JPH06192287A - 心臓血管系に有効な17−アリールおよび17−ヘテロシクリル−14β−5α−アンドロスタン、アンドロステン、およびアンドロスタジエン誘導体、これらの調製方法、およびこれらを含む医薬用組成物 - Google Patents

心臓血管系に有効な17−アリールおよび17−ヘテロシクリル−14β−5α−アンドロスタン、アンドロステン、およびアンドロスタジエン誘導体、これらの調製方法、およびこれらを含む医薬用組成物

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JPH06192287A
JPH06192287A JP5243361A JP24336193A JPH06192287A JP H06192287 A JPH06192287 A JP H06192287A JP 5243361 A JP5243361 A JP 5243361A JP 24336193 A JP24336193 A JP 24336193A JP H06192287 A JPH06192287 A JP H06192287A
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androst
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ethoxy
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JP5243361A
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Piero Melloni
ピエロ・メローニ
Luigi Bernardi
ルイギ・ベルナルディ
Mara Ferrandi
マラ・フェランディ
Marco Frigerio
マルコ・フリゲリオ
Marina Mauro
マリナ・マウロ
Luisa Quadri
ルイザ・クワドリ
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Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 心臓血管系に有効な医薬品、その調製方法、
および心不全および高血圧等の心臓血管疾患の治療に用
いられる医薬用組成物を提供する。 【構成】 以下の化学式(I)によって表わされる、17
-アリールおよび17-ヘテロシクリル-5α,14β-アンドロ
スタン、アンドロステン、およびアンドロスタジエン誘
導体: 【化1】

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、心臓血管系に有効な17
-アリールおよび17-ヘテロシクリル-5α,14β-アンドロ
スタン、アンドロステン、およびアンドロスタジエン誘
導体、これらの調製方法、および心不全および高血圧等
の心臓血管疾患の治療に用いられるこれらを含む医薬用
組成物に関する。
【0002】
【発明が解決しようとする課題】本発明は前記課題を解
決するためになされたもので、心臓血管系に有効な医薬
品、その調製方法、および心不全および高血圧等の心臓
血管疾患の治療に用いられる医薬用組成物を提供するこ
とを目的とする。
【0003】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の化学式
(I)の化合物に関する。
【0004】
【化3】
【0005】Rはアリール環、あるいは酸素、硫黄、お
よび窒素より選ばれる1またはそれ以上の異原子を含む
飽和または不飽和のモノ(mono)-またはビ(bi)-複素環で
あって、非置換のものであるか、あるいは1またはそれ
以上のハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アル
コキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、C1〜C6の
低級アルキル基、またはCOR3で置換されているもの
であり;
【0006】R1は水素、メチル、あるいはOHまたは
NR45で置換されたn-プロピルまたはエチルであ
り;R2は水素、メチル、あるいは非置換の、あるいは
第4アンモニウム基又は1又はそれ以上のOR6、NR7
8、CHO、C(NH)NH2、グアニジノイミノによ
って置換されているか、あるいはNR78とヒドロキシ
によって置換されているC2〜C6アシル、C3〜C6アル
ケニル、又はC2〜C6アルキルであり;
【0007】R3は水素、ヒドロキシ、C1〜C4アルコ
キシ、またはC1〜C4アルキルであり;R4、R5はそれ
ぞれ、水素、メチル、あるいは非置換あるいはNR9
10によって置換されているC2〜C6アルキルであるか、
あるいはR4とR5を窒素原子と合せた部分が、非置換ま
たは置換されている、飽和または不飽和の、五員または
六員の複素環であって、酸素、硫黄、あるいは窒素から
選ばれる異原子をさらにもう1つ有しているかまたは有
していない複素環を形成しているか;
【0008】R6は水素、メチル、あるいは非置換また
は1またはそれ以上のNR910によって置換されてい
るか、またはNR910とヒドロキシによって置換され
ているC2〜C4アルキルであり;
【0009】R7、R8はそれぞれ、水素、メチル、また
は非置換あるいは1またはそれ以上のNR910または
NR910とヒドロキシによって置換されているC3〜C
6アルケニルまたはC2〜C6アルキルであるか、あるい
はR7とR8を窒素原子と合せた部分が非置換または置換
されている、飽和または不飽和の、五員または六員の複
素環であって、酸素、硫黄、あるいは窒素から選ばれる
異原子をさらにもう1つ有しているかまたは有していな
い複素環を形成しているか、あるいはR7は水素でR8
C(NH)NH2であり;
【0010】R9、R10はそれぞれ水素またはC1〜C6
アルキルであるか、R9とR10を窒素原子と合せた部分
が連結して飽和または不飽和の、五員または六員の複素
環を形成している。)本発明の範囲には、化学式(I)
の化合物の可能な限り全ての立体異性体(特にZおよび
E異性体、光学異性体およびこれらの混合物)、代謝産
物、および代謝前駆体が含まれる。
【0011】また本発明には医薬品として適用可能な
(I)の塩も含まれる。この塩は塩基が生物学的活性を
有し、塩酸、硫酸、リン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイ
ン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、または安息香酸等
の、既知の医薬品として適用可能な酸から誘導される。
【0012】Rがアリール環の場合には、メチル、エチ
ル、イソプロピル、メトキシ、ハロゲン、シアン、ニト
ロ、スルホンアミド、アミノ、ジメチルアミノ、カルボ
キシ、ジカルボキシ、ジ(メトキシカルボニル)、ジ
(ヒドロキシメチル)によって置換されているか非置換
のナフチルまたはフェニルが好ましい。Rが飽和または
不飽和の複素環の場合には、1,3-ジチアン-2-イル、フ
リル、テトラヒドロフリル、チエニル、ピロリル、ピリ
ジル、ピリジル-N-オキシド、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、ピペリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、メチル
イミダゾリル、イミダゾリニル、チアゾリル、オキサゾ
リル、オキサゾリニル、イソオキサゾリル、トリアゾリ
ル、2-オキソ-(1H)-ピリジル、2-オキソ-(2H)-5-ピラニ
ル、2-オキソ-(5H)-4-ピロリルが好ましい。
【0013】上記アルキルおよびアルケニル基は、分枝
した基であっても直鎖の基であってもよい。上記C1〜
C6アルキル基はC1〜C4アルキル基、例えばメチル、
エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブ
チルが好ましい。上記C2〜C6アルキル基はC2〜C4ア
ルキル基、例えばエチル、n-プロピル、iso-プロピル、
n-ブチル、sec-ブチルが好ましい。上記C3〜C6アルケ
ニル基はC3〜C4アルケニル基、例えば2-プロペニル、
2-ブテニルが好ましい。上記C2〜C6アシル基はC2〜
C4アシル基、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ルが好ましい。
【0014】上記第四アンモニウム基は、トリメチルア
ンモニウム-、N-メチルピロリジニウム-、またはN-メチ
ルピペリジニウム基が好ましい。上記R1は、水素、2-
ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-アミノエ
チル、3-アミノプロピル、2-(1-ピロリジニル)エチル、
3-(1-ピロリジニル)プロピルが好ましい。上記OR6
は、水素、2-アミノエトキシ、3-アミノプロポキシ、2-
ジメチルアミノエトキシ、3-ジメチルアミノプロポキ
シ、3-アミノ-2-ヒドロキシプロポキシ、2,3-ジアミノ
プロポキシ、2-(1-ピロリジニル)エトキシ、3-(1-ピロ
リジニル)プロポキシが好ましい。
【0015】上記NR78基は、アミノ、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ピロリジニル、モルホリノ、ピペ
ラジニル、1-イミダゾリル、2-アミノエチルアミノ、3-
アミノプロピルアミノが好ましい。上記NR910
は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピル
アミノ、iso-プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリ
ジニル、モルホリノ、ピペラジニル、1-イミダゾリル、
1-グアニジノ、2-アミノエチルアミノ、3-アミノプロピ
ルアミノ、2-(1-ピロリジニル)エチルアミノ、3-(1-ピ
ロリジニル)プロピルアミノ、3-アミノ-2-ヒドロキシプ
ロピルアミノ、3-(1-ピロリジニル)2-ヒドロキシプロピ
ルアミノ、2,3-ジアミノプロピルアミノ、(2-(1-ピロリ
ジニル)エチル)メチルアミノが好ましい。
【0016】本発明によって特定される化合物の好まし
い例は以下の通り:17β-フェニルー5α-アンドロスト-1
-エン-3β,14β,17α-トリオール、17β-(4-メトキシフ
ェニル)ー5α-アンドロスト-1-エン-3β,14β,17α-トリ
オール、17β-(3-フリル)ー5α-アンドロスト-1-エン-3
β,14β,17α-トリオール、17β-フェニルアンドロスタ
-4,15-ジエン-3β,14β,17α-トリオール、3β-(2ー(1-
ピロリジニル)エトキシ)-17β-フェニルアンドロスタ-
4,15-ジエン-14β,17α-ジオール、17β-フェニルアン
ドロスト-4-エン-3β,14β,17α-トリオール、3β-(2ー
(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-フェニルアンドロス
ト-4-エン-14β,17α-ジオール、
【0017】17β-フェニルー17α-(2ー(1-ピロリジニル)
エトキシ)アンドロスト-4-エン-3β,14β-ジオール、3
β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-フェ
ニルアンドロスト-4-エン-14β-オール、17β-(4-メト
キシフェニル)アンドロスタ-4,15-ジエン-3β,14β,17
α-トリオール、3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17
β-(4-メトキシフェニル)アンドロスタ-4,15-ジエン-14
β,17α-ジオール、17β-(4-メトキシフェニル)アン
ドロスト-4-エン-3β,14β,17α-トリオール、
【0018】3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-
(4-メトキシフェニル)アンドロスト-4-エン-14β,17α-
ジオール 17β-(4-メトキシフェニル)-17αー(2ー(1-ピロリジニル)
エトキシ)アンドロスト-4-エン-3β,14β-ジオール、3
β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(4-
メトキシフェニル)アンドロスト-4-エン-14β-オール、
17β-(4-クロロフェニル)アンドロスト-4-エン-3β,14
β,17α-トリオール、17β-(4-(N,N-ジメチルアミノフ
ェニル))アンドロスト-4-エン-3β,14β,17α-トリオー
ル、17β-(4-カルボキシフェニル)アンドロスト-4-エン
-3β,14β,17α-トリオール、
【0019】17β-(2-フリル)アンドロスト-4-エン-3
β,14β,17α-トリオール、3β-(2ー(1-ピロリジニル)エ
トキシ)-17β-(2-フリル)アンドロスト-4-エン-14β,17
α-ジオール、17β-(2-フリル)-17α-(2ー(1-ピロリジニ
ル)エトキシ)アンドロスト-4-エン-3β,14β-ジオー
ル、3β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β
-(2-フリル)アンドロスト-4-エン-14β-オール、17β-
(3-フリル)アンドロスタ-4,15-ジエン-3β,14β,17α-
トリオール、3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-
(3-フリル)アンドロスタ-4,15-ジエン-14β,17α-ジオ
ール、
【0020】17β-(3-フリル)アンドロスト-4-エン-3
β,14β,17α-トリオール、3β-(2ー(1-ピロリジニル)エ
トキシ)-17β-(3-フリル)アンドロスト-4-エン-14β,17
α-ジオール、17β-(3-フリル)-17α-(2ー(1-ピロリジニ
ル)エトキシ)アンドロスト-4-エン-3β,14β-ジオー
ル、3β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β
-(3-フリル)アンドロスト-4-エン-14β-オール、17β-
(3-チエニル)アンドロスト-4-エン-3β,14β,17α-トリ
オール、3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(3-
チエニル)アンドロスト-4-エン-14β,17α-ジオール、
【0021】17β-(3-チエニル)-17α-(2ー(1-ピロリジ
ニル)エトキシ)アンドロスト-4-エン-3β,14β-ジオー
ル、3β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β
-(3-チエニル)アンドロスト-4-エン-14β-オール、17β
-(2-ピリジル)アンドロスト-4-エン-3β,14β,17α-ト
リオール、17β-(3-ピリジル)アンドロスト-4-エン-3
β,14β,17α-トリオール、17β-(4-ピリジル)アンドロ
スト-4-エン-3β,14β,17α-トリオール、17β-(3-(1-
メチルピリジニウム))アンドロスト-4-エン-3β,14β,1
7α-トリオールヨージド 17β-(2-ピリミジニル)アンドロスト-4-エン-3β,14β,
17α-トリオール、
【0022】17β-(4-ピリミジニル)アンドロスト-4-エ
ン-3β,14β,17α-トリオール、17β-(4-ピリダジニル)
アンドロスト-4-エン-3β,14β,17α-トリオール、17β
-(2-イミダゾリル)アンドロスト-4-エン-3β,14β,17α
-トリオール、17β-(1,2-ジメチル-5-イミダゾリル)ア
ンドロスト-4-エン-3β,14β,17α-トリオール、17β-
(2-チアゾリル)アンドロスト-4-エン-3β,14β,17α-ト
リオール、17β-(4-イソオキサゾリル)アンドロスト-4-
エン-3β,14β,17α-トリオール、 17β-フェニルアン
ドロスタ-5,15-ジエン-3β,14β,17α-トリオール、17
β-フェニルアンドロスト-5-エン-3β,14β,17α-トリ
オール、
【0023】3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-
フェニルアンドロスト-5-エン-14β,17α-ジオール、17
β-フェニルー17α-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)アン
ドロスト-5-エン-3β,14β-ジオール、3β,17α-ビス(2
ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-フェニルアンドロス
ト-5-エン-14β-オール、17β-(4-メトキシフェニル)ア
ンドロスト-5-エン-3β,14β,17α-トリオール、 3β-
(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(4-メトキシフェ
ニル)アンドロスト-5-エン-14β,17α-ジオール
【0024】17β-(4-メトキシフェニル)-17αー(2ー(1-
ピロリジニル)エトキシ)アンドロスト-5-エン-3β,14β
-ジオール、3β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキ
シ)-17β-(4-メトキシフェニル)アンドロスト-5-エン-1
4β-オール、17β-(4-クロロフェニル)アンドロスト-5-
エン-3β,14β,17α-トリオール、17β-(4-(N,N-ジメチ
ルアミノフェニル))アンドロスト-5-エン-3β,14β,17
α-トリオール、17β-(4-カルボキシフェニル)アンドロ
スト-5-エン-3β,14β,17α-トリオール、17β-(2-フリ
ル)アンドロスト-5-エン-3β,14β,17α-トリオール、
【0025】3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-
(2-フリル)アンドロスト-5-エン-14β,17α-ジオール、
17β-(2-フリル)-17α-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)
アンドロスト-5-エン-3β,14β-ジオール、3β,17α-ビ
ス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(2-フリル)アン
ドロスト-5-エン-14β-オール、17β-(3-フリル)アンド
ロスタ-5,15-ジエン-3β,14β,17α-トリオール、3β-
(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(3-フリル)アンド
ロスタ-5,15-ジエン-14β,17α-ジオール、17β-(3-フ
リル)アンドロスト-5-エン-3β,14β,17α-トリオー
ル、
【0026】3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-
(3-フリル)アンドロスト-5-エン-14β,17α-ジオール、
