JP5438502B2

JP5438502B2 - 心臓脈管疾患のための医薬としてのアンドロスタンおよびアンドロステンのアザヘテロシクリル誘導体

Info

Publication number: JP5438502B2
Application number: JP2009504740A
Authority: JP
Inventors: アルベルト・チェッリ; ジョルジオ・フェドリッツィ; アレッサンドラ・ベニッキオ; ジュゼッペ・ビアンキ; パトリツィア・フェラーリ; マウロ・ゴッビーニ; ローザマリア・ミケレッティ; マルコ・ポッツィ; ピエロ・エンリコ・スコッティ
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 2006-04-13
Filing date: 2007-04-11
Publication date: 2014-03-12
Anticipated expiration: 2027-04-11
Also published as: EA015622B1; HK1134820A1; US20090275542A1; US8536160B2; WO2007118830A1; PL2004669T3; CA2649173C; EP2004669A1; ES2403366T3; AU2007239516A2; TWI389917B; BRPI0710613A2; AU2007239516A1; JP2009533391A; AU2007239516B2; EP2004669B1; MX2008012943A; EA200870433A1; TW200801032A; KR20080109916A

Description

本発明は、5-および／または6-および／または7-置換アンドロスタンおよびアンドロステンの3位の新規なアザヘテロシクリル誘導体、それらの調製法、およびそれらを含む心臓脈管疾患、例えば心不全および高血圧を処置するための医薬組成物に関する。

心臓脈管疾患は西欧諸国において未だ罹患率および死亡率が最も高い疾患である；とりわけ、高血圧および心不全は頻繁に起こる疾患である。高血圧は最も重要な心臓脈管の危険因子の１つであり、60歳以上の人の１／３以上がこの疾患に罹患している。うっ血性心不全には人口の1-2％、高齢者においては10％もの人が罹患している；この比率は上昇することが予想される（Sharpe, N. et al., The Lancet, 1998, 352 (suppl. 1), 3-17）。また、高血圧は高齢者における心不全のより重大な要因の１つであり得る（Eur. Heart J., 2001, 22, 1527-1560）。

高血圧および心不全の処置に利用できる効果的な薬物は多くあるが、より効果的で安全な化合物を見付けるためにさらなる研究が進行中である。

いくつかの薬物は心不全の処置のために組み合わせて用いられ、陽性変力薬のうちジゴキシンは心筋性能を改善することができる最もよく処方されるジギタリス強心配糖体である。ジギタリス薬の非常によく知られた欠点は、催不整脈性の副作用があることである。ジギタリス毒性の徴候は治療量よりも２から３倍高い血清濃度において現れ、例えば伝導障害や心臓不整脈などがあり、これらはジギタリス毒性に特徴的である（Pharmacological Basis of Therapeutics（治療学の薬理学的基礎）、第8版、Goodman Gilman, A.； Nies, A. S.； Rall, T. W.； Taylor, P. 編、Pergamon Press、New York、1990年、pp 814-839の、Hoffman, B. F.； Bigger, J. T.、Digitalis and Allied Cardiac Glycosides（ジギタリスおよびその他の強心配糖体））。

天然ジギタリス化合物の心筋収縮力を増大させる能力は、14-ヒドロキシ-5β,14β-アンドロスタン骨格上に17β-ラクトンを有する、それらのカルデノライド構造に厳密に関係している。

［先行技術の説明］
ステロイド性誘導体の分野において、いくつかのグループの化合物は、陽性変力特性または心血管系に関する他の活性を有することが報告されている。

特に、プレグナン誘導体については以下の文献が興味深い。

英国特許出願公開第868,303号明細書はプロゲステロン作用および抗細動作用を有するプレグナン-20-オン誘導体を開示している。

3β-ヒドロキシプレグン-5-エン-20-オン誘導体の他のアミノアルキルエステルは、食欲不振、不整脈用およびアテローム産生抑制性活性を有することが英国特許出願公開第966,060号明細書に、律動性（eurithmic）、抗痙攣および血圧降下活性を有することが米国特許第3,013,009号明細書に記載されている。

米国特許第5,144,017号明細書にはアンドロスタンおよびプレグナン誘導体を含む「ジギタリス受容体に結合する化合物」が開示されている。その発明によると、ジギタリス受容体への結合に平行して特徴的な細胞応答を誘導する能力が起こる。その発明者らは、種々のクラスのステロイドの、心臓および他の組織に対して典型的なジゴキシン様作用を有する配糖体誘導体の産生可能性に焦点を当てており、これはこれらの化合物の毒性を改善するのに重要であるようである。いくつかのアンドロスタン誘導体が報告されているが、より興味深い化合物は3-配糖体のプレグナン誘導体である。

心臓に陽性変力効果を有するプレグナングアニルヒドラゾンがS. Schuetz, et al., Arzneimittel-Forschung, 1969, 19, 69-75に報告されている。「グアニルヒドラゾン基が他の関連残基と置換されると活性が失われる」ので、これらの化合物の活性には特にグアニルヒドラゾン置換基が関係している。

他のプレグネン-20-オン誘導体、例えば酢酸クロルマジノンおよび酢酸メゲストロールはNa⁺,K⁺-ATPaseの活性を阻害するが、それらは「自身では変力作用を誘導することはできない」ことが報告されている（K. Temma, et al., Research. Comm. Chem. in Pathology and Pharmacology, 1983, 41, 51-63）。

5α,14α-アンドロスタン誘導体の分野において、いくつかのグループの化合物が陽性変力特性を有することが報告されている。

英国特許出願公開第1,175,219号明細書および米国特許第3,580,905号明細書は、標準的強心配糖体について測定された比率と匹敵する、中毒症状（心臓不整脈の発症）が生じる用量と有効量の間の比率によって、ジギタリス様活性を有する、3-(アミノアルコキシカルボニルアルキレン)ステロイド誘導体を開示している。これらの化合物はジギタリス配糖体を凌ぐような明確な利点がない上に、最高比率によっても最も低い収縮力の増加しか示さない。

6-ヒドロキシおよび6-オキソアンドロスタン誘導体は、欧州特許第0 825 197号明細書にNa⁺,K⁺-ATPaseのリガンドおよび阻害薬として、また陽性変力薬として開示されており、マウスにおける急性毒性に基づいて評価すると、ジゴキシンと比較してより低い毒性を示している。同じ化合物がS. De Munari, et al., J. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654にも報告されている。

高レベルの内在性ウアバイン（EO）、ウアバインの近似異性体がヒトの高血圧および心臓肥大および心不全と関係することが実証されたことにより、ウアバイン拮抗薬として活性な新規な抗高血圧薬を開発する薬理学的研究が促進された。増加したEOレベルが心血管系に影響する病理学的機構には、腎尿細管のナトリウム再吸収に貢献する主要酵素であるNa-K ATPaseの調節、および増殖関連遺伝子の転写に関係するシグナル伝達経路の活性化が含まれる。遺伝的および実験的に高血圧のラットモデルを研究し、それらをヒトと比較することにより、増加したEO循環レベルおよび細胞骨格タンパク質アデュシンの遺伝的多形性が、高血圧および腎臓のNa-Kポンプの高活性と関係していることが実証された。ウアバイン自体は、低用量をラット（OS）に慢性的に注入すると、高血圧を誘導し、腎臓のNa-Kポンプを上方制御する。ナノモーラー濃度のウアバインとともに数日間インキュベートするかまたは高血圧性のアデュシン遺伝子変異体によりトランスフェクトした腎臓培養細胞において、Na-Kポンプは強化される。さらに、EOおよびアデュシン多形性は両方とも（EOはシグナル伝達経路の活性化を通じて）高血圧に伴う心臓の合併症に影響する。結果として、EOまたは変異型アデュシンにより維持される細胞および分子の改変体と相互作用できる化合物は、これらの病理学的機構が働いている患者のために適切な処置を提供するものであり得る（Ferrandi M., et al., Curr Pharm Des. 2005；11(25)：3301-5）。

上記のように、陽性変力薬の決定的なポイントは、心筋収縮力の増加を誘導する力価と心臓の不整脈を発症させる力価とを区別可能であることである。

より良好な治療可能比および／またはより長い作用時間を示す利用可能な薬物を創出することはなお定常的に必要とされており、これらは両方とも患者の服薬遵守にとって重要な要素である。好ましくはその薬物は経口経路により投与できるものである。

7位においてケト基または置換されていてもよいアルコキシ基により置換されたデヒドロエピアンドロステロン3β-アミノエーテルまたはアミノエステルが、米国特許出願公開第2003/0054021号明細書および国際公開第2003/035023 A1号パンフレットにおいて、ケラチン障害に関連する皮膚疾患の美容的または治療的処置のために開示されている。

3β-ヒドロキシ-6α-メチルアンドロスタンまたは3β-ヒドロキシ-6-メチル-5-アンドロステンの3-ジアルキルアミノエーテルおよび3-ジアルキルアミノチオエーテルが、米国特許第3,210,386号明細書において、低コレステロール血症薬および抗寄生虫薬として開示されている。

［発明の概要］
今回、5-および／または6-および／または7-置換アンドロスタンおよびアンドロステンの3-アザヘテロシクリル誘導体が、より良好な治療可能比および／またはより長い作用時間を有する薬物を提供するという必要性を満たすことを発見した。

本発明の化合物はより高い効力および／またはより良好な治療可能比および／またはより長い作用時間を示す；これらの因子は全て患者の服薬遵守にとって重要である。

本発明の化合物は一般式(I)を有する：

［式中、Aは、

であり、ここでこれらの基の左末端の炭素原子はいずれもアンドロスタン環の3位に位置し、式中、
XおよびX'は、互いに同一または異なって、O、S(O)_xまたはNR⁸であり；
R⁶は水素またはヒドロキシであり；
R⁷はHまたはC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり；
R⁸はHまたはC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり；
xは0または1または2であり；
Bは、C₁-C₄直鎖もしくは分枝鎖アルキレンであるか、または単結合であってもよく、その場合Aは窒素含有複素環に直接連結し；
Yは、CH₂、酸素、硫黄またはNR¹であり、R¹が同時に２つ存在する場合は各R¹は同じでも異なっていてもよく；
R¹は、H、または１以上のヒドロキシ、メトキシ、エトキシにより置換されていてもよいC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるか、あるいはR¹はフェニル(C₁-C₄)直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはC(=NR⁹)NHR¹⁰であり；
R⁹およびR¹⁰は、互いに同一または異なって、H、またはC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、あるいはR⁹およびR¹⁰は、窒素原子およびグアニジンの炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素からなる群から選択される別のヘテロ原子を含有してもよい飽和もしくは不飽和の非置換もしくは置換モノ5-もしくは6-員複素環を形成してもよく；
R²は、H、C₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ONO₂またはOR¹¹であり；
R¹¹はH、または１以上のヒドロキシ、メトキシ、エトキシにより置換されていてもよいC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるか、あるいはR¹¹はアリルまたはプロパルギルであり；
アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³を、および7位の炭素原子とR⁴を連結する結合

が独立して二重結合である場合、R³およびR⁴は、互いに同一または異なって、O（ケト基を意味する）、

またはCR¹³R¹⁴であり；
R¹²はH、または１以上のヒドロキシ、メトキシ、エトキシ基により置換されていてもよいC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、あるいはR¹²はアリルまたはプロパルギルであり；
R¹³およびR¹⁴は、互いに同一または異なって、H、または１以上のヒドロキシ、メトキシ、エトキシ基により置換されていてもよいC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、あるいはR¹³およびR¹⁴は、互いに同一または異なって、アリル、プロパルギル、F、COOR¹⁵、CNまたはCONR¹⁶R¹⁷であり、あるいはR¹³およびR¹⁴は一緒になってシクロアルキレン置換基を形成してもよく；
R¹⁵は、H、または１以上のヒドロキシ、メトキシ、エトキシにより置換されていてもよいC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり；
R¹⁶およびR¹⁷は、互いに同一または異なって、H、またはC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、あるいはR¹⁶およびR¹⁷は窒素原子と一緒になって複素環基を形成してもよく；
アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³を、および7位の炭素原子とR⁴を連結する結合

が独立して単結合である場合、R³およびR⁴は、互いに同一または異なって、H、C₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、ビニル、エチニル、COOR¹⁵、CN、CONR¹⁶R¹⁷、OR¹⁸、ONO₂、NHCHO、NHCOCH₃、

スピロシクロプロパンまたはスピロオキシランであり、ここでアルキル基は１以上のヒドロキシ、メトキシ、エトキシにより置換されていてもよく；
R¹⁵、R¹⁶およびR¹⁷は上記に規定の通りであり、
R¹⁸はH、または１以上のヒドロキシ、メトキシ、エトキシにより置換されていてもよいC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり；
アンドロスタン骨格の17位の結合

が単結合である場合、R⁵はH、C₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基またはC₂-C₆アシル基であり、結果として17位に残った置換基はHであり；
17位の結合

が二重結合である（ケト基を意味する）場合、R⁵は存在せず；
nは0または1または2または3であり；
mは0または1または2または3であり；
R¹⁵、R¹⁶およびR¹⁷は、同じ化合物の異なる位置に存在する場合、同じでも異なっていてもよく、

はαもしくはβ単結合であり、または二重結合と連結する場合はEもしくはZジアステレオ異性体であり、
4、5、6、7および17位の

は独立して単結合または二重結合であり、6、7または17位の環外単結合である場合は、αまたはβ単結合であってもよく；
ただし、
Aが

であって、R⁷およびR⁸が水素である場合、Xは酸素であり、X'はOまたはNHであり、
Aが

であって、Xが酸素である場合、R³と連結する6位の

は単結合であり、
R³と連結する6位の

が二重結合である場合は、R⁴は酸素ではなく（R⁴と連結する7位の

が二重結合の場合）、またはR⁴はOR¹⁸ではなく（R⁴に連結する7位の

が単結合の場合）、
また、同じ構造中のR²、R³およびR⁴の少なくとも１つは水素ではない］。

式(I)の化合物が互変異性を示し得る場合、式(I)は全ての互変異性体を包括することを意図する；本発明は、式(I)の化合物の存在し得る全ての立体異性体、ZおよびE型異性体、光学異性体およびそれらの混合物、代謝産物および代謝前駆体をその範囲内に含む。

本発明の文脈において、代謝産物および代謝前駆体は、活性な代謝産物および代謝前駆体、すなわち、代謝反応により変換されているが、薬理学的活性が実質的に維持されているまたは増大している式(I)の化合物を意味する。

代謝産物または代謝前駆体の例は、ヒドロキシル化、カルボキシル化、スルホン化、グリコシル化、グルクロン酸化（glycuronated）、メチル化または脱メチル化、酸化または還元された、式(I)の化合物の誘導体である。

いくつかの式(I)の化合物は活性型のプロドラッグであり得る。

製薬的に許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。

製薬的に許容される塩は、塩基の生物学的活性を保持する塩であり、既知の製薬的に許容される酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸または安息香酸および当分野において一般に用いられる他の酸に由来する。

C₁-C₆アルキル基は、分枝鎖、直鎖または環状基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。

C₁-C₄アルキレンは、好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレンまたはジメチルエチレンである。

C₂-C₆アシル基は分枝鎖または直鎖または環状鎖基であり得、好ましくはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、シクロペンタンカルボニルである。

本発明のさらなる目的は、一般式(I)の化合物の医薬としての使用、特に、心臓脈管疾患、例えば心不全および高血圧の処置において有用な医薬の調製における使用である。

［発明の詳細な説明］
本発明の好ましい一実施態様において、式(I)の化合物は、R²およびR⁴がHを表し、R³が酸素（ケト基を意味する）、メチレン、ジフルオロメチレン、ヒドロキシイミノまたはメトキシイミノを表し、R³と連結する6位の、および17位の

が二重結合であり、他の

が単結合を表し、そして

が、(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、3-アゼチジニルオキシイミノ、3α-[3-(S)-ピロリジニルチオ]、3α-[3-(R)-ピロリジニルチオ]、3α-[3-(RS)-ピロリジニルチオ]、3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]または3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]を表すものである。

本発明の第２の好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、R²およびR⁴がHを表し、R³がα-ヒドロキシ、α-メチル、α-カルバモイル、α-メトキシカルボニル、α-ヒドロキシメチル、α-(2-ヒドロキシエチル)、α-メトキシメチル、α-ニトロキシ、α-ホルミルアミノ、α-エチニルまたはβ-ヒドロキシを表し、
17位の

が二重結合を表し、他の

は単結合を表し、そして

本発明の第３の好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、R²がヒドロキシを表し、R⁴がHを表し、R³が酸素（ケト基を意味する）、メチレン、ジフルオロメチレン、ヒドロキシイミノまたはメトキシイミノを表し、R³と連結する6位の、および17位の

が二重結合を表し、他の

が単結合を表し、そして

本発明の第４の好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、R²がヒドロキシを表し、R⁴がHを表し、R³がα-ヒドロキシ、α-メチル、α-カルバモイル、α-メトキシカルボニル、α-ヒドロキシメチル、α-メトキシメチル、α-ニトロキシ、α-ホルミルアミノまたはα-エチニルを表し、
17位の

が二重結合を表し、他の

が単結合を表し、そして

本発明の第５の好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、R²およびR³がHを表し、R⁴が酸素（ケト基を意味する）、メチレン、ジフルオロメチレン、ヒドロキシイミノまたはメトキシイミノを表し、R⁴と連結する7位の、および17位の

が二重結合を表し、他の

は単結合を表し、そして

本発明の第６の好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、R²およびR³がHを表し、R⁴がα-ヒドロキシ、α-メチル、α-カルバモイル、α-メトキシカルボニル、α-ヒドロキシメチル、α-メトキシメチル、α-ニトロキシ、α-ホルミルアミノ、α-エチニル、β-ヒドロキシ、β-メチル、β-カルバモイル、β-メトキシカルボニル、β-ヒドロキシメチル、β-メトキシメチル、β-ニトロキシ、β-ホルミルアミノまたはβ-エチニルを表し、17位の

が二重結合を表し、他の

は単結合を表し、そして

本発明の第７の好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、R²がヒドロキシを表し、R³がHを表し、R⁴が酸素（ケト基を意味する）、メチレン、ヒドロキシイミノまたはメトキシイミノを表し、R⁴と連結する7位の、および17位の

が二重結合を表し、他の

は単結合を表し、そして

本発明の第８の好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、R²がヒドロキシを表し、R³がHを表し、R⁴がα-ヒドロキシ、α-メチル、α-カルバモイル、α-メトキシカルボニル、α-ヒドロキシメチル、α-メトキシメチル、α-ニトロキシ、α-ホルミルアミノ、α-エチニル、β-メチル、β-カルバモイル、β-メトキシカルボニル、β-ヒドロキシメチル、β-メトキシメチル、β-ニトロキシ、β-ホルミルアミノまたはβ-エチニルを表し、17位の

が二重結合を表し、他の

が単結合を表し、そして

本発明の第９の好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、R²がヒドロキシを表し、R³およびR⁴がHを表し、17位の

が二重結合を表し、他の

が単結合を表し、そして

本発明の第１０の好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、R²がHを表し、R³がα-ヒドロキシメチルを表し、R⁴がα-ヒドロキシまたはケト基を表し、17位の

