いられる。
【００９６】
本発明の医薬組成物は既知の方法で、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖被覆またはフィルム被覆方法を用いて製造すればよい。
経口投与のための液体分散液としては、例えば シロップ、エマルション、懸濁液および溶液であってよい。シロップには、担体として例えばサッカロース、またはグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールと共にサッカロースを用いればよい：特に糖尿病患者に投与するシロップには担体としてグルコースへと代謝されない生成物もしくはほんのすこしのグルコース量へと代謝される、ソルビトールのごときものを用いなくてはならない。
懸濁液およびエマルションには担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを用いればよい。
【００９７】
経口投与用の溶液には担体として、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、サッカロースおよび薬学的に許容されるであろう塩を用いればよい。
筋肉内注射のための溶液には活性化合物と共に薬学的に許容され得る担体、例えば滅菌水、オリーブオイル、オレイン酸エチル、グリコール類例えばプロピレングリコール、および所望により、適当な量の塩酸リドカインを含有していてもよい。
静脈内注射または点滴用の溶液には担体として、例えば滅菌水、エタノール、プロピレングリコール、および薬学的に許容され得る塩を滅菌等張塩水を調製するために用いてもよい。
座薬には活性化合物と共に薬学的に許容される担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを用いてもよい。
【００９８】
実施例３２
１ｍｇの活性物質を有する重量１００ｍｇの錠剤を、以下の通り製造した：
Figure 0003899136
【００９９】
活性成分を適当なふるいでふるい、ラクトースおよびコーンスターチと混合した。適当な量の精製水を添加し、この粉末を顆粒化した。乾燥した後、顆粒をふるい分けし、タルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合した。得られた顆粒を直径７ｍｍのパンチを用いて錠剤に圧縮した。他の強度の錠剤は、活性成分のラクトースに対する量あるいは圧縮重量を変え、適当なパンチを用いることによって調製し得る。
【０１００】
実施例３３
５ｍｇの活性成分を含有する経口投与用の溶液は５ｍｇの(Ｅ,Ｅ)-１７β-［３-(２-アミノエトキシイミノ)-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオールフマレート(I-ａｆ)を１０ｍｌの７０％エタノールに溶解して得られる。この溶液は適当な量を水で希釈して投与すればよい。
【０１０１】
実施例３４
０.１ｍｇの活性物質を含む筋肉内投与用アンプルを、以下の通り製造した。
Figure 0003899136
活性成分を滅菌水中へ溶解した。溶液は適当なフィルターを通して滅菌し、アンプルに詰めた。
【０１０２】
本願発明の方法によって調製される一般式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、心血管系の不全、例えば心不全および高血圧の治療に有用である。
本願発明の方法によって調製される一般式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、ウーアバインやジギトキシンのごとき既知の筋変力作用剤より毒性が低い。
さらに本発明の化合物（I）はＮａ+,Ｋ+ＡＴＰアーゼの受容体部位に良好な親和性を示し、この酵素の良好な阻害剤となる。
【０１０３】
Ｎａ+,Ｋ+ＡＴＰアーゼの受容体部位に対する親和性およびこの酵素に対するアゴニストまたはアンタゴニスト活性を調べるため、以下の試験を行った：
ａ)Ｎａ+,Ｋ+ＡＴＰアーゼ受容体(ジョーグハンセン (Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36)とエルドマン(Erdman E.ら、 Arzneim. Forsh., 1984, 34, 1314))の方法により精製した)に特異的結合している3Ｈ-ウーアバインの、該受容体からの置換
ｂ)被験化合物の存在下および不存在下における32Ｐ-ＡＴＰの加水分解％で測定される精製Ｎａ+,Ｋ+ＡＴＰアーゼ活性の抑制（Doucet A.ら, Am.J.Physiol., 1986, 251, F851)。
【０１０４】
心臓収縮血圧(systolic blood pressure(SBP))および心拍数(HR)をテイル・カフ法(tail cuff method)によって、高血圧誘導幼若オスラット(MHSまたはSHR)種を用いて測定した。高血圧を発症する前のもの(４週令)を用いてＳＢＰの基底値を求めた。７匹のラッで１群とし、コントロール群と処置群を設けた。化合物はメソセル(Methocel)０.５％(ｗ／ｖ)に懸濁して、投与群に対しては少なくとも５週間毎日経口投与した。コントロール群にはメソセルのみを投与した。
ＳＢＰおよびＨＲを毎週投与後６および２４時間後に測定した。５週間の処置の後、コントロール群には高血圧が完全に発現している(９週令)時に、ウオッシュアウトを始め、少なくとも１週間続けて、処置群で血圧が低いまま保たれるか、または再び基底値を確立するかについて確認した。
【０１０５】
血圧低下活性を検出するためのこの方法の効力は、すでにβブロッカーにおいて確かめられている。βブロッカーを高血圧ラット(ＳＨＲ)に急性に投与した場合、血圧低下作用は発現されない。しかしながら、離乳期から投与を始め、５週間以上投与を続けると高血圧の発症が抑制される(タケダら、Japan J. Pharmacol., 1979, 29, 171;タケダら、Japan J. Pharmacol., 1982, 32, 283;Richer C.ら、Eur. J. Pharmacol., 1978, 47,393)。
いくつかの化合物の２種類の試験における親和性および抑制活性を以下の表に示す。
【０１０６】
【表２】
Figure 0003899136
【０１０７】
高血圧症の発症を予防する新規化合物を以下の表にまとめた：
【表３】
Figure 0003899136

Claims (5)

  1. 一般式(I)：
    Figure 0003899136
    （式中、記号
    Figure 0003899136
    はαまたはβ配置を意味する、
    二重結合はＥ配置である：
    Ｒ1は水素、未置換の、またはＮＲ5Ｒ6で置換されたＣ２-Ｃ４アルキルを示す
    (式中、Ｒ5とＲ6は同一でも異なっていてもよく、水素、Ｃ１-Ｃ４アルキル、またはＲ5とＲ6は窒素原子と共に、所望により酸素および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい５員または６員の飽和ヘテロ環を形成している)；
    Ｒ2は水素またはヒドロキシを示す；
    Ｒ3はメチル、エチルまたはｎ-プロピルを示す；
    Ｒ4は
    Figure 0003899136
    またはＯＲ10
    (式中、Ｒ7は水素、メチルまたはＣ２-Ｃ４アルキルを示し、Ｃ２-Ｃ４アルキルは未置換またはＮＲ5Ｒ6で置換されており、Ｒ5およびＲ6は上記と同意である；Ｒ8およびＲ9は同一でも異なっていてもよく、水素、メチルまたはＣ２-Ｃ４アルキルを示し、Ｃ２-Ｃ４アルキルは未置換またはＮＲ5Ｒ6で置換されており、Ｒ5およびＲ6は上記と同意である；
    Ｒ10は水素、メチルまたはＣ２-Ｃ４アルキルを示し、Ｃ２-Ｃ４アルキルは未置換または１以上のＮＲ5Ｒ6またはＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2で置換されており、Ｒ5およびＲ6は上記と同意である；
    記号
    Figure 0003899136
    はＺまたはＥ配置を意味する)を示す；
    Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は２個ずつで、ヘテロ原子と共に５員、６員または７員のヘテロ環を形成していてもよい）