17β-(3-フリル)-17α-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)
アンドロスト-5-エン-3β,14β-ジオール、3β,17α-ビ
ス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(3-フリル)アン
ドロスト-5-エン-14β-オール、17β-(3-チエニル)アン
ドロスト-5-エン-3β,14β,17α-トリオール、3β-(2ー
(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(3-チエニル)アンド
ロスト-5-エン-14β,17α-ジオール、17β-(3-チエニ
ル)-17α-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)アンドロスト-
5-エン-3β,14β-ジオール、
【0027】3β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキ
シ)-17β-(3-チエニル)アンドロスト-5-エン-14β-オー
ル、17β-(2-ピリジル)アンドロスト-5-エン-3β,14β,
17α-トリオール、17β-(3-ピリジル)アンドロスト-5-
エン-3β,14β,17α-トリオール、17β-(4-ピリジル)ア
ンドロスト-5-エン-3β,14β,17α-トリオール、17β-
(3-(1-メチルピリジニウム))アンドロスト-5-エン-3β,
14β,17α-トリオールヨージド 17β-(2-ピリミジニル)アンドロスト-5-エン-3β,14β,
17α-トリオール、17β-(4-ピリミジニル)アンドロスト
-5-エン-3β,14β,17α-トリオール、17β-(4-ピリダジ
ニル)アンドロスト-5-エン-3β,14β,17α-トリオー
ル、
【0028】17β-(2-イミダゾリル)アンドロスト-5-エ
ン-3β,14β,17α-トリオール、17β-(1,2-ジメチル-5-
イミダゾリル)アンドロスト-5-エン-3β,14β,17α-ト
リオール、17β-(2-チアゾリル)アンドロスト-5-エン-3
β,14β,17α-トリオール、17β-(4-イソオキサゾリル)
アンドロスト-5-エン-3β,14β,17α-トリオール、 17
β-フェニルアンドロスタ-4,6-ジエン-3β,14β,17α-
トリオール、17β-(4-メトキシフェニル)アンドロスタ-
4,6-ジエン-3β,14β,17α-トリオール、17β-(3-フリ
ル)アンドロスタ-4,6-ジエン-3β,14β,17α-トリオー
ル、
【0029】17β-フェニルー5α-アンドロスト-15-エン
-3β,14β,17α-トリオール、3β-(2ー(1-ピロリジニル)
エトキシ)-17β-フェニル-5α-アンドロスト-15-エン-1
4β,17α-ジオール 17β-フェニルー5α-アンドロスタン-3β,14β,17α-ト
リオール、3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-フ
ェニル-5α-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 17β-フェニルー17α-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-5
α-アンドロスタン-3β,14β-ジオール、3β,17α-ビス
(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-フェニル-5α-ア
ンドロスタン-14β-オール、
【0030】17β-(4-メトキシフェニル)-5α-アンドロ
スタン-3β,14β,17α-トリオール、 3β-(2ー(1-ピロ
リジニル)エトキシ)-17β-(4-メトキシフェニル)-5α-
アンドロスタン-14β,17α-ジオール 17β-(4-メトキシフェニル)-17αー(2ー(1-ピロリジニル)
エトキシ)-5α-アンドロスタン-3β,14β-ジオール、3
β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(4-
メトキシフェニル)-5α-アンドロスタン-14β-オール、
17β-(4-クロロフェニル)-5α-アンドロスタン-3β,14
β,17α-トリオール、
【0031】17β-(4-(N,N-ジメチルアミノフェニル))-
5α-アンドロスタン-3β,14β,17α-トリオール、17β-
(4-カルボキシフェニル)-5α-アンドロスタン-3β,14
β,17α-トリオール、17β-(2-フリル)-5α-アンドロス
タン-3β,14β,17α-トリオール、3β-(2ー(1-ピロリジ
ニル)エトキシ)-17β-(2-フリル)-5α-アンドロスタン-
14β,17α-ジオール、17β-(2-フリル)-17α-(2ー(1-ピ
ロリジニル)エトキシ)-5α-アンドロスタン-3β,14β-
ジオール、3β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキ
シ)-17β-(2-フリル)-5α-アンドロスタン-14β-オー
ル、
【0032】17β-(3-フリル)-5α-アンドロト-15-エン
-3β,14β,17α-トリオール、3β-(2ー(1-ピロリジニル)
エトキシ)-17β-(3-フリル)-5α-アンドロスト-15-エン
-14β,17α-ジオール、17β-(3-フリル)-5αーアンドロ
スタン-3β,14β,17α-トリオール、3β-(2ー(1-ピロリ
ジニル)エトキシ)-17β-(3-フリル)-5αーアンドロスタ
ン-14β,17α-ジオール、17β-(3-フリル)-17α-(2ー(1-
ピロリジニル)エトキシ)-5αーアンドロスタン-3β,14β
-ジオール、3β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキ
シ)-17β-(3-フリル)-5αーアンドロスタン-14β-オー
ル、
【0033】17β-(3-チエニル)-5αーアンドロスタン-3
β,14β,17α-トリオール、3β-(2ー(1-ピロリジニル)エ
トキシ)-17β-(3-チエニル)-5αーアンドロスタン-14β,
17α-ジオール、17β-(3-チエニル)-17α-(2ー(1-ピロリ
ジニル)エトキシ)-5αーアンドロスタン-3β,14β-ジオ
ール、3β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17
β-(3-チエニル)-5αーアンドロスタン-14β-オール、17
β-(2-ピリジル)-5αーアンドロスタン-3β,14β,17α-
トリオール、17β-(3-ピリジル)-5αーアンドロスタン-3
β,14β,17α-トリオール、17β-(4-ピリジル)-5αーア
ンドロスタン-3β,14β,17α-トリオール、
【0034】17β-(3-(1-メチルピリジニウム))-5αーア
ンドロスタン-3β,14β,17α-トリオールヨージド、17
β-(2-ピリジル-N-オキシド)-5αーアンドロスタン-3β,
14β,17α-トリオール、17β-(3-ピリジル-N-オキシド)
-5αーアンドロスタン-3β,14β,17α-トリオール、17β
-(4-ピリジル-N-オキシド)-5αーアンドロスタン-3β,14
β,17α-トリオール、17β-(2-ピリミジニル)-5αーアン
ドロスタン-3β,14β,17α-トリオール、17β-(4-ピリ
ミジニル)-5αーアンドロスタン-3β,14β,17α-トリオ
ール、
【0035】17β-(4-ピリダジニル)-5αーアンドロスタ
ン-3β,14β,17α-トリオール、17β-(2-イミダゾリル)
-5αーアンドロスタン-3β,14β,17α-トリオール、17β
-(1,2-ジメチル-5-イミダゾリル)アンドロスト-5-エン-
3β,14β,17α-トリオール、17β-(2-チアゾリル)-5αー
アンドロスタン-3β,14β,17α-トリオール、17α-(3-
フリル)-5αーアンドロスタン-3β,14β,17α-トリオー
ル、
【0036】および上記3β-(2ー(1-ピロリジニル)エト
キシ)誘導体に対応する3β-(2-ヒドロキシエトキシ)、3
β-(3-ヒドロキシプロポキシ)、3β-(2,3-ジヒドロキシ
プロポキシ)、3β-(2-アミノエトキシ)、3β-(3-アミノ
プロポキシ)、3β-(2-メチルアミノエトキシ)、3β-(3-
メチルアミノプロポキシ)、3β-(2-ジメチルアミノエト
キシ)、3β-(3-ジメチルアミノプロポキシ)、3β-(2-ジ
エチルアミノエトキシ)、3β-(3-ジエチルアミノプロポ
キシ)、3β-(3-(1-ピロリジニル)プロポキシ)、3β-(2,
3-ジアミノプロポキシ)、3β-(2-(2-(1-ピロリジニル)
エトキシ)エトキシ)、3β-(2ーグアニジノエトキシ)、3
β-(3ーグアニジノプロポキシ)誘導体;
【0037】上記17α-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)
誘導体に対応する、17α-(2-ヒドロキシエトキシ)、17
α-(3-ヒドロキシプロポキシ)、17α-(2-アミノエトキ
シ)、17α-(3-アミノプロポキシ)、17α-(3-(1-ピロリ
ジニル)プロポキシ)誘導体;上記3β,17α-ビス(2-(1-
ピロリジニル)エトキシ)誘導体に対応する、3β,17αー
ビス(2-ヒドロキシエトキシ)、3β,17αービス(3-ヒドロ
キシプロポキシ)、3β,17αービス(2-アミノエトキシ)、
3β,17αービス(3-アミノプロポキシ)、3β,17αービス(3
-(1-ピロリジニル)プロポキシ)誘導体;
【0038】上記3β-オール誘導体に対応する、3-オキ
ソおよび3-グアニジノイミノ誘導体;および上記3β-(2
ー(1-ピロリジニル)エトキシ)誘導体に対応する、3β-(2
-アミノエチルチオ)、3β-(3-アミノプロピルチオ)、3
β-(2-(1-ピロリジニル)エチルチオ)、3β-(3-(1-ピロ
リジニル)プロピルチオ)、3β-(2-(2-(1-ピロリジニル)
エトキシ)エチルチオ)誘導体。
【0039】また、本発明は
【化4】
【0040】Y、R、およびR1が上記の通り定義され
る一般化学式(I)の化合物の調製方法を提供するが、
この調製方法は以下の化学式(II)の化合物とアリール
またはヘテロシクリル有機金属とを反応させる工程を含
む:
【化5】
【0041】Wは水素または保護基であり、Yは上述の
様に定義され(但し、Yはグアニジノイミノでなく、か
つグアニジノイミノ、グアニジノまたはアミジノ基を含
まない)、Yにヒドロキシ、メルカプト、アミノ、およ
びオキソ基が存在する場合には、必要に応じてこれらは
既知の方法で保護されており、Yおよび/またはWに保
護基が含まれる場合には、必要に応じてこの保護基を取
り除いた後に一般化学式(I)の化合物が得られ、この
一般化学式(I)の化合物はヒドロキシのメルカプト基
への変換、ヒドロキシまたはメルカプトキのアルキル
化、ヒドロキシの酸化またはオキソ基の還元、オキソ、
第一アミノ、あるいはシアノ基から、それぞれ、グアニ
ジノイミノ、グアニジノ、またはアミジノ基の形成、単
結合の酸化による二重結合の形成、二重結合のマイグレ
ーション、二重結合の還元による単結合の形成等の、既
知の方法によって一般化学式(I)によるさらに別の化
合物に変換されてもよい。)
【0042】アリールまたはヘテロシクリル有機金属中
で用いられる金属はリチウム、マグネシウム、セリウ
ム、ジルコニウム、またはチタンである。このアリール
またはヘテロシクリル有機金属と化学式(II)の化合物
との求核反応は、テトラヒドロフラン、エチルエーテ
ル、ジオキサン、ベンゼン、シクロヘキサン等の不活性
中性溶媒中またはこれらの溶媒の混合物中で、−78℃
から室温までの温度範囲で行われる。
【0043】一般化学式(I)の化合物を、化学式
(I)の他の化合物に変換する例を以下に示す。オキソ
基が存在する化学式(I)の化合物は、ヒドロキシ基を
有する対応する化学式(I)の化合物を、CrO3のピ
リジン溶液または過ルテニウム酸テトラプロピルアンモ
ニウムおよびN-メチルモルホリン-N-オキシドの塩化メ
チレン溶液を用いて、0℃から室温までの温度範囲で酸
化することによって得られる。Yがα-ヒドロキシ基で
ある場合の化学式(I)の化合物は、Yが酸素である対
応する化学式(I)の化合物を、NaBH4、LiAl
4またはリチウムトリ-tert-ブトキシアルミニウムヒ
ドリド等のヒドリド錯体の、メタノール溶液、テトラヒ
ドロフラン溶液あるいはエチルエーテル溶液を用いて、
−78℃から室温までの温度範囲で還元することによっ
て得られる。
【0044】1-2二重結合を有する化学式(I)の化合
物は、対応する3-オキソまたは3-エノールアセテート(e
nolacetates)(I)を臭素等で脱ハロゲン化し、ついで
炭酸カルシウムまたはリチウム等の塩基のDMF、DM
A、ピリジン、またはn-アミルアルコールなどの極性溶
媒による溶液を用いて、90℃から溶媒の還流温度まで
の温度範囲で脱ハロゲン化するか、あるいはDDQの、
ベンゼン、トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等の極性溶媒あるいはこれらの混合溶媒
による溶液を用いて、室温から溶媒の還流温度までの温
度範囲でエノールシリルエーテルを酸化することにより
得られる。
【0045】3-オキソΔ4基を有する化学式(I)の化
合物は、対応する3β-ヒドロキシΔ5(I)をオッペナ
ウアー酸化することによって得られる。3-オキソΔ4,6
基を有する化学式(I)の化合物は、対応する3-オキソ
Δ4(I)またはこれらに対応するジエノール(dienol)
エーテルを、DDQまたはクロルアニルの水/アセトン
溶液またはtert-ブタノール溶液を用いて、室温から溶
液の還流温度までの温度範囲で酸化することによって得
られる。3β-ヒドロキシΔ4またはΔ4,6を有する化学式
(I)の化合物は、対応する3-オキソΔ4またはΔ
4,6(I)を、LiAlH4またはリチウムトリ-tert-ブ
トキシアルミニウムヒドリド等のヒドリド錯体の、テト
ラヒドロフラン溶液あるいはエチルエーテル溶液を用い
て−78℃から室温までの温度範囲で選択的還元をする
ことによって得られる。
【0046】15-16結合が単結合である化学式(I)の
化合物は、15-16結合が二重結合である対応する化学式
(I)の化合物を、パラジウム酸化白金またはパラジウ
ムを触媒として用いて、水素によって選択的水素化を行
うことによって得られる。グアニジノイミノ基を有する
化学式(I)の化合物は、オキソ基が存在する対応する
化学式(I)の化合物を、炭酸水素アミノグアジニン等
のエタノール溶液、メタノール溶液、アセトニトリル溶
液、ジオキサン溶液、テトラヒドロフラン溶液、水溶
液、あるいはこれらの溶媒の混合物の溶液を用いて、室
温から溶媒の還流温度までの温度範囲で縮合することに
よって得られる。
【0047】Yがβ-メルカプト基である化学式(I)
の化合物は、3β-アセチルチオ誘導体のアンモノリシス
によって得られる。この3β-アセチルチオ誘導体は、ア
ゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリフェニルホスフィ
ンの存在下で、0℃から室温までの温度範囲で、対応す
る3α-ヒドロキシ誘導体(I)をチオール酢酸等と反応
させることによって得られる。
【0048】エーテル性の基またはチオエーテル性の基
を有する化学式(I)の化合物、例えばYがOR2また
はSR2であってR1および/またはR2が水素でない化
合物は、YがOR2またはSR2であってR1および/ま
たはR2が水素である対応する化学式(I)の化合物
を、以下の化学式(III)または(IV)の化合物をアル
キル化する反応によって得られる: R1-Z (III) R2-Z (IV)
【0049】(ただし、R1およびR2は、これらがHで
ないことを条件として前記のように定義され、Zは、結
合する炭素原子に求電子性を与える、ハロゲン、メシル
オキシ、トシルオキシキ等の電子吸引基である。)この
反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性中性溶媒
中、あるいは水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等
の塩基の存在下でR1-ZおよびR2-Z中で、0℃から反
応混合物の還流温度までの温度範囲で行われる。
【0050】C(=NH)NH2を有する化学式(I)
の化合物は、CN基有する対応する化学式(I)の化合
物を、メチルクロロアルミニウムアミド等と反応させる
ことによって得られる。
【0051】グアニジノ基を有する化学式(I)の化合
物は、第一アミンを有する対応する化学式(I)の化合
物を、硝酸1-アミジノ-3,5-ジメチルピラゾール等と反
応させることによって得られる。上記の全ての変換反応
は有機化学の分野において十分確立された手法であり
(例えば:ジェイ・マーチ(J. March)”アドバンスト・
オーガニック・ケミストリー(Advanced OrganicChemist
ry)”、ジェイ・ウィリー・アンド・サンズ(J. Wiley &
Sons)、1985;ディー・バートン(D.Barton)および
ダブリュー・ディー・オリス(W. D. Ollis)”コンプリ
ヘンシブ・オーガニック・ケミストリー(Comprehensive
Organic Chemistry)”、パーガモン・プレス(Pergamon
Press)、1979;ジェイ・フライド(J. Fried)およ
びジェイ・エイ・エドワーズ(J. A. Edwards)”オーガ
ニック・リアクションズ・イン・ステロイド・ケミスト
リー(Organic Reactions in Steroid Chemistry)”、ヴ
ァン・ノストランド・レインホールド・カンパニー(Van
Nostrand ReinholdCompany)、1972)、当業者にも
十分知られている。
【0052】Yが3β-ヒドロキシであり、Wが水素であ
り、
【化6】 化学式(II)の化合物は公知の化合物である(ジー・グ
ロスゼック(G. Groszek)等、Bull. Pol. Acad. Sci. Ch
em.、34、1986、313、米国特許第3,59
5,883号)。
【0053】Yが上述したもの以外である化学式(II)
の化合物は、当業者に公知の方法によって、また上述し
た方法によって、対応する3β-ヒドロキシ(II)から、
ヒドロキシのメルカプト基への変換、ヒドロキシやメル
カプト基のアルキル化、ヒドロキシの酸化、オキソ基の
還元等によって得られる。一般化学式(III)および(I
V)の化合物は公知の化合物であり、一般的に商業的に
入手可能であるかあるいは公知の化合物から公知の方法
によって調製可能である。
【0054】3β,14β,17α-トリヒドロキシ-5β-カル
ド-20(22)-エノリド(参照化合物)は公知である(エヌ
・ダニエリ(N. Danieli)等、Tetrah. Lett.、196
2、1281);この化合物およびその同種物は心機能
不全に対する薬剤として記載されている(ドイツ特許第
2614−046号;エフ・ジー・ヘンダーソン(F. G.