が二重結合を表し、他の

が単結合を表し、そして

本発明の具体的な化合物(I)の好ましい例は以下の通りである：
EZ 3-(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-6-メチレンアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-6-メチレンアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-6-メチレンアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-6-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(S)-ピロリジニルチオ]-6-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(R)-ピロリジニルチオ]-6-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(RS)-ピロリジニルチオ]-6-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]-6-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]-6-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]-6-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]-6-メチレンアンドロスタン-17-オン、
および対応する6-オキソ、6-ジフルオロメチレン、6-ヒドロキシイミノおよび6-メトキシイミノ誘導体；
EZ 3-(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-6α-メチルアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-6α-メチルアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-6α-メチルアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-6α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(S)-ピロリジニルチオ]-6α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(R)-ピロリジニルチオ]-6α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(RS)-ピロリジニルチオ]-6α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]-6α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]-6α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]-6α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]-6α-メチルアンドロスタン-17-オン、
および対応する6α-ヒドロキシ、6α-カルバモイル、6α-メトキシカルボニル、6α-ヒドロキシメチル、6α-(2-ヒドロキシエチル)、6α-メトキシメチル、6α-ニトロキシ、6α-ホルミルアミノ、6α-エチニル、6β-ヒドロキシ誘導体；
EZ 3-(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(S)-ピロリジニルチオ]-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(R)-ピロリジニルチオ]-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(RS)-ピロリジニルチオ]-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オン、
および対応する6-オキソ、6-ジフルオロメチレン、6-ヒドロキシイミノおよび6-メトキシイミノ誘導体；
EZ 3-(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-5α-ヒドロキシ-6α-メチルアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-5α-ヒドロキシ-6α-メチルアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-5α-ヒドロキシ-6α-メチルアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-6α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(S)-ピロリジニルチオ]-5α-ヒドロキシ-6α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(R)-ピロリジニルチオ]-5α-ヒドロキシ-6α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(RS)-ピロリジニルチオ]-5α-ヒドロキシ-6α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]-5α-ヒドロキシ-6α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]-5α-ヒドロキシ-6α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]-5α-ヒドロキシ-6α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]-5α-ヒドロキシ-6α-メチルアンドロスタン-17-オン、
および対応する6α-カルバモイル、6α-メトキシカルボニル、6α-ヒドロキシメチル、6α-メトキシメチル、6α-ニトロキシ、6α-ホルミルアミノ、6α-エチニル誘導体；
EZ 3-(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-7-メチレンアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-7-メチレンアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-7-メチレンアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-7-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(S)-ピロリジニルチオ]-7-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(R)-ピロリジニルチオ]-7-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(RS)-ピロリジニルチオ]-7-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]-7-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]-7-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]-7-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]-7-メチレンアンドロスタン-17-オン、
および対応する7-オキソ、7-ジフルオロメチレン、7-ヒドロキシイミノおよび7-メトキシイミノ誘導体；
EZ 3-(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-7α-メチルアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-7α-メチルアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-7α-メチルアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-7α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(S)-ピロリジニルチオ]-7α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(R)-ピロリジニルチオ]-7α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(RS)-ピロリジニルチオ]-7α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]-7α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]-7α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]-7α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]-7α-メチルアンドロスタン-17-オン、
および対応する7α-ヒドロキシ、7α-カルバモイル、7α-メトキシカルボニル、7α-ヒドロキシメチル、7α-メトキシメチル、7α-ニトロキシ、7α-ホルミルアミノ、7α-エチニルおよび7β-ヒドロキシ、7β-メチル、7β-カルバモイル、7β-メトキシカルボニル、7β-ヒドロキシメチル、7β-メトキシメチル、7β-ニトロキシ、7β-ホルミルアミノ、7β-エチニル誘導体；
EZ 3-(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-5α-ヒドロキシ-7-メチレンアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-5α-ヒドロキシ-7-メチレンアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-5α-ヒドロキシ-7-メチレンアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-7-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(S)-ピロリジニルチオ]-5α-ヒドロキシ-7-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(R)-ピロリジニルチオ]-5α-ヒドロキシ-7-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(RS)-ピロリジニルチオ]-5α-ヒドロキシ-7-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]-5α-ヒドロキシ-7-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]-5α-ヒドロキシ-7-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]-5α-ヒドロキシ-7-メチレンアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]-5α-ヒドロキシ-7-メチレンアンドロスタン-17-オン、
および対応する7-ヒドロキシイミノおよび7-メトキシイミノ誘導体；
EZ 3-(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-5α-ヒドロキシ-7α-メチルアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-5α-ヒドロキシ-7α-メチルアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-5α-ヒドロキシ-7α-メチルアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-7α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(S)-ピロリジニルチオ]-5α-ヒドロキシ-7α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(R)-ピロリジニルチオ]-5α-ヒドロキシ-7α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(RS)-ピロリジニルチオ]-5α-ヒドロキシ-7α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]-5α-ヒドロキシ-7α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]-5α-ヒドロキシ-7α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]-5α-ヒドロキシ-7α-メチルアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]-5α-ヒドロキシ-7α-メチルアンドロスタン-17-オン、
および対応する7α-カルバモイル、7α-メトキシカルボニル、7α-ヒドロキシメチル、7α-メトキシメチル、7α-ニトロキシ、7α-ホルミルアミノ、7α-エチニルおよび7β-カルバモイル、7β-メトキシカルボニル、7β-ヒドロキシメチル、7β-メトキシメチル、7β-ニトロキシ、7β-ホルミルアミノ、7β-エチニル誘導体；
EZ 3-(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-5α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-5α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-5α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-5α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(S)-ピロリジニルチオ]-5α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(R)-ピロリジニルチオ]-5α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(RS)-ピロリジニルチオ]-5α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]-5α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]-5α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]-5α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]-5α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7,17-ジオン、
EZ 3-(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7,17-ジオン、
EZ 3-(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7,17-ジオン、
EZ 3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7,17-ジオン、
3α-[3-(S)-ピロリジニルチオ]-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7,17-ジオン、
3α-[3-(R)-ピロリジニルチオ]-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7,17-ジオン、
3α-[3-(RS)-ピロリジニルチオ]-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7,17-ジオン、
3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7,17-ジオン、
3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7,17-ジオン、
3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7,17-ジオン、
3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7,17-ジオン、
EZ 3-(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-6α-ヒドロキシメチル-7α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-6α-ヒドロキシメチル-7α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ-6α-ヒドロキシメチル-7α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
EZ 3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-6α-ヒドロキシメチル-7α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(S)-ピロリジニルチオ]-6α-ヒドロキシメチル-7α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(R)-ピロリジニルチオ]-6α-ヒドロキシメチル-7α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
3α-[3-(RS)-ピロリジニルチオ]-6α-ヒドロキシメチル-7α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]-6α-ヒドロキシメチル-7α-ヒドロキシ-アンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]-6α-ヒドロキシメチル-7α-ヒドロキシ-アンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]-6α-ヒドロキシメチル-7α-ヒドロキシ-アンドロスタン-17-オン、
3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]-6α-ヒドロキシメチル-7α-ヒドロキシ-アンドロスタン-17-オン、
および対応する上述のEZ混合物の純粋なEおよびZ異性体。

本発明はさらに、一般式(II)の化合物から出発する一般式(I)の化合物の調製法を提供する：

［式中、
R²、R³、R⁴、R⁵、および

は上記に規定の意味であり、

が一緒になって二重結合を意味する場合は、QおよびZは一緒になってケト基（＝O）を表し、あるいは、

が単結合である場合は、Zが水素の場合、Qはヒドロキシ、メルカプト、NHR⁸、CHOまたは脱離基であり、またはZがC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の場合、Qはヒドロキシ、メルカプトまたはNHR⁸である］。

一般式(I)の化合物
（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、B、Yおよび

が、上記に規定の意味であり、Aが

である）は、式(II)の化合物（式中、QおよびZは一緒になってケト基（＝O）を表し、

が一緒になって二重結合を意味する）と、遊離塩基または塩、例えば二塩酸塩などの形態の一般式(III)の化合物

［式中、R¹、B、Y、mおよびnは上記に規定の意味である］
とを、溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、水またはそれらの混合物において、0℃から還流温度の範囲で反応させることにより得ることができる。反応は、塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムの存在下において、または酸、例えば塩酸、臭化水素酸、酢酸の存在下において、または塩、例えば酢酸ナトリウムもしくはカリウム、リン酸ナトリウムもしくはカリウム、リン酸水素二ナトリウムもしくは二カリウム、リン酸二水素ナトリウムもしくはカリウムの存在下において行うことができる。

一般式(I)の化合物（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、B、Yおよび

が上記に規定の意味であり、Aが

であり、R⁶がヒドロキシである）は、式(II)の化合物（式中、QおよびZは一緒になってケト基（＝O）を表し、

が一緒になって二重結合を意味する）と、一般式(IV)または(V)の化合物とを反応させることにより得ることができる：

［式中、B、Y、mおよびnは上記に規定の意味であり、Metは金属原子であり、Tは、Met金属原子の酸化状態に応じて、非存在、ハロゲンまたは異なる金属原子であり、例えばLi、MgCl、MgBr、MgIおよびCuLiであり、WはR¹NまたはPGNであり、R¹は直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはフェニルアルキルであり、PGは保護基、例えばベンジル、Boc、Cbz、アセチルである］、一般式(I)の化合物は直接または保護基の変換後に得られる。有機金属反応は、溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ヘキサン、トルエンまたはそれらの混合物において、−70℃から還流温度の範囲で行うことができる。反応は遷移金属塩、例えばLi₂CuCl₄、CeCl₃の存在下において行うことができる。

Wが保護基を含む場合、有機化学分野において記載されている確立された手順に従い有機金属反応を行って保護基を除去し、一般式(I)の化合物を得ることができる。

が上記に規定の意味であり、Aが

であり、XがNR⁸である）は、式(II)の化合物（式中、QおよびZが一緒になってケト基（＝O）を表し、

が一緒になって二重結合を意味する）と、遊離塩基または塩の形態の一般式(VI)の化合物

［式中、WはR¹NまたはPGNであり、R¹、PG、Y、m、n、R⁸およびBは上記に規定の意味である］
とを、溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、水またはそれらの混合物において、0℃から還流温度の範囲で、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて反応させることによって得ることができる。反応は、所望のpHに達するまで、塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムの存在下において、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、酢酸の存在下において、または塩、例えば酢酸ナトリウムもしくはカリウム、リン酸ナトリウムもしくはカリウム、リン酸水素二ナトリウムもしくは二カリウム、リン酸二水素ナトリウムもしくはカリウムの存在下において行ってもよい。

が上記に規定の意味であり、Aが

であり、XがO、SまたはNR⁸である）は、式(II)の化合物（式中、Qはヒドロキシ、メルカプトまたはNHR⁸であり、Zが水素である）と、一般式(VII)の化合物とを反応させることにより得ることができる：

［式中、WはR¹NまたはPGNであり、R¹、Y、m、nおよびBは上記に規定の通りであり、PGは保護基、例えばベンジル、Boc、Cbz、アセチルであり、LGは脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシである］、一般式(I)の化合物は直接またはPGN基の変換後に得られる。反応は、溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、またはそれらの混合物において、0℃から還流温度の範囲で行うことができる。反応は、塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、水素化ナトリウムもしくはカリウム、ナトリウムもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムもしくはカリウムtert-ブトキシドの存在下において、要すれば、塩、例えばヨウ化ナトリウムもしくはカリウムの存在下において行うことができる。反応は、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロベンゼン、トルエン、ヘキサンおよび水の混合物において、水酸化ナトリウムもしくはカリウム、および、四級アンモニウム塩、例えば塩化または臭化またはヨウ化または硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下にて、0℃から混合物の還流温度の範囲で行うこともできる。

が上記に規定の意味であり、Aが

であり、XがO、SまたはNR⁸である）は、式(II)の化合物（式中、Qが脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシであり、Zが水素である）と、一般式(VIII)の化合物とを反応させることにより得ることができる：

［式中、WはR¹NまたはPGNであり、R¹、Y、m、nおよびBが上記に規定の通りであり、PGが保護基、例えば、ベンジル、Boc、Cbz、アセチルであり、XがO、SまたはNR⁸であり、R⁸が上記に規定の通りである］、一般式(I)の化合物は直接またはPGN基の変換後に得られる。反応は、一般式(II)の化合物と一般式(VII)の化合物とを反応させるための上述の条件と同じ条件において行うことができる。

一般式(I)の化合物（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、B、Y

が上記に規定の意味であり、Aが

であり、R⁶が水素である）は、一般式(II)の化合物（式中、QがCHOであり、Zが水素である）と、一般式(IX)の化合物とを反応させることにより得ることができる：

［式中、WはR¹NまたはPGNであり、R¹、Y、m、nおよびBは上記に規定の通りであり、PGは保護基、例えばベンジル、Boc、Cbz、アセチルであり、R¹⁹はC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはアリール、例えばメチル、n-ブチル、フェニル、o-トリルであり、Halはハロゲン、例えばクロロ、ブロモ、ヨードである］。反応は、溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、トルエンまたはそれらの混合物において、−78℃から還流温度の範囲で行うことができる。反応は、塩基、例えば水素化ナトリウムもしくはカリウム、ナトリウムもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムもしくはカリウムtert-ブトキシドの存在下において行う。反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロベンゼン、トルエン、ヘキサン、および水の混合物において、水酸化ナトリウムもしくはカリウムおよび四級アンモニウム塩、例えば塩化または臭化またはヨウ化または硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下にて、0℃から混合物の還流温度の範囲で行うこともできる。

が上記に規定の意味であり、Aが

であり、R⁷が水素またはC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、XがO、SまたはNR⁸である）は、式(II)の化合物（式中Qがヒドロキシ、メルカプトまたはNHR⁸であり、Zが水素またはC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である）と、一般式(X)の化合物とを反応させることにより得ることができる：

［式中、WがR¹NまたはPGNであり、R¹、Y、m、nおよびBが上記に規定の通りであり、PGが保護基、例えばベンジル、Boc、Cbz、アセチルである］、一般式(I)の化合物は直接またはPGN基の変換後に得られる。反応は、溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水またはそれらの混合物において、−30℃から還流温度の範囲で、縮合試薬、例えばN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、SOCl₂、POCl₃またはPCl₅の存在下において行うことができ、あるいは、式(X)の化合物は、要すれば、塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、トリエチルアミン、ピリジンまたは4-ジメチルアミノピリジンの存在下において、SOCl₂、POCl₃、PCl₅により予め処理しておくことができる。

が上記に規定の意味であり、Aが

であり、R⁷が水素またはC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、XがO、SまたはNR⁸であり、X'がNHである）は、式(II)の化合物（式中Qがヒドロキシ、メルカプトまたはNHR⁸であり、Zが水素またはC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である）と、一般式(XI)の化合物とを反応させることにより得ることができる：

［式中、WはR¹NまたはPGNであり、R¹、Y、m、nおよびBは上記に規定の通りであり、PGは保護基、例えばベンジル、Boc、Cbz、アセチルである］、一般式(I)の化合物は直接またはPGN基の変換後に得られる。反応は、溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、水またはそれらの混合物において−30℃から還流温度の範囲で行うことができる。

が上記に規定の意味であり、Aが

であり、R⁷が水素またはC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、XがO、SまたはNR⁸であり、X'がO、SまたはNR⁸である）は、式(II)の化合物（式中Qがヒドロキシ、メルカプトまたはNHR⁸であり、Zが水素またはC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である）と、一般式(XII)の化合物とを反応させることにより得ることができる：

［式中、WはR¹NまたはPGNであり、R¹、Y、m、n、BおよびX'は上記に規定の通りであり、PGは保護基、例えばベンジル、Boc、Cbz、アセチルである］、一般式(I)の化合物は直接またはPGN基の変換後に得られる。反応は、溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物において、−60℃から還流温度の範囲で、カルボニル供与基、例えばカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲンを用いて、塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、トリエチルアミン、ピリジンまたは4-ジメチルアミノピリジンの存在下にて行うことができる。

が上記に規定の意味であり、Aが

であり、XおよびX'がNR⁸であり、R⁸がC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である）は、式(I)の化合物（式中、Aが

であり、XおよびX'がNHである）を、C₁-C₆アルキル-LG（式中、LGは脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）によりアルキル化することによって得ることができる。反応は、溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエンまたはそれらの混合物において、0℃から還流温度の範囲で、要すれば、塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、水素化ナトリウムもしくはカリウム、ナトリウムもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムもしくはカリウムtert-ブトキシドの存在下において、および、要すれば、塩、例えばヨウ化ナトリウムもしくはカリウムの存在下において行うことができる。反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロベンゼン、トルエン、ヘキサン、および水の混合物において、水酸化ナトリウムもしくはカリウムおよび四級アンモニウム塩、例えば塩化または臭化またはヨウ化または硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下において、0℃から混合物の還流温度の範囲で行うこともできる。

が上記に規定の意味であり、Aが

であり、XがNR⁸であり、R⁸がC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である）は、式(I)の化合物（式中、Aが

であり、XがNHである）と、CH₂OまたはC₁-C₅直鎖もしくは分枝鎖アルキル-CHOとを、溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、水またはそれらの混合物において、0℃から還流温度の範囲で、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて反応させることにより得ることができる。反応は、所望のpHに到達するまで、塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムの存在下において、または酸、例えば塩酸、臭化水素酸、酢酸の存在下において、または塩、例えば酢酸ナトリウムもしくはカリウム、リン酸ナトリウムもしくはカリウム、リン酸水素二ナトリウムもしくは二カリウム、リン酸二水素ナトリウムもしくはカリウムの存在下において行うことができる。

一般式(I)の化合物（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Bおよび

が上記に規定の意味であり、Aが

であり、XがS(O)_xであり、xが1または2である）は、式(I)の化合物（式中、Aが

であり、XがS(O)_xであり、xが0である）から、かかる種類の酸化についての文献において報告されているいずれかの試薬、例えば過酸化水素、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸tert-ブチル、亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、N-メチルモルホリン-N-オキシドおよび過ヨウ素酸テトラプロピルアンモニウム、過硫酸水素カリウム、および過酸によって得ることができる；温度および当量の酸化体といった反応条件によって、酸化によりXが1または2の上記の一般式(I)の化合物を得ることができる。

一般式(I)の化合物（式中、A、B、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵およびYは上記に規定の意味であり、

が単結合である）は、対応する一般式(I)の化合物（式中、

が二重結合である）を、水素ガスによって、または水素転移条件において、金属触媒、例えばPd/C、PtO₂、Pt、Pt/C、Raneyニッケルの存在下にて、触媒的水素化によって還元することにより得ることができる。水素転移試薬として、ギ酸アンモニウム、次亜リン酸ナトリウムまたはシクロヘキサジエンを用いることができる。反応は、溶媒、例えばエタノール、メタノール、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸、N,N-ジメチルホルムアミド、水またはそれらの混合物において、0℃から還流温度の範囲で、大気圧から10 atmの範囲にて行うことができる。用いる基質および条件により、水素化は１以上の二重結合に選択的に作用し得る。

一般式(I)の化合物（式中、B、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Yおよび

が上記に規定の意味であり、Aが

であり、R⁶が水素である）は、対応する一般式(I)の化合物（式中、R⁶がヒドロキシである）から、かかる種類の反応についての文献に報告されているいずれかの方法、例えば、塩基の存在下において、チオカルボニルジイミダゾールおよびトリ-n-ブチルスタンナン、二硫化炭素と反応させ、次いでヨウ化メチルと反応させ、酢酸中においてトリ-n-ブチルスタンナン、NaBH₃CNおよびZnI₂、NaBH₄により処理する方法により、脱酸素化することによって得ることができる。

一般式(I)の化合物（式中、A、B、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Yおよび

が上記に規定の意味であり、R¹がC(=NR⁹)NHR¹⁰であり、R⁹およびR¹⁰が上記に規定の意味である）は、対応する一般式(I)の化合物（式中、R¹が水素である）を、一般式(XIII)の化合物と反応させることにより得ることができる：
TC(＝NR⁹)NHR¹⁰ (XIII)
［式中、R⁹およびR¹⁰は上述の意味であり、Tは脱離基、例えばメチルチオ、1-ピラゾリルである］。反応は、溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、水またはそれらの混合物におて、0℃から還流温度の範囲で、要すれば塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンの存在下において行うことができる。

一般式(I)の化合物（式中、A、B、R¹、R²、R⁵、Yおよび

が上記に規定の意味であり、
アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³を、および7位の炭素原子とR⁴を連結する結合

が独立して二重結合であり、R³およびR⁴が独立して

である）は、対応する一般式(I)の化合物（式中、R³およびR⁴が、互いに同一または異なって、Oである（ケト基を意味する））から、かかる反応についての文献に報告されているいずれかの方法によって、例えば遊離塩基または塩、例えば塩酸塩の形態の一般式H₂NOR¹²の化合物（式中、R¹²は上記に規定の意味である）と、溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン、水またはそれらの混合物において、0℃から還流温度の範囲で反応させることによって得ることができる。反応は、塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムの存在下において、または酸、例えば塩酸、臭化水素酸、酢酸の存在下において、または塩、例えば酢酸ナトリウムもしくはカリウム、リン酸ナトリウムもしくはカリウム、リン酸水素二ナトリウムもしくは二カリウム、リン酸二水素ナトリウムもしくはカリウムの存在下において行ってもよい。

一般式(I)の化合物（式中、A、B、R¹、R²、R⁵、Yおよび

が上記に規定の意味であり、アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³を、および7位の炭素原子とR⁴を連結する結合

が二重結合であり、R³およびR⁴が独立してCR¹³R¹⁴である）は、対応する一般式(I)の化合物（式中、R³およびR⁴が、互いに同一または異なって、Oである（ケト基を意味する））から、かかる反応についての文献に報告されているいずれかの方法によって、例えば一般式(XIV)または(XV)の化合物との反応によって得ることができる：
R¹³R¹⁴CH−P^＋R₃ ¹⁹ Hal⁻ (XIV)
R¹³R¹⁴CH−P(＝O)(OR¹⁹)₂ (XV)
［式中、R¹³、R¹⁴およびR¹⁹は上記に規定の通りであり、Halはハロゲン、例えばクロロ、ブロモ、ヨードである］。一般式(XIV)または(XV)の化合物との反応は、溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、n-ペンタンまたはそれらの混合物において、−78℃から還流温度の範囲で行うことができる。反応は、塩基、例えば水素化ナトリウムもしくはカリウム、ナトリウムもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムもしくはカリウムtert-ブトキシドの存在下において行う。反応は有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロベンゼン、トルエン、ヘキサン、ペンタン、および水の混合物において、水酸化ナトリウムもしくはカリウムおよび四級アンモニウム塩、例えば塩化または臭化またはヨウ化または硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下にて、0℃から混合物の還流温度の範囲で行うこともできる。一般式(XV)の化合物との反応は、水において、または上述の溶媒と水との混合物において、0℃から還流温度の範囲で行うこともできる。これらの反応は、塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの存在下において、要すれば塩、例えば塩化リチウムの存在下において行うことができる。

一般式(I)の化合物（式中、A、B、R¹、R²、R⁵、Yおよび

が単結合であり、R³およびR⁴が独立して、ヒドロキシ基により置換されているC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、特にヒドロキシメチルである）は、対応する一般式(I)の化合物（式中、アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³を、および7位の炭素原子とR⁴を連結する結合

が二重結合であり、R³およびR⁴が、互いに同一または異なって、CR¹³R¹⁴であり、R¹³およびR¹⁴が水素である）から、かかる反応についての文献に報告されているいずれかの方法によって、例えばエーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン中において、ボラン、例えばボラン、またはそのジメチルアミンまたは硫化ジメチルとの複合体、9-ボラビシクロノナン、ジイソピノカンフェニルボラン、ジイソアミルボランと反応させ、次いでアルカリ性過酸化水素水溶液または過ホウ酸ナトリウムによって処理することにより、得ることができる。

同じ方法によって、一般式(I)の化合物（式中、A、B、R¹、R²、R⁵、Yおよび

が単結合であり、R³およびR⁴が独立して、ヒドロキシ基により置換されたC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、特にヒドロキシエチルである）も、対応する一般式(I)の化合物（式中、アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³を、および7位の炭素原子とR⁴を連結する結合

が単結合であり、R³およびR⁴がビニルであり、R³およびR⁴は同じでも異なっていてもよい）から得ることができる。一般式(I)の化合物（式中、アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³を、および7位の炭素原子とR⁴を連結する結合

が単結合であり、置換基R³およびR⁴が独立してビニルである）は、一般式(I)の化合物（式中、R³およびR⁴が独立してCHOである）と、塩化または臭化またはヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムとを、一般式(XIV)または(XV)の化合物が関与する上記の反応と同じ反応条件を用いて反応させることにより得ることができる。

一般式(I)の化合物（式中、A、B、R¹、R²、R⁵、Yおよび

が二重結合であり、R³およびR⁴が独立して、互いに同一または異なって、Oである（ケト基を意味する））は、対応する一般式(I)の化合物（式中、アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³を、および7位の炭素原子とR⁴を連結する結合