    で示される１７-(３-イミノ-２-アルキルプロペニル)-１４β-ヒドロキシ-５β-アンドロスタン誘導体。
  2. 一般式（Ｉ）で示される化合物の立体異性体、ＺおよびＥ異性体およびその混合物、光学異性体およびその混合物、および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物。
  3. 以下の群：
    (Ｅ,Ｅ)-１７β-(３-グアニジノイミノ-２-メチル-１-プロペニル)-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
    (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-イミダゾリン-２-イル)ヒドラゾノ-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
    (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(１-メチル-２-イミダゾリン-２-イル)ヒドラゾノ-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
    (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-イミダゾリル)ヒドラゾノ-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
    (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(１,４,５,６-テトラヒドロ-２-ピリミジニル)ヒドラゾノ-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
    (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-[３-(２-ジメチルアミノエチル)グアニジノイミノ]-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
    (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-アミノエトキシイミノ)-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
    (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(３-アミノプロポキシイミノ)-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
    (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-ジメチルアミノエトキシイミノ)-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
    (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(３-ジメチルアミノプロポキシイミノ)-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
    (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-グアニジノエトキシイミノ)-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
    (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(３-グアニジノプロポキシイミノ)-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
    (Ｅ,Ｅ)-１７β-(３-グアニジノイミノ-２-エチル-１-プロペニル)-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
    (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-イミダゾリン-２-イル)-ヒドラゾノ-２-エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
    (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(１,４,５,６-テトラヒドロ-２-ピリミジニル)-ヒドラゾノ-２-エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
    (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-アミノエトキシイミノ)-２-エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
    (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(３-アミノプロポキシイミノ)-２-エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
    (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-ジメチルアミノエトキシイミノ)-２-エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
    (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(３-ジメチルアミノプロポキシイミノ)-２-エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
    (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-グアニジノエトキシイミノ)-２-エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
    (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(３-グアニジノプロポキシイミノ)-２-エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール；
    および上記化合物の３β-(２-アミノエチル)、３β-(２-ジメチルアミノエチル）、３β-(２-(１-ピロリジニル)エチル）、３β-(３-アミノプロピル)、３β-(３-ジメチルアミノプロピル）および３β-(３-(１-ピロリジニル)プロピル)エーテルに相当する化合物；
    および３β-ヒドロキシ誘導体と対応する３α-ヒドロキシ化合物；
    および上記化合物の３α-(２-アミノエチル)、３α-(２-ジメチルアミノエチル)、３α-(２-(１-ピロリジニル)エチル）、３α-(３-アミノプロピル)、３α-(３-ジメチルアミノプロピル）および３α-(３-(１-ピロリジニル)プロピル)エーテルに相当する化合物；
    および上記化合物に対応する１７αヒドロキシ化合物
    からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  4. 一般式（II）：
    Figure 0003899136
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および記号
    Figure 0003899136
    は上記と同意である）
    で示される化合物と、一般式(III)：
    Figure 0003899136
    および一般式（IＶ）：
    Ｈ2ＮＯＲ10 （ＩＶ）
    で示される化合物を縮合反応させて請求項１の化合物を得る、一般式(I)の化合物の製法。
  5. 一般式Ｉの化合物を、薬学的に許容される担体および／または希釈剤と共に含有する医薬組成物。
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