Henderson)およびケー・ケー・チェン(K. K. Chen)、J.
Med. Chem.、1965、577)が、この化合物は抗
高血圧作用を示さない。本発明者は、本発明にしたがっ
て調製される誘導体(I)を見出し、この誘導体の医薬
用として適用可能な塩は公知の3β,14β,17α-トリヒド
ロキシ-5β-カルド-20(22)-エノリドに比べてはるかに
少ない毒性を示し、心不全や高血圧等の心臓血管疾患の
治療に有効な薬剤であることを見出した。さらに上記化
学式(I)の化合物はNa+、K+-ATPアーゼのレセ
プター部位との親和性を示し、Na+、K+-ATPアー
ゼの酵素活性に対する半アゴニストとしてふるまう。
【0055】Na+、K+-ATPアーゼのレセプター部
位との親和性、および酵素への抑制効果を試験するため
に、次の試験を行った:a)ジャーゲンセン(Jorghense
n)(ジャーゲンセン・ピー(Jorghensen P.)、ビービー
エー(BBA)、1974、356、36)およびエルドマ
ン(Erdmann)(エルドマン・イー(Erdmann E.)等、Arzne
im. Forsh.、1986、251、F851)に従って精
製されたNa+、K+-ATPアーゼのレセプターから特
定の3H-ウワバイン結合を置換;b)試験化合物の存在
下および非存在下での32P-ATPの加水分解の%とし
て計量される精製されたNa+、K+-ATPアーゼの作
用の抑制(ドゥセット・エー(Doucet A.)等、Am. J. Ph
ysiol.、1986、251、F851)。
【0056】これらの化合物が血圧を下げる能力は、遺
伝性動脈高血圧を有する動物サンプルを用い、特にミラ
ン(Milan)の自発性高血圧性ラット(MHS)を用いて
試験された(ビアンチ・ジー(Bianchi G.)、フェラーリ
・ピー(Ferrari P.)、バーバー・ビー(Barber B.)、ミ
ラン高血圧(The Milan Hypertensive strain)、高血圧
ハンドブック(Handbook of hypertension)、第4巻:高
血圧の実験的および遺伝学的サンプル(Experimental an
d gentic models of hypertension)、イーディー・ダブ
リュー・ド・ジョン-エルセビエール・サイエンス・パ
ブリッシャーズ・ビー・ブイ(Ed. W. de jong-Elsevier
Science Publishers B.V.)、1984:328−34
9)。
【0057】化合物の上記サンプルに対する抗高血圧作
用を試験するために採用された手順は次の通りである:
生後3ヵ月の高血圧ラット(MHS)について、処理を
開始する前の心収縮期の血圧(SBP)と心拍数(H
R)を間接テール・カフ(tail-cuff)法によって計測し
た(基底値)。このラットを1グループあたり少なくと
も7個体以上となるように二つのグループに分割し、一
つのグループには化合物を与え、残りのグループ(制御
グループ)には賦形剤のみを与えた。メトセル(METHOCE
L)0.5%(w/v)に懸濁された化合物を、10日間、
毎日経口投与した。毎日、処理後6時間後および24時
間後に、SBPおよびHRを計測した。10日間の処理
期間の最後に、どの位の時間SBPが維持されるのかあ
るいは基底値に回復するのかを確かめるため、最低2日
間の流失期間をおいた。二つの試験による、いくつかの
化合物および参照化合物の親和性および抑制作用を以下
の表に示す。
【0058】
【表1】
【0059】
【表2】
【0060】参照化合物およびいくつかの新規な化合物
の、自発性高血圧MHSラットの血圧を下げる作用を以
下の表に示す:
【0061】
【表3】
【0062】
【実施例】以下、本発明の実施例を詳述するが、本発明
はこれに限定されない。
【0063】実施例1 17βーフェニル-5α-アンドロスト-1-エン-3β,14β,17
α-トリオール (I-aa) 14β,17α-ジヒドロキシ-17β-フェニル-5α-アンドロ
スト-3-オン (I-az)(4.80g)を、4.2mlの
乾燥トリエチルアミンと5mlの乾燥ジメチルホルムアミ
ドに溶解した溶液に、窒素雰囲気下で、1.93mlのク
ロロトリメチルシランを加えた。この混合物を130℃
で90時間熱し、次いで冷却した後に、200mlのエー
テルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液20mlで
洗浄した。この水性相をジエチルエーテル(3×20m
l)で抽出し、混合された有機相を、25mlの塩酸0.
5M、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(2×20m
l)、20mlの水を順に用いてすばやく洗浄した。この
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで減圧下
で蒸発させ、3.32gの粗3-トリメチルシリルオキシ
-17β-フェニル-5α-アンドロスト-2-エン-14β,17α-
ジオールを得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.16(9H、s);0.70(3H、s);
0.79(3H、s);2.68−2.79(1H、
m);4.58−4.70(1H、m);7.22−
7.38(3H、m);7.57−7.65(2H、
m)。
【0064】3.32gの3-トリメチルシリルオキシ-1
7β-フェニル-5α-アンドロスト-2-エン-14β,17α-ジ
オールを100mlの乾燥ベンゼンに溶解した溶液に、窒
素雰囲気下で、7.20gのDDQを400mlの乾燥ベ
ンゼンに溶解した溶液を2.5時間かけて滴下した。2
3時間後に、この混合物を100mlの炭酸水素ナトリウ
ム飽和溶液400mlのジエチルエーテルの間で分配し
た。この水性層をジエチルエーテル(3×100ml)で
抽出し、混合された有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥
し、乾燥するまで減圧下で蒸発させ、1.70gの14
β,17α-ジヒドロキシ-17β-フェニル-5α-アンドロス
ト-1-エン-3-オンを白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.73(3H、s);0.98(3H、s);
2.68−2.79(1H、m);5.92(1H、
d);6.85(1H、d);7.22−7.38(3
H、m);7.57−7.65(2H、m)。
【0065】1.7gの14β,17α-ジヒドロキシ-17β-
フェニル-5α-アンドロスト-1-エン-3-オンを100ml
のジオキサン/水(4/1)100mlに溶解した溶液
に、0.68gの水素化ホウ素ナトリウム室温で加え
た。1時間後に、有機溶媒を蒸発させ、水性相を塩化メ
チレンで抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。残留物を、シク
ロヘキサン/酢酸エチル(80/20)を溶離液として
用いてフラッシュ(flash)クロマトグラフィー(Si
2)によって精製し、0.60gの標記の化合物(I-
aa)を白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.85(3H、s);1.05(3H、s);
2.68−2.79(1H、m);4.20(1H、
m);4.71−5.02(1H、m);5.55−
5.71(1H、m);7.22−7.38(3H、
m);7.57−7.65(2H、m)。
【0066】実施例2 17β-(3-フリル)ー5α-アンドロスト-1-エン-3β,14β,1
7α-トリオール (I-ab) 実施例1に示された手順と同様にして、14β,17α-ジヒ
ドロキシ-17β-(3-フリル)-5α-アンドロスタン-3-オン
(I-bf)(4.8g)から、標記の化合物(I-ab)
(0.04g)を白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.85(3H、s);0.95(3H、s);
4.20(1H、bs);5.92(1H、d);6.
53(1H、bs);6.85(1H、d);7.35
(1H、bs);7.42(1H、bs)。
【0067】実施例3 17β-フェニルアンドロスト-4-エン-3β,14β,17α-ト
リオール (I-ac) 1.90gの14β,17α-ジヒドロキシ-17β-フェニルア
ンドロスト-4-エン-3-オン(I-af)を10mlの乾燥テ
トラヒドロフランに溶解した溶液に、室温で、窒素雰囲
気下で、2.54gの水素化トリ-tert-ブトキシアルミ
ニウムを乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液を滴下
した。この混合物を20時間攪拌し、次いで30mlの水
を加えた。このアルミニウム塩をセリットケーキでろ過
し、メタノールで洗浄した。このろ液を減圧化で濃縮
し、塩化メチレンで抽出した。この有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。残留
物を、n-ヘキサン/酢酸エチル(80/20)を溶離液
として用いてフラッシュ(flash)クロマトグラフィー
(SiO2)によって精製し、1.80gの標記の化合
物(I-ac)を白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.72(3H、s);1.3(3H、s);
2.65−2.79(1H、m);4.14−4.6
(1H、m);5.32(1H、bs);7.22−
7.38(3H、m);7.57−7.65(2H、
m)。
【0068】実施例4 3β-(3-ヒドロキシプロポキシ)-17β-フェニルアンドロ
スト-4-エン-14β,17α-ジオール (I-ad) 0.12gのNaH(鉱油中の60%分散液)を13ml
の乾燥テトラヒドロフランに入れた懸濁液に、0.38
gの17β-フェニルアンドロスト-4-エン-3β,14β,17α
-トリオールを室温で、窒素雰囲気下で加え、得られた
混合物を30分間還流した。0.40gの臭化アリルを
加え、還流を30分間継続した。この混合物を水で冷ま
し、有機溶媒を減圧蒸留した。この残留物を酢酸エチル
で抽出し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥す
るまで減圧下で蒸発させた。この残留物を、n-ヘキサン
/酢酸エチル(80/20)を溶離液として用いてフラ
ッシュ(flash)クロマトグラフィー(SiO2)によって
精製し、0.25gの3β-(プロプ-2-エンオキシ)-17β
-フェニルアンドロスト-4-エン-14β,17α-ジオールを
濃厚な油状物として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.65(3H、s);1.03(3H、s);
2.65−2.79(1H、m);3.67−3.77
(1H、m);3.95(2H、m);5.15(1
H、m);5.20−5.35(2H、m);5.87
−6.02(1H、m);7.22−7.38(3H、
m);7.57−7.65(2H、m)。
【0069】0.085gの9-ボラビシクロ[3.3.1]ノ
ナンを190mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶
液に、0.25gの3β-(プロプ-2-エンオキシ)-17β-
フェニルアンドロスト-4-エン-14β,17α-ジオールを、
室温で、窒素雰囲気下で加えた。この溶液を6時間攪拌
し、次いで0.5mlのエタノール、0.2mlの水酸化ナ
トリウム(6N)および0.3mlの過酸化水素(30
%)を加えた。この混合物を50℃で1時間攪拌し、1
0mlの水に0.5gの炭酸カリウムを溶解した溶液で冷
まし、有機溶媒を減圧蒸留した。この残留物を塩化メチ
レンで抽出し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾
燥するまで減圧下で蒸発させた。この残留物を、n-ヘキ
サン/酢酸エチル(70/30)を溶離液として用いて
フラッシュ(flash)クロマトグラフィー(SiO2)によ
って精製し、0.22gの標記の化合物(I-ad)を白
色の非晶固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.65(3H、s);1.03(3H、s);
2.65−2.79(1H、m);3.42−3.52
(2H、m);3.61−3.77(3H、m);5.
32(1H、m);7.22−7.38(3H、m);
7.57−7.65(2H、m)。
【0070】実施例5 3β-(3-アミノプロポキシ)-17β-フェニルアンドロスト
-4-エン-14β,17α-ジオール (I-ae) 0.22gの3β-(3-ヒドロキシプロポキシ)-17β-フェ
ニルアンドロスト-4-エン-14β,17α-ジオール(I-a
d)、0.077gのフタルイミドおよび0.15gの
トリフェニルホスフィンを、室温で2mlテトラヒドロフ
ランに溶解した溶液に、窒素雰囲気下で、0.083ml
のアゾジカルボン酸を滴下した。2時間後に、溶媒を減
圧下で除去し、粗生成物をn-ヘキサン/酢酸エチル(8
0/20)を用いてフラッシュ(flash)クロマトグラフ
ィー(SiO2)によって精製し、0.20gの3β-(3-
フタルイミドプロポキシ)-17β-フェニルアンドロスト-
4-エン-14β,17α-ジオールを白色固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.65(3H、s);2.65−2.79(1
H、m);3.38−3.51(2H、m);3.67
−3.87(3H、m);5.32(1H、m);7.
22−7.38(3H、m);7.55−7.77(4
H、m);7.82−7.89(2H、m)。
【0071】0.15gの3β-(3-フタルイミドプロポ
キシ)-17β-フェニルアンドロスト-4-エン-14β,17α-
ジオールを20mlのエタノールに溶解した溶液に0.0
75gのヒドラジン水化物を室温で加えた。この混合物
を4時間還流温度に保ち、次いで5mlの水を加え、エタ
ノールを減圧蒸留した。残留物を塩化メチレンで抽出
し、有機溶媒を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下で蒸発させた。この粗残留物を、塩化メチレン/
メタノール(90/10)を溶離液として用いてフラッ
シュ(flash)クロマトグラフィー(SiO2)によって精
製し、0.080gの標記の化合物(I-ae)を白色の
固体として得た。1 H-NMR(300MHz、DMSO-d6、TMSか
らのppm):0.52(3H、s);1.03(3H、
s);3.57(1H、bs);4.55(1H、b
s);5.03(2H、m);5.32(1H、b
s);5.45(2H、bs);7.22−7.38
(3H、m);7.57−7.65(2H、m)。
【0072】実施例6 14β,17α-ジヒドロキシ-17β-フェニルアンドロスト-4
-エン-3-オン (I-af) 2.68gの17β-フェニルアンドロスト-5-エン-3β,1
4β,17α-トリオール(I-ap)を100mlの乾燥トルエ
ンと38mlのシクロヘキサノンに溶解した溶液に、2.
16gのアルミニウムイソプロポキシドを80mlの乾燥
トルエンに溶解した溶液を加えた。こうして得られた混
合物を窒素雰囲気下で2時間還流し、次いで混合物を水
で冷まし、有機溶媒を減圧蒸留した。残留物を、n-ヘキ
サン/酢酸エチル(90/10)を溶離液として用いて
フラッシュ(flash)クロマトグラフィー(SiO2)によ
って精製し、2.2gの標記の化合物(I-af)を白色
の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.77(3H、s);1.18(3H、s);
2.68−2.79(1H、m);5.77(1H、b
s);7.22−7.38(3H、m);7.57−
7.65(2H、m)。
【0073】実施例7 3-グアニジノイミノ-17β-フェニルアンドロスト-4-エ
ン-14β,17α-ジオール(I-ag) 0.52gの炭酸水素アミノグアニジンと、38mlのN
aOH(0.1N)の溶液に、0.70gの14β,17α-
ジヒドロキシ-17β-フェニルアンドロスト-4-エン-3-オ
ン(I-af)を10mlのエタノールに溶解した溶液を加
えた。こうして得られた混合物を0.5時間還流状態に
保ち、次いでエタノールを蒸発させた。沈殿をろ過し、
水で洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、減圧下
で60℃に加熱して乾燥して、0.70gの標記の化合
物(I-ag)を白色固体として得た。1 H-NMR(300MHz、DMSO-d6、TMSか
らのppm):0.52(3H、s);1.03(3
H、s);3.57(1H、bs);4.55(1H、
bs);5.03(2H、m);5.32(1H、b
s);5.45(2H、bs);7.22−7.38
(3H、m);7.57−7.65(2H、m)。
【0074】実施例8 17β-(3-フリル)アンドロスト-4-エン-3β,14β,17α-
トリオール (I-ah) 2.0gの14β,17α-ジヒドロキシ-17β-(3-フリル)ア
ンドロスト-4-エン-3-オン(I-am)を24mlの乾燥テ
トラヒドロフランに−78℃で溶解した溶液に、4.5
gの水素化トリ-tert-ブトキシアルミニウムを乾燥テト
ラヒドロフランに溶解した溶液を窒素雰囲気下で滴下し
た。この混合物を20時間攪拌し、温度を25℃まで上
昇させ、次いで30mlの水を加えた。このアルミニウム
塩をセリットケーキでろ過しメタノールで洗浄した。ろ
液は減圧下で濃縮し、塩化メチレンで抽出した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで減圧下で蒸発
させ、1.80gの標記の化合物(I-ah)を白色の固体
として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.75(3H、s);1.05(3H、s);
4.18(1H、bs);5.35(1H、bs);
6.53(1H、bs);7.35(1H、bs);
7.42(1H、bs)。
【0075】実施例9 3β-(2-ヒドロキシエトキシ)ー17β-(3-フリル)アンドロ
スト-4-エン-14β,17α-ジオール (I-ai) 0.24gのNaH(鉱油中の60%分散液)を22ml
の乾燥テトラヒドロフランに入れた懸濁液に、0.74
gの17β-(3-フリル)アンドロスト-4-エン-3β,14β,17
α-トリオール(I-ah)を室温で窒素雰囲気下で加え、
得られた混合物30分間還流した。1.2mlのブロムア
セトアルデヒドジエチルアセタールを窒素雰囲気下で加
え、この懸濁液を30分間還流温度に保ち、ついで10
mlの水を注意深く加え、テトラヒドロフランを減圧下で
蒸留した。この残留物を塩化メチレンで抽出し、有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで減圧下で蒸発
させた。粗生成物を、n-ヘキサン/酢酸エチル(80/
20)を溶離液として用いてフラッシュ(flash)クロマ
トグラフィー(SiO2)によって精製し、0.36g
の3β-(2,2-ジエトキシエトキシ)ー17β-(3-フリル)アン
ドロスト-4-エン-14β,17α-ジオールを濃厚な油状物と
して得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.87(3H、s);1.07(3H、s);
2.39−2.52(1H、m);3.43(2H、
m);3.52−3.79(5H、m);4.61(1
H、t);5.32(1H、bs);6.53(1H、
bs);7.37(1H、mbs);7.42(1H、
bs)。
【0076】0.36gの3β-(2,2-ジエトキシエトキ
シ)ー17β-(3-フリル)アンドロスト-4-エン-14β,17α-
ジオールを30mlのジオキサンと22mlの酒石酸飽和溶
液に溶解した溶液を窒素雰囲気下で、60℃で2時間熱
した。ついで10mlの水を加え、残留物を塩化メチレン
で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。粗生成物を、
n-ヘキサン/酢酸エチル(70/30)を溶離液として
用いてフラッシュ(flash)クロマトグラフィー(Si
2)によって精製し、0.24gの3β-(ホルミルメト
キシ)ー17β-(3-フリル)アンドロスト-4-エン-14β,17α
-ジオールを白色の固体して得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.87(3H、s);1.07(3H、s);
2.39−2.52(1H、m);3.64−3.77
(1H、m);4.03(2H、bs);6.53(1
H、bs);7.37(1H、bs);7.42(1
H、bs);9.77(1H、bs)。
【0077】0.19gの3β-(ホルミルメトキシ)ー17
β-(3-フリル)アンドロスト-4-エン-14β,17α-ジオー
ルを10mlのエタノールに溶解した溶液に、0.033
gの水素化ホウ素ナトリウムを0℃でゆっくり加え、3
0分後にこの混合物の温度を25℃まで上昇させた。2
時間後に10mlの水を加え、メタノールを減圧蒸留し、
混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで減圧下で蒸
発させた。粗生成物を、n-ヘキサン/酢酸エチル(80
/20)を溶離液として用いてフラッシュ(flash)クロ
マトグラフィー(SiO2)によって精製し、0.17
gの標記の化合物(I-ai)を白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.77(3H、s);1.05(3H、s);
2.39−2.52(1H、m);3.42−3.52
(2H、m);3.61−3.77(3H、m);5.