が単結合であり、R³およびR⁴が、互いに同一または異なって、ヒドロキシである）から、かかる酸化についての文献に報告されている試薬のいずれか、例えばヨードキシ安息香酸、Dess-Martinペルヨージナン、塩化オキサリルおよびトリエチルアミン、ピリジン中、または硫酸およびアセトン中のCrO₃、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムを用いて得ることができる。

上記に規定の一般式(II)の化合物は、文献に先に報告されている様々な位置に適切な官能基を有する既知の化合物から、または市販購入し得る化合物から、例えば3β-ヒドロキシアンドロスト-5-エン-17-オン、3β-ヒドロキシアンドロスト-5-エン-7,17-ジオンから出発して、以下に列挙する一般的な方法に従って調製することができる。以下の化合物のリストは、化合物(II)の報告されている調製法の例であり、本発明の範囲を限定するものではない：アンドロスタン-3,6,17-トリオン、6α-ヒドロキシアンドロスタン-3,17-ジオン、6β-ヒドロキシアンドロスタン-3,17-ジオン、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)アンドロスタン-6α-オール、および3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-アンドロスタン-6-オン（S. De Munari et al、J. Med. Chem.、2003、3644に報告されている）；3β-アセトキシアンドロスト-5-エン-7,17-ジオン（E. S. Arsenou et al.、Steroids 68 (2003) 407-4143に報告されている）；3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-5-アンドロステン-7-オン（Pui-Kai Li and R. W. Brueggemeier、J.Med.Chem. 1990、33、101-105に報告されている）。

一般式(II)の化合物（式中、R²およびR⁴が独立して、C₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキルである）は、一般式(II)の化合物（式中、R³とアンドロスタン骨格を連結する

が二重結合であり、R⁴とアンドロスタン骨格を連結する

が単結合であり、4-5、5-6および6-7位の

が単結合であり、R²およびR⁴が水素であり、R³が酸素である）を、溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物において、−78℃から還流温度の範囲で、塩基、例えば水素化ナトリウムもしくはカリウム、ナトリウムもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムもしくはカリウムtert-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドによって処理した後に、−78℃から還流温度の範囲でC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル-LG（式中LGは脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシである）によってクエンチングすることにより、調製することができる。反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロベンゼン、トルエン、ヘキサン、および水の混合物において、水酸化ナトリウムもしくはカリウムおよび四級アンモニウム塩、例えば塩化または臭化またはヨウ化または硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下にて、0℃から混合物の還流温度の範囲で行うこともできる。

一般式(II)の化合物（式中、R³がC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキルである）は、対応する一般式(II)の化合物（式中、R³とアンドロスタン骨格を連結する

が単結合であり、R⁴とアンドロスタン骨格を連結する

が二重結合であり、4-5位、5-6位および6-7位の

が単結合であり、R³が水素であり、R⁴が酸素である）を上記に記したものと同じ反応を用いて処理することにより調製することができる。

一般式(II)の化合物（式中、R²がOR¹¹である）は、一般式(II)の化合物（式中、4-5位および5-6位の

が単結合であり、R²がヒドロキシである）を、一般式R¹¹−LGの化合物（式中LGは脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシである）によって処理することにより得ることができる。反応は、溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエンまたはそれらの混合物において、0℃から還流温度の範囲で、要すれば、塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、水素化ナトリウムもしくはカリウム、ナトリウムもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムもしくはカリウムtert-ブトキシドの存在下にて、また、要すれば、塩、例えばヨウ化ナトリウムもしくはカリウムの存在下にて行うことができる。反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロベンゼン、トルエン、ヘキサン、および水の混合物において、水酸化ナトリウムもしくはカリウムおよび四級アンモニウム塩、例えば塩化または臭化またはヨウ化または硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下にて、0℃から混合物の還流温度の範囲で行うこともできる。

一般式(II)の化合物（式中、R³およびR⁴が独立してOR¹⁸である）は、一般式(II)の化合物（式中、4-5位、5-6位および6-7位の

が単結合であり、R³およびR⁴がヒドロキシである）を、上記に記したものと同じ反応を用いて一般式R¹⁸−LGの化合物によって処理することにより得ることができる。

一般式(II)の化合物（式中、R⁵がC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である）は、一般式(II)の化合物（式中、17位の

が単結合であり、R⁵がHである）を、上記に記したものと同じ反応を用いて一般式C₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル-LGの化合物によって処理することにより得ることができる。

一般式(II)の化合物（式中、R²、R³およびR⁴が独立してONO₂である）は、一般式(II)の化合物（式中、4-5位、5-6位および6-7位の

が単結合であり、R²、R³およびR⁴が独立してヒドロキシである）を、無水酢酸または酢酸中の硝酸、ジクロロメタン中の硝酸および硫酸、アセトニトリル中のフッ化ニトロシルまたはテトラフルオロホウ酸（tetrafluoborate）によって処理することにより得ることができる。

一般式(II)の化合物（式中、置換基R³およびR⁴が独立して

であり、アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³を、および7位の炭素原子とR⁴を連結する

が二重結合であり、4-5位、5-6位および6-7位の

が単結合である）は、一般式(II)の化合物（式中、R³およびR⁴が独立して、互いに同一または異なって、酸素（ケト基を意味する）である）を、溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、水またはそれらの混合物において、0℃から還流温度の範囲で、遊離塩基または塩、例えば塩酸塩の形態である一般式H₂NOR¹²の化合物（式中、R¹²が上記に規定の意味である）と反応させて処理することにより得ることができる。反応は、塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムの存在下において、または酸、例えば塩酸、臭化水素酸、酢酸の存在下において、または塩、例えば酢酸ナトリウムもしくはカリウム、リン酸ナトリウムもしくはカリウム、リン酸水素二ナトリウムもしくは二カリウム、リン酸二水素ナトリウムもしくはカリウムの存在下において行ってもよい。

一般式(II)の化合物（式中、置換基R³およびR⁴が独立してCR¹³R¹⁴であり、アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³を、および7位の炭素原子とR⁴を連結する

が二重結合であり、4-5位、5-6位および6-7位の

が単結合である）は、一般式(II)の化合物（式中、R³およびR⁴が独立して、互いに同一または異なって、酸素（ケト基を意味する）である）を、一般式(XIV)または(XV)の化合物と、一般式(XIV)または(XV)の化合物について上述したものと同じ反応条件において反応させることにより得ることができる：
R¹³R¹⁴CH−P^＋R₃ ¹⁹ Hal⁻ (XIV)
R¹³R¹⁴CH−P(＝O)(OR¹⁹)₂ (XV)
［式中、R¹³、R¹⁴およびR¹⁹は上記に規定の通りであり、Halはハロゲン、例えばクロロ、ブロモ、ヨードである］。

一般式(II)の化合物（式中、置換基R³およびR⁴が独立してヒドロキシ基により置換されたC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、特にヒドロキシメチルであり、アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³を、および7位の炭素原子とR⁴を連結する結合

が単結合である）は、一般式(II)の化合物（式中、アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³を、および7位の炭素原子とR⁴を連結する結合

が二重結合であり、R³およびR⁴が、互いに同一または異なって、CR¹³R¹⁴であり、R¹³およびR¹⁴が水素である）から、かかる反応についての文献に報告されているいずれかの方法によって、例えば、エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンにおいて、ボラン、例えばボラン、またはそのジメチルアミンまたは硫化ジメチルとの複合体、9-ボラビシクロノナン、ジイソピノカンフェニルボラン、ジイソアミルボランによる処理の後に、アルカリ性過酸化水素水溶液または過ホウ酸ナトリウムによって処理することにより得ることができる。

同じ方法によって、一般式(II)の化合物（式中、アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³を、および7位の炭素原子とR⁴を連結する結合

が単結合であり、置換基R³およびR⁴が独立して、ヒドロキシ基により置換されたC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、特にヒドロキシエチルである）も、一般式(II)の化合物（式中、アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³を、および7位の炭素原子とR⁴を連結する結合

が単結合であり、R³およびR⁴が、互いに同一または異なって、ビニルである）から得ることができる。

一般式(II)の化合物（式中、アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³を、および7位の炭素原子とR⁴を連結する結合

が単結合であり、置換基R³およびR⁴が独立してビニルである）は、一般式(II)の化合物（式中、R³およびR⁵が独立してCHOである）と、塩化または臭化またはヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムとを、一般式(XIV)または(XV)の化合物が関与する上記の反応と同じ反応条件を用いて、反応させることにより得ることができる。

が単結合であり、置換基R³およびR⁴が独立してエチニルである）は、一般式(II)の化合物（式中、R³およびR⁴が独立してCHOである）を、−78℃から室温で塩化または臭化またはヨウ化クロロメチルトリフェニルホスホニウムおよびn-ブチルリチウムと反応させ、さらにn-ブチルリチウムによって処理することにより得ることができる。

が単結合であり、置換基R³およびR⁴が独立してC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である）は、一般式(II)の化合物（式中、アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³を、および7位の炭素原子とR⁴を連結する結合

が二重結合であり、R³およびR⁴が、互いに同一または異なって、CR¹³R¹⁴であり、R¹³およびR¹⁴が水素またはC₁-C₅直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である）から、かかる反応についての文献に報告されているいずれかの方法によって、例えば一般式(I)の化合物の同様の変換についての上述の反応条件において、触媒的水素化によって得ることができる。

が単結合であり、R³およびR⁴が独立して、C₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、特にメチルおよびエチルである）は、一般式(II)の化合物（式中、R³およびR⁴が、互いに同一または異なって、ヒドロキシメチルおよび2-ヒドロキシエチルである）から、かかる反応についての文献に報告されているいずれかの方法によって、例えば、塩基の存在下、塩化メシルもしくはトシルによって処理し、水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムを用いて還元することによって、または、脱酸素化して得ることができる。この脱酸素化は、かかる種類の反応についての文献に報告されているいずれかの方法により、例えば、塩基の存在下、チオカルボニルジイミダゾールおよびトリ-n-ブチルスタンナン、二硫化炭素と反応させ、次いでヨウ化メチルと反応させ、酢酸中においてトリ-n-ブチルスタンナン、NaBH₃CNおよびZnI₂、NaBH₄によって処理することにより行う。

が単結合であり、R³およびR⁴が独立してCOOR¹⁵であり、R¹⁵が水素である）は、一般式(II)の化合物（式中、R³およびR⁴が、互いに同一または異なって、ヒドロキシメチルである）から、かかる酸化についての文献に報告されているいずれかの試薬、例えばヨードキシ安息香酸、Dess-Martinペルヨージナン、塩化オキサリルおよびトリエチルアミンおよびジメチルスルホキシド（塩化メチレン中）、CrO₃（ピリジン中または硫酸およびアセトン中）、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムによって酸化して、中間体アルデヒド（R³およびR⁴が独立してCHOである）を生じさせ、次いで、かかる酸化についての文献に報告されているいずれかの試薬、例えば過マンガン酸カリウム、無水クロム酸（硫酸／アセトン中）、二クロム酸ピリジニウム（N,N-ジメチルホルムアミド中）によってカルボン酸へとさらに酸化することにより、得ることができる。

が単結合であり、R³およびR⁴が独立してCOOR¹⁵またはCONR¹⁶R¹⁷であり、R¹⁵がC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、R¹⁶およびR¹⁷が上記に規定の通りである）は、一般式(II)の化合物（式中、R³およびR⁴が、互いに同一または異なって、COOHである）を、一般式R¹⁵OHまたはHNR¹⁶R¹⁷の化合物を用いて、かかる変換についての文献に報告されているいずれかの方法により、例えば、縮合試薬、例えばN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、SOCl₂、POCl₃またはPCl₅の存在下において縮合させる処理を行って得ることができる。または、式(II)の化合物を、SOCl₂、POCl₃、PCl₅によって、要すれば、塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、トリエチルアミン、ピリジンまたは4-ジメチルアミノピリジンの存在下において、予め処理しておいてもよい。

が単結合であり、R³およびR⁴が独立してCONR¹⁶R¹⁷であり、R¹⁶およびR¹⁷が上記に規定のとおりである）は、一般式(II)の化合物（式中、R³およびR⁴が、互いに同一または異なって、COOR¹⁵であり、R¹⁵がC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である）を、一般式HNR¹⁶R¹⁷の化合物を用いて、かかる変換についての文献に報告されているいずれかの方法により、例えば水、メタノールまたはエタノールにおいて、最終的には触媒量のナトリウムメトキシドの存在下において、処理することにより得ることができる。

が単結合であり、R³およびR⁴が独立して

である）は、一般式(II)の化合物（式中、R³およびR⁴が、互いに同一または異なって、CHOである）を、ヒドロキシルアミンを遊離塩基として、または塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩の形態にて用い、溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、水またはそれらの混合物において、0℃から還流温度の範囲で処理することにより得ることができる。反応は、塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムの存在下において、または酸、例えば塩酸、臭化水素酸、酢酸の存在下において、または塩、例えば酢酸ナトリウムもしくはカリウム、リン酸ナトリウムもしくはカリウム、リン酸水素二ナトリウムもしくは二カリウム、リン酸二水素ナトリウムもしくはカリウムの存在下において行うことができる。

が単結合であり、R³およびR⁴が独立してCNである）は、一般式(II)の化合物（式中、R³およびR⁴が、互いに同一または異なって、酸素であり（ケト基を意味する）、アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³を、および7位の炭素原子とR⁴を連結する

が二重結合であり、4-5位、5-6位および6-7位の

が単結合である）を、かかる変換についての文献に報告されているいずれかの方法により、例えば、塩基の存在下においてイソシアン化トシルメチルによって処理することにより得ることができる。

が単結合であり、R³およびR⁴が独立してNHCHOまたはNHCOCH₃である）は、一般式(II)の化合物（式中、R³およびR⁴が、互いに同一または異なって、

であり、R¹²が水素であり、アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³を、および7位の炭素原子とR⁴を連結する

が二重結合であり、4-5位、5-6位および6-7位の

が単結合である）を、かかる還元についての文献に報告されているいずれかの方法により、例えば、水素化アルミニウムリチウムによって触媒的水素化を行い、またはアルコール中ナトリウムまたはリチウムまたはマグネシウムによって処理し、次いでギ酸によるホルミル化、または無水酢酸によるアセチル化を行う（要すれば、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジンもしくは4-ジメチルアミノピリジン存在下において）、または酢酸によるアセチル化を行う（縮合剤、例えばN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩の存在下にて）ことにより得ることができる。

が単結合であり、R³およびR⁴が独立してスピロオキシランである）は、一般式(II)の化合物（式中、R³およびR⁴が、互いに同一または異なって、CR¹³R¹⁴であり、R¹³およびR¹⁴が水素であり、アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³を、および7位の炭素原子とR⁴を連結する

が二重結合であり、4-5位、5-6位および6-7位の

が単結合である）から、かかる反応についての文献に報告されているいずれかの試薬、例えば過安息香酸、m-クロロ過安息香酸、過フタル酸マグネシウム、過フタル酸、過酢酸または過酸化水素および水酸化ナトリウム（アセトニトリル中）を用いて得ることができる。

が単結合であり、R³およびR⁴が独立してスピロオキシランである）は、一般式(II)の化合物（式中、R³およびR⁴が独立して、互いに同一または異なって、Oであり（ケト基を意味する）、アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³とを、および7位の炭素原子とR⁴とを連結する

が二重結合であり、4-5位、5-6位および6-7位の

が単結合である）から、かかる反応についての文献に報告されているいずれかの試薬を用いて、例えば、塩基、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシドの存在下において、ヨウ化トリメチルスルホニウムまたはヨウ化トリメチルスルホキソニウムを用いて得ることができる。

が単結合であり、R³およびR⁴が独立してスピロシクロプロパンである）は、一般式(II)の化合物（式中、R³およびR⁴が、互いに同一または異なって、CR¹³R¹⁴であり、R¹³およびR¹⁴が水素であり、アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³を、および7位の炭素原子とR⁴を連結する

が二重結合であり、4-5位、5-6位および6-7位の

が単結合である）から、かかる反応についての文献に報告されているいずれかの試薬、例えばジヨードメタンおよびジエチルスズまたはスズ-銅合金を用いて得ることができる。

一般式(II)の化合物（式中、アンドロスタン骨格の17位の

が単結合であり、R⁵はC₂-C₆アシル基である）は、一般式(II)の化合物（式中R⁵が水素である）から、かかる反応についての文献に報告されているいずれかの方法をによって、例えば、縮合試薬、例えば、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、SOCl₂、POCl₃またはPCl₅の存在下において、一般式C₁-C₅直鎖もしくは分枝鎖アルキル−COOHの化合物と反応させることにより得ることができる。あるいは式C₁-C₅直鎖もしくは分枝鎖アルキル−COOHの化合物を、要すれば塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、トリエチルアミン、ピリジンまたは4-ジメチルアミノピリジンの存在下において、SOCl₂、POCl₃、PCl₅によってあらかじめ処理しておいてもよい。

一般式(II)の化合物（式中、Qがメルカプトであり、R²、R³、R⁴、R⁵および

が上記に規定の意味であり、Zが水素またはC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である）から、一般式(II)の化合物（式中Qがヒドロキシである）を、かかる反応についての文献に報告されているいずれかの方法によって、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルまたはジイソプロピルおよびトリブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンの存在下において、チオカルボン酸、例えばチオ酢酸と反応させ、次いでアンモニア、メタンチオールまたはプロパンチオールナトリウム塩によってチオエステル基を切断することにより得ることができる。

一般式(II)の化合物（式中QがNHR⁸であり、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁸および

が上記に規定の意味であり、Zが水素である）は、一般式(II)の化合物（式中、

が一緒になって二重結合を意味し、QおよびZが一緒になってケト基（＝O）を表す）から、かかる反応についての文献に報告されているいずれかの方法によって、例えば、適切なpHにて、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下において、一般式NH₂R⁸の化合物と反応させることにより、得ることができる。

一般式(II)の化合物（式中QがNHR⁸であり、R²、R³、R⁴、R⁵および

が上記に規定の意味であり、R⁸が水素であり、Zが水素である）は、一般式(II)の化合物（式中、

が一緒になって二重結合を意味し、QおよびZが一緒になってケト基（＝O）を表す）から、かかる反応についての文献に報告されているいずれかの方法によって、例えば、一般式HONH₂の化合物と反応させてオキシムを生じさせ、次いで還元剤、例えばアルコール中のナトリウム、水素化アルミニウムリチウムによって還元する、または金属触媒、例えばPt、PdまたはRaneyニッケルにより水素化することにより、得ることができる。

一般式(II)の化合物（式中QがCHOであり、R²、R³、R⁴、R⁵および

が一緒になって二重結合を意味し、QおよびZが一緒になってケト基（＝O）を表す）から、かかる反応についての文献に報告されているいずれかの方法によって、例えば、強塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムtert-ブトキシドの存在下において、塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムと反応させ、次いで中間体メチルエノールエーテルを酸加水分解することにより；塩基、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシドの存在下において、ヨウ化トリメチルスルホニウムまたはヨウ化トリメチルスルホキソニウムと反応させ、三フッ化ホウ素エチルエーテルによって処理することにより；塩基、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシドの存在下において、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムと反応させてメチレン誘導体を得、ボランおよび過ホウ酸ナトリウムまたはアルカリ性過酸化水素によって処理してヒドロキシメチル誘導体を得、かかる酸化についての文献に報告されているいずれかの試薬、例えばヨードキシ安息香酸、Dess-Martinペルヨージナン、塩化オキサリルおよびトリエチルアミン、CrO₃（ピリジン中または硫酸およびアセトン中）、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムによって所望のカルボキシアルデヒドに酸化することにより、得ることができる。

一般式(II)の化合物（式中Qがヒドロキシであり、R²、R³、R⁴、R⁵および

が上記に規定の意味であり、ZがC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である）は、一般式(II)の化合物（式中、

が一緒になって二重結合を意味し、QおよびZは一緒になってケト基（＝O）を表す）から、かかる反応についての文献に報告されているいずれかの方法によって、例えば、一般式C₁-C₆アルキルMetTの化合物（式中Metは金属原子であり、Tは、Met金属原子の酸化状態に応じて、非存在、ハロゲンまたは他の金属原子であり、例えばLi、MgCl、MgBr、MgIおよびCuLiである）と反応させることにより得ることができる。

が上記に規定の意味であり、R⁸が水素であり、ZがC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である）は、一般式(II)の化合物（式中Qがヒドロキシである）から、かかる反応についての文献に報告されているいずれかの方法によって、例えば、強酸、例えば硫酸の存在下においてシアン化水素酸と反応させ、次いで中間体ホルムアミドを加水分解することにより得ることができる。

一般式(III)−(XV)の化合物は市販購入し得る。または市販購入し得る化合物から標準的方法によって調製することができる。

前記の全ての変換において、いずれの妨害反応基も、有機化学の文献に記載されている確立された方法（例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wutsの「Protective Groups in Organic Systhesis（有機合成における保護基）」、J. Wiley＆Sons、Inc.、第3版、1999年を参照）および当業者によく知られている方法に従って保護することができ、その後、脱保護することができる。

前記の変換は全て、有機化学の文献に記載されている確立された方法（例えばJ. March、「Advanced Organic Chemistry（先端有機化学）」、J. Wiley ＆ Sons、Inc.、第4版、1992年を参照）および当業者によく知られている方法の例示に過ぎない。

上記に規定の式(I)の化合物は、心臓脈管疾患、例えば心不全および高血圧の処置に有用な化合物である。さらに前記化合物は、親和性を示し、Na⁺,K⁺-ATPaseの酵素学的活性を阻害する。

本発明の化合物は、ナノモーラー濃度のウアバインにより誘導されるNa-KATPaseに対する分子作用に拮抗できることが示されているので、内在性ウアバインの血圧上昇作用によって引き起こされる疾患の処置に効果的であろう。

本発明の好ましい実施態様によると、内在性ウアバインの血圧上昇作用により引き起こされる疾患には以下のものが含まれる：常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）、子癇前症性高血圧および蛋白尿症における腎不全の進行、アデュシン多形性を有する患者における腎不全の進行。