32(1H、bs);6.53(1H、bs);7.3
7(1H、bs);7.42(1H、bs)。
【0078】実施例10 3β-(3-アミノプロポキシ)ー17β-(3-フリル)アンドロス
ト-4-エン-14β,17α-ジオール (I-aj) 実施例4および5の手順を用いて、17β-(3-フリル)ア
ンドロスト-4-エン-3β,14β,17α-トリオール(I-a
h)(0.90g)から標記の化合物(I-aj)(0.0
70g)を白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.87(3H、s);1.07(3H、s);
2.39−2.52(1H、m);2.70−2.90
(2H、m);3.42−3.51(2H、m);3.
64−3.77(1H、m);5.32(1H、b
s);6.53(1H、bs);7.37(1H、b
s);7.42(1H、bs)。
【0079】実施例11 3β,17αービス(3-ヒドロキシプロポキシ)-17β-(3-フリ
ル)アンドロスト-4-エン-14β-オール (I-ak) 1.20gの17β-(3-フリル)アンドロスト-4-エン-3
β,14β,17α-トリオール(I-ah)を100mlのテトラ
ヒドロフランに溶解した溶液に、2.52gの水素化ナ
トリウム(鉱油中の60%分散液)を窒素雰囲気化で、
室温で加え、得られた混合物を還流温度で6時間攪拌し
た8.1gの臭化アリルを加え、還流をさらに8時間続
けた。この混合物を水で冷まし有機溶媒を減圧蒸留し
た。残留物を酢酸エチルで抽出し、有機溶液を硫酸ナト
リウムで乾燥し、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。残
留物を、n-ヘキサン/酢酸エチル(80/20)を溶離
液として用いてフラッシュ(flash)クロマトグラフィー
(SiO2)によって精製し、1.10gの3β,17αービ
ス(プロプ-2-エンオキシ)-17β-(3-フリル)アンドロス
ト-4-エン-14β-オールを白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.93(3H、s);1.05(3H、s);
3.67−3.80(3H、m);3.95(2H、
m);5.10−5.18(2H、m);5.20−
5.35(3H、m);5.83−6.05(2H、
m);6.40(1H、bs);7.38(2H、m)
【0080】0.77gの9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナ
ンを70mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液
に、1.0gの3β,17αービス(プロプ-2-エンオキシ)-1
7β-(3-フリル)アンドロスト-4-エン-14β-オールを4
0mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液を窒素雰囲気
下で、室温で加えた。この溶液を6時間攪拌し、ついで
32mlのエタノール、1mlの水酸化ナトリウム(6
N)、および2mlの過酸化水素(30%)を加えた。こ
の混合物を50℃で1時間攪拌し、3gの炭酸カリウム
を80mlの水に溶解した溶液を加え、有機層を減圧蒸留
した。残留物を塩化メチレンで抽出し、有機溶液を硫酸
ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで減圧下で蒸発させ
た。残留物を、n-ヘキサン/酢酸エチル(70/30)
を溶離液として用いてフラッシュ(flash)クロマトグラ
フィー(SiO2)によって精製し、0.72gの標記
の化合物(I-ak)を白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.93(3H、s);1.05(3H、s);
3.10−3.30(2H、m);3.35−3.52
(2H、m);3.56−3.77(5H、m);5.
32(1H、m);6.40(1H、bs);7.38
(2H、m)。
【0081】実施例12 3β,17αービス(3-アミノプロポキシ)-17β-(3-フリル)
アンドロスト-4-エン-14β,17α-ジオール (I-al) 0.50gの3β,17αービス(3-ヒドロキシプロポキシ)-
17β-(3-フリル)アンドロスト-4-エン-14β-オール(I
-ak)、0.89gのフタルイミドおよび0.31gの
トリフェニルホスフィンを4mlの室温のテトラヒドロフ
ランに溶解した溶液に、0.33mlのアゾジカルボン酸
ジエチルの溶液を滴下した。2時間後に溶媒を減圧下で
除去し、粗生成物を、n-ヘキサン/酢酸エチル(80/
20)を溶離液として用いてフラッシュ(flash)クロマ
トグラフィー(SiO2)によって精製し、0.31g
の3β,17αービス(3-フタルイミドプロポキシ)-17β-(3-
フリル)アンドロスト-4-エン-14β-オールを白色の固体
として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.93(3H、s);0.97(3H、s);
3.30−3.51(4H、m);3.53−3.62
(2H、m);3.67−3.80(1H、m);3.
76−3.87(2H、m);5.32(1H、b
s);6.40(1H、bs);7.38(2H、
m);7.68−7.77(4H、m);7.82−
7.89(4H、m)。
【0082】0.30gの3β,17αービス(3-フタルイミ
ドプロポキシ)-17β-(3-フリル)アンドロスト-4-エン-1
4β-オールを35mlのエタノールに溶解した溶液に、
1.30gのヒドラジン水化物を室温で加えた。この混
合物を4時間還流温度に保ち、次いで20mlの水を加
え、エタノールを減圧蒸留した。残留物を塩化メチレン
で抽出し、有機溶媒を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。この粗残留物
を、塩化メチレン/メタノール(90/10)を溶離液
として用いてフラッシュ(flash)クロマトグラフィー
(SiO2)によって精製し、0.15gの標記の化合
物(I-al)を白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.93(3H、s);1.05(3H、s);
2.80−2.95(4H、m);3.17−3.30
(2H、m);3.42−3.55(2H、m);3.
67−3.77(1H、m);5.32(1H、b
s);6.40(1H、bs);7.38(2H、
m)。
【0083】実施例13 14β,17α-ジヒドロキシ-17β-(3-フリル)アンドロスト
-4-エン-3-オン (I-am) 実施例6の手順を用いて、17β-(3-フリル)アンドロス
ト-5-エン-3β,14β,17α-トリオール(I-at)(2.
50g)から標記の化合物(I-am)(2.0g)を白
色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.91(3H、s);1.21(3H、s);
2.39−2.52(1H、m);5.77(1H、b
s);6.53(1H、bs);7.37(1H、
m);7.42(1H、bs)。
【0084】実施例14 3-グアニジノイミノ-17β-(3-フリル)アンドロスト-4-
エン-14β,17α-ジオール (I-an) 実施例7の手順を用いて、14β,17α-ジヒドロキシ-17
β-(3-フリル)アンドロスト-4-エン-3-オン(I-am)
(0.33g)から標記の化合物(I-an)(0.35
g)を白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、DMSO-d6、TMSか
らのppm):0.65(3H、s);0.93(3H、
s);3.57(1H、bs);4.55(1H、b
s);5.03(2H、bs);5.32(1H、b
s);5.45(2H、bs);6.53(1H、b
s);7.37(1H、m);7.42(1H、b
s)。
【0085】実施例15 17β-フェニルアンドロスタ-5,15-ジエン-3β,14β,17
α-トリオール (I-ao) 14.80gの無水CeCl3を20mlの乾燥テトラヒ
ドロフランに窒素雰囲気下で懸濁させた。この懸濁液を
−78℃まで冷却し、ついで29.6mlのフェニルリチ
ウム(2Mのシクロヘキサン-エーテル溶液)を加え、
同じ温度で2時間保ち、6.0gの3β,14β-ジヒドロ
キシアンドロスタ-5,15-ジエン-17-オン(ジー・グロス
ゼック(G. Groszek)等、Bull. Pol. Acad. Sci. Che
m.、34、1986、313)をこの混合物に加えた。
1時間後に、反応混合物を150mlの水で希釈し、セリ
ットでろ過し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合せ
て、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで減圧下で蒸
発させた。この粗生成物を、酢酸エチル/シクロヘキサ
ン(70/30)を溶離液として用いてフラッシュ(fla
sh)クロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、
4.30gの標記の化合物(I-ao)を白色の固体とし
て得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.86(3H、s);0.98(3H、s);
3.49−3.62(1H、m);5.45(1H、b
s);6.02(1H、d);6.48(1H、d);
7.29−7.41(3H、m);7.43−7.56
(2H、m)。
【0086】実施例16 17β-フェニルアンドロスト-5-エン-3β,14β,17α-ト
リオール (I-ap) 5.0gの17β-フェニルアンドロスタ-5,15-ジエン-3
β,14β,17α-トリオール(I-ao)を370mlの酢酸エ
チルに溶解した溶液に、0.50gのPtO2を加え、
得られた混合物を室温で水素と共に振り混ぜた。0.5
時間後にこの混合物をセリットでろ過し、蒸発させ、
4.7gの標記の化合物(I-ap)を白色の固体として
得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.72(3H、s);0.98(3H、s);
2.69−2.79(1H、m);3.49−3.62
(1H、bs);5.40(1H、bs);7.22−
7.38(3H、m);7.57−7.65(2H、
m)。
【0087】実施例17 3β-(3ーアミノプロポキシ)-17β-フェニルアンドロスト
-5-エン-14β,17α-ジオール (I-aq) 実施例4および5の手順を用いて、17β-フェニルアン
ドロスト-5-エン-3β,14β,17α-トリオール(I-ap)
(1.20g)から標記の化合物(I-aq)(0.31
g)を薄黄色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからの
ppm):0.72(3H、s);0.98(3H、
s);2.69−2.90(3H、m);3.12−
3.26(1H、bs);3.42−3.51(2H、
m);5.40(1H、bs);7.22−7.38
(3H、m);7.57−7.65(2H、m)。
【0088】実施例18 14β,17α-ジヒドロキシ-17β-フェニルアンドロスト-5
-エン-3-オン (I-ar) 1.5gの17β-フェニルアンドロスト-5-エン-3β,14
β,17α-トリオール(I-ap)を25mlの塩化メチレン
に溶解した溶液に、0.60gの4-メチルモルホリン N
-オキシド、0.075gの過ルテニウム酸テトラプロ
ピルアンモニウム、および1.5gの粉末の4Aモレキ
ュラーシーブを室温で加えた。4時間後に溶媒を乾燥す
るまで減圧下で蒸発させ、粗生成物を、n-ヘキサン/酢
酸エチル(70/30)を溶離液として用いてフラッシ
ュ(flash)クロマトグラフィー(SiO2)によって精製
し、1.35gの標記の化合物(I-ar)を白色の固体
として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.72(3H、s);1.11(3H、s);
2.68−2.79(1H、m);5.40(1H、b
s);7.22−7.38(3H、m);7.57−
7.65(2H、m)。
【0089】実施例19 3-グアニジノイミノ-17β-フェニルアンドロスト-5-エ
ン-14β,17α-ジオール(I-as) 実施例7の手順を用いて、14β,17α-ジヒドロキシ-17
β-フェニルアンドロスト-5-エン-3-オン(I-ar)
(0.24g)から標記の化合物(I-as)(0.18
g)を薄黄色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、DMSO-d6、TMSか
らのppm):0.52(3H、s);1.15(3H、
s);3.57(1H、bs);4.55(1H、b
s);5.03(2H、bs);5.40−5.47
(3H、bs);7.22−7.38(3H、m);
7.57−7.65(2H、m)。
【0090】実施例20 17β-(3-フリル)アンドロスト-5-エン-3β,14β,17α-
トリオール (I-at) 実施例15に示されるように、3-フリルリチウムと3β,
14β-ジヒドロキシアンドロスタ-5,15-ジエン-17-オン
(ジー・グロスゼック(G. Groszek)等、Bull.Pol. Aca
d. Sci. Chem.、34、1986、313)から得られ
た17β-(3-フリル)アンドロスタ-5,15-ジエン-3β,14
β,17α-トリオール(4.0g)を、実施例16に示さ
れるようにPd/BaSO4で還元して、標記の化合物
(I-at)(2.9g)を白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.86(3H、s);0.97(3H、s);
2.39−2.52(1H、m);3.49−3.62
(1H、m);5.45(1H、bs);6.53(1
H、bs);7.35(1H、bs);7.42(1
H、bs)。
【0091】実施例21 17β-フェニルアンドロスタ-4,6-ジエン-3β,14β,17α
-トリオール(I-au) 実施例3の手順を用いて、14β,17α-ジヒドロキシ-17
β-フェニルアンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン(I-av)
(0.80g)から標記の化合物(I-au)(0.36
g)を白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.77(3H、s);1.18(3H、s);
4.30(1H、m);5.45(1H、s);5.6
5(1H、d);5.91(1H、dd);7.22−
7.38(3H、m);7.51−7.65(2H、
m)。
【0092】実施例22 14β,17α-ジヒドロキシ-17β-フェニルアンドロスタ-
4,6-ジエン-3-オン (I-av) 2.0gの14β,17α-ジヒドロキシ-17β-フェニルアン
ドロスト-4-エン-3-オン(I-af)を20mlのtert-ブタ
ノールに溶解した溶液に、2.58gのクロルアニルを
加えた。この溶液を還流温度で5時間熱し、ついで減圧
下で蒸発させた。残留物を塩化メチレンで抽出し、有機
層をNaOH(10%)の溶液と水で洗浄した。ついで
硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで減圧下で乾燥し
て、0.80gの標記の化合物(I-av)を白色の固体
として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.77(3H、s);1.18(3H、s);
2.68−2.79(1H、m);5.71(1H、
s);6.32(2H、bs);7.22−7.38
(3H、m);7.51−7.65(2H、m)。
【0093】実施例23 17β-フェニルー5α-アンドロスト-15-エン-3β,14β,17
α-トリオール (I-aw) 実施例15の手順を用いて、3β,14β-ジヒドロキシ-5
α-アンドロスト-15-エン-17-オン(米国特許第3,595,8
83号)(4.0g)から標記の化合物(I-aw)(3.
50g)を白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.79(3H、s);0.86(3H、s);
3.57−3.68(1H、m);6.02(1H、
d);6.48(1H、d);7.29−7.41(3
H、m);7.43−7.56(2H、m)。
【0094】実施例24 3β-(3-アミノプロポキシ)-17β-フェニル-5-α-アンド
ロスト-15-エン-14β,17α-ジオール (I-ax) 実施例4および5の手順を用いて、17β-フェニルー5α-
アンドロスト-15-エン-3β,14β,17α-トリオール(I-
aw)(0.91g)から標記の化合物(I-ax)(0.
28g)を白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.79(3H、s);0.86(3H、s);
2.68−2.70(3H、m);3.12−3.22
(1H、m);3.42−3.51(2H、m);6.
02(1H、d);6.48(1H、d);7.29−
7.41(3H、m);7.43−7.56(2H、
m)。
【0095】実施例25 17β-フェニルー5α-アンドロスタン-3β,14β,17α-ト
リオール (I-ay) 実施例16の手順を用いて、17β-フェニルー5α-アンド
ロスト-15-エン-3β,14β,17α-トリオール(I-aw)
(0.95g)から標記の化合物(I-ay)(0.88
g)を白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.70(3H、s);0.79(3H、s);
2.68−2.79(1H、m);3.57−3.68
(1H、m);7.22−7.38(3H、m);7.
57−7.65(2H、m)。
【0096】実施例26 14β,17α-ジヒドロキシ-17β-フェニルー5α-アンドロ
スタン-3-オン (I-az) 実施例18の手順を用いて、17β-フェニルー5α-アンド
ロスタン-3β,14β,17α-トリオール(I-ay)(0.5
5g)から標記の化合物(I-az)(0.50g)を白
色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.73(3H、s);0.98(3H、s);
2.68−2.79(1H、m);7.22−7.38
(3H、m);7.57−7.65(2H、bs)。
【0097】実施例27 3β-(3-アミノプロポキシ)-17β-フェニル-5-α-アンド
ロスタン-14β,17α-ジオール (I-ba) 実施例4および5の手順を用いて、17β-フェニルー5α-
アンドロスタン-3β,14β,17α-トリオール(I-ay)
(0.60g)から標記の化合物(I-ba)(0.15
g)を白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.70(3H、s);0.79(3H、s);
2.68−2.90(3H、m);3.12−3.51
(3H、m);7.22−7.38(3H、m);7.
57−7.65(2H、m)。
【0098】実施例28 17β-フェニル-17α-(3-アミノプロポキシ)-5α-アンド
ロスタン-3β,14β-ジオール (I-bb) 実施例29の中間体として得られる、0.50gの3β-
(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-17β-フェニル-17
α-(3-ヒドロキシプロポキシ)-5α-アンドロスタン-14
β-オール、0.15gのフタルイミド、および0.2
6gのトリフェニルホスフィンを室温の4mlのテトラヒ
ドロフランに溶解した溶液に、0.164mlのアゾジカ
ルボン酸ジエチルの溶液を窒素雰囲気下で滴下した。2
時間後に、この溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、n-
ヘキサン/酢酸エチル(80/20)を溶離液として用
いてフラッシュ(flash)クロマトグラフィー(SiO2
によって精製し、0.45gの3β-(tert-ブチルジメチ
ルシリルオキシ)-17β-フェニル-17α-(3-フタルイミド
プロポキシ)-5α-アンドロスタン-14β-オールを白色の
固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.03(6H、s);0.79(3H、s);
0.91(9H、s);3.30−3.51(2H、
m);3.53−3.77(3H、m);7.22−
7.38(3H、m);7.57−7.77(4H、
m);7.82−7.89(2H、m)。
【0099】0.45gの3β-(tert-ブチルジメチルシ
リルオキシ)-17β-フェニル-17α-(3-フタルイミドプロ
ポキシ)-5α-アンドロスタン-14β-オールを70mlのエ
タノールに溶解した溶液に、0.18gのヒドラジン水
化物を加えた。この混合物を4時間還流温度に保ち、つ
いで12mlの水を加え、エタノールを減圧蒸留した。残
留物を塩化メチレンで抽出し、有機溶液を水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで減圧下で蒸発さ
せた。粗残留物を、塩化メチレン/メタノール(90/
10)を溶離液として用いてフラッシュ(flash)クロマ
トグラフィー(SiO2)によって精製し、0.30g
の3β-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-17β-フェ
ニル-17α-(3-アミノプロポキシ)-5α-アンドロスタン-
14β-オールを白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.03(6H、s);0.76(3H、s);
0.79(3H、s);0.91(9H、s);2.7
5−2.85(2H、m);3.17−3.30(2
H、m);3.57−3.68(1H、m);7.22
−7.38(3H、m);7.57−7.65(2H、
m)。
【0100】0.30gの3β-(tert-ブチルジメチルシ
リルオキシ)-17β-フェニル-17α-(3-アミノプロポキ
シ)-5α-アンドロスタン-14β-オールを10mlのテトラ
ヒドロフランに溶解した溶液に、0.76gのフッ化テ
トラブチルアンモニウム三水化物を加えた。得られた混
合物を20時間還流状態に保ち、ついで20mlの水を加
え、テトラヒドロフランを減圧蒸留した。この残留物を
塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、塩化メチレ
ン/メタノール(90/10)を溶離液として用いてフ
ラッシュ(flash)クロマトグラフィー(SiO2)によっ
て精製し、0.20gの標記の化合物(I-bb)を白色
の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.76(3H、s);0.79(3H、s);
2.75−2.85(2H、m);3.17−3.30
(2H、m);3.57−3.68(1H、m);7.
22−7.38(3H、m);7.57−7.65(2
H、m)。
【0101】実施例29 17β-フェニル-17α-(3-ヒドロキシプロポキシ)-5α-ア
ンドロスタン-3β,14β-ジオール (I-bc) 2.9gのtert-ブチルジメチルシリルクロリドと2.
60gのイミダゾールを9mlの乾燥ジメチルホルムアミ
ドに溶解した溶液に、1.51gの17β-フェニルー5α-
アンドロスタン-3β,14β,17α-トリオール(I-ay)を
窒素雰囲気下で、室温で加えた。得られた混合物を6時
間攪拌し、ついで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。
抽出物を合せて、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するま
で減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン/
酢酸エチル(95/5)を溶離液として用いてフラッシ
ュ(flash)クロマトグラフィー(SiO2)によって精製
し、1.46gの3β-(tert-ブチルジメチルシリルオキ
シ)-17β-フェニル-5α-アンドロスタン-14β,17α-ジ
オールを白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.03(6H、s);0.70(3H、s);
0.79(3H、s);0.91(9H、s);2.6
8−2.79(1H、m);3.52−3.63(1
H、m);7.22−7.38(3H、m);7.57
−7.65(2H、m)。
【0102】1.2gのNaH(鉱油中の60%分散
液)を50mlの乾燥テトラヒドロフランに入れた懸濁液
に、0.80gの3β-(tert-ブチルジメチルシリルオキ
シ)-17β-フェニル-5α-アンドロスタン-14β,17α-ジ
オールを、室温で、窒素雰囲気下で加え、得られた混合
物を30分間還流した。ついで3.84gの臭化アリル
を加え、30分間還流を続けた。この混合物を水で冷ま
し、有機溶媒を減圧蒸留した。残留物を酢酸エチルで抽
出し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するま
で減圧下で蒸発させた。残留物を、n-ヘキサン/酢酸エ
チル(80/20)を溶離液として用いてフラッシュ(f
lash)クロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、
0.71gの3β-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-
17β-フェニル-17α-(プロプ-2-エンオキシ)-5α-アン
ドロスタン-14β-オールを白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.03(6H、s);0.76(3H、s);
0.79(3H、s);0.91(9H、s);3.5
7−3.68(1H、m);3.67−3.80(2
H、m);5.10−5.35(2H、m);5.83
−6.05(1H、m);7.22−7.38(3H、
m);7.57−7.65(2H、m)。
【0103】0.21gの9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナ
ンを450mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液
に、0.60gの3β-(tert-ブチルジメチルシリルオキ
シ)-17β-フェニル-17α-(プロプ-2-エンオキシ)-5α-
アンドロスタン-14β-オールを15mlのテトラヒドロフ
ランに溶解した溶液を窒素雰囲気下で、室温で加えた。
この溶液を6時間攪拌し、ついで1mlのエタノール、
0.3mlの水酸化ナトリウム(6N)、および0.6ml
の過酸化水素(30%)を加えた。この混合物を50℃
で1時間攪拌し、1.0gの炭酸カリウムを20mlの水
に溶解した溶液で冷まし、有機溶媒を減圧蒸留した。残
留物を塩化メチレンで抽出し、有機溶液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。残留物
を、n-ヘキサン/酢酸エチル(70/30)を溶離液と
して用いてフラッシュ(flash)クロマトグラフィー(S
iO2)によって精製し、0.50gの3β-(tert-ブチ
ルジメチルシリルオキシ)-17β-フェニル-17α-(3-ヒド
ロキシプロポキシ)-5α-アンドロスタン-14β-オールを
白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.03(6H、s);0.76(3H、s);
0.79(3H、s);0.91(9H、s);3.1
0−3.30(2H、m);3.56−3.77(3
H、m);7.22−7.38(3H、m);7.57
−7.65(2H、m)。
【0104】実施例28に示した脱シリルの手順にした
がって、0.50gの3β-(tert-ブチルジメチルシリル
オキシ)-17β-フェニル-17α-(3-ヒドロキシプロポキ
シ)-5α-アンドロスタン-14β-オールから、0.12g
の標記の化合物(I-bc)を白色の非晶固体として得
た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.79(3H、s);3.10−3.30(2
H、m);3.56−3.77(3H、m);7.22
−7.38(3H、m);7.57−7.65(2H、
m)。
【0105】実施例30 3β,17αービス(3-アミノプロポキシ)-17β-フェニルー5
α-アンドロスタン-14β-オール(I-bd) 実施例11および12に示された手順を用いて、17β-
フェニルー5α-アンドロスタン-3β,14β,17α-トリオー
ル(I-ay)(0.30g)から標記の化合物(I-bd)
(0.040g)を白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.76(3H、s);0.79(3H、s);
2.80−2.95(4H、m);3.17−3.30
(2H、m);3.42−3.55(2H、m);3.
64−3.77(1H、m);7.22−7.38(3
H、m);7.57−7.65(2H、m)。
【0106】実施例31 17β-(3-フリル)-5α-アンドロタン-3β,14β,17α-ト
リオール (I-be) 実施例15に記載の3β,14β-ジヒドロキシ-5α-アンド
ロスト-15-エン-17-オン(米国特許第3,595,883号)と3
-フリル-リチウムとから得られる、17β-(3-フリル)-5
α-アンドロト-15-エン-3β,14β,17α-トリオール
(2.50g)から、実施例20の手順を用いて、標記
の化合物(I-be)(1.70g)を白色の固体として
得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.79(3H、s);0.85(3H、s);
2.39−2.52(1H、m);3.57−3.68
(1H、m);6.53(1H、bs);7.37(1
H、bs);7.42(1H、bs)。
【0107】実施例32 14β,17α-ジヒドロキシ-17β-(3-フリル)-5α-アンド
ロタン-3-オン (I-bf) 実施例18の手順を用いて、17β-(3-フリル)-5α-アン
ドロタン-3β,14β,17α-トリオール(I-be)(0.9
2g)から標記の化合物(I-bf)(0.80g)を非
晶固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.87(3H、s);0.98(3H、s);
2.39−2.52(1H、m);6.53(1H、b
s);7.37(1H、bs);7.42(1H、b
s)。
【0108】実施例33 3-グアニジノイミノ-17β-(3-フリル)-5α-アンドロタ
ン-14β,17α-ジオール(I-bg) 実施例7の手順を用いて、14β,17α-ジヒドロキシ-17
β-(3-フリル)-5α-アンドロタン-3-オン(I-bf)
(0.20g)から標記の化合物(I-bg)(0.17
g)を薄黄色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.64(3H、s);1.03(3H、s);
3.57(1H、bs);4.55(1H、bs);
5.03(2H、bs);5.45(2H、bs);
6.53(1H、bs);7.37(1H、bs);
7.42(1H、bs)。
【0109】実施例34 17β-(4-メトキシフェニル)アンドロスト-5-エン-3β,1
4β,17α-トリオール(I-bh) 24.80gの4-ブロムアニソールを200mlの乾燥エ
ーテルに溶解した−30℃、窒素雰囲気下の溶液に、1
10mlのブチルリチウム(1.6Mのヘキサン溶液)を
加えた。24時間後に得られた混合物を、4.0gの3
β-ヒドロキシ-14β-エトキシメトキシアンドロスタ-5,
15-ジエン-17-オン(II-a、調製1)を150mlの乾燥
テトラヒドロフランに溶解した溶液に加え、この懸濁液
を同じ温度で1時間攪拌し続けた。この反応混合物を1
50mlの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで減圧下
で蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン/酢酸エチ
ル(70/30)を溶離液として用いてフラッシュ(fla
sh)クロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、
4.20gの17β-(4-メトキシフェニル)-14β-エトキ
シメトキシアンドロスタ-5,15-ジエン-3β,17α-ジオー
ルを白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.80(3H、s);0.98(3H、s);
3.40−3.65(3H、m);3.80(3H、
s);4.40(1H、d);4.50(1H、d);
5.40(1H、bs);5.95(1H、d);6.
45(1H、d);6.85(2H、d);7.38
(2H、d)。
【0110】4.16gの17β-(4-メトキシフェニル)-
14β-エトキシメトキシアンドロスタ-5,15-ジエン-3β,
17α-ジオールを120mlのさくさんえちるにようかい
したようえきに、0.46gのPtO2を加えた。得ら
れた混合物を室温で水素と共に振り混ぜた。0.5時間
後に得られた混合物をセリットでろ過し、蒸発させ、
3.68gの17β-(4-メトキシフェニル)-14β-エトキ
シメトキシアンドロスト-5-エン-3β,17α-ジオールを
白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからの
ppm):0.98(3H、s);2.35(1H、
m);2.71(1H、m);3.20−3.65(3
H、m);3.80(3H、s);4.0(1H、
d);4.60(1H、d);5.40(1H、b
s);6.85(2H、m);7.40(2H、d)。
【0111】トルエンー4-スルホン酸をメタノール/水
(9/1)に入れた溶液(pH=2.87)160ml
に、3.68gの17β-(4-メトキシフェニル)-14β-エ
トキシメトキシアンドロスト-5-エン-3β,17α-ジオー
ルを加えた。18時間後に、室温で、100mlの炭酸水
素ナトリウムの飽和溶液を加え、反応混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。粗
生成物を、シクロヘキサン/酢酸エチル(60/40)
を溶離液として用いてフラッシュ(flash)クロマトグラ
フィー(SiO2)によって精製し、0.72gの標記
の化合物(I-bh)を白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.70(3H、s);0.98(3H、s);
2.19(1H、m);2.35(1H、m);2.7
0(1H、m);3.49−3.65(1H、m);
3.80(3H、s);5.40(1H、bs);6.
85(2H、d);7.50(2H、d)。
【0112】実施例35 17β-(4-メトキシフェニル)アンドロスト-4-エン-3β,1
4β,17α-トリオール(I-bi) 実施例6および8の手順にしたがって、17β-(4-メトキ
シフェニル)アンドロスト-5-エン-3β,14β,17α-トリ
オール(I-bh)(1.1g)から、標記の化合物(I-
bi)(0.75g)を白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.72(3H、s);1.03(3H、s);
2.19(1H、m);2.35(1H、m);2.7
0(1H、m);3.80(3H、s);4.14−
4.26(1H、m);5.32(1H、bs);6.
85(2H、d);7.50(2H、d)。
【0113】実施例36 17β-(4-クロロフェニル)アンドロスト-5-エン-3β,14
β,17α-トリオール (I-bj) 実施例34に示されている4-ブロモクロロベンゼンから
得られる有機金属と3β-ヒドロキシ-14β-エトキシメト
キシアンドロスタ-5,15-ジエン-17-オン(II-a、調製
1)から、標記の化合物 (I-bj)(2g)を白色の固
体として得た。1H-NMR(300MHz、CDC
3、TMSからのppm):0.75(3H、s);2.
19(1H、m);2.39(1H、m);2.70
(1H、m);3.49−3.62(1H、m);5.