常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）において、嚢胞の形成および拡大は細胞増殖および体液の経上皮分泌に起因し、進行性腎機能障害および腎不全を引き起こす。1/1000の対象が腎不全の第一遺伝要因を代表するADPKDに罹患している。腎臓Na-K ATPaseはADPKD細胞におけるイオンおよび体液輸送に不可欠であり、その誤配置および機能改変がこの病理学についての文献に記載されている（Wilson PD et al. Am J Pathol 2000； 156：253-268）。Na-KATPaseの阻害剤ウアバインは、マイクロモーラー濃度ではADPKD嚢胞における体液分泌を阻害する（Grantham JJ et al. I Clin. Invest. 1995； 95：195-202）が、反対に、循環する内在性ウアバインの濃度と類似するナノモーラー濃度では、ウアバインはADPKD細胞増殖を刺激するが正常なヒト腎臓細胞増殖には影響しない（Nguyen AN et al. 2007； 18：46-57）。ウアバインはNa-KATPaseに高親和性にて結合し、MEK-ERK経路の活性化を引き起こすことによりADPKD増殖を刺激することが実証されている（Nguyen AN et al. 2007； 18：46-57）。

子癇前症は、妊娠中の高血圧の潜在的な破壊的障害であり、そのための効果的な処置は未だ存在しない。カルデノライドおよびブホジエノライド（bufodienolide）の上昇した循環レベルが、子癇前症患者およびこの疾患のラットモデルにおいて報告されている（Lopatin DA et al J. Hypertens. 1999; 17：1179-1187; Graves SV et al. Am J Hypertens. 1995； 8：5-11；Adair CD et al. Am J Nephrol. 1996; 16：529-531）。入手可能なデータでは、子癇前症において、上昇した血漿濃度のNa-K ATPase阻害剤により血管収縮および悪性の高血圧が引き起こされることが示唆されている（Vu HV et al. Am J Nephrol. 2005； 25：520-528）。近年、子癇前症患者において、ジゴキシン特異的Fab（Digibind）が血圧を減少させ、ナトリウム利尿を増加させることが見出された（Pullen MA al.JPET 2004； 310：319-325）。

糸球体硬化関連性蛋白尿症は、糸球体における有足細胞の足突起によって形成されたスリット-ポア（pore）構造の障害に起因する。特に、スリット膜（slit diaphragm）タンパク質、例えばネフリン、ZO1、ポドシン（podocyn）、シナプトポジン（synaptopodin）その他は、それらの構造機能に加え、SrcファミリーキナーゼのFynチロシンキナーゼによって調節される一般的なシグナル伝達経路に関与している（Benzing T. J Am Soc Nephrol 2004； 15：1382-1391）。近年、スリットポア構造における主要な役割を、Fynの制御下における細胞骨格タンパク質、ベータアデュシンが担っていることが明らかになった（Gotoh H BBRC 2006; 346：600-605; Shima T et al. JBC 2001; 276： 42233-42240）。欧州および中国の人々において、ACEの多形性につながるアデュシン多形性は、腎機能障害に関係することが見出された（Wang JG et al. J Mol Med 2004； 82：715-722； Wang JG et al. Am J Kidney Dis. 2001； 38： 1158-1168）。内在性ウアバイン拮抗薬としてのロスタフロキシン（Rostafuroxin) および類似体は、チロシンキナーゼシグナル伝達に対するアデュシン多形性の分子作用に拮抗できることが報告されている（Ferrandi M. et al. JBC,2004; 279：33306-14; Ferrari et al.Am J Physiol Regul 2006； 290：R529-535； Ferrari P. et al. Med Hypothes. 2007; 68：1307-1314）。

さらに、本発明の化合物は、Cerriにより、麻酔したモルモットへのゆっくりとした静脈内注入によって示されたように、陽性変力特性を有し（Cerri A. et al.、J. Med. Chem. 2000、43、2332）、標準的強心ステロイド、例えばジゴキシンと比較して毒性が低い。

本発明の医薬組成物は、活性成分として、有意な治療効果が得られる量の少なくとも１つの式(I)の化合物を含有する。本発明の範囲に包括される組成物は、全く従来的なものであり、医薬品産業において一般に実施されている方法、例えば「Remington's Pharmaceutical Science Handbook（レミントンの製薬科学ハンドブック）」（Mack Pub. N.Y.）の最新版に説明されている方法によって得られる。選択された投与経路によって、本発明の組成物は、経口、非経口または静脈内投与に適した固体または液体の形態となるであろう。本発明の組成物は、活性成分とともに、少なくとも１つの製薬的に許容される媒体または賦形剤を含有する。これらは特に有用な製剤補助剤（coadjuvant）、例えば可溶化剤、分散剤、懸濁剤および乳化剤であり得る。

本発明の別の目的に合わせて、本医薬組成物は、活性成分として、心臓脈管の副作用を引き起こさずに有意な治療効果が得られる量の少なくとも１つの式(I)の化合物を含有する。本発明の範囲に包含される組成物は、完全に従来的なものであり、医薬品産業において一般に実施されている方法、例えば「Remington's Pharmaceutical Science Handbook（レミントンの製薬科学ハンドブック）」（Mack Pub. N.Y.）の最新版に説明されている方法を用いて得られる。選択された投与経路に応じて、本発明の組成物は、経口、非経口または静脈内投与に適した、固体または液体形態であろう。本発明の組成物は、活性成分とともに、少なくとも１つの製薬的に許容される媒体または賦形剤を含有する。それらは製剤において特に有用な補助剤、例えば可溶化剤、分散剤、懸濁剤および乳化剤であり得る。

以下の実施例により本発明をさらに例示説明する。

［実施例1］
(E) 3-(4-ピペリジル)オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩 (I-aa）
4-ピペリジルオキシアミン二塩酸塩 (III-a、調製例1、100 mg) およびNa₂HPO₄・12 H₂O (380 mg)／水 (1.6 mL)の溶液に、アンドロスタン-3,6,17-トリオン (160 mg)／THF (3.2 mL)の溶液を加えた。室温に2時間おいた後、NaCl (150 mg)を加え、15分間撹拌した。混合物をTHF (2 x 2 mL)により抽出し、合わせた有機相を塩水(3 x 3 mL)により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー (SiO₂、CH₂Cl₂：MeOH：NH₃ 9：1：0.1) により精製した。濃縮画分に5M HCl／EtOAcを加えた。Et₂Oにより希釈した後、得られた固体を濾過によって回収し、表題化合物 I-aa (140 mg、60％)を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.68 (2H, bb), 4.17 (1H, m), 3.15-2.90 (5H, m), 2.60-1.10 (23H, m), 0.79 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

［実施例2］
(E,Z) 3-(3-アゼチジニル)オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオンフマル酸塩 (I-ab)
実施例1に記載の手順に従い、アンドロスタン-3,6,17-トリオン (950 mg) および3-アゼチジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-b、調製例2、500 mg) から出発して、白色固体として表題化合物 I-abを得た (1.21 g、80％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.50 (2H, s), 4.87 (1H, m), 4.10-2.90 (5H, m), 2.50-1.20 (19H, m), 0.79 (6H, s)。

［実施例3］
(E) 3-[3-(RS)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩 (I-ac)
3-(RS)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-c、調製例3、227 mg) およびアンドロスタン-3,6,17-トリオン (495 mg)／THF：水 (2/1、27 mL) の溶液を30分間撹拌した。NaClを加え、２層が分かれるまで撹拌した。THFにより水層を抽出した後、合わせた有機相を塩水により洗浄し、乾燥させ蒸発させた。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CH₂Cl₂：MeOH：NH₃ 9：1：0.1)。濃縮画分に5M HCl／EtOAcを加えた。Et₂Oにより希釈した後、得られた固体を濾過して回収し、表題化合物I-ac (464 mg、60％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.59 (1H, bb), 9.41 (1H, bb), 4.74 (1H, m), 3.80-2.90 (5H, m), 2.60-1.20 (21H, m), 0.78 (6H, s)。

［実施例4］
(E,Z) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩 (I-ad)
実施例1に記載の手順に従い、アンドロスタン-3,6,17-トリオン (605 mg) および3-(S)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-d 、調製例4、350 mg) から出発して、粗製生成物から、THFを蒸発させ、残渣をEtOAcにより洗浄し、濾過した後、白色固体として表題化合物 I-adを得た (653 mg、78％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.23 (2H, bb), 4.74 (1H, m), 3.30-2.90 (5H, m), 2.60-1.20 (21H, m), 0.79 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

［実施例5］
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩 (I-ae)
実施例1に記載の手順に従い、アンドロスタン-3,6,17-トリオン (1.00 g) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、0.58g) から出発して、粗製生成物から、THFを蒸発させ、残渣をEtOAcにより洗浄し、濾過した後、白色固体として表題化合物 I-aeを得た (1.00 g、72％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.20 (2H, bb), 4.74 (1H, m), 3.35-2.90 (5H, m), 2.60-1.20 (21H, m), 0.79 (6H, s)。

［実施例6］
(E) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩 (I-af)
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩 (I-ae、実施例5、650 mg) をEtOAc (150 mL)に懸濁し、3時間撹拌した。濾過した後、得られた個体についてこの手順を繰り返し、白色固体として表題化合物I-af (300 mg、46％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.20 (2H, bb), 4.74 (1H, m), 3.30-2.90 (5H, m), 2.60-1.20 (21H, m), 0.79 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

［実施例7］
(Z)-3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩 (I-ag)
実施例6に記載されている一回目の濾過の母液を蒸発乾固させた。残渣をEtOHに溶解させ、木炭上で濾過し、濾液を蒸発乾固させ、白色粉末として表題化合物I-ag (250 mg、38 ％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.22 (2H, bb), 4.75 (1H, m), 3.30-3.15 (6H, m), 3.10 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.50-1.00 (18H, m), 0.76 (3H, s), 0.75 (3H, s)。

［実施例8］
(E,Z) 3-[2-(R)-ピロリジニル]メトキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩 (I-ah)
実施例1に記載の手順に従い、アンドロスタン-3,6,17-トリオン (100 mg) および2-[(R)-ピロリジニル]メトキシアミン二塩酸塩 (III-f、調製例6、150 mg) から出発して、白色固体として表題化合物 I-ahを得た (130 mg、57％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.39 (1H, bb), 8.80 (1H, bb), 4.10 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.30-2.90 (3H, m), 2.60-1.20 (23H, m), 0.79 (6H, s)。

［実施例9］
(E,Z) 3-[2-(S)-ピロリジニル]メトキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩 (I-ai)
実施例1に記載の手順に従い、アンドロスタン-3,6,17-トリオン (208 mg) および2-[(S)-ピロリジニル]メトキシアミン二塩酸塩 (III-g、調製例7、130 mg) から出発して、白色固体として表題化合物 I-aiを得た (172 mg、55％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.56 (1H, bb), 8.75 (1H, bb), 4.11 (2H, m), 3.68 (1H, m), 3.30-2.90 (3H, m), 2.60-1.20 (23H, m), 0.79 (6H, s)。

［実施例10］
(E) 3-[3'-(R,S)-ピペリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩 (I-aj)
実施例1に記載の手順に従い、アンドロスタン-3,6,17-トリオン (100 mg) および3-(RS)-ピペリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-h、調製例8、50 mg) から出発して、白色固体として表題化合物 I-ajを得た (110 mg、76％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.68 (2H, bb), 4.21 (1H, m), 3.30-2.90 (5H, m), 2.60-1.20 (23H, m), 0.79 (6H, s)。

［実施例11］
(E,Z) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩 (I-ak)
実施例1に記載の手順に従い、アンドロスタン-3,6,17-トリオン (100 mg) および3-(S)-(1-メチル)ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-i、調製例9、62 mg) から出発して、白色粉末として表題化合物 I-akを得た (65 mg、45 ％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.70-4.60 (bb, 1H), 3.30-2.90 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.50-1.20 (m, 25H), 0.79 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。

［実施例12］
(E) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン (I-al)
実施例1に記載の手順に従い、アンドロスタン-3,6,17-トリオン (300 mg) および3-(R)-(1-メチル)ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-j、調製例10、190 mg) から出発して、淡黄色の粉末として表題化合物 I-alを得た (384 mg、85 ％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.57 (1H, m), 2.90 (1H, dd), 2.60-1.00 (25H, m), 2.19 (3H, s), 0.78 (3H, s), 0.76 (3H, s)。

［実施例13］
(E,Z) 3-(3-(R)-ピロリジニル)オキシイミノ-5α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オンヘミフマル酸塩 (I-am)
5α-ヒドロキシアンドロスタン-3,17-トリオン (II-aa、調製例11) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5) から出発して、実施例1に記載のように調製し、65％の収率を得た。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CHCl₃/MeOH/26％NH₄OH 90/10/0.1)。濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた後、沈殿物を濾過して表題化合物I-amを得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.00 (3H, bb), 6.38 (2H, s), 5.01 (1H, s), 4.75 (0.5H, s), 4.68 (0.5H, s), 3.45-1.00 (27H, m), 0.97 (1.5H, s), 0.94 (1.5H, s), 0.76 (1.5H, s), 0.75 (1.5H, s)。

［実施例14］
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-an)
実施例1に記載の手順に従い、6α-ヒドロキシアンドロスタン-3,17-ジオン (278 mg) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、160 mg) から出発して、粗製生成物から、THFを蒸発させ、残渣を10％EtOHを含有するEtOAcにより洗浄し、濾過した後、白色固体として表題化合物 I-anを得た (270 mg、70％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.15 (2H, bb), 4.73 (1H, m), 4.52 (1H, d), 3.50-2.90 (6H, m), 2.60-0.60 (21H, m), 0.87 (1.5H, s), 0.85 (1.5H, s), 0.77 (3H, s)。

［実施例15］
(E,Z) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-ao)
実施例1に記載の手順に従い、6α-ヒドロキシアンドロスタン-3,17-ジオン (209 mg) および3-(S)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-d、調製例4、120 mg) から出発して、粗製生成物から、THFを蒸発させ、EtOAc／5％EtOHにより残渣を洗浄し、濾過した後、白色固体として表題化合物 I-aoを得た (204 mg、70％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.13 (2H, bb), 4.72 (1H, m), 4.54 (1H, d), 3.50-2.90 (6H, m), 2.60-0.60 (21H, m), 0.86 (1.5H, s), 0.85 (1.5H, s), 0.77 (3H, s)。

［実施例16］
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-17-オキソアンドロスタン-6α-イル硝酸塩・塩酸塩 (I-ap)
3,17-ジオキソアンドロスタン-6α-イル硝酸塩 (II-ab、調製例12) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5)から出発して、実施例1に記載のように調製し、41％の収率を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.96 (2H, bb), 4.99 (1H, m), 4.74 (1H, m), 3.40-2.90 (5H, m), 2.45-0.74 (21H, m), 0.99 (1.5H, s), 0.98 (1.5H, s), 0.80 (3H, s)。

［実施例17］
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-メチレンアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-aq)
6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5)から出発して、実施例1に記載のように調製し、75％の収率を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.01 (2H, bb), 4.83 (0.5H, m), 4.81 (0.5H, bs), 4.74 (1H, m), 4.50 (1H, m), 4.09 (2H, m), 3.50-0.88 (26H, m), 0.77 (3H, s), 0.76 (3H, s)。

［実施例18］
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-ar)
実施例1に記載の手順に従い、6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ad、調製例14、260 mg) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、149 mg) から出発して、粗製生成物から、EtOAcおよびEt₂Oにより洗浄し、濾過した後、白色固体として表題化合物 I-arを得た (190 mg、57％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.23 (2H, bb), 4.72 (1H, m), 4.37 (1H, t), 3.40-2.90 (7H, m), 2.50-0.60 (22H, m)。

［実施例19］
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-メトキシメチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-as)
6α-メトキシメチルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ae、調製例15) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5)から出発して、実施例1に記載のように調製し、60％の収率を得た。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CH₂Cl₂：MeOH：NH₃ 9：1：0.1)。濃縮画分にフマル酸を加え、表題化合物I-as (0.43 g、60％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.00 (3H, bb), 6.40 (2H, s), 4.71 (1H, m), 3.34-2.90 (7H, m), 3.22 (1.5H, s), 3.21 (1.5H, s), 2.44-0.59 (22H, m), 0.88 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

［実施例20］
(Z,E) 3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-6α-カルバモイルアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-at)
実施例3に記載のものと同じ反応条件を用い、6α-カルバモイルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-af、調製例16、500 mg) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、262 mg) から出発した。3時間後、反応混合物を濃縮して固体を得、煮沸EtOAcにより洗浄した。その固体を濾過して乾燥させた後、白色粉末として表題化合物 I-atを得た (440 mg、65％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ7.57 (2H, bb), 7.38 (0.5H, bb), 7.31 (0.5H, bb), 6.92 (0.5H, bb), 6.78 (0.5H, bb), 4.62 (1H, m), 2.98 (5H, m), 2.45-0.63 (22H, m), 0.89 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

［実施例21］
(Z,E) 3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-6α-メトキシカルボニルアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-au)
実施例3に記載のものと同じ反応条件を用い、6α-メトキシカルボニルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ag、調製例17、325 mg) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、167 mg) から出発した。1時間後、反応混合物をTHFにより抽出した。有機層を塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた固体をEt₂Oにより洗浄し、遠心分離し、乾燥させた後、白色粉末として表題化合物 I-au (326 mg、74％)を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.88 (2H, bb), 4.72 (1H, m), 3.61 (1.5H, s), 3.60 (1.5H, s), 3.37-3.05 (4H, m), 2.99 (0.5H, m), 2.74 (0.5H, m), 2.46-0.70 (22H, m), 0.91 (1.5H, s), 0.90 (1,5H, s), 0.78 (3H, s)。

［実施例22］
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-av)
実施例1に記載の手順に従い、6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ah、調製例18、380 mg) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、250 mg) から出発して、THFから濾過した後、白色固体として表題化合物 I-avを得た (404 mg、77％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.56 (0.5H, s), 10.52 (0.5H, s), 9.25 (2H, bb), 4.74 (1H, m), 3.40-3.00 (6H, m), 2.50-1.00 (20H, m), 0.78 (6H, s)。

［実施例23］
(E) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-メチルアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-aw)
6α-メチルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ai、調製例19) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5)から出発して、実施例1に記載のように調製し、84％の収率を得た。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CHCl₃/MeOH/26％NH₄OH 90/10/1)。濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた後、沈殿物をEt₂Oにより倍散し、表題化合物I-awを得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.50 (3H, bb), 6.41 (2H, m), 4.70 (1H, m), 3.30-2.90 (5H, m), 2.45-0.60 (22H, m), 0.88 (3H, s), 0.81 (3H, s), 0.77 (3H, s)。

［実施例24］
(Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-メチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-ax)
6α-メチルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ai、調製例19) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5)から出発して、実施例1のように調製し、収率70％を得た。粗製生成物をH₂Oに溶解させ、凍結乾燥させて表題化合物I-axを得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.03 (2H, bb), 4.73 (1H, m), 3.30-3.02 (5H, m), 2.45-0.56 (22H, m), 0.87 (3H, m), 0.84 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

［実施例25］
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ホルムアミドアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-ay)
6α-ホルムアミドアンドロスタン-3,17-ジオン (II-aj、調製例20) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5)から出発して、実施例1に記載のように調製し、70％の収率を得た。粗製生成物をH₂Oに溶解させ、凍結乾燥させて表題化合物I-ayを得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.38 (3H, bb), 8.42-7.50 (2H, m), 4.76 (0.5H, m), 4.71 (0.5H, m), 3.72 (1H, m), 3.29-2.93 (5H, m), 2.44-0.61 (21H, m), 0.93 (1.5H, s), 0.92 (1.5H, s), 0.78 (3H, s)。

［実施例26］
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-ジフルオロメチレンアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-az)
6-ジフルオロメチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ak、調製例21) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5)から出発して、実施例1に記載のように調製し、71％の収率を得た。粗製生成物をEtOAcにより倍散した。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.10 (2H, bb), 4.70 (1H, m), 3.20-2.90 (5H, m), 2.45-0.80 (21H, m), 0.89 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

［実施例27］
(Z,E) 3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-6-(スピロシクロプロパン)アンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-ba)
6-(スピロシクロプロパン)アンドロスタン-3,17-ジオン (II-al、調製例22) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5)から出発して、実施例1に記載のように調製し、91％の収率を得た。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄下において乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて表題化合物 I-baを得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.02 (2H, bb), 4.72 (1H, m), 3.30-3.04 (4H, m), 2.98 (0.5H, m), 2.63 (0.5H, m), 2.43-0.71 (21H, m), 0.96 (1.5H, s), 0.95 (1.5H, s), 0.79 (3H, s), 0.52 (1H, m), 0.43 (1H, m), 0.25 (1H, m), 0.10 (1H, m)。

［実施例28］
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-エチニルアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-bb)
実施例1に記載の手順に従い、6α-エチニルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-am、調製例23、80 mg) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、46 mg) から出発して、白色粉末として表題化合物 I-bbを得た (128 mg、90％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.98 (2H, bb), 4.75 (1H, m), 3.30-2.90 (6H, m), 2.49-0.85 (22H, m), 0.88 (1.5H, s), 0.87 (1.5H, s), 0.79 (3H, s)。

［実施例29］
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-(2-ヒドロキシエチル)アンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-bc)
実施例1に記載の手順に従い、6α-(2-ヒドロキシエチル)アンドロスタン-3,17-ジオン (II-an 、調製例24、310 mg) および-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、163 mg) から出発して、白色粉末として表題化合物 I-bcを得た (350 mg、78 ％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.95 (2H, bb), 4,74 (1H, bs), 4.30 (1H, t), 3.59-3.20 (8H, m), 3.15 (0.5H, m), 3.00 (0.5H, m), 2.45-0.60 (22H, m), 0.89 (1.5H, s), 0.88 (1.5H, s), 0.76 (3H, s)。

［実施例30］
(E,Z) 3-(3'-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-bd)
実施例1に記載の手順に従い、6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ao、調製例25、390 mg) および 3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、206 mg) から出発して、白色粉末として表題化合物 I-bdを得た (363 mg、70 ％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.05 (bb, 2H), 4.65-4.55 (bs, 1H), 3.77 (s, 1.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.30-3.00 (s, 7H), 2.47-1.00 (m, 20H), 0.81 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。

［実施例31］
(E,Z) 3-[3'-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-be)
6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ao、調製例25、400 mg) および 3-(S)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-d、調製例4、210 mg) から出発して実施例1に記載の手順に従って調製し、50％の収率を得た。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CHCl₃/MeOH/26％NH₄OH 90/10/0.1)。濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた後、沈殿物を濾過して白色粉末として表題化合物I-beを得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.41 (s, 2H), 4.82-4.75 (m, 1H), 3.75 (s, 1.5H), 3.74 (s, 1.5H), 3.30-2.90 (m, 7H), 2.40-1.00 (m, 19H), 0.76 (s,3H), 0.75 (s, 3H)。

［実施例32］
(E,Z) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-6-(E)-メトキシイミノ-アンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-bf)
実施例1に記載の手順に従い、6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ao、調製例25、386 mg) および3-(S)-(1-メチル)ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-i、調製例9、220mg) から出発して、凍結乾燥した後、白色粉末として表題化合物 I-bfを得た (220 mg、41 ％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.80-4.60 (m, 1H), 4.76 (s, 1.5H), 4.75 (s, 1.5H), 3.25-3.15 (dd, 0.5H), 3.10-0.95 (dd, 0.5H), 2.75 (bs, 3H), 2.40-1.00 (m, 25H), 0.77 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。

［実施例33］
(E,Z) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-(E)-6-メトキシイミノ-アンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-bg)
実施例1に記載の手順に従い、6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ao、調製例25、365 mg) および 3(R)-1-メチル-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-j、調製例10、208 mg) から出発して、白色粉末として表題化合物 I-bgを得た (340 mg、67 ％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.12 (bb, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 3.76 (s, 1.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.25-3.15 (dd, 0.5H), 3.10-2.95 (dd, 0.5H), 2.75 (s, 3H), 2.45-1.00 (m, 25H), 0.77 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。

［実施例34］
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-
17-オン塩酸塩 (I-bh)
実施例1に記載の手順に従い、5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ap、調製例26、500 mg) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、280 mg) から出発して、白色粉末として表題化合物 I-bhを得た (550 mg、80 ％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.38 (2H, bb), 4.82 (1H, bs), 4.75 (1H, bs), 4.68 (1H, bs), 3.40-3.10 (6H, m), 3.15 (0.5H, m), 3.00 (0.5H, m), 2.70-1.00 (18H, m), 0.82 (3H, s), 0.75 (3H, s)。

［実施例35］
(Z) 3-[3'-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-bi)
5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ap、調製例26、125 mg) および3-(S)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-d、調製例4、55 mg) から出発して、実施例1に記載の手順に従い、表題化合物I-biを得た。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CHCl₃/MeOH/26％NH₄OH 90/10/0.1)。より極性の低い濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた後、沈殿物を濾過して白色粉末として表題化合物I-bi (64 mg、40 ％)を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.41 (s, 2H), 4.80 (1H, bs), 4.70 (2H, m), 4.63 (1H, bs), 3.35-3.20 (6H, m), 3.15 (1H, m), 2.40-1.00 (18H, m), 0.84 (3H, s), 0.75 (3H, s)。

［実施例36］
(E) 3-[3'-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-bj)
実施例35に記載のフラッシュ・クロマトグラフィーの後に、より極性の高い濃縮画分から単離した。化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた後、沈殿物を濾過し、白色粉末として表題化合物I-bj (60 mg、37 ％)を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.41 (s, 2H), 4.78 (1H, bs), 4.70 (2H, m), 4.60 (1H, bs), 3.35-3.15 (6H, m), 3.02 (1H, m), 2.70-1.00 (18H, m), 0.82 (3H, s), 0.75 (3H, s)。

［実施例37］
(E,Z) 3-[3'-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン -17-オンフマル酸塩 (I-bk)
実施例35に記載のフラッシュ・クロマトグラフィーの未分離画分から単離した。濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた後、沈殿物を濾過して凍結乾燥した後、白色粉末として表題化合物I-bkを得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.61 (s, 2H), 4.87 (0.5H, bs), 4.84 (0.5H, bs), 4.75 (2H, m), 4.69 (0.5H, bs), 4.67 (0.5H, bs), 3.40-3.10 (6H, m), 3.15 (0.5H, m), 3.00 (0.5H, m), 2.70-1.00 (18H, m), 0.84 (1.5H, s), 0.82 (1.5H, s), 0.75 (3H, s)。

［実施例38］
(Z) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-bl)
5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ap、調製例26、70 mg) および 3-(R)-(1-メチル)ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-j、調製例10、42mg) から出発して、実施例1に記載の手順に従い、表題化合物I-blを調製した。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CHCl₃/MeOH/26％NH₄OH 90/10/0.1)。より極性の低い濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた後、沈殿物を濾過し、白色粉末として表題化合物I-bl (40 mg、34％)を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.45 (s, 2H), 4.82 (1h, bs), 4.68 (2H, bs), 4.58 (1H, m), 3.30-3.20 (6H, m), 3.15-3.08 (1H, bs), 2.80-1.10 (18H, m), 2.26 (3H, s), 0.82 (3H, s), 0.76 (3H, s)。

［実施例39］
(E) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-bm)
実施例38に記載のフラッシュ・クロマトグラフィーの後に、より極性の高い濃縮画分から単離した。化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた後、沈殿物を濾過し、白色粉末として表題化合物I-bm (64 mg、55％)を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.45 (s, 2H), 4.81 (1H, bs), 4.65 (1H, bs), 4.60 (2H, m), 3.30-3.20 (6H, m), 2.98-2.88 (1H, m), 2.80-1.10 (18H, m), 2.24 (3H, s), 0.83 (3H, s), 0.76 (3H, s)。

［実施例40］
(Z) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-bn)
5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ap、調製例26、100 mg) および3-(S)-1-メチルピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-i、調製例9、60 mg) から出発して、実施例1に記載の手順に従い、表題化合物I-bnを調製した。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CHCl₃/MeOH/26％NH₄OH 90/10/0.1)。より極性の低い濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた後、沈殿物を濾過し、白色粉末として表題化合物I-bn (67 mg、40％)を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.52 (2H, s), 4.81 (1H, bs), 4.66 (1H, bs), 4.59 (2H, m), 3.40-3.20 (6H, m), 3.10-2.98 (1H, m), 2.80-1.10 (18H, m), 2.31 (3H, s), 0.81 (3H, s), 0.75 (3H, s)。

［実施例41］
(E) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-bo)
実施例40に記載のフラッシュ・クロマトグラフィーの後に、より極性の高い濃縮画分から単離した。化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた後、沈殿物を濾過し、表題化合物I-bo (70 mg、41％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.51 (2H, s), 4.82 (1H, bs), 4.67 (1H, bs), 4.61 (2H, m), 3.40-3.20 (6H, m), 3.05-3.00 (1H, bs), 2.90-1.10 (18H, m), 2.32 (3H, s), 0.79 (3H, s), 0.74 (3H, s)。

［実施例42］
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-bp)
5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-aq、調製例27) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5) から出発して、実施例1に記載のように調製し、77％の収率を得た。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄下において乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて表題化合物 I-bpを得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.67 (0.5H, s), 10.64 (0.5H, s), 9.01 (2H, bb), 5.08 (0.5H, s), 4.95 (0.5H, s), 4.73 (1H, m), 3.51-2.90 (6H, m), 2.62-1.10 (19H, m), 0.82 (3H, s), 0.76 (3H, s)。

［実施例43］
(E,Z) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-bq)
実施例1に記載の手順に従い、5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-aq、調製例27、100 mg) および3-(S)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-d、調製例4、 50 mg) から出発して、沈殿した塩酸塩を凍結乾燥させた後、白色粉末として表題化合物 I-bqを得た (90 mg、68 ％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.72 (0.5H, bs), 10.63 (0.5H, bs), 9.02 (2H, bb), 4.85 (1H, bs), 4.73 (1H, bs), 3.35-3.10 (6H, m), 3.15 (1H, m), 2.99 (1H, m), 2.70-1.00 (17H, m), 0.84 (1.5H, s),0.83 (1.5H, s), 0.78 (3H, s)。

［実施例44］
(Z) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンヘミフマル酸塩 (I-br)
実施例1に記載の手順に従い、5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-aq、調製例27、100 mg) および3-(S)-(1-メチル)ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-i、調製例9、55 mg) から出発して、表題化合物I-cfを得た。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CHCl₃/MeOH/26％NH₄OH 90/10/1)。より極性の低い濃縮画分に、化学量論量のフマル酸／MeOH、次いでEtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた。沈殿物を濾過し、凍結乾燥した後、白色粉末として表題化合物I-br (70 mg、48 ％)を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.62 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.20-1.00 (m, 25H), 2.22 (s, 3H), 0.80 S, 3H), 0.78 (s, 3H)。

［実施例45］
(E) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-bs)
実施例44に記載のフラッシュ・クロマトグラフィーの後、より極性の高い濃縮画分から単離した。化学量論量のフマル酸／MeOH、次いでEtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた。沈殿物を濾過し、白色固体として表題化合物I-bs (50 mg、32 ％) を得た。。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.62 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.63-4.48 (m, 1H), 3.20-1.00 (m, 25H), 2.22 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。

［実施例46］
(Z) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-bt)
実施例1に記載の手順に従い、5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-aq、調製例27、100 mg) および3-(R)-(1-メチル)ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-j、調製例10、55 mg) から出発して、表題化合物I-btを得た。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CHCl₃/MeOH/26％NH₄OH 90/10/1)。より極性の低い濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOH、次いでEtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた。沈殿物を濾過して凍結乾燥した後、白色非晶質粉末として表題化合物I-bt (32 mg、20 ％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.58 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.20-1.00 (m, 25H), 2.32 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。

［実施例47］
(E) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-bu)
実施例46に記載のフラッシュ・クロマトグラフィーの後、より極性の高い濃縮画分から単離した。化学量論量のフマル酸／MeOH、次いでEtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた。沈殿物を濾過し、白色固体として表題化合物I-bu (70 mg、44 ％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.63 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.10 (bs, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.20-1.00 (m, 25H), 2.32 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。

［実施例48］
(E,Z)-3-(3'-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-bv)
5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ar、調製例28、73 mg) および3-(S)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-d、調製例4、37 mg) から出発して、実施例1に記載の手順に従い、40％の収率にて表題化合物I-bvを得た。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CHCl₃/MeOH/26％NH₄OH 90/10/0.1)。濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた後、沈殿物を濾過し、白色粉末として表題化合物I-bvを得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.41 (s, 2H), 5.35 (bs, 0.5H), 5.21 (bs, 0.5H), 4.70 (bs, 1H), 3.73 (s, 1.5H), 3.71 (s, 1.5H), 3.30-2.90 (m, 7H), 2.41-1.00 (m, 18H), 0.81 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)。

［実施例49］
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-bw)
5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ar、調製例28、420 mg) および 3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、210 mg) から出発して、実施例1に記載の手順に従って調製し、40％の収率を得た。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CHCl₃/MeOH/26％NH₄OH 90/10/0.1)。濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた後、沈殿物を濾過して凍結乾燥した後、白色粉末として表題化合物I-bwを得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.41 (s, 2H), 5.30-5.20 (bs, 1H), 4.76-4.65 (m, 1H), 4.75 (s, 1.5H), 4.65 (s, 1.5H), 3.30-2.90 (m, 7H), 2.42-1.00 (m, 18H), 0.82 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。

［実施例50］
(Z) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシ-イミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-bx)
5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ar、調製例28、100 mg) および 3-(S)-(1-メチル)ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-i、調製例9、55 mg) から出発して、実施例1に記載の手順に従い、表題化合物I-bxを得た。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CHCl₃/MeOH/26％NH₄OH 90/10/0.1)。より極性の低い濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた後、沈殿物を濾過し、白色粉末として表題化合物I-bx (49 mg、30％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.41 (2H, s), 5.24 (1H, bb), 4.67 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.15-2.75 (6H, m), 2.43 (3H, s), 2.65-1.00 (19H, m), 0.83 (3H, s), 0.75 (3H, s)。

［実施例51］
(E) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-by)
実施例50に記載のフラッシュ・クロマトグラフィーの後、より極性の高い濃縮画分から単離した。化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた後、沈殿物を濾過し、白色粉末として表題化合物I-by (50 mg、30 ％)を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.41 (s, 2H), 5.20 (1H, bb), 4.58 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.15-2.75 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.60-1.10 (19H, m), 0.83 (3H, s), 0.75 (3H, s)。

［実施例52］
(Z) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-bz)
5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ar、調製例28、70 mg) および3-(R)-(1-メチル)ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-j、調製例10、37 mg) から出発して、実施例1に記載の手順に従い、表題化合物I-bz を得た。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CHCl₃/MeOH/26％NH₄OH 90/10/0.1)。より極性の低い濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた後、沈殿物を濾過し、白色粉末として表題化合物I-bz (40 mg、36％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.52 (s, 2H), 5.18 (1H, s), 4.58 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.30-3.20 (6H, m), 3.15-3.02 (1H, m), 2.80-1.10 (18H, m), 2.24 (3H, s), 0.82 (3H, s), 0.76 (3H, s)。

［実施例53］
(E) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-ca)
実施例52に記載のフラッシュ・クロマトグラフィーの後、より極性の高い濃縮画分から単離した。化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた後、沈殿物を濾過し、白色粉末として表題化合物I-ca (56 mg、50 ％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.51 (s, 2H), 5.28 (1H, bb), 4.62 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.30-3.20 (6H, m), 3.05-2.95 (1H, m), 2.90-1.10 (18H, m), 2.32 (3H, s), 0.82 (3H, s), 0.76 (3H, s)。

［実施例54］
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩 (I-cb)
アンドロスタン-3,7,17-トリオン (II-as、調製例29) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5) から出発して、実施例1に記載のように調製し、50％の収率を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.00 (3H, bb), 6.40 (2H, s), 4.74 (1H, m), 3.35-0.94 (26H, m), 1.13 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

［実施例55］
(E,Z) 3-[3'-(S)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩 (I-cc)
アンドロスタン-3,7,17-トリオン (II-as、調製例29、122 mg) および3-(S)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-d、調製例4、75 mg) から出発して、実施例1に記載の手順に従って調製し、82％の収率を得た。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CHCl₃/MeOH/26％NH₄OH 90/10/0.1)。濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた後、沈殿物を濾過し、白色粉末として表題化合物I-ccを得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.41 (s, 2H), 5.75-5.65 (m, 1H), 3.30-3.00 (m, 6H), 2.95-2.80 (dd, 0.5H), 2.75-2.60 (dd, 0.5H), 2.45-1.05 (m, 19H), 1.12 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。

［実施例56］
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-cd)
7-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-at、調製例30) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5) から出発して、実施例1に記載のように調製し、50％の収率を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.39 (0.5H, s), 10.36 (0.5H, s), 8.66 (3H, bb), 6.40 (2H, s), 4.66 (1H, m), 3.20-2.78 (6H, m), 2.45-0.83 (20H, m), 1.01 (3H, s), 0.80 (3H, s)。

［実施例57］
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-ce)
7-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-au、調製例31) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5) から出発して、実施例1に記載のように調製し、50％の収率を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.00 (3H, bb), 6.40 (2H, s), 4.69 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.22-2.78 (6H, m), 2.61-0.87 (20H, m) 1.00 (3H, s), 0.80 (3H, s)。

［実施例58］
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7-(E)-アリルオキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-cf)
7-(E)-アリルオキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-av、調製例32、270 mg) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、133 mg) から出発して、実施例1に記載のように調製し、49％の収率を得た。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CHCl₃/MeOH/26％NH₄OH 90/10/0.1)。濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた後、沈殿物を濾過し、白色粉末として表題化合物I-cfを得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ7.48 (1H, bs), 6.42 (2H, s), 6.00-5.85 (1H, m), 5.30-5.10 (2H, m), 4.70 (1H, bs), 4.45 (2H, d), 3.20-2.80 (6H, m), 2.40-1.10 (20H, m), 1.00 (3H, s), 0.81 (3H, s)。

［実施例59］
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7-メチレンアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-cg)
7-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-aw、調製例33、110 mg) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、64 mg) から出発して、実施例1に記載の手順に従い、淡黄色の粉末として表題化合物 I-cgを得た (134 mg、87 ％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.91 (2H, bb), 4.72 (2H, bs), 4.67 (1H, bs), 3.30-3.15 (6H, m), 3.00 (0.5H, m), 2.85 (0.5H, m), 2.45-1.00 (19H, m), 1.00 (1.5H, s), 0.99 (1.5H, s), 0.81 (3H, s)。

［実施例60］
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-ch)
7α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-av、調製例34、90 mg) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、50 mg) から出発して、実施例1に記載の手順に従い、白色粉末として表題化合物 I-chを得た (100 mg、80％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.08 (2H, bb), 4.72 (1H, m), 4.32 (1H, m), 3.60-3.15 (8H, m), 3.01 (0.5H, m), 2.75 (0.5H, m), 2.40-0.90 (20H, m), 0.89 (1.5H, s), 0.88 (1.5H, s), 0.76 (3H, s)。

［実施例61］
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7β-ヒドロキシメチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-ci)
7β-ヒドロキシメチルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-aw、調製例34、80 mg) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、44 mg) から出発して、実施例1に記載の手順に従い、白色粉末として表題化合物 I-ciを得た (53 mg、48 ％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.08 (2H, bb), 4.76 (1H, m), 4.40 (1H, m), 3.60-3.15 (8H, m), 3.05 (0.5H, m), 2.85 (0.5H, m), 2.40-0.90 (20H, m), 0.85 (3H, s), 0.79 (3H, s)。

［実施例62］
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-cj)
7α-ヒドロキシアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ax、調製例35、210 mg) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、120 mg) から出発して、実施例1に記載のように調製し、41％の収率を得た。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CHCl₃/MeOH/26％NH₄OH 90/10/0.1)。濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた後、沈殿物を濾過し、白色粉末として表題化合物I-cjを得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.42 (2H, s), 4.62 (1H, bs), 4.32 (1H, bb), 3.75 (1H, m), 3.15-2.90 (5H, m), 2.40-1.00 (21H, m), 0.85 (3H, s), 0.72 (3H, s)。

［実施例63］
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7α-メチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-ck)
実施例1に記載の手順に従い、7α-メチルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ay、調製例36、31 mg) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、21 mg) から出発して、凍結乾燥した後、白色粉末として表題化合物を得た (40 mg、93 ％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.94 (2H, bb), 4.72 (1H, m), 3.50-3.10 (6H, m), 3.01 (1H, m), 2.40-0.99 (20H, m), 0.92-0.83 (6H, m), 0.79 (3H, s)。

［実施例64］
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7β-メチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-cl)
7β-メチルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-az、調製例37、512 mg) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、282 mg) から出発して、実施例1に記載のように調製し、92％の収率を得た。有機相をTHFにより抽出し、塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて白色粉末として表題化合物I-clを得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.08 (2H, bb), 4.71 (1H, m), 3.30-3.10 (6H, m), 3.05 (0.5H, m), 2.78 (0.5H, m), 2.40-0.90 (19H, m), 0.99 (3H, d), 0.82 (3H, s), 0.78 (3H, s), 0.80-0.70 (1H, m)。

［実施例65］
(E) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7β-メチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-cm)
実施例65に記載の手順に従い、7β-メチルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-az、調製例37、90 mg) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、50 mg) から出発して、MeOH/EtOAcから結晶化させた後、白色粉末として表題化合物 I-cmを得た (46 mg、36％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.94 (2H, bb), 4.72 (1H, m), 3.50-3.10 (6H, m), 3.01 (1H, m), 2.40-0.95 (20H, m), 0.98 (3H, d), 0.84 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

［実施例66］
(Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7β-メチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-cn)
実施例65の母液から、蒸発させ、残渣をEtOAcにより倍散した後、くすんだ白色の固体として表題化合物I-cnを得た (50 mg、40％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.14 (2H, bb), 4.72 (1H, m), 3.45-3.05 (6H, m), 2.78 (1H, m), 2.40-0.95 (20H, m), 0.98 (3H, d), 0.84 (3H, s), 0.79 (3H, s)。

［実施例67］
(Z,E) 3-(3'-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-7-(スピロシクロプロパン)アンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-co)
実施例1に記載の手順に従い、7-(スピロシクロプロパン)アンドロスタン-3,17-ジオン (II-ba、調製例38、55 mg) および 3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、30.mg) から出発して、白色粉末として表題化合物 I-coを得た (61 mg、80 ％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.02 (2H, bb), 4.71 (1H, m), 3.30-3.15 (6H, m), 3.05 (0.5H, m), 2.70 (0.5H, dd), 2.42-0.84 (19H, m), 0.93 (1.5H, s), 0.92 (1.5H, s), 0.80 (3H, s), 0.75-0.70 (2H, m), 0.62 (1H, m), 0.34 (1H, m)。

［実施例68］
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7α-ホルムアミドアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-cp)
実施例1に記載の手順に従い、7α-ホルムアミドアンドロスタン-6,17-ジオン (II-bb、調製例39、70 mg) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、40 mg) から出発して、遠心分離した後に、白色粉末として表題化合物 I-cpを得た (73 mg、77％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.15 (2H, bb), 8.12 (1H, m), 7.98 (1H, m), 4.73 (1H, m), 4.05 (1H, m), 3.30-3.10 (6H, m), 3.05 (0.5H, m), 2.70 (0.5H, m), 2.40-1.00 (19H, m), 0.90 (1.5H, s), 0.89 (1.5H, s), 0.79 (3H, s)。

［実施例69］
(E) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7α-メトキシカルボニルアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-cq)
実施例1に記載の手順に従い、7α-メトキシカルボニルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-bc、調製例40、60 mg) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、30 mg) から出発して、白色固体として表題化合物 I-cqを得た (26 mg、32 ％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.99 (2H, bb), 4.71 (1H, m), 3.57 (3H, s), 3.35-3.20 (6H, m), 3.15 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.74 (1H, m), 2.40-0.95 (18H, m), 0.89 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