40(1H、bs);7.15−7.48(4H、
m)。
【0114】実施例37 17β-(3-チエニル)-5α-アンドロスタン-3β,14β,17
α-トリオール (I-bk) 実施例34に示されている3-ブロモチオフェンと3β-ヒ
ドロキシ-14β-エトキシメトキシ-5α-アンドロスト-15
-エン-17-オン(II-b、調製2)(5.0g)から、標
記の化合物 (I-bk)(1.9g)を白色の固体として
得た。ただし、Δ15の還元は水素との反応を1週間振り
混ぜながら行い、PtO2は毎日加えられた。17β-(3-
チエニル)-14β-エトキシメトキシ-5α-アンドロスト-1
5-エン-17-オンの脱保護基はジオキサン中で行い、HC
l溶液(10-2M)をpH2.6/3に達するまで加え
た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.80(3H、s);0.83(3H、s);
2.69(1H、m);3.57−3.68(1H、
m);7.12(1H、m);7.35(1H、m)。
【0115】実施例38 17β-(3-ピリジル)-5α-アンドロスタン-3β,14β,17
α-トリオール (I-bl) 実施例34に示されている3-ブロモピリジンと3β-ヒド
ロキシ-14β-エトキシメトキシ-5α-アンドロスト-15-
エン-17-オン(II-b、調製2)(2.50g)から、標
記の化合物 (I-bl)(1.65g)を白色の固体とし
て得た。1H-NMR(300MHz、CDCl3、TM
Sからのppm):0.80(3H、s);0.83(3
H、s);2.68(1H、m);3.57−3.68
(1H、m);7.81(1H、m);8.48(1
H、m);8.68(1H、m)。
【0116】実施例39 17β-(3-ピリジル-N-オキシド)-5α-アンドロスタン-3
β,14β,17α-トリオール (I-bm) 0.35gの17β-(3-ピリジル)-5α-アンドロスタン-3
β,14β,17α-トリオール(I-bl)を15mlのクロロホ
ルムに溶解した溶液を室温で、24時間、0.30gの
m-クロロ過安息香酸で処理した。次にこの混合物を炭酸
水素ナトリウム水溶液で処理し、クロロホルムで抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで減
圧下で蒸発させた。粗生成物をクロロホルム/メタノー
ル/アンモニア水溶液(78/20/2)を溶離液とし
て用いて、フラッシュ(flash)クロマトグラフィー(SiO2)によっ
て精製し、0.15gの標記の化合物(I-bm)を白色
の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.80(3H、s);0.83(3H、s);
2.68(1H、m);3.57−3.68(1H、
m);7.50(1H、m);8.10(1H、m);
8.75(1H、m);9.00(1H、m)。
【0117】実施例40 17β-(2-チアゾリル)アンドロスト-5-エン-3β,14β,17
α-トリオール (I-bn) 7.40gのチアゾールを−60℃に冷却された600
mlの乾燥ジエチルエーテルに溶解した溶液に、44mlの
ブチルリチウム(1.6Mのヘキサン溶液)を加えた。
2時間後に2.00gの3β-ヒドロキシ-14β-エトキシ
メトキシアンドロスタ-5,15-ジエン-17-オン(II-a、調
製1)を200mlの乾燥ジエチルエーテルに溶解した溶
液を加え、この混合物を−60℃で、8時間攪拌した。
この反応で、一晩室温まで上昇させ、次に水を注いだ。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで減圧下
で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルを溶離液として用
いてフラッシュ(flash)クロマトグラフィー(SiO2
によって精製し、1.10gの17β-(2-チアゾリル)-14
β-エトキシメトキシアンドロスタ-5,15-ジエン-3β,17
α-ジオール を白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.80(3H、s);0.98(3H、s);
3.40−3.62(3H、m);4.40(1H、
d);4.50(1H、d);5.40(1H、b
s);6.10(1H、d);6.45(1H、d);
7.70(1H、m);8.70(1H、m)。
【0118】1.10gの17β-(2-チアゾリル)-14β-
エトキシメトキシアンドロスタ-5,15-ジエン-3β,17α-
ジオールを用いて、実施例37に示された方法にしたが
って水素添加を行い、1.0gの17β-(2-チアゾリル)-
14β-エトキシメトキシアンドロスタ-5-エン-3β,17α-
ジオール1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.70(3H、s);0.98(3H、s);
2.40(1H、m);2.65(1H、m);3.2
5(1H、dd);3.49−3.65(2H、m);
3.95(1H、d);4.60(1H、d);5.4
0(1H、bs);7.70(1H、m);8.70
(1H、m)。
【0119】1.0gの17β-(2-チアゾリル)-14β-エ
トキシメトキシアンドロスタ-5-エン-3β,17α-ジオー
ルを18mlのアセトニトリルと2mlの水に溶解した溶液
に、p-トルエンスルホン酸をpH1.1達するまで加え
た。20時間後に、室温でこの混合物を水で希釈し、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。この粗生成物を
クロロホルム/メタノール/アンモニア水溶液(89/
10/1)を溶離液として用いて、フラッシュ(flash)
クロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、0.
40gの標記の化合物(I-bn)を白色の固体として得
た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.70(3H、s);0.98(3H、s);
2.35(1H,m);2.70(1H、m);3.4
9−3.62(1H、m);5.40(1H、bs);
7.70(1H、m);8.70(1H、m)。
【0120】実施例41 17β-(1,2-ジメチル-5-イミダゾリル)アンドロスト-5-
エン-3β,14β,17α-トリオール (I-bo) 実施例40に記載されている手順を用いて、1,2-ジメチ
ルイミダゾールを用いて、5.10gの3β-ヒドロキシ
-14β-エトキシメトキシアンドロスタ-5,15-ジエン-17-
オン(II-a、調製1)から標記の化合物(I-bo)
(0.20g)を白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.70(3H、s);0.98(3H、s);
2.35(1H,m);2.40(3H、S);2.7
0(1H、m);3.49−3.65(4H、m);
5.40(1H、bs);7.00(1H、m)。
【0121】実施例42 17β-(4-(N,N-ジメチルアミノフェニル)アンドロスト-5
-エン-3β,14β,17α-トリオール (I-bp) 実施例40に記載されている手順を用いて、4-ブロモ-
N,N-ジメチルアニリンを用いて、1.20gの3β-ヒド
ロキシ-14β-エトキシメトキシアンドロスタ-5,15-ジエ
ン-17-オン(II-a、調製1)から標記の化合物(I-b
p)(0.28g)を白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.70(3H、s);0.98(3H、s);
2.35(1H,m);2.70(1H、m);3.4
9−3.62(1H、m);5.40(1H、bs);
6.80(2H、m);7.20(2H、m)。
【0122】実施例43 17β-(2-フリル)アンドロスト-5-エン-3β,14β,17α-
トリオール (I-bq) 実施例40に記載されている手順を用いて、ラニーニッ
ケルを用いた水素添加を行って、1.50gの3β-ヒド
ロキシ-14β-エトキシメトキシアンドロスタ-5,15-ジエ
ン-17-オン(II-a、調製1)から標記の化合物(I-b
q)(0.22g)を白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.70(3H、s);0.98(3H、s);
2.35(1H,m);2.70(1H、m);3.4
9−3.62(1H、m);5.40(1H、bs);
6.30(2H、m);7.30(2H、m)。
【0123】実施例44 3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-フェニルアン
ドロスト-4-エン-14β,17α-ジオール (I-br) 0.080gのNaH(鉱油中の60%分散液)を8ml
の乾燥テトラヒドロフランに入れた懸濁液に、0.27
gの17β-(3-フリル)アンドロスト-4-エン-3β,14β,17
α-トリオール(I-ah)を、室温で、窒素雰囲気下で加
えた。この混合物を3時間還流し、0.67gの1-(2-
クロロエチル)ピロリジンを加えた。この懸濁液を2時
間還流した。10mlの水を注意深く加え、テトラヒドロ
フランを減圧蒸留した。残留物を塩化メチレンで抽出
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するま
で減圧下で蒸発させた。残留物を、塩化メチレン/メタ
ノール(90/10)を溶離液として用いてフラッシュ
(flash)クロマトグラフィー(SiO2)によって精製
し、0.037gの標記の化合物(I-br)を白色の固
体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.85(3H、s);0.95(3H、s);
2.52−2.70(6H、m);3.64−3.77
(2H、m);3.62(1H、bs);5.32(1
H、bs);6.53(1H、bs);7.35(1
H、bs);7.42(1H、bs)。
【0124】実施例45 3β-(2-(2-(1-ピロリジニル)エトキシ)エトキシ)-17β-
(3-フリル)アンドロスト-4-エン-14β,17α-ジオール
(I-bs) 1.34gの3β-(2-ヒドロキシエトキシ)ー17β-(3-フ
リル)アンドロスト-4-エン-14β,17α-ジオール(I-a
i)を6mlの乾燥ピリジンに溶解した溶液に、室温で
0.57gの塩化トシルをゆっくりと加えた。5時間攪
拌した後に、15mlの水と60mlの酢酸エチルを加え、
有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、1.5
gの3β-(2-トシルオキシエトキシ)-17β-(3-フリル)ア
ンドロスト-4-エン-14β,17α-ジオールを白色の固体と
して得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.85(3H、s);0.97(3H、s);
2.48(3H、s);3.52−3.62(2H、
m);3.67−3.80(1H、m);4.15−
4.20(2H、m);5.32(1H、bs);6.
53(1H、bs);7.30−7.38(3H、
m);7.42(1H、bs);7.78−7.83
(2H、d)。
【0125】0.24gのNaH(鉱油中の60%分散
液)を30mlの無水ジメチルホルムアミドに入れた懸濁
液に、0.35gの1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン
を、室温で、窒素雰囲気下で加えた。2時間後に、1.
25gの3β-(2-トシルオキシエトキシ)-17β-(3-フリ
ル)アンドロスト-4-エン-14β,17α-ジオールを加え
た。4時間後に、30mlの水を注意深く加えた。残留物
を。残留物を塩化メチレンで抽出し、有機層を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで減圧下で蒸
発させた。粗生成物を、塩化メチレン/メタノール(9
5/5)を溶離液として用いてフラッシュ(flash)クロ
マトグラフィー(SiO2)によって精製し、0.95
gの標記の化合物(I-bs)を薄黄色の固体として得
た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.85(3H、s);0.97(3H、s);
2.52−2.67(4H、m);2.67−2.78
(2H、m);3.51−3.58(2H、m);3.
58−3.80(5H、m);5.32(1H、b
s);6.53(1H、bs);7.37(1H、b
s);7.42(1H、bs)。
【0126】実施例46 3β-(2-メチルアミノエトキシ)-17β-(3-フリル)アンド
ロスト-4-エン-14β,17α-ジオール (I-bt) メチルアミン(3.2M)のメタノール溶液18mlに、
実施例45で中間体として得られる3β-(2-トシルオキ
シエトキシ)-17β-(3-フリル)アンドロスト-4-エン-14
β,17α-ジオール0.30gを加えた。この溶液を窒素
雰囲気下で11時間還流温度に保ち、ついで乾燥するま
で減圧下で蒸発させた。得られた固体をn-ヘキサンで洗
浄し、0.16gの標記の化合物(I-bt)を薄黄色の
ペースト状の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.85(3H、s);0.97(3H、s);
2.54(3H、s);2.82(2H、t);3.0
0−3.08(2H、m);3.68−3.80(1
H、m);5.32(1H、bs);6.53(1H、
bs);7.37(1H、bs);7.42(1H、
s)。
【0127】実施例47 3β-(3-グアニジノプロポキシ)-17β-(3-フリル)アンド
ロスト-4-エン-14β,17α-ジオール (I-bu) 0.43gの3β-(3-アミノプロポキシ)ー17β-(3-フリ
ル)アンドロスト-4-エン-14β,17α-ジオール(I-aj)
を20mlの無水エタノールにようかいしたようえきに、
0.35gの硝酸3,5-ジメチル-1-ピラゾリルホルムア
ミジニウム(3,5-dimethyl-1-pyrazolylformamidinium n
itrate)を加え、この混合物を24時間還流温度に保っ
た。エタノールを減圧下で濃縮し、0.39gの標記の
化合物(I-bu)を白色の固体として結晶化した。1 H-NMR(300MHz、DMSO-d6、TMSか
らのppm):0.70(3H、s);1.03(3H、
s);3.14(2H、m);3.35(2H、m);
3.54−3.65(1H、m);3.82(1H、b
s);5.32(1H、bs);6.56(1H、b
s);7.42(1H、bs);7.55(1H、b
s)。
【0128】実施例48 3β-((2RS)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-17β-(3-フ
リル)アンドロスト-4-エン-14β,17α-ジオール (I-b
v) 0.84gの7mlの水、15mlのアセトンおよび2mlの
0.06Mのエーテル性四酸化オスミウム溶液からなる
混合物に、2.5gの実施例4で調製された3β-(プロ
プ-2-エンオキシ)-17β-(3-フリル)アンドロスト-4-エ
ン-14β,17α-ジオールを33mlのtert-ブタノールに溶
解したものを室温で加えた。この混合物を20時間放置
し、50mlのナトリウムハイドロサルファイト飽和溶液
と3gのセリットを加え、この混合物をを2時間攪拌
し、次にろ過した。有機溶媒を減圧蒸留し、水性層を塩
化メチレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。粗生成物を、n-
ヘキサン/酢酸エチル(20/80)を溶離液として用
いてフラッシュ(flash)クロマトグラフィー(SiO2
によって精製し、2.2gの標記の化合物(I-bv)を
白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.85(3H、s);1.03(3H、s);
3.46−3.60(2H、m);3.67−3.79
(3H、m);3.82−3.92(1H、m);5.
32(1H、bs);6.53(1H、bs);7.3
7(1H、bs);7.42(1H、bs)。
【0129】実施例49 3β-((2RS)-2,3-ジアミノプロポキシ)-17β-(3-フリル)
アンドロスト-4-エン-14β,17α-ジオール (I-bw) 0.82gの3β-((2RS)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)
-17β-(3-フリル)アンドロスト-4-エン-14β,17α-ジオ
ール(I-bv)を6.4mlの乾燥ピリジンに溶解した溶
液に、0.8gの塩化トシルを0℃の温度で加えた。5
時間後、15mlの水と60mlの酢酸エチルを加え、有機
層を水で洗浄し、、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥する
まで減圧下で蒸発させた。この粗生成物を、n-ヘキサン
/酢酸エチル(80/20)を溶離液として用いてフラ
ッシュ(flash)クロマトグラフィー(SiO2)によって
精製し、1.2gの3β-((2RS)-2,3-ジトシルオキシプ
ロポキシ)-17β-(3-フリル)アンドロスト-4-エン-14β,
17α-ジオールを白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからの
ppm):0.85(3H、s);0.93(3H、
s);2.45(6H、bs);3.40−3.61
(2H、m);3.67−3.77(1H、bs);
4.05−4.18(2H、m);4.62(1H、b
s);5.32(1H、bs);6.58(1H、b
s);7.30−7.43(6H、m);7.70−
7.82(4H、m)。
【0130】1.2gの3β-((2RS)-2,3-ジトシルオキ
シプロポキシ)-17β-(3-フリル)アンドロスト-4-エン-1
4β,17α-ジオールを9mlのジメチルスルホキシドに溶
解した溶液に、1gのアジ化ナトリウムを室温で加え
た。この溶液を3時間還流温度に保ち、ついで5mlの水
を加え、残留物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで減圧
下で蒸発させた。この粗生成物を、n-ヘキサン/酢酸エ
チル(80/20)を溶離液として用いてフラッシュ(f
lash)クロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、
0.7gの3β-((2RS)-2,3-ジアジドプロポキシ)-17β-
(3-フリル)アンドロスト-4-エン-14β,17α-ジオールを
得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.86(3H、s);0.94(3H、s);
3.4−3.78(6H、m);5.32(1H、b
s);6.53(1H、bs);7.37(1H、b
s);7.42(1H、bs)。
【0131】0.42gの3β-((2RS)-2,3-ジアジドプ
ロポキシ)-17β-(3-フリル)アンドロスト-4-エン-14β,
17α-ジオールを10mlのジエチルエーテルに溶解した
溶液を0.15gの水素化アルミニウムリチウムを6ml
のジエチルエーテルに入れた懸濁液に加えた。この混合
物を12時間還流温度に保ち、つづいて0.32mlの
水、0.32mlの水酸化ナトリウム(10%水溶液)お
よび1.5mlの水を加えた。この混合物をセリットケー
キでろ過し、有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。この粗残留
物を塩化メチレン/メタノール/30%アンモニア水溶
液(90/10/1)を溶離液として用いて、フラッシ
ュ(flash)クロマトグラフィー(SiO2)によって精製
し、0.34gの標記の化合物(I-bw)を白色の固体
として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.84(3H、s);0.90(3H、s);
2.70−3.50(5H、m);3.68−3.77
(1H、m);5.32(1H、bs);6.53(1
H、bs);7.37(1H、bs);7.42(1
H、bs)。
【0132】実施例50 3β-メルカプト-17β-(3-フリル)アンドロスト-4-エン-
14β,17α-ジオール(I-bx) 11.2gのトリフェニルホスフィンを200mlのテト
ラヒドロフランに0℃で溶解した溶液に、アゾジカルボ
ン酸ジイソプロピル(8.9ml)を加え、この混合物を
30’攪拌した。この混合物に、5.0gの17β-(3-フ
リル)アンドロスト-4-エン-3β,14β,17α-トリオール
(I-ah)と5.20mlのチオール酢酸を250mlのテ
トラヒドロフランに溶解した溶液を滴下し、得られた混
合物を1時間室温で攪拌した。溶媒を乾燥するまで減圧
下で蒸発させ、粗生成物をn-ヘキサン/酢酸エチル(9
5/5)を溶離液として用いて、フラッシュ(flash)ク
ロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、4.2
gの3β-アセチルチオ-17β-(3-フリル)アンドロスト-4
-エン-14β,17α-ジオールを白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.80(3H、s);1.05(3H、s);
2.25−2.35(3H、m);4.08(1H、b
s);5.35(1H、bs);6.53(1H、b
s);7.35(1H、bs);7.42(1H、b
s)。
【0133】4.0gの3β-アセチルチオ-17β-(3-フ
リル)アンドロスト-4-エン-14β,17α-ジオールを50m
lのメタノールに溶解した溶液を、アンモニアガスで飽
和させ、室温で3時間保った。この混合物を乾燥するま
で減圧下で蒸発させ、n-ヘキサン/酢酸エチル(95/
5)を溶離液として用いてフラッシュ(flash)クロマト
グラフィー(SiO2)によって精製し、3.2gの標
記の化合物(I-bx)を白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.80(3H、s);1.05(3H、s);
3.62(1H、bs);5.35(1H、bs);
6.53(1H、bs);7.35(1H、bs);
7.42(1H、bs)。
【0134】実施例51 3β-(3-アミノプロピルチオ)-17β-(3-フリル)アンドロ
スト-4-エン-14β,17α−ジオール (I-by) 1.14gの3β-メルカプト-17β-(3-フリル)アンドロ
スト-4-エン-14β,17α-ジオール(I-bx)と0.67m
lの3-クロロプロピルアミンを10mlのテトラヒドロフ
ランに溶解した溶液に、室温で、窒素雰囲気下で、0.