［実施例70］
(E,Z) 3-(3'-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-6-(E)-ヒドロキシイミノ-7α-ヒドロキシ-アンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-cr)
実施例1に記載の手順に従い、6-(E)-ヒドロキシイミノ-7α-ヒドロキシアンドロスタン-3,17-ジオン (II-bd、調製例41、83 mg) および 3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、48 mg) から出発して、白色粉末として表題化合物 I-crを得た (75 mg、66 ％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.72 (0.5H, bs), 10.63 (0.5H, bs), 9.02 (2H, bb), 5.17 (1H, d), 5.02 (1H, bs), 4.73 (1H, bs), 3.35-3.10 (6H, m), 3.15 (1H, m), 2.99 (1H, m), 2.70-1.00 ( 16H, m), 0.89 (3H, s), 0.88 (3H, s)。

［実施例71］
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩 (I-cs)
6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-3,7,17-トリオン (II-be、調製例42) および 3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5) から出発して、実施例1に記載のように調製し、67％の収率を得た。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CHCl₃/MeOH/26％NH₄OH 90/10/0.1)。濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた後、沈殿物を濾過し、白色固体として表題化合物I-csを得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.41 (2H, s), 4.69 (1H, m), 4.18 (1H, bb), 3.70-3.00 (8H, m), 2-80-1.00 (19H, m), 1.15 (3H, s), 0.79 (3H, s)。

［実施例72］
(E,Z) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩 (I-ct)
6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-3,7,17-トリオン (II-be、調製例42) および 3-(R)-(1-メチル)ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-j、調製例10) から出発して、実施例1に記載のように調製し、57％の収率を得た。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CHCl₃/MeOH/26％NH₄OH 90/10/0.1)。濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた後、沈殿物を濾過し、白色固体として表題化合物I-ctを得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.56 (2H, s), 4.62 (1H, m), 4.17 (1H, bb), 3.70-3.30 (8H, m), 3.22-3.12 (1H, m), 3.06-2.92 (1H, m), 2.37 (1.5H, s), 2.35 (1.5H, s), 2.90-1.00 (17H, m), 1.17 (1.5H, s), 1.16 (1.5H, s), 0.78 (3H, s)。

［実施例73］
(E,Z) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシメチル-アンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩 (I-cu)
6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-3,7,17-トリオン (II-be、調製例42) および 3-(S)-(1-メチル)ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-i、調製例9) から出発して、実施例1に記載のように調製し、72％の収率を得た。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CHCl₃/MeOH/26％NH₄OH 90/10/0.1)。濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた後、沈殿物を濾過し、白色固体として表題化合物I-cuを得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.55 (2H, s), 4.62 (1H, m), 4.18 (1H, bb), 3.70-3.30 (8H, m), 3.20-3.10 (1H, m), 3.05-2.95 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.80-1.00 (17H, m), 1.16 (3H, s), 0.79 (3H, s)。

［実施例74］
3β-(3-(R,S)-ピペリジニルカルボニルオキシ)アンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩 (I-cv)
0℃の3β-[(R,S)-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-イル)カルボニルオキシ]アンドロスタン-6,17-ジオン (II-bf、調製例43、49 mg)／EtOAc (0.6 mL) の溶液に、5 N HCl／EtOAc (0.85 mL)を加えた。室温にて15分間攪拌した後、その溶液を蒸発させ、残渣をEt₂Oにより倍散し、表題化合物I-cv (21 mg、50％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.84 (1H, bb), 8.56 (1H, bb), 4.61 (1H, m), 3.50-1.20 (29H, m), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s)。

［実施例75］
3β-(4-ピペリジニルカルボニルオキシ)アンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩 (I-cw)
3β-(N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルカルボニルオキシ)アンドロスタン-6,17-ジオン (II-bg、調製例44) から出発して、実施例29に記載のように調製し、61％の収率を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.90 (1H, bb), 8.80 (1H, bb), 4.62 (1H, m), 3.50-1.20 (29H, m), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s)。

［実施例76］
3β-(3-アゼチジンカルボニルオキシ)アンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩 (I-cx)
3β-(N-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イルカルボニルオキシ)アンドロスタン-6,17-ジオン (II-bh、調製例45) から出発して、実施例29に記載のように調製し、30％の収率を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.95 (2H, bb), 4.64 (1H, m), 4.2-1 (25H, m), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s)。

［実施例77］
3β-(3(R,S)-ピロリジニルカルボニルオキシ)アンドロスタン-6,17-ジオンフマル酸塩 (I-cy)
3β-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-3(R,S)-イルカルボニルオキシ)アンドロスタン-6,17-ジオン (II-bi、調製例46) から出発して、実施例29に記載のように調製し、50％の収率を得た。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CHCl₃/MeOH/26％NH₄OH 90/10/1)。濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOH、次いでEtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた。沈殿物を濾過して表題化合物I-cyを得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.00 (3H, bb) 6.43 (2H, s), 4.60 (1H, m), 3.30-2.90 (5H, m), 2.45-1.13 (22H, m), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s)。

［実施例78］
3β-(2(R,S)-モルホリニルカルボニルオキシ)アンドロスタン-6,17-ジオンフマル酸塩 (I-cz)
3β-(N-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2(R,S)-イルカルボニルオキシ)アンドロスタン-6,17-ジオン (II-bj、調製例47) から出発して、実施例32に記載のように調製し、54％の収率を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.00 (3H, bb), 6.43 (2H, s), 4.63 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.79 (1H, m), 3.50-2.60 (5H, m), 2.45-1.14 (20H, m), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s)。

［実施例79］
3β-(2-(R,S)-ピペラジニルカルボニルオキシ)アンドロスタン-6,17-ジオン二塩酸塩 (I-da)
3β-(N,N'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2(R,S)-イルカルボニルオキシ)アンドロスタン-6,17-ジオン (II-bk、調製例48) から出発して、実施例29に記載のように調製し、80％の収率を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.56 (4H, bb), 4.75 (1H, m), 4.53 (1H, m), 3.70-3.10 (6H, m), 2.60-1.15 (20H, m), 0.78 (3H, s), 0.71 (3H, s)。

［実施例80］
3α-[3-(RS)-ピロリジニルチオ]-6-メチレンアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-db)
0℃において、3α-メルカプト-6-メチレンアンドロスタン-17-オン (II-bl、調製例49) (100 mg)／乾燥DMF (2 mL) の攪拌溶液に、NaH 60％／油 (30 mg) を加えた。5分後、(RS) 3-ブロモピロリジン塩酸塩 (調製例64、60 mg)／DMF (1 mL) の溶液を室温にて30分の間に滴加した。2時間後、5％NaH₂PO₄溶液を加えた。相を分離し、水相をEtOAcにより抽出した。有機層を塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ 93/7/0.7)。濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAcを加えた後、沈殿物を濾過し、白色固体として0.10 g (62％) の表題化合物I-dbを得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.01 (2H, bb), 6.42 (2H, s), 4.78 (1H, m), 4.73 (1H, m), 4.38 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.30-3.10 (6H, m), 2.45-0.95 (20H, m), 0.76 (3H, s), 0.63 (3H, s)。

［実施例81］
3α-[3-(RS)-ピロリジニルチオ]アンドロスタン-6,17-ジオンフマル酸塩 (I-dc)
実施例80に記載の手順に従い、3α-メルカプトアンドロスタン-6,17-ジオン (II-bm、調製例50) (200 mg) から出発して、粗製生成物から、フマル酸 (58 mg) を加え、沈殿をEtOAcによって洗浄することにより、3α-[3-(RS)-ピロリジニルチオ]アンドロスタン-6,17-ジオンフマル酸塩を得た130 mg (収率60％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.42 (2H, s), 4.69 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.30-3.10 (6H, m), 2.45-0.95 (20H, m), 0.76 (3H, s), 0.63 (3H, s)。

［実施例82］
3α-[3-(RS)-ピロリジニルチオ]-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-dd)
3α-[3-(RS)-ピロリジニルチオ]アンドロスタン-6,17-ジオンフマル酸塩 (I-dc、実施例81、115 mg) およびヒドロキシルアミン塩酸塩 (20 mg) から出発して、実施例1に記載の手順に従い、表題化合物を調製した。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ 9/1/0.1)。濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。EtOAcを加えた後、沈殿物を濾過して白色固体として表題化合物I-dd（収率65％）を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.72 (1H, bs), 6.42 (1H, m), 4.69 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.30-3.10 (6H, m), 2.40-0.95 (20H, m), 0.76 (3H, s), 0.63 (3H, s)。

［実施例83］
3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]アンドロスタン-6,17-ジオンギ酸塩 (I-de)
3α-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]アンドロスタン-6,17-ジオン (II-bn、調製例51、110 mg)／ギ酸 (3 mL) の溶液を室温にて2時間撹拌した。次いで15 mLの蒸留水を加え、得られた混合物を凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物I-de（収率95％）を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.01 (2H, bb), 5.82 (1H, t), 5.25 (1H, t), 3.55-3.05 (4H, m), 3.00-2.05 (7H, m), 2.00-1.10 (17H, m), 0.86 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

［実施例84］
3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]アンドロスタン-6,17-ジオンギ酸塩 (I-df)
3α-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]アンドロスタン-6,17-ジオン (II-bc、調製例53) から出発して、実施例83に記載のように、表題化合物を調製した（収率93％）。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.99 (2H, bb), 5.80 (1H, t), 5.20 (1H, t), 3.55-3.05 (4H, m), 3.00-2.05 (7H, m), 2.00-1.10 (17H, m), 0.85 (3H, s), 0.77 (3H, s)。

［実施例85］
3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]アンドロスタン-6,17-ジオンギ酸塩 (I-dg)
3α-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]アンドロスタン-6,17-ジオン (調製例55、II-bp) から出発して、実施例83に記載のように表題化合物を調製した（収率90％）。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.98 (2H, bb), 5.74 (1H, t), 5.19 (1H, t), 4.20-3.95 (2H, m), 3.00-1.05 (28H, m), 0.85 (3H, s), 0.77 (3H, s)。

［実施例86］
3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]アンドロスタン-6,17-ジオンギ酸塩 (I-dh)
3α-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]アンドロスタン-6,17-ジオン (調製例57、II-bq) から出発して、実施例83に記載のように表題化合物を調製した（収率70％）。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.99 (2H, bb), 5.82 (1H, t), 5.65 (1H, t), 4.15-3.95 (2H, m), 3.65-3.45 (3H, m), 2.60-1.10 (21H, m), 0.86 (3H, s), 0.77 (3H, s)。

［実施例87］
(Z)-3-[3-(S)-ピロリジニル)オキシイミノ]-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩 (I-di)
6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-3,7,17-トリオン (II-be、調製例42) および 3-(S)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-d、調製例4) から出発して、実施例1に記載のように調製し、収率67％を得た。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CHCl₃/MeOH/26％NH₄OH 90/10/0.1)。濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。Et₂Oを加えた後、沈殿物を濾過し、白色固体として表題化合物I-di（収率35％）を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.02 (2H, bb), 6.41 (2H, s), 4.69 (1H, m), 4.25 (1H, t), 3.55 (2H, m), 3.32-3.10 (6H, m), 2.51 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.90-1.10 (16H, m), 0.95 (3H, s), 0.80 (3H, s)。

［実施例88］
(E)-3-[3-(S)-ピロリジニル)オキシイミノ]-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩 (I-dj)
実施例87に記載のカラムの２番目の画分から、表題化合物を得た。濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。Et₂Oを加えた後、沈殿物を濾過し、白色固体として表題化合物I-dj（収率40％）を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.01 (2H, bb), 6.42 (2H, s), 4.69 (1H, m), 4.25 (1H, t), 3.55 (2H, m), 3.30-3.05 (6H, m), 2.51 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.90-1.10 (16H, m), 0.95 (3H, s), 0.80 (3H, s)。

［実施例89］
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシメチル-7α-ヒドロキシ-アンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-dk)
6α-ヒドロキシメチル-7α-ヒドロキシアンドロスタン-3,17-ジオン (II-br、調製例59) (280 mg) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5) (150 mg) から出発して、実施例1に記載のように調製した。室温にて2時間おいた後、NaClを加え、15分間攪拌した。混合物をTHFにより抽出し (3 x)、合わせた有機相を塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、濾過した。濾液から沈殿した固体を遠心分離し、AcOEt/iPrOH 9：1により洗浄して表題化合物I-dkを得た（収率55％）。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.99 (2H, bb), 4.69 (1H, m), 4.35 (1H, t), 4.26 (1H, d), 3.86 (1H, m), 3.40 (2H, t), 3.25-3.00 (6H, m), 2.40-1.10 (19H, m), 1.00 (3H, s), 0.84 (3H, s)。

［実施例90］
(E,Z) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシメチル-7α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-dl)
6α-ヒドロキシメチル-7α-ヒドロキシアンドロスタン-3,17-ジオン (II-br、調製例59) (280 mg) および3-(S)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-d、調製例4) (150 mg) から出発して、実施例89に記載のように調製し、白色粉末として61％の収率を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.02 (2H, bb), 4.69 (1H, m), 4.35 (1H, t), 4.26 (1H, d), 3.86 (1H, m), 3.40 (2H, t), 3.20-3.00 (6H, m), 2.40-1.10 (19H, m), 1.01 (3H, s), 0.82 (3H, s)。

［実施例91］
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7α-メトキシメチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-dm)
7α-メトキシメチルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-bs、調製例60) (200 mg) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5) (115 mg) から出発して、実施例1に記載のように調製し、白色粉末として80％の収率を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.01 (2H, bb), 4.69 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.28-3.00 (8H, m), 2.53-0.75 (21H, m), 1.10 (3H, s), 0.90 (3H, s)。

［実施例92］
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7α-メトキシアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-dn)
7α-メトキシアンドロスタン-3,17-ジオン (II-bt、調製例61) (150 mg) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5) (110 mg) から出発して、実施例1に記載のように調製し、白色粉末として75％の収率を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.99 (2H, bb), 6.42 (2H, s), 4.69 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.20-3.00 (6H, m), 2.58-1.00 (21H, m), 0.96 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

［実施例93］
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6α,17β-ジオール塩酸塩 (I-do)
6α,17β-ジヒドロキシアンドロスタン-3-オン (100 mg、欧州特許第0825197 B1号明細書に記載のように調製した) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5) (60 mg) から出発して、実施例1に記載のように調製し、白色粉末として85％の収率を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.01 (2H, bb), 4.69 (1H, m), 4.30-4.20 (2H, m), 3.70-3.50 (2H, m), 3.35-3.10 (6H, m), 2.50-1.00 (20H, m), 0.96 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

［実施例94］
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン塩酸塩 (I-dp)
6β-ヒドロキシアンドロスタン-3,17-ジオン (100 mg) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5) (60 mg) から出発して、実施例1に記載のように調製し、白色粉末として80％の収率を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.02 (2H, bb), 4.69 (1H, m), 4.34 (1H, d), 3.75 (1H, m), 3.35-3.10 (6H, m), 2.50-1.00 (20H, m), 0.96 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

［実施例95］
(E,Z) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-dq)
5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-aq、調製例27) (100 mg) および3-(R)-(1-メチル)ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-j、調製例10) (60 mg) から出発して、実施例1に記載のように調製し、白色粉末として65％の収率を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.71 (1H, bs), 6.41 (2H, s), 5.28 (1H, bb), 4.69 (1H, m), 3.37-3.10 (7H, m), 2.32 (3H, s), 2.25-1.10 (18H, m), 0.85 (3H, s), 0.74 (3H, s)。

［実施例96］
(Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-dr)
5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-aq、調製例27、3 g) および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e、調製例5、1.7 g) から出発して、実施例1に記載の手順に従い、表題化合物I-drを得た。粗製生成物 (E/Z異性体の70/30混合物) をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CH₂Cl₂/MeOH/26％NH₄OH 90/10/1)。より極性の低い濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOH、次いでEtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた。沈殿物を濾過して表題化合物I-dr（収率32％）を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.67 (1H, s), 9.01 (2H, bb), 6.41 (2H, s), 5.08 (0.5H, s), 4.95 (0.5H, s), 4.73 (1H, m), 3.51-2.90 (6H, m), 2.62-1.10 (19H, m), 0.82 (3H, s), 0.76 (3H, s)。

［実施例97］
(E) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-ds)
実施例95に記載のフラッシュ・クロマトグラフィーの後、より極性の高い濃縮画分から単離した。化学量論量のフマル酸／MeOH、次いでEtOAc/Et₂Oの1/1混合液を加えた。沈殿物を濾過し、白色固体として表題化合物I-ds（収率48％）を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.64 (0.5H, s), 9.01 (2H, bb), 6.41 (2H, s), 5.08 (0.5H, s), 4.95 (0.5H, s), 4.73 (1H, m), 3.51-2.90 (6H, m), 2.62-1.10 (19H, m), 0.82 (3H, s), 0.76 (3H, s)。

［実施例98］
(Z) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-dt)
0℃の(Z) 3-[(S)-3-N-(9H-フルオレン-9-イルメチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノ-アンドロスタン-17-オン (II-bu、調製例62、920 mg)／無水THF (12 mL) の攪拌溶液に、1Mのフッ化テトラブチルアンモニウム／THF (1.7 mL)を加えた。室温にて3時間攪拌した後、その溶液を少量に濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー (SiO₂、CH₂Cl₂/MeOH/26％NH₄OH 90/10/1) により精製した。濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOHを加えた。沈殿物を濾過して表題化合物I-dt（収率80％）を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.72 (1H, bs), 9.02 (2H, bb), 6.41 (2H, s), 4.85 (1H, bs), 4.73 (1H, bs), 3.35-3.10 (6H, m), 3.15 (1H, m), 2.99 (1H, m), 2.70-1.00 (17H, m), 0.84 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

［実施例99］
(E) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩 (I-du)
0℃の(E) 3-[(S)-3-N-(9H-フルオレン-9-イルメチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン (II-bv、調製例62、930 mg)／無水THF (12 mL) の攪拌溶液に、1Mのフッ化テトラブチルアンモニウム／THF (1.7 mL)を加えた。室温にて3時間攪拌した後、その溶液を少量に濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー (SiO₂、CH₂Cl₂/MeOH/26％NH₄OH 90/10/1)により精製した。化学量論量のフマル酸／MeOHを加え、沈殿物を濾過して表題化合物I-du（収率80％）を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.63 (1H, bs), 9.02 (2H, bb), 6.41 (2H, s), 4.85 (1H, bs), 4.73 (1H, bs), 3.35-3.10 (6H, m), 3.15 (1H, m), 2.99 (1H, m), 2.70-1.00 (17H, m), 0.83 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

［実施例100］
(E,Z) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスト-4-エン-17-オンフマル酸塩 (I-dv)
6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスト-4-エン-3,17-ジオン (II-bw、調製例63) (160 mg) および 3-(S)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-d、調製例4) (90 mg) から出発して、実施例1に記載のように調製した。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CH₂Cl₂/MeOH/26％NH₄OH 90/10/1)。濃縮画分に化学量論量のフマル酸／MeOHを加え、沈殿物を濾過して表題化合物I-dv（収率70％）を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.72 (1H, bs), 9.01 (2H, bb), 6.41 (2H, s), 6.16 (1H, bs), 3.37-3.10 (7H, m), 2.55-1.10 (16H, m), 0.95 (3H, s), 0.83 (3H, s)。

［実施例101］
(Z) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスト-4-エン-17-オン (I-dw)
実施例100に記載の手順に従い、6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスト-4-エン-3,17-ジオン (II-bw、調製例63、200 mg) および3-(S)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-d、調製例4) (110 mg) から出発して、表題化合物I-dwを得た。粗製生成物 (1/1比のE/Z異性体) をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CH₂Cl₂/MeOH/26％NH₄OH 90/10/1)。より極性の低い画分を蒸発乾固させ、表題化合物I-dw（収率65％）を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.72 (1H, bs), 6.16 (1H, bs), 4.69 (1H, m), 3.36-3.10 (7H, m), 2.60-1.10 (16H, m), 0.96 (3H, s), 0.83 (3H, s)。

［実施例102］
(E) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-4-エン-17-オン (I-dx)
実施例101に記載のフラッシュ・クロマトグラフィーの後、より極性の高い濃縮画分を単離し、蒸発乾固させた後、収率55％を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.71 (1H, bs), 6.16 (1H, bs), 4.69 (1H, m), 3.36-3.10 (7H, m), 2.55-1.10 (16H, m), 0.95 (3H, s), 0.82 (3H, s)。

［調製例1］
4-ピペリジルオキシアミン二塩酸塩 (III-a)
0℃のtert-ブチル 4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸塩 (1.00 g)、トリフェニルホスフィン (2.62 g) およびN-ヒドロキシフタルイミド (1.63 g)／THF (55 mL) の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.16 mL) を滴加した。6時間攪拌した後、その溶媒を蒸発させ、粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、n-ヘキサン：EtOAc＝8：2から6：4)、1-tert-ブトキシカルボニル-4-フタルイミドキシピペリジン (1.48 g、85％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ7.87 (4H, m), 4.46 (1H, m), 3.82 (2H, m), 3.23 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.45 (9H, s)。

1-tert-ブトキシカルボニル-4-フタルイミドキシピペリジン (430 mg)／MeOH (5 mL) の懸濁液に、ヒドラジン (水中26％、0.23 mL) を加えた。室温にて15分間攪拌した後、混合物を濾過した。濾液を蒸発乾固させ、フラッシュ・クロマトグラフィー (SiO₂、CH₂Cl₂：MeOH 9：1) により精製し、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジルオキシアミン (120 mg、46％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ5.86 (2H, bb), 3.55 (3H, m), 3.00 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.32 (2H, m)。

1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジルオキシアミン (120 mg)を、5M HCl／EtOAc (3 mL) の溶液に溶解させた。1時間後、その溶媒を減圧下にて除去し、表題化合物III-a (100 mg、96％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.95 (3H, bb), 8.96 (2H, bb), 4.33 (1H, m), 3.13 (2H, m), 3.00 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.85 (2H, m)。

［調製例2］
3-アゼチジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-b)
1-(ジフェニルメチル)-3-ヒドロキシアゼチジン (9.70 g) を4.5 M HCl／EtOAc (35 mL) に室温にて懸濁し、10分間撹拌した。次いでその溶媒を蒸発乾固させ、1-(ジフェニルメチル)-3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩 (12.0 g、100％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ7.30-7.70 (10H, m), 5.85 (1H, s), 5.80 (1H, d), 4.46 (1H, m), 3.70-4.20 (4H, m)。

1-(ジフェニルメチル)-3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩 (11.8 g)／無水エタノール (700 mL) の溶液をParrシェーカーにおいてPd(OH)₂/C下、4 atm、室温にて水素化した。12時間後、触媒を濾過して除去し、濾液を蒸発乾固させ、3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩 (4.20 g、94％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.07 (2H, bb), 6.19 (1H, bb), 4.49 (1H, m), 3.99 (2H, m), 3.71 (2H, m)。

0℃の3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩 (2.20 g) およびトリエチルアミン (4.0 mL)／MeOH (20 mL) の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル (3.12 g)を加えた。室温にて6時間攪拌した後、その溶媒を蒸発させた。残渣をCH₂Cl₂により希釈し、水で洗浄し、有機相を蒸発乾固させ、tert-ブチル 3-ヒドロキシ-1-アゼチジンカルボン酸塩 (3.22 g、93％) を得、精製せずに次の工程に用いた。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ5.62 (1H, d), 4.35 (1H, m), 3.96 (2H, m), 3.55 (2H, m), 1.35 (9H, s)。

0℃のtert-ブチル 3-ヒドロキシ-1-アゼチジンカルボン酸塩 (2.28 g)、トリフェニルホスフィン (6.80 g) およびN-ヒドロキシフタルイミド (4.24 g)／THF (162 mL) の溶液に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (7.21 g)を加えた。室温にて27時間攪拌した後、その溶媒を蒸発させ、粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー (SiO₂、n-ヘキサン：EtOAc 6：4) により精製し、1-tert-ブトキシカルボニル-3-フタルイミドキシアゼチジン (2.10 g、50％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ7.86 (4H, m), 4.98 (1H, m), 4.12 (2H, m), 3.95 (2H, m), 1.38 (9H, s)。

tert-ブトキシカルボニル-3-フタルイミドキシアゼチジン (1.00 g)を、5MのEtOAc (10 mL) に溶解させた。5時間後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた後、3-フタルイミドキシアゼチジン塩酸塩を得 (0.90 g、100％)、精製せずに次の工程に用いた。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.28 (2H, bb), 7.88 (4H, m), 5.09 (1H, m), 4.28 (2H, m), 4.13 (2H, m)。

3-フタルイミドキシアゼチジン塩酸塩 (0.90 g)／MeOH (20 mL) の溶液に、ヒドラジン水和物 (0.15 mL)を加えた。6時間後、水を加え、その溶媒を濃縮し、1N HCl (10 mL)を加えた。30分後、白色固体を濾過し、濾液を凍結乾燥させ、表題化合物III-b (500 mg. 100％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ11.00 (3H, bb), 9.58 (1H, bb), 9.32 (1H, bb), 5.06 (1H, m), 4.18 (2H, m), 4.01 (2H, m)。

［調製例3］
3(RS)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-c)
調製例2に記載の手順に従い、(RS) 3-ヒドロキシピロリジン (2.15 g) から出発して、(RS) 1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジノールを得 (4.10 g、89％)、精製せずに次の工程に用いた。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.98 (1H, d), 4.19 (1H, m), 3.30-3.00 (4H, m), 1.90-1.60 (2H, m), 1.37 (9H, s)。

調製例2に記載の手順に従い、(RS) 1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-オール (4.10 g) から出発して、フラッシュ・クロマトグラフィー (SiO₂、CH₂Cl₂：n-ヘキサン：アセトン 5：4：1) (3.10 g、40％) により精製した後、(RS) 1-tert-ブトキシカルボニル-3-フタルイミドキシピロリジンを得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ7.86 (4H, m), 4.88 (1H, m), 3.65-3.35 (4H, m), 2.20-1.90 (2H, m), 1.41 (9H, s)。

調製例1に記載の手順に従い、 (RS) 1-tert-ブトキシカルボニル-3-フタルイミドキシピロリジン (1.08 g) から出発して、フラッシュ・クロマトグラフィー (SiO₂、CH₂Cl₂：EtOAc 8：2) による精製の後、黄色の油として (RS) 1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジニルオキシアミン塩酸塩を得た (480 mg、74％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.00 (2H, bb), 4.08 (1H, m), 3.45-3.05 (4H, m), 2.00-1.70 (2H, m), 1.38 (9H, s)。

調製例1に記載の手順に従い、 (RS) 1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジニルオキシアミン塩酸塩 (480 mg) から出発して、白色固体として (RS) 3-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-c) を得た (294 mg、75％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ11.01 (3H, bb), 9.62 (1H, bb), 9.46 (1H, bb), 4.94 (1H, m), 3.50-3.05 (4H, m), 2.35-2.00 (2H, m)。

［調製例4］
3(S)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-d)
調製例2に記載の手順に従い、 (R)-3-ピロリジノールから出発して、 (R)-N-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジノールを得、精製せずに次の工程に用いた。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.98 (1H, d), 4.19 (1H, m), 3.30-3.00 (4H, m), 1.90-1.60 (2H, m), 1.37 (9H, s)。

調製例2に記載の手順に従い、 (R)-N-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジノール (4.00 g) から出発して、フラッシュ・クロマトグラフィー (SiO₂、CH₂Cl₂：n-ヘキサン：アセトン 5：4：1) の後、 (S) 1-tert-ブトキシカルボニル-3-O-フタルイミドキシピロリジンを得た (2.50 g、35％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ7.86 (10H, m), 4.88 (1H, m), 3.65-3.35 (4H, m), 2.22-1.88 (2H, m), 1.41 (9H, s)。

調製例1に記載の手順に従い、 (S) 1-tert-ブトキシカルボニル-3-フタルイミドキシピロリジン (2.50 g) から出発して、緑色の油として (S) 1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジニルオキシアミンを得た (1.49 g、98％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.87 (1H, d), 4.19 (1H, m), 3.30-3.00 (4H, m), 1.90-1.60 (2H, m), 1.37 (9H, s)。

調製例1に記載の手順に従い、 (S) 1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジニルオキシアミン (1.67 g) から出発して、くすんだ白色の固体として (S) 3-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩を得た (1.04 g、73％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ11.09 (3H, bb), 9.64 (1H, bb), 9.47 (1H, bb), 4.95 (1H, m), 3.55-3.00 (4H, m), 2.35-1.95 (2H, m)。

［調製例5］
3(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-e)
調製例2に記載の手順に従い、 (S)-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩 (15.0 g) から出発して、N-tert-ブトキシカルボニル-(S)-ピロリジノール (21.4 g、収率95％)を得、精製せずに次の工程に用いた。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.87 (1H, d), 4.19 (1H, m), 3.30-3.00 (4H, m), 1.90-1.60 (2H, m), 1.37 (9H, s)。

0℃のN-tert-ブトキシカルボニル-(S)-ピロリジノール (10.0 g) およびトリエチルアミン (8.2 mL)／CH₂Cl₂ (150 mL) の溶液に、塩化メタンスルホニル (4.34 mL)を加えた。室温にて3時間攪拌した後、反応混合物を氷／水に注ぎ、CH₂Cl₂により抽出した。有機相を、5％水性NaHCO₃、水、塩水により洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させ、一晩冷蔵庫においた後、凝固した油を得た。その固体をEt₂Oにより倍散し、淡黄色の固体としてN-tert-ブトキシカルボニル-(S)-3-ピロリジニルメタンスルホン酸塩 (13.0 g、92％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ5.23 (1H, m), 3.60-3.10 (4H, m), 3.23 (3H, s), 2.11 (2H, m), 1.39 (9H, s)。

勢いよく攪拌しているKOH粉末 (4.86 g)／DMSO (250 mL) の懸濁液に、ベンゾフェノンオキシム (7.86 g) を加えた。室温にて30分間攪拌した後、N-tert-ブトキシカルボニル-(S)-3-ピロリジニルメタンスルホン酸塩 (10 g)／DMSO (70 mL) の溶液を加えた。室温に18時間おいた後、反応物を氷冷した水 (900 mL) に注ぎ、Et₂Oにより抽出した。合わせた有機層を水、塩水により洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。白色固体としてベンゾフェノン O-[(R)-3-ピロリジニル]オキシムを得 (13.0 g、96％)、精製せずに次の工程に用いた。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ7.50-7.20 (10H, m), 4.84 (1H, m), 3.50-3.00 (4H, m), 2.01 (2H, m), 1.38 (9H, s)。

ベンゾフェノン O-[(R)-3-ピロリジニル]オキシム (13.0 g) を6N HCl (250 mL) に懸濁し、その混合物を2時間還流した。冷却した後、反応物をEt₂Oにより抽出した。水層を蒸発させて粗製の茶色の固体を得、無水EtOH (255 mL) 中、活性炭素0.34 gにより2時間還流して処理した。蒸発させた後に得られた固体を96％EtOH (40 mL) により結晶化し、くすんだ白色の固体として表題化合物III-e (2.98 g、72％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ11.22 (3H, bb), 9.74 (1H, bb), 9.54 (1H, bb), 4.98 (1H, m), 3.60-3.00 (4H, m), 2.40-2.00 (2H, m)。

［調製例6］
2(R)-ピロリジニルメトキシアミン二塩酸塩 (III-f)
調製例1に記載の手順に従い、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジンメタノール(1.50 g) から出発して、フラッシュ・クロマトグラフィー (SiO₂、CH₂Cl₂：n-ヘキサン：アセトン 50：45：5) により精製した後、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(フタルイミドキシメチル)ピロリジンを得た (1.70 g、66％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ7.87 (4H, m), 4.34 (1H, m), 4.20-3.95 (2H, m), 3.32 (2H, m), 2.35-1.80 (4H, m), 1.37 (9H, s)。

調製例1に記載の手順に従い、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(フタルイミドキシメチル)ピロリジン (1.21 g) から出発し、蒸発後の残渣から、EtOAcにより洗浄し、濾過して (R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニルメトキシアミンを得 (0.76 g、100％) 、精製せずに用いた。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.01 (2H, bb), 4.00-3.00 (5H, m), 1.77 (4H, m), 1.38 (9H, s)。

調製例1に記載の手順に従い、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニルメトキシアミン (0.76 g) から出発して、粗製生成物から、 EtOHにより洗浄し、濾過して (R)-2-ピロリジニルメトキシアミン二塩酸塩 (III-f) を得た (0.60 g、90％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ11.07 (3H, bb), 9.84 (2H, bb), 4.26 (2H, m), 3.79 (1H, m), 3.14 (2H, m), 2.15-1.50 (4H, m)。

［調製例7］
2(S)-ピロリジニルメトキシアミン二塩酸塩 (III-g)
調製例1に記載の手順に従い、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジンメタノール(1.50 g) から出発し、フラッシュ・クロマトグラフィー (SiO₂、CH₂Cl₂：n-ヘキサン：アセトン 50：45：5) により精製した後、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(フタルイミドキシメチル)ピロリジンを得た (1.70 g、66％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ7.86 (4H, m), 4.25-3.80 (3H, m), 3.21 (2H, m), 2.20-1.70 (4H, m), 1.30 (9H, s)。

調製例1に記載の手順に従い、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(フタルイミドキシメチル)ピロリジン (1.46 g) から出発し、蒸発後の残渣から、EtOAcにより洗浄し、濾過して、 (S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニルメトキシ-アミンを得 (0.73 g、80％)、精製せずに用いた。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ6.02 (2H, bb), 3.86 (1H, m), 3.60-3.30 (2H, m), 3.18 (2H, m), 1.76 (4H, m), 1.38 (9H, s)。

調製例1に記載の手順に従い、 (S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニルメトキシアミン (730 mg) から出発し、粗製生成物から、EtOHにより洗浄して、(S)-2-ピロリジニルメトキシアミン二塩酸塩 (III-g) を得た(600 mg、90％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ11.12 (3H, bb), 9.83 (2H, bb), 4.26 (2H, m), 3.79 (1H, m), 3.14 (2H, m), 2.10-1.50 (4H, m)。

［調製例8］
3(RS)-ピペリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-h)
調製例2に記載の手順に従い、(R,S) 3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩 (1.00 g) から出発して、白色固体として (R,S) tert-ブチル 3-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸塩を得た (1.50 g、75％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.82 (1H, d), 3.72 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.34 (1H, m), 2.76 (1H, m), 2.60 (1H, m), 1.85-1.20 (4H, m), 1.37 (9H, s)。

調製例1に記載の手順に従い、(R,S) tert-ブチル 3-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸塩 (1.00 g) から出発して、フラッシュ・クロマトグラフィー (SiO₂、CH₂Cl₂：n-ヘキサン：アセトン 3：6：1) により精製した後に、(R,S) tert-ブトキシカルボニル-3-フタルイミドキシピペリジンを得た (1.00 g、70％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ7.87 (4H, m), 4.20 (1H, m), 3.80-3.00 (4H, m), 2.00-1.30 (4H, m), 1.35 (9H, s)。

調製例1に記載の手順に従い、(R,S) tert-ブトキシカルボニル-3-フタルイミドキシピペリジン (600 mg) から出発して、油として1-tert-ブトキシカルボニル-3-(R,S)-ピペリジニルオキシアミンを得た (335 mg、90％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ5.87 (2H, bb), 4.35 (1H, m), 3.60-3.10 (4H, m), 1.90-1.20 (4H, m), 1.37 (9H, s)。

調製例1に記載の手順に従い、1-tert-ブトキシカルボニル-3-(R,S)-ピペリジニルオキシアミン (200 mg) および2N HCl／Et₂O (1.5 mL) から出発し、くすんだ白色の固体として3-(R,S)-ピペリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-h) を得た (138 mg、100％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ11.07 (3H, bb), 9.55 (1H, bb), 8.83 (1H, bb), 4.45 (1H, m), 3.31 (2H, m), 2.96 (2H, m), 2.00-1.50 (4H, m)。

［調製例9］
3-(S)-(1-メチル)ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-i)
調製例5に記載の手順に従い、3-(R)-(1-メチル)ピロリジノール (3.2 g) から出発し、淡黄色の固体として3-(R)-(1-メチル)ピロリジニルメタンスルホン酸塩を得た (5.0 g、73 ％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ5.18-5.08 (1H, m), 3.15 (3H, s), 2.80-2.55 (3H, m), 2.35-2.15 (5H, m), 1.95-1.80 (1H, m)。

調製例5に記載の手順に従い、ベンゾフェノンオキシム (5.9 g) および3-(R)-(1-メチル)ピロリジニルメタンスルホン酸塩 (5.0 g) から出発して、白色固体としてベンゾフェノン O-[3-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシムを得た (7.8 g、定量的収率)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ7.50-7.20 (10H, m), 4.87 (1H, m), 2.80-2.60 (3H, m), 2.40-2.15 (5H, m), 1.95-1.80 (1H, m)。

調製例5に記載の手順に従い、ベンゾフェノン O-[3-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシム (7.8 g) から出発し、くすんだ白色の固体として表題化合物 III-iを得た (3.8 g、70％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ11.50-10.50 (4H, bb), 5.00-4.85 (1H, bb), 3.60-3.00 (7H, m), 2.40-2.00 (2H, m)。

［調製例10］
3-(R)-(1-メチル)ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-j)
調製例5に記載の手順に従い、3-(S)-(1-メチル)ピロリジノール (3.2 g) から出発して、3-(S)-(1-メチル)ピロリジニルメタンスルホン酸塩を得 (5.0 g、73％)、精製せずに次の工程に用いた。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ5.18-5.08 (1H, m), 3.15 (3H, s), 2.80-2.55 (3H, m), 2.35-2.15 (5H, m), 1.95-1.80 (1H, m)。

調製例5に記載の手順に従い、3-(S)-(1-メチル)ピロリジニルメタンスルホン酸塩 (5.0 g) から出発し、白色固体としてベンゾフェノン O-[3-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシムを得 (7.8 g、定量的収率)、精製せずに次の工程に用いた。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ7.50-7.20 (10H, m), 4.87 (1H, m), 2.80-2.60 (3H, m), 2.40-2.15 (5H, m), 1.95-1.80 (1H, m)。

調製例5に記載の手順に従い、ベンゾフェノン O-[3-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシム (7.8 g) から出発し、白色固体として表題化合物 III-jを得た (4.0 g、74％)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ11.50-10.50 (4H, bb), 5.00-4.85 (1H, bb), 3.60-3.00 (7H, m), 2.40-2.00 (2H, m)。

［調製例11］
5α-ヒドロキシアンドロスタン-3,17-ジオン (II-aa)
0℃に冷却し、攪拌している3β-ヒドロキシアンドロスト-4-エン-17-オン (0.81g)／CH₂Cl₂ (7.4 mL) の溶液に、mCPBA (0.77 mg)／CH₂Cl₂ (13.6 mL) の溶液を滴加した。0℃に0.5時間、室温に0.5時間おいた後、10％Na₂SO₃水溶液を加えた。混合物に5％NaHCO₃ 溶液を加えて中和し、CH₂Cl₂ (3×100 mL) により抽出した。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、n-ヘキサン／CH₂Cl₂／アセトン 60/20/20) 3β-ヒドロキシ-5α,6α-エポキシアンドロスタン-17-オン (0.64 g、75％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.62 (1H, d), 3.52 (1H, m), 2.87 (1H, d), 2.44-0.56 (19H, m), 1.00 (3H, s), 0.72 (3H, s)。

N₂下において攪拌しているLiAlH₄ (0.247mg)／THFの懸濁液 (10.5 mL) に、3β-ヒドロキシ-5α,6α-エポキシアンドロスタン-17-オン (0.64 g)／THF (20 mL) の溶液を滴加し、その混合物を8時間還流しながら撹拌した。その懸濁液を氷浴によって冷却し、次いでH₂O (1 mL) および4N NaOH (0.20 mL) を慎重に加えてクエンチした。その混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキをTHF (3×10 mL) により洗浄した。濾液をNa₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、n-ヘキサン／ CH₂Cl₂／アセトン 40/30/30)、アンドロスタン-3β,5α,17β-トリオール (0.48 g、74％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.37 (1H, d), 4.19 (1H, d), 3.78 (1H, m), 3.62 (1H, s), 3.39 (1H, m), 1.87-0.80 (21H, m), 0.86 (3H, s), 0.59 (3H, s)。

アンドロスタン-3β,5α,17β-トリオール (0.48 g) およびIBX (0.72 g)／DMSO (8 mL) の溶液を−15℃にて一晩撹拌し、次いで室温にてH₂O (40 mL) を加えてクエンチした。15分間攪拌した後、その混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAcにより洗浄した。相を分離し、水相をEtOAc (3×40 mL) により抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、n-ヘキサン／CH₂Cl₂／アセトン 60/20/20)、表題化合物II-aa (0.36 g、75％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ3.48 (1H, s), 2.72 (1H, d), 2.60-1.18 (20H, m), 1.23 (3H, s), 0.86 (3H, s)。

［調製例12］
3,17-ジオキソアンドロスタン-6α-イル硝酸塩 (II-ab)
0℃にて冷却した無水酢酸 (2.53 mL) および65％HNO₃ (0.592 mL) の溶液に、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)アンドロスタン-6α-オール ( 2.5 g) をまとめて加えた。2時間後、その混合物に、氷と5％NaHCO₃水溶液を慎重に加えてクエンチし、CH₂Cl₂ により抽出した (3×)。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させ、白色固体として 3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)アンドロスタン-6α-イル硝酸塩を得た (2.50 g、89％)。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ4.94 (1H, m), 3.94-3.75 (8H, m), 2.24-0.74 (20H, m), 0.98 (3H, s), 0.85 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)アンドロスタン-6α-イル硝酸塩 (2.50 g) およびpTSA・H₂O (6.05 g)／アセトン (150 mL) の溶液を室温にて1.5時間撹拌した。その溶液を5％水性NaHCO₃を加えて中和し、アセトンを蒸発させた。水相をCH₂Cl₂ (3×50 mL) により抽出した。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、シクロヘキサン／アセトン／CH₂Cl₂ 70/15/15)、白色固体として表題化合物II-ab (1.66 g、75％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ5.09 (1H, ddd), 2.60-0.95 (17H, m), 1.25 (3H, s), 0.90 (3H, s)。

［調製例13］
6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac)
N₂下において0℃にて冷却し、攪拌している臭化メチルトリフェニルホスホニウム (9.50 g)／無水THF (77 mL) の懸濁液に、カリウムtert-ブトキシド (2.91 g)を加えた。10分間攪拌した後、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)アンドロスタン-6-オン (2.60 g)／無水THF (77mL) の溶液を室温にて0.5時間にわたって滴加した。室温に0.5時間おいた後、その混合物に5％NaH₂PO₄水溶液を加えてクエンチし、Et₂O (2×60mL) により抽出した。合わせた有機抽出物を5％NaH₂PO₄水溶液、塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、シクロヘキサン／EtOAc 85/15)、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-メチレンアンドロスタン (2.66 g、97 ％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ4.68 (1H, m), 4.36 (1H, m), 3.88-3.71 (8H, m), 2.27-0.78 (20H, m), 0.74 (3H, s), 0.62 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-メチレンアンドロスタン (1.05 g) およびpTSA・H₂O (2.46 g)／アセトン (105 mL) の溶液を室温にて3時間撹拌した。その溶液に5％水性NaHCO₃を加えて中和し、アセトンを蒸発させた。その水性懸濁液をCH₂Cl₂ (3×) により抽出した。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させ、表題化合物II-ac（収率87％）を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ4.85 (1H, m), 4.50 (1H, m), 2.63-1.02 (20H, m), 0.92 (3H, s), 0.86 (3H, s)。