063gの水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液)
を加えた。この反応混合物を40時間室温で攪拌し、つ
いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで減圧下で蒸発させ
た。この粗生成物を塩化メチレン/メタノール/30%
アンモニア水溶液(95/5/1)を溶離液として用い
て、フラッシュ(flash)クロマトグラフィー(SiO2
によって精製し、0.35gの標記の化合物(I-by)
を白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.80(3H、s);1.05(3H、s);
2.51−2.64(2H、m);2.83(2H、b
t);3.22(1H、bs);5.35(1H、b
s);6.53(1H、bs);7.35(1H、b
s);7.42(1H、bs)。
【0135】実施例52 3β-(2ー(1-ピロリジニル)エチルチオ)-17β-(3-フリル)
アンドロスト-4-エン-14β,17α-ジオール (I-bz) 実施例51に示された手順を用いて、1-(2-クロロエチ
ル)ピロリジン(0.73g)と0.35gの3β-メル
カプト-17β-(3-フリル)アンドロスト-4-エン-14β,17
α-ジオール(I-bx)とから、標記の化合物(I-bz)
(0.29g)を薄黄色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.80(3H、s);1.05(3H、s);
2.51−2.61(4H、m);2.65−2.69
(4H、bt);3.22(1H、bs);5.35
(1H、bs);6.53(1H、bs);7.35
(1H、bs);7.42(1H、bs)。
【0136】中間体の調製 調製1 3β-ヒドロキシ-14β-エトキシメトキシアンドロスタ-
5,15-ジエン-17-オン(II-a) 9.20gの3β-アセトキシ-14β-ヒドロキシアンドロ
スタ-5,15-ジエン-17-オン(ジー・グロスゼック(G. Gr
oszek)等、Bull. Pol. Acad. Sci. Chem.、34、19
86、313)、11mlのエチルクロロメチルエーテ
ル、および54mlのジイソプロピルエチルアミンを75
0mlのジクロロメタンに溶解した溶液を、24時間還流
温度で熱した。次にこの溶液を冷却し、500mlのクエ
ン酸8%水溶液中に注いだ。下層を分離し、水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで蒸発させ
た。この粗生成物を、シクロヘキサン/クロロホルム/
アセトン(80/10/10)を溶離液として用いてク
ロマトグラフィーによって精製し、6.10gの3β-ア
セトキシ-14β-エトキシメトキシアンドロスタ-5,15-ジ
エン-17-オンを白色の固体として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.90(3H、s);1.07(3H、s);
2.00(3H、s);3.40−3.51(1H、
m);3.78−3.88(1H、m);4.48(1
H、d);4.52(1H、d);5.08−5.15
(1H、m);5.42(1H、bs);6.42(1
H、bs);7.79(1H、d)。
【0137】6.00gの3β-アセトキシ-14β-エトキ
シメトキシアンドロスタ-5,15-ジエン-17-オンと30ml
の水酸化ナトリウム水溶液(2N)を120mlのメタノ
ールに溶解した溶液を、24時間室温に保った。この混
合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで蒸発させ、
4.90gの標記の化合物(II-a)を白色の固体として
得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.90(3H、s);1.07(3H、s);
3.40−3.51(2H、m);3.78−3.88
(1H、m);4.43(1H、d);4.52(1
H、d);5.42(1H、bs);6.42(1H、
bs);7.79(1H、d)。
【0138】調製2 3β-ヒドロキシ-14β-エトキシメトキシ-5α-アンドロ
スト-15-エン-17-オン(II-b) 調製1に示された手順を用いて、3β,14β-ジヒドロキ
シ-5α-アンドロスト-15-エン-17-オン(米国特許第3,5
95,883号)(10.00g)から、標記の化合物(II-
b)を薄黄色の油状物質として得た。1 H-NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):0.79(3H、s);0.90(3H、s);
3.40−3.68(2H、m);3.78−3.88
(1H、m);4.43(1H、d);4.52(1
H、d);6.42(1H、bs);7.79(1H、
d)。
【0139】本発明の化合物の毒性データ:本発明の化
合物の毒性は低いため、治療用として安全に用いられ
る。9時間絶食させた複数のマウスに異なった投薬量で
経口投与を一度だけ行い、飼育室にいれ、通常通り飼料
を与えた。処理後7日目に、オリエンタティブ(orienta
tive)な急性毒性(LD50)を評価した。
【0140】
【表4】
【0141】有効投薬量、投与方法、および医薬用組成
物の調製の例:本発明の化合物は様々な投薬形態で投与
することができる。例えば、経口投与としては、錠剤、
カプセル、糖衣錠または被膜で覆われた錠剤、溶液また
は懸濁液が可能であり、直腸への投与としては座薬の形
態が可能であり、非経口投与としては筋肉内または静脈
内への注射または注入が可能であり、移植(例えば皮下
や筋肉内)または筋肉内への注射によって投与される蓄
積調合物の形態も可能である。
【0142】投薬量は年齢、体重、患者の容体、および
投与経路によってきめられる。例えば、成人(体重約7
0kg)への投薬量は1投薬あたり(pro dose)0.1か
ら100mgであり、1日に1から3回の非経口投与を行
う場合は1投薬あたり(prodose)0.01から50mgで
ある。
【0143】一般には、これらの化合物が必要とされる
全ての状況について、経口投与がなされる。非経口が好
ましい場合としては、例えば静脈注射や注入を急性高血
圧の治療のために行う場合が挙げられる。もちろんこれ
らの投薬の計画は、最適な治療効果を与えるよう調製さ
れる。本発明は、医薬として適用可能な賦形剤(キャリ
アまたは希釈液等)と組合わせられた本発明の化合物か
らなる医薬用組成物を包含する。
【0144】本発明の医薬用組成物は通常以下に示す一
般的な方法によって調製され、医薬として適当な形態で
投与される。例えば、固体の経口用の形態では、有効成
分と共に、ラクトース、デキストロース、サッカロー
ス、セルロース、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプ
ン等の希釈剤;シリカ、タルク、ステアリン酸、ステア
リン酸カルシウムまたはマグネシウム、および/または
ポリエチレングリコール等の潤滑剤;デンプン、アラビ
アガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤;デン
プン、アルギン酸、アルギン酸塩、グリコール酸デンプ
ンナトリウム等の分離剤;発泡性混合物;着色料;甘味
料;レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩等の湿
潤剤;および、医薬の処方で用いられる、無毒性で、医
薬として不活性な、一般的な物質等が挙げられる。
【0145】上記の医薬用調合物は、例えば、混合、顆
粒化、錠剤化、糖による被覆、被膜による被覆等の工程
等、既知の方法で製造される。経口投与のために分散液
を用いる場合は、例えば、シロップ、エマルジョン、懸
濁液、溶液等が用いられる。シロップは、例えばサッカ
ロースまたはグリセリンとサッカロース、および/また
はマンニット、および/またはソルビット等をキャリア
として含んでいてもよく、特に糖尿病患者に投与される
シロップには、グルコースに代謝されないもの、または
非常に少量しかグルコースに代謝されないもの、例えば
ソルビット、のみをキャリアとして含ませることができ
る。
【0146】懸濁液およびエマルジョンは、例えば天然
ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリ
ビニルアルコール等をキャリアとして含んでもよい。経
口投与用溶液は、例えば水、エタノール、プロピレング
リコール、グリセリン、サッカロースおよび、可能であ
れば、医薬用として適用可能な塩、等をキャリアとして
含んでもよい。筋肉内注射用溶液は、例えば無菌水、オ
リーブ油、オレイン酸エチル、プロピレングリコール等
のグリコール、および必要であれば、適量の塩酸リドカ
イン、等の医薬用として適用可能なキャリアを、有効な
化合物と共に含んでいてもよい。
【0147】静脈内注射および注入用溶液は、例えば無
菌水、エタノール、プロピレングリコール、および可能
であれば、無菌生理食塩水を調製するための医薬用とし
て適用可能な塩、等をキャリアとして含んでいてもよ
い。座薬は、例えばココアバター、ポリエチレングリコ
ール、ポリエンチレンソルビタン脂肪酸エステルまたは
レシチン等を、医薬用として適用可能なキャリアとし
て、有効な化合物と共に含んでいてもよい。
【0148】実施例53 有効物質10mgを含む、重さ110mgの錠剤は、以下の
ように製造される:
【0149】
【表5】
【0150】有効成分を適当なふるいを用いてふるいに
かけ、ラクトースおよびトウモロコシデンプンと共に混
合した。適量の水を加え、この粉末を顆粒状にした。乾
燥後、この顆粒をふるいにかけ、タルクおよびステアリ
ン酸マグネシウムと混合した。つぎにこの顆粒を、直径
7mmのパンチを用いて錠剤状に圧縮した。異なった効力
の錠剤は、ラクトースに対する有効成分の割合を変える
か、あるいは圧縮重量および用いるパンチを適当に変え
ることによって調製される。
【0151】実施例54 5mgの17β-(3-フリル)アンドロスト-4-エン-3β,14β,
17α-トリオール(I-ah)を10mlの70%エタノール
に溶解することにより、5mgの有効物質を含む、経口投
与用の溶液が製造される。適当な量だけ数滴をとり、水
に希釈して用いられる。
【0152】実施例55 5mgの有効物質を含む筋肉内注射用アンプルは、以下の
ように製造される。
【0153】
【表6】
【0154】有効成分をエタノールに溶解した。プロピ
レングリコールおよび水を順に加えた。この溶液を適当
なろ過装置を用いてろ過することにより無菌化し、アン
プルに入れた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07J 43/00 9051−4C (72)発明者 マラ・フェランディ イタリア・I−20154・ミラノ・ヴィア・ シェニジョー・34 (72)発明者 マルコ・フリゲリオ イタリア・I−20147・ミラノ・ヴィア・ デレ・アザレ・7/7 (72)発明者 マリナ・マウロ イタリア・I−20155・ミラノ・ヴィア・ シマ・39 (72)発明者 ルイザ・クワドリ イタリア・I−20036・シャヌースコ・エ ス/エヌ(ミラノ)・ヴィア・シー・ポル タ・11 (54)【発明の名称】 心臓血管系に有効な17−アリールおよび17−ヘテロシクリル−14β−5α−アンドロスタン、ア ンドロステン、およびアンドロスタジエン誘導体、これらの調製方法、およびこれらを含む医薬 用組成物

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 以下の化学式(I)よりなる17-アリー
    ルおよびヘテロシクリル-14β-5α-アンドロスタン、お
    よびアンドロステン、およびアンドロスタジエン誘導
    体: 【化1】 Rはアリール環、あるいは酸素、硫黄、および窒素より
    選ばれる1またはそれ以上の異原子を含む飽和または不
    飽和のモノ(mono)-またはビ(bi)-複素環であって、非置
    換のものであるか、あるいは1またはそれ以上のハロゲ
    ン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシ、オキ
    ソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シア
    ノ、ニトロ、スルホンアミド、C1〜C6の低級アルキル
    基、またはCOR3で置換されているものであり;R1
    水素、メチル、あるいはOHまたはNR45で置換され
    たn-プロピルまたはエチルであり;R2は水素、メチ
    ル、あるいは非置換の、あるいは第4アンモニウム基又
    は1又はそれ以上のOR6、NR78、CHO、C(N
    H)NH2、グアニジノイミノによって置換されている
    か、あるいはNR78とヒドロキシによって置換されて
    いるC2〜C6アシル、C3〜C6アルケニル、またはC2
    〜C6アルキルであり;R3は水素、ヒドロキシ、C1〜
    C4アルコキシ、またはC1〜C4アルキルであり;R4
    5はそれぞれ、水素、メチル、あるいは非置換あるい
    はNR910によって置換されているC2〜C6アルキル
    であるか、あるいはR4とR5を窒素原子と合せた部分
    が、非置換または置換されている、飽和または不飽和
    の、五員または六員の複素環であって、酸素、硫黄、あ
    るいは窒素から選ばれる異原子をさらにもう1つ有して
    いるかまたは有していない複素環を形成しているか;R
    6は水素、メチル、あるいは非置換または1またはそれ
    以上のNR910によって置換されているか、またはN
    910とヒドロキシによって置換されているC2〜C4
    アルキルであり;R7、R8はそれぞれ、水素、メチル、
    または非置換あるいは1またはそれ以上のNR910
    たはNR910とヒドロキシによって置換されているC3
    〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキルであるか、あ
    るいはR7とR8を窒素原子と合せた部分が非置換または
    置換されている、飽和または不飽和の、五員または六員
    の複素環であって、酸素、硫黄、あるいは窒素から選ば
    れる異原子をさらにもう1つ有しているかまたは有して
    いない複素環を形成しているか、あるいはR7は水素で
    8はC(NH)NH2であり;R9、R10はそれぞれ水
    素またはC1〜C6アルキルであるか、R9とR10を窒素
    原子と合せた部分が連結して飽和または不飽和の、五員
    または六員の複素環を形成している。);および上記化
    学式(I)の化合物の立体異性体(特にZおよびE異性
    体、光学異性体およびこれらの混合物)、代謝産物、お
    よび代謝前駆体。
  2. 【請求項2】 一般化学式(I)の化合物の医薬用とし
    て適用可能な塩。
  3. 【請求項3】 17β-フェニルー5α-アンドロスト-1-エ
    ン-3β,14β,17α-トリオール、 17β-(4-メトキシフェニル)ー5α-アンドロスト-1-エン-
    3β,14β,17α-トリオール、 17β-(3-フリル)ー5α-アンドロスト-1-エン-3β,14β,1
    7α-トリオール、 17β-フェニルアンドロスタ-4,15-ジエン-3β,14β,17
    α-トリオール、 3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-フェニルアン
    ドロスタ-4,15-ジエン-14β,17α-ジオール、 17β-フェニルアンドロスト-4-エン-3β,14β,17α-ト
    リオール、 3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-フェニルアン
    ドロスト-4-エン-14β,17α-ジオール、 17β-フェニルー17α-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)ア
    ンドロスト-4-エン-3β,14β-ジオール、 3β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-フ
    ェニルアンドロスト-4-エン-14β-オール、 17β-(4-メトキシフェニル)アンドロスタ-4,15-ジエン-
    3β,14β,17α-トリオール、 3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(4-メトキシ
    フェニル)アンドロスタ-4,15-ジエン-14β,17α-ジオー
    ル、 17β-(4-メトキシフェニル)アンドロスト-4-エン-3β,1
    4β,17α-トリオール、 3β-(2ー(1-ピロリジニル)エト
    キシ)-17β-(4-メトキシフェニル)アンドロスト-4-エン
    -14β,17α-ジオール 17β-(4-メトキシフェニル)-17αー(2ー(1-ピロリジニル)
    エトキシ)アンドロスト-4-エン-3β,14β-ジオール、 3β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(4-
    メトキシフェニル)アンドロスト-4-エン-14β-オール、 17β-(4-クロロフェニル)アンドロスト-4-エン-3β,14
    β,17α-トリオール、 17β-(4-(N,N-ジメチルアミノフェニル))アンドロスト-
    4-エン-3β,14β,17α-トリオール、 17β-(4-カルボキシフェニル)アンドロスト-4-エン-3
    β,14β,17α-トリオール、 17β-(2-フリル)アンドロスト-4-エン-3β,14β,17α-
    トリオール、 3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(2-フリル)ア
    ンドロスト-4-エン-14β,17α-ジオール、 17β-(2-フリル)-17α-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)
    アンドロスト-4-エン-3β,14β-ジオール、 3β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(2-
    フリル)アンドロスト-4-エン-14β-オール、 17β-(3-フリル)アンドロスタ-4,15-ジエン-3β,14β,1
    7α-トリオール、 3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(3-フリル)ア
    ンドロスタ-4,15-ジエン-14β,17α-ジオール、 17β-(3-フリル)アンドロスト-4-エン-3β,14β,17α-
    トリオール、 3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(3-フリル)ア
    ンドロスト-4-エン-14β,17α-ジオール、 17β-(3-フリル)-17α-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)
    アンドロスト-4-エン-3β,14β-ジオール、 3β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(3-
    フリル)アンドロスト-4-エン-14β-オール、 17β-(3-チエニル)アンドロスト-4-エン-3β,14β,17α
    -トリオール、 3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(3-チエニル)
    アンドロスト-4-エン-14β,17α-ジオール、 17β-(3-チエニル)-17α-(2ー(1-ピロリジニル)エトキ
    シ)アンドロスト-4-エン-3β,14β-ジオール、 3β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(3-
    チエニル)アンドロスト-4-エン-14β-オール、 17β-(2-ピリジル)アンドロスト-4-エン-3β,14β,17α
    -トリオール、 17β-(3-ピリジル)アンドロスト-4-エン-3β,14β,17α
    -トリオール、 17β-(4-ピリジル)アンドロスト-4-エン-3β,14β,17α
    -トリオール、 17β-(3-(1-メチルピリジニウム))アンドロスト-4-エン
    -3β,14β,17α-トリオールヨージド 17β-(2-ピリミジニル)アンドロスト-4-エン-3β,14β,
    17α-トリオール、 17β-(4-ピリミジニル)アンドロスト-4-エン-3β,14β,
    17α-トリオール、 17β-(4-ピリダジニル)アンドロスト-4-エン-3β,14β,
    17α-トリオール、 17β-(2-イミダゾリル)アンドロスト-4-エン-3β,14β,
    17α-トリオール、 17β-(1,2-ジメチル-5-イミダゾリル)アンドロスト-4-
    エン-3β,14β,17α-トリオール、 17β-(2-チアゾリル)アンドロスト-4-エン-3β,14β,17
    α-トリオール、 17β-(4-イソオキサゾリル)アンドロスト-4-エン-3β,1
    4β,17α-トリオール、 17β-フェニルアンドロスタ-
    5,15-ジエン-3β,14β,17α-トリオール、 17β-フェニルアンドロスト-5-エン-3β,14β,17α-ト
    リオール、 3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-フェニルアン
    ドロスト-5-エン-14β,17α-ジオール、 17β-フェニルー17α-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)ア
    ンドロスト-5-エン-3β,14β-ジオール、 3β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-フ
    ェニルアンドロスト-5-エン-14β-オール、 17β-(4-メトキシフェニル)アンドロスト-5-エン-3β,1
    4β,17α-トリオール、 3β-(2ー(1-ピロリジニル)エト
    キシ)-17β-(4-メトキシフェニル)アンドロスト-5-エン
    -14β,17α-ジオール 17β-(4-メトキシフェニル)-17αー(2ー(1-ピロリジニル)
    エトキシ)アンドロスト-5-エン-3β,14β-ジオール、 3β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(4-
    メトキシフェニル)アンドロスト-5-エン-14β-オール、 17β-(4-クロロフェニル)アンドロスト-5-エン-3β,14
    β,17α-トリオール、 17β-(4-(N,N-ジメチルアミノフェニル))アンドロスト-
    5-エン-3β,14β,17α-トリオール、 17β-(4-カルボキシフェニル)アンドロスト-5-エン-3
    β,14β,17α-トリオール、 17β-(2-フリル)アンドロスト-5-エン-3β,14β,17α-
    トリオール、 3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(2-フリル)ア
    ンドロスト-5-エン-14β,17α-ジオール、 17β-(2-フリル)-17α-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)
    アンドロスト-5-エン-3β,14β-ジオール、 3β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(2-
    フリル)アンドロスト-5-エン-14β-オール、 17β-(3-フリル)アンドロスタ-5,15-ジエン-3β,14β,1
    7α-トリオール、 3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(3-フリル)ア
    ンドロスタ-5,15-ジエン-14β,17α-ジオール、 17β-(3-フリル)アンドロスト-5-エン-3β,14β,17α-
    トリオール、 3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(3-フリル)ア
    ンドロスト-5-エン-14β,17α-ジオール、 17β-(3-フリル)-17α-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)
    アンドロスト-5-エン-3β,14β-ジオール、 3β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(3-
    フリル)アンドロスト-5-エン-14β-オール、 17β-(3-チエニル)アンドロスト-5-エン-3β,14β,17α
    -トリオール、 3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(3-チエニル)
    アンドロスト-5-エン-14β,17α-ジオール、 17β-(3-チエニル)-17α-(2ー(1-ピロリジニル)エトキ
    シ)アンドロスト-5-エン-3β,14β-ジオール、 3β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(3-
    チエニル)アンドロスト-5-エン-14β-オール、 17β-(2-ピリジル)アンドロスト-5-エン-3β,14β,17α
    -トリオール、 17β-(3-ピリジル)アンドロスト-5-エン-3β,14β,17α
    -トリオール、 17β-(4-ピリジル)アンドロスト-5-エン-3β,14β,17α
    -トリオール、 17β-(3-(1-メチルピリジニウム))アンドロスト-5-エン
    -3β,14β,17α-トリオールヨージド 17β-(2-ピリミジニル)アンドロスト-5-エン-3β,14β,
    17α-トリオール、 17β-(4-ピリミジニル)アンドロスト-5-エン-3β,14β,
    17α-トリオール、 17β-(4-ピリダジニル)アンドロスト-5-エン-3β,14β,
    17α-トリオール、 17β-(2-イミダゾリル)アンドロスト-5-エン-3β,14β,
    17α-トリオール、 17β-(1,2-ジメチル-5-イミダゾリル)アンドロスト-5-
    エン-3β,14β,17α-トリオール、 17β-(2-チアゾリル)アンドロスト-5-エン-3β,14β,17
    α-トリオール、 17β-(4-イソオキサゾリル)アンドロスト-5-エン-3β,1
    4β,17α-トリオール、 17β-フェニルアンドロスタ-
    4,6-ジエン-3β,14β,17α-トリオール、 17β-(4-メトキシフェニル)アンドロスタ-4,6-ジエン-3
    β,14β,17α-トリオール、 17β-(3-フリル)アンドロスタ-4,6-ジエン-3β,14β,17
    α-トリオール、 17β-フェニルー5α-アンドロスト-15-エン-3β,14β,17
    α-トリオール、 3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-フェニル-5α
    -アンドロスト-15-エン-14β,17α-ジオール 17β-フェニルー5α-アンドロスタン-3β,14β,17α-ト
    リオール、 3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-フェニル-5α
    -アンドロスタン-14β,17α-ジオール 17β-フェニルー17α-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-5
    α-アンドロスタン-3β,14β-ジオール、 3β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-フ
    ェニル-5α-アンドロスタン-14β-オール、 17β-(4-メトキシフェニル)-5α-アンドロスタン-3β,1
    4β,17α-トリオール、 3β-(2ー(1-ピロリジニル)エト
    キシ)-17β-(4-メトキシフェニル)-5α-アンドロスタン
    -14β,17α-ジオール 17β-(4-メトキシフェニル)-17αー(2ー(1-ピロリジニル)
    エトキシ)-5α-アンドロスタン-3β,14β-ジオール、 3β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(4-
    メトキシフェニル)-5α-アンドロスタン-14β-オール、 17β-(4-クロロフェニル)-5α-アンドロスタン-3β,14
    β,17α-トリオール、 17β-(4-(N,N-ジメチルアミノフェニル))-5α-アンドロ
    スタン-3β,14β,17α-トリオール、 17β-(4-カルボキシフェニル)-5α-アンドロスタン-3
    β,14β,17α-トリオール、 17β-(2-フリル)-5α-アンドロスタン-3β,14β,17α-
    トリオール、 3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(2-フリル)-5
    α-アンドロスタン-14β,17α-ジオール、 17β-(2-フリル)-17α-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-
    5α-アンドロスタン-3β,14β-ジオール、 3β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(2-
    フリル)-5α-アンドロスタン-14β-オール、 17β-(3-フリル)-5α-アンドロト-15-エン-3β,14β,17
    α-トリオール、 3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(3-フリル)-5
    α-アンドロスト-15-エン-14β,17α-ジオール、 17β-(3-フリル)-5αーアンドロスタン-3β,14β,17α-
    トリオール、 3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(3-フリル)-5
    αーアンドロスタン-14β,17α-ジオール、 17β-(3-フリル)-17α-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-
    5αーアンドロスタン-3β,14β-ジオール、 3β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(3-
    フリル)-5αーアンドロスタン-14β-オール、 17β-(3-チエニル)-5αーアンドロスタン-3β,14β,17α
    -トリオール、 3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(3-チエニル)
    -5αーアンドロスタン-14β,17α-ジオール、 17β-(3-チエニル)-17α-(2ー(1-ピロリジニル)エトキ
    シ)-5αーアンドロスタン-3β,14β-ジオール、 3β,17α-ビス(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(3-
    チエニル)-5αーアンドロスタン-14β-オール、 17β-(2-ピリジル)-5αーアンドロスタン-3β,14β,17α
    -トリオール、 17β-(3-ピリジル)-5αーアンドロスタン-3β,14β,17α
    -トリオール、 17β-(4-ピリジル)-5αーアンドロスタン-3β,14β,17α
    -トリオール、 17β-(3-(1-メチルピリジニウム))-5αーアンドロスタン
    -3β,14β,17α-トリオールヨージド、 17β-(2-ピリジル-N-オキシド)-5αーアンドロスタン-3
    β,14β,17α-トリオール、 17β-(3-ピリジル-N-オキシド)-5αーアンドロスタン-3
    β,14β,17α-トリオール、 17β-(4-ピリジル-N-オキシド)-5αーアンドロスタン-3
    β,14β,17α-トリオール、 17β-(2-ピリミジニル)-5αーアンドロスタン-3β,14β,
    17α-トリオール、 17β-(4-ピリミジニル)-5αーアンドロスタン-3β,14β,
    17α-トリオール、 17β-(4-ピリダジニル)-5αーアンドロスタン-3β,14β,
    17α-トリオール、 17β-(2-イミダゾリル)-5αーアンドロスタン-3β,14β,
    17α-トリオール、 17β-(1,2-ジメチル-5-イミダゾリル)アンドロスト-5-
    エン-3β,14β,17α-トリオール、 17β-(2-チアゾリル)-5αーアンドロスタン-3β,14β,17
    α-トリオール、 17α-(3-フリル)-5αーアンドロスタン-3β,14β,17α-
    トリオール、 および上記3β-(2ー(1-ピロリジニル)エトキシ)誘導体に
    対応する3β-(2-ヒドロキシエトキシ)、3β-(3-ヒドロ
    キシプロポキシ)、3β-(2,3-ジヒドロキシプロポキ
    シ)、3β-(2-アミノエトキシ)、3β-(3-アミノプロポキ
    シ)、3β-(2-メチルアミノエトキシ)、3β-(3-メチルア
    ミノプロポキシ)、3β-(2-ジメチルアミノエトキシ)、3
    β-(3-ジメチルアミノプロポキシ)、3β-(2-ジエチルア
    ミノエトキシ)、3β-(3-ジエチルアミノプロポキシ)、3
    β-(3-(1-ピロリジニル)プロポキシ)、3β-(2,3-ジアミ
    ノプロポキシ)、3β-(2-(2-(1-ピロリジニル)エトキシ)
    エトキシ)、3β-(2ーグアニジノエトキシ)、3β-(3ーグア
    ニジノプロポキシ)誘導体;上記17α-(2ー(1-ピロリジニ
    ル)エトキシ)誘導体に対応する、17α-(2-ヒドロキシエ
    トキシ)、17α-(3-ヒドロキシプロポキシ)、17α-(2-ア
    ミノエトキシ)、17α-(3-アミノプロポキシ)、17α-(3-
    (1-ピロリジニル)プロポキシ)誘導体;上記3β,17α-ビ
    ス(2-(1-ピロリジニル)エトキシ)誘導体に対応する、3
    β,17αービス(2-ヒドロキシエトキシ)、3β,17αービス
    (3-ヒドロキシプロポキシ)、3β,17αービス(2-アミノエ
    トキシ)、3β,17αービス(3-アミノプロポキシ)、3β,17
    αービス(3-(1-ピロリジニル)プロポキシ)誘導体;上記3
    β-オール誘導体に対応する、3-オキソおよび3-グアニ
    ジノイミノ誘導体;および上記3β-(2ー(1-ピロリジニ
    ル)エトキシ)誘導体に対応する、3β-(2-アミノエチル
    チオ)、3β-(3-アミノプロピルチオ)、3β-(2-(1-ピロ
    リジニル)エチルチオ)、3β-(3-(1-ピロリジニル)プロ
    ピルチオ)、3β-(2-(2-(1-ピロリジニル)エトキシ)エチ
    ルチオ)誘導体;より選ばれる、請求項1に記載の化合
    物。
  4. 【請求項4】アリールまたはヘテロシクリル有機金属
    を、以下の化学式(II)の化合物と反応させる工程を含
    む、一般化学式(I)の化合物の調製方法: 【化2】 Wは水素または保護基であり、Yはグアニジノイミノで
    なく、かつグアニジノイミノ、グアニジノまたはアミジ
    ノ基を含まないという条件で上記の様に定義され、Yに
    ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、およびオキソ基が存
    在する場合には、必要に応じてこれらは既知の方法で保
    護されており、Yおよび/またはWに保護基が含まれる
    場合には、必要に応じてこの保護基を取り除いた後に一
    般化学式(I)の化合物が得られ、この一般化学式
    (I)の化合物はヒドロキシのメルカプト基への変換、
    ヒドロキシまたはメルカプトキのアルキル化、ヒドロキ
    シの酸化またはオキソ基の還元、オキソ、第一アミノ、
    あるいはシアノ基から、それぞれ、グアニジノイミノ、
    グアニジノ、またはアミジノ基の形成、単結合の酸化に
    よる二重結合の形成、二重結合のマイグレーション、二
    重結合の還元による単結合の形成等の、既知の方法によ
    って一般化学式(I)によるさらに別の化合物に変換さ
    れてもよい。)
  5. 【請求項5】医薬用として適用可能なキャリアおよび/
    または希釈剤と共に、一般化学式(I)の化合物を含
    む、医薬用組成物。
JP5243361A 1992-09-29 1993-09-29 心臓血管系に有効な17−アリールおよび17−ヘテロシクリル−14β−5α−アンドロスタン、アンドロステン、およびアンドロスタジエン誘導体、これらの調製方法、およびこれらを含む医薬用組成物 Pending JPH06192287A (ja)

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