［調製例14］
6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ad)
N₂下、0℃にて攪拌している3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-メチレンアンドロスタン (調製例13、2.89 g)／無水THF (29 mL) の溶液に、1M BH₃・THF複合体／THF (5.21 mL) を加えた。加え終えたら、混合物を0℃にて3時間撹拌した。H₂O (2.3 mL) を注意して滴加し、3N NaOH (3 mL) および9.8 M H₂O₂ (0.91 mL) をそれに続けた。室温にて一晩攪拌した後、H₂O (20 mL)を加え、混合物をEtOAcにより抽出した (2×20 mL) 。合わせた有機抽出物を塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、n-ヘキサン／EtOAc 45/55)、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6β-ヒドロキシメチルアンドロスタン (2.86 g、95％) 得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ3.94-3.75 (8H, m), 3.52 (2H, m), 3.36 (1H, t), 2.05-0.65 (21H, m), 0.84 (3H, s), 0.81 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6β-ヒドロキシメチルアンドロスタン (0.63 g)／DMSO (6 mL) の溶液に、IBX (0.87 g) を加え、室温にて1時間攪拌した。その混合物にH₂O (30 mL) およびEt₂O (30 mL) を加えてクエンチした。15分間攪拌した後、その混合物を濾過し、濾過ケーキを、Et₂Oにより洗浄した。相を分離し、水相をEt₂O により抽出した (3×)。合わせた有機抽出物を塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、n-ヘキサン／EtOAc 75/35)、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6β-ホルミルアンドロスタン (0.52 g、83％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ9.92 (1H, d), 3.96-3.75 (8H, m), 2.32-0.68 (21H, m), 0.81 (3H, s), 0.77 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6β-ホルミルアンドロスタン (0.61 g)、K₂CO₃ (0.90 g)／MeOH (57 mL) の混合物を、室温にて一晩撹拌した。蒸発させた後、残渣をH₂O (20 mL) により処理し、EtOAc (3×30 mL) により抽出した。合わせた有機抽出物を塩水 (3×20 mL) により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させ、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-ホルミルアンドロスタン (0.57 g、94％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ9.41 (1H, d), 3.95-3.72 (8H, m), 2.24-0.73 (21H, m), 0.90 (3H, s), 0.84 (3H, s)。

攪拌している3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-ホルミル-アンドロスタン (0.52 g)／（ジオキサン／H₂O 9/1）(25 mL) の懸濁液に、NaBH₄ (0.049 g)を加え、その混合物を室温にて一晩撹拌した。その溶液にNaClを加え、相を分離させた。水相をEtOAcにより抽出した (3×)。合わせた有機抽出物を塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させ、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン (0.45 g、86％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ3.94-3.75 (8H, m),3.57-3.25 (3H, m), 1.98-0.60 (21H, m), 0.86 (3H, s), 0.83 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタンから、6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順によって、表題化合物II-adを調製した（収率85％）。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ3.50 (3H, m), 2.52-0.74 (21H, m), 1.11 (3H, s), 0.88 (3H, s)。

［調製例15］
6α-メトキシメチルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ae)
N₂下、0℃にて攪拌している3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン (調製例14、0.80 g)／無水THF (11 mL) の溶液に、NaH (60％分散物、96 mg)を加えた。その混合物を0℃にて1時間攪拌した後、CH₃I (144μL) を加えた。室温にて一晩攪拌した後、H₂O (10 mL)を加え、をの混合物をEtOAc (2×20 mL) により抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄下において乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、n-ヘキサン／アセトン 90/10)、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-メトキシメチルアンドロスタン (0.70 g、84％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ3.92-3.70 (8H, m), 3.25 (1H, dd), 3.23 (3H, s), 3.14 (1H, dd), 1.97-0.59 (21H, m), 0.85 (3H, s), 0.82 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-メトキシメチルアンドロスタンから、6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、表題化合物II-aeを調製した（収率88％）。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ3.25 (3H, s), 3.24 (2H, m), 2.53-0.75 (21H, m), 1.11 (3H, s), 0.87 (3H, s)。

［調製例16］
6α-カルバモイルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-af)
3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-ホルミルアンドロスタン (調製例14) から、6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、6α-ホルミルアンドロスタン-3,17-ジオンを調製した（収率85％）。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させ、6α-ホルミルアンドロスタン-3,17-ジオンを得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ9.50 (1H, d), 2.56-0.82 (21H, m), 1.16 (3H, s), 0.88 (3H, s)。

攪拌している6α-ホルミルアンドロスタン-3,17-ジオン (1.77 g)／t-ButOH (35 mL) および5％Na₂HPO₄水溶液 (21.5 mL) の懸濁液に、1N水性KMnO₄ (35 mL) を加えた。室温に5分おいた後、その混合物に40％NaHSO₃ 水溶液を加えてクエンチした。その懸濁液を濾過し、H₂Oにより洗浄し、濾液を凍結乾燥させた。残渣をH₂O (50 mL) に溶かし、EtOAc (4×70 mL) により抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させ、6α-カルボキシアンドロスタン-3,17-ジオン (1.80 g、96％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ11.99 (1H, bb), 2.46-0.73 (21H, m), 1.01 (3H, s), 0.79 (3H, s)。

攪拌している6α-カルボキシアンドロスタン-3,17-ジオン (1.20 g)／無水トルエン (12 mL) の懸濁液に、SOCl₂ (1.2 mL)を加えた。85℃にて5.5時間攪拌した後、その溶液を0℃にて冷却し、2M NH₃／THF (6 mL) の溶液を加えた。室温にて一晩攪拌した後、混合物を蒸発乾固させた。残渣をCH₂Cl₂およびH₂Oにより処理し、CH₂Cl₂により抽出した。合わせた有機抽出物を10％K₂CO₃ 溶液、塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、n-ヘキサン／アセトン 50/50)、表題化合物II-af (720 mg、60％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ7.27 (1H, bs), 6.78 (1H, bs), 2.50-0.72 (21H, m), 1.00 (3H, s), 0.80 (3H, s)。

［調製例17］
6α-メトキシカルボニルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ag)
0℃にて攪拌している6α-カルボキシアンドロスタン-3,17-ジオン (調製例16、680 mg)／CH₂Cl₂ (30 mL) の溶液に、MeOH (160μL)、DMAP (20 mg) およびEDAC (800 mg) を加えた。室温にて一晩攪拌した後、H₂Oを加え、その混合物をCH₂Cl₂ により抽出した (2×) 。合わせた有機抽出物をH₂O、塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、n-ヘキサン／EtOAc 60/40)、表題化合物II-ag (500 mg、70 ％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ3.59 (3H, s), 2.53-0.75 (21H, m), 1.02 (3H, s), 0.79 (3H, s)。

［調製例18］
6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ah)
攪拌している3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)アンドロスタン-6-オン (1.10 g)／THF (22 mL) の溶液に、NH₂OH・HCl (0.33 g)、Na₂HPO₄・12H₂O (1.71 g)／H₂O (7.2 mL) の溶液を加えた。室温にて一晩攪拌した後、NaClを加え、その混合物をEtOAcにより抽出した (2×) 。合わせた有機抽出物を塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン (1.08 g、93％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.34 (1H, s), 3.88-3.71 (8H, m), 3.16 (1H, dd), 2.22-0.86 (19H, m), 0.74 (3H, s), 0.64 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタンから、 6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、表題化合物II-ahを調製した（収率70％）。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、n-ヘキサン／アセトン 70/30)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.61 (1H, s), 3.29 (1H, dd), 2.61-1.03 (19H, m), 0.88 (3H, s), 0.79 (3H, s)。

［調製例19］
6α-メチルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ai)
N₂下、0℃にて、攪拌しているDABCO (0.55 g) および3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン (調製例14、1.00 g)／無水CH₂Cl₂ (20 mL) の溶液に、p-TSCl (0.703 g)を加えた。室温にて2時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾過ケーキをCH₂Cl₂により洗浄した。有機層を塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗製生成物をn-ヘキサン／EtOAc (60/40) により倍散し、濾過した。真空下、40℃にて乾燥させた後、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-[4-メチル(ベンゼンスルホニルオキシ)メチル]アンドロスタン (1.11 g、80％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ7.82 (2H, m), 7.49 (2H, m), 4.00-3.74 (10H, m), 2.46 (3H, s), 1.97-0.57 (21H, m), 0.82 (3H, s), 0.80 (3H, s)。

N₂下において攪拌しているNaBH₄ (0.15 g)／無水DMSO (90 mL) の溶液に、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-[4-メチル(ベンゼンスルホニルオキシ)メチル]アンドロスタン (1.11 g) を15分にわたって一部ずつ加えた。80℃にて3時間攪拌した後、混合物を室温にてH₂O (200 mL) を慎重に加えてクエンチした。その懸濁液をEt₂Oにより抽出した。合わせた有機抽出物を塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。混合物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、n-ヘキサン／EtOAc 90/10)、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-メチルアンドロスタン (0.70 g、90％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ3.94-3.72 (8H, m), 1.98-0.53 (21H, m), 0.85 (3H, s), 0.83 (3H, s), 0.79 (3H, d)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-メチルアンドロスタンから、6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、表題化合物II-aiを調製した（収率94％）。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ2.77-0.75 (21H, m), 1.18 (3H, s), 0.98 (3H, d), 0.90 (3H, s)。

［調製例20］
6α-ホルムアミドアンドロスタン-3,17-ジオン (II-aj)
攪拌している3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン (調製例18、0.88 g)／n-PrOH (26 mL) の溶液に、Na (2.0 g) を少量ずつ20分にわたって加えた。混合物を還流しながら2時間撹拌した。室温に冷ました後、その混合物にMeOHを慎重に加えてクエンチした。その溶液にH₂Oを慎重に加え、有機溶媒を蒸発させた。その混合物をCH₂Cl₂により抽出した(3×) 。合わせた有機抽出物を塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。その混合物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、CHCl₃/MeOH/26％NH₄OH 90/10/1)、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-アミノアンドロスタン (0.45 g、53％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ3.87-3.70 (8H, m), 2.29 (1H, m), 1.98-0.50 (22H, m), 0.75 (3H, s), 0.74 (3H, s)。

0℃にて2 Mギ酸／CHCl₃ (0.67 mL) の溶液をDCC (106 mg)／CHCl₃の溶液に滴加した。その混合物をさらに5分間撹拌し、次いで氷冷した3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-アミノアンドロスタン (100 mg)／ピリジン (0.70 mL) の溶液に30分にわたって加えた。次いでその混合物を氷浴において4時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、Et₂Oを加えた。沈殿物を濾過により除去し、Et₂Oにより洗浄した。合わせた有機抽出物を蒸発乾固させ、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-ホルムアミドアンドロスタン (100 mg、95％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ7.98-7.43 (2H, m), 3.89-3.00 (9H, m), 1.93-0.50 (20H, m), 0.81 (3H, s), 0.77 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-ホルムアミドアンドロスタンから、6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、表題化合物II-ajを調製した（収率96％）。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.02-7.56 (2H, m), 3.74 (1H, m), 2.54-0.70 (20H, m), 1.04 (3H, s), 0.80 (3H, s)。

［調製例21］
6-ジフルオロメチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ak)
−78℃にて攪拌しているホスホン酸ジエチルジフルオロメチレン (0.67μL)／DME (5.75 mL)／n-ペンタン (1.1 mL) の溶液に、1.5 M tert-ブチルリチウム／ペンタンの溶液 (2.75 mL) をアルゴン下において滴加した。同じ温度に15分間おいた後、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)アンドロスタン-6-オン (0.50 g)／DME (4.5 mL) およびn-ペンタン (1.25 mL) の溶液を滴加した。その混合物を−78℃にてさらに30分間撹拌し、室温まで温めた。n-ペンタンを蒸留して除去し、80℃にて4時間加温した後、その混合物をH₂Oによりクエンチし、CH₂Cl₂により抽出した (3×)。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、シクロヘキサン／Et₂O 70/30)、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-ジフルオロメチレン-アンドロスタン (0.47g、85％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ3.85 (8H, m), 2.52-0.80 (20H, m), 0.83 (3H, s), 0.84 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-ジフルオロメチレンアンドロスタンから、6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、表題化合物II-akを調製した（収率99％）。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ2.85-0.95 (20H, m), 1.12 (3H, s), 0.88 (3H, s)。

［調製例22］
6-(スピロシクロプロパン)アンドロスタン-3,17-ジオン (II-al)
N₂下において攪拌している3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-メチレン-アンドロスタン (調製例13、200 mg)／無水トルエン (10 mL) の溶液に、1 M Et₂Zn／n-ヘキサン (2.5 mL) を加えた。60℃にて加熱した後、CH₂I₂(0.42 mL) を15分にわたって一部ずつ加えた。26時間後、混合物を冷却し、1N HClを慎重に加えてクエンチした。その懸濁液をEt₂Oにより抽出した。合わせた有機抽出物を5％NaHCO₃水溶液、塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製生成物をアセトン (20 mL) に溶解し、pTSA・H₂O (39 mg)を加え、その溶液を室温にて1時間攪拌した。その溶液に5％水性NaHCO₃を加えて中和し、アセトンを蒸発させた。水性懸濁液をEtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、n-ヘキサン／CH₂Cl₂／EtOAc 90/5/5)、表題化合物II-al (78 mg、48％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ2.51-0.83 (20H, m), 1.17 (3H, s), 0.88 (3H, s), 0.60 (1H, m), 0.41 (1H, m), 0.34 (1H, m), -0.08 (1H, m)。

［調製例23］
6α-エチニルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-am)
アルゴン下、−78℃にて攪拌している塩化(クロロメチル)トリフェニルホスホニウム (1.20 g)／無水THF (20 mL) の溶液に、1.6 M n-ブチルリチウム／n-ヘキサン (1.5 mL) を滴加した。室温に30分おいた後、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-ホルミルアンドロスタン (調製例14、0.28 g)／無水THF (7 mL) の溶液を滴加した。その混合物を70℃にて1時間加熱し、次いで室温に冷ました。その混合物に塩水を加えてクエンチし、EtOAcにより抽出した(3×)。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製生成物を無水THF (20 mL) に溶解させ、−78℃にて撹拌した。得られた溶液に、アルゴン下において1.6 M n-ブチルリチウム／n-ヘキサン (2.24 mL) を滴加した。1時間室温においた後、その混合物に塩水を加えてクエンチし、Et₂Oにより抽出した (3×)。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させ、さらに精製せずに次の工程に用いるのに十分に純粋な3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-エチニルアンドロスタン (160 mg、46％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ3.85 (8H, m), 2.46 (1H, d), 2.30-0.67 (21H, m), 0.82 (3H, s), 0.86 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-エチニルアンドロスタンから、6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、表題化合物II-amを調製した（収率46％）。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、シクロヘキサン／CH₂Cl₂／アセトン 80/10/10)。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ2.69-0.78 (22H, m), 1.12 (3H, s), 0.87 (3H, s)。

［調製例24］
6α-(2-ヒドロキシエチル)アンドロスタン-3,17-ジオン (II-an)
3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-ホルミルアンドロスタン (調製例14) から、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-メチレンアンドロスタン (調製例13) の調製についての上記の手順により、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-ビニルアンドロスタンを調製した（収率70％）。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、n-ヘキサン／ EtOAc 88/12)。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ5.47 (1H, m), 4.91 (2H, m), 3.94-3.73 (8H, m), 2.00-0.67 (21H, m), 0.88 (3H, s), 0.83 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-ビニルアンドロスタンから、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン (調製例14) の調製についての上記の手順により、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-(2-ヒドロキシエチル)アンドロスタンを調製した（収率96％）。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、n-ヘキサン／アセトン 80/20)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.25 (1H, t), 3.86-3.70 (8H, m), 3.35 (2H, m), 1.91-0.42 (23H, m), 0.75 (3H, s), 0.74 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)- 6α -(2-ヒドロキシエチル)アンドロスタンから、6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、表題化合物II-anを調製した（収率100％）。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.32 (1H, t), 3.39 (2H, m), 2.46-0.54 (23H, m), 0.98 (3H, s), 0.79 (3H, s)。

［調製例25］
6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ao)
3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)アンドロスタン-6-オン (1.00 g) から、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン (調製例18) の調製についての上記の手順により、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタンを調製した（収率90％）。合わせた有機抽出物を塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン (1.04 g、97％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ3.94-3.76 (8H, m), 3.73 (3H, s), 3.22 (1H, dd), 2.29-0.95 (19H, m), 0.82 (3H, s), 0.75 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタンから、6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、表題化合物II-aoを調製した（収率70％）。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ3.78 (3H, s), 3.37 (1H, dd), 2.68-1.14 (19H, m), 1.01 (3H, s), 0.98 (3H, s)。

［調製例26］
5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ap)
0℃にて冷却した攪拌している3β-ヒドロキシアンドロスト-5-エン-17-オン (0.81 g)／CH₂Cl₂ (7.4 mL) の溶液に、mCPBA (0.77 mg)／CH₂Cl₂ (14 mL) の溶液を滴加した。0℃に0.5時間および室温に0.5時間おいた後、10％Na₂SO₃ 水溶液を加えた。その混合物に5％NaHCO₃水溶液を加えて中和し、CH₂Cl₂ (3×100 mL) により抽出した。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させ、白色の泡として5α,6α-エポキシアンドロスタン-17-オンおよび5β,6β-エポキシアンドロスタン-17-オン(1/1 混合物；1.24 g、97％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)： 3β-ヒドロキシ-5α,6α-エポキシアンドロスタン-17-オン δ3.26 (1H, d), 2.96 (1H, d), 2.70-1.12 (18H, m), 1.36 (3H, s), 0.83 (3H, s)； 3β-ヒドロキシ-5β,6β-エポキシアンドロスタン-17-オン：δ2.98 (1H, d), 2.93 (1H, d), 2.71-1.13 (18H, m), 1.06 (3H, s), 0.84 (3H, s)。

3β-ヒドロキシ-5α,6α-エポキシアンドロスタン-17-オンおよび3β-ヒドロキシ-5β,6β-エポキシアンドロスタン-17-オンの1/1 混合物 (2.10 g、6.90 mmol)／アセトン (38 mL) の溶液に、Jones 試薬 (8.35 mL) を滴加し、温度を40℃より低く維持した。加え終わってから5分後、i-PrOH (10 mL) を加え、さらに10分後、その懸濁液を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をH₂O (300 mL) により処理し、EtOAc により抽出した (3×100 mL)。合わせた有機抽出物をH₂O (100 mL)、5％NaHCO₃水溶液 (100 mL)、H₂O (100 mL) により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させ、白色固体として5α-ヒドロキシアンドロスタン-3,6,17-トリオン(1.65 g、75％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ5.00 (1H, s), 2.85 (2H, m), 2.45-1.25 (17H, m), 1.06 (3H, s), 0.88 (3H, s)。

5α-ヒドロキシアンドロスタン-3,6,17-トリオン (2.23 g) およびpTSA・H₂O (80 mg)／2-メチル-2-エチル-1,3-ジオキソラン (29 mL) の溶液を40℃にて6時間撹拌した。その溶液に5％水性Na₂HPO₄を加えて中和し、EtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物を塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、シクロヘキサン／アセトン／CH₂Cl₂ 80/10/10)、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン (1.56 g、55％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ4.36 (1H, s), 4.07-3.74 (8H, m), 2.64 (1H, m), 2.10-1.17 (18H, m), 0.82 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

N₂下0℃にて冷却し、攪拌している臭化メチルトリフェニルホスホニウム (14.1 g)／無水THF (240 mL) の懸濁液に、カリウムtert-ブトキシド (4.31 g) を加えた。10分間攪拌した後、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン (4.00 g)／無水THF (77mL) の溶液を室温にて0.5時間にわたって滴加した。室温にて2時間おいた後、その混合物に5％NaH₂PO₄水溶液を加えてクエンチし、EtOAc (2×100 mL) により抽出した。合わせた有機抽出物を5％NaH₂PO₄水溶液、塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、n-ヘキサン／CH₂Cl₂／アセトン 80/10/10)、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン (2.40 g、60％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.71 (1H, bs), 4.51 (1H, bs), 4.12 (1H, s), 3.95-3.65 (8H, m), 2.10-1.10 (18H, m), 0.72 (3H, s), 0.70 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタンから、6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、表題化合物II-apを調製した（収率85％）。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、n-ヘキサン／AcOEt 60/40)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.91 (1H, s), 4.81 (1H, bs), 4.58 (1H, bs), 2.82 (1H, d), 2.42-1.10 (17H, m), 0.94 (3H, s), 0.77 (3H, s)。

［調製例27］
5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-aq)
3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン (調製例26) から、6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ah、調製例18) の調製についての上記の手順により、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタンを調製した（収率85％）。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、シクロヘキサン／アセトン／CH₂Cl₂ 70/15/15)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.45 (1H, s), 4.33 (1H, s), 3.96-3.69 (8H, m), 2.96 (1H, dd), 2.02-1.08 (18H, m), 0.74 (3H, s), 0.71 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタンから、6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、表題化合物II-aqを調製した（収率80％）。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、n-ヘキサン／アセトン／CH₂Cl₂ 60/20/20)。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ10.72 (1H, s), 5.35 (1H, s), 3.12 (1H, dd), 2.85-1.09 (18H, m), 0.94 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

［調製例28］
5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ar)
3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン (調製例26) から、6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ah、調製例18) の調製についての上記の手順により、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタンを調製した（収率85％）。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、シクロヘキサン／アセトン／CH₂Cl₂ 70/15/15)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.42 (1H, s), 3.95-3.75 (8H, m), 3.70 (3H, s), 2.87 (1H, dd), 2.00-1.10 (18H, m), 0.74 (3H, s), 0.72 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタンから、6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、表題化合物II-arを調製した（収率80％）。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、n-ヘキサン／アセトン／CH₂Cl₂ 60/20/20)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ5.46 (1H, s), 3.75 (3H, s), 3.20-2.93 (1H, dd), 2.86-2.75 (1H, d), 2.30-1.10 (17H, m), 0.96 (3H, s), 0.77 (3H, s)。

［調製例29］
アンドロスタン-3,7,17-トリオン (II-as)
H₂下、大気圧にて、3β-アセトキシアンドロスト-5-エン-7,17-ジオン (7.97 g) および10％Pd/C (0.80 g)／EtOH (0.5 L) の混合物を2時間撹拌した。その混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗製生成物をEt₂Oから結晶化し、3β-アセトキシアンドロスタン-7,17-ジオン (4.75 g、60％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ4.57 (1H, m), 2.66-0.96 (20H, m), 1.96 (3H, s), 1.05 (3H, s), 0.77 (3H, s)。

3β-アセトキシアンドロスタン-7,17-ジオン／MeOH (156 mL) の溶液に、5N NaOH (54 mL) を加えた。室温にて10分間攪拌した後、その溶液を蒸発させ、残渣をCH₂Cl₂により抽出した (2×)。合わせた有機抽出物を塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて3β-ヒドロキシアンドロスタン-7,17-ジオン (1.70 g、95％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ4.56 (1H, d), 3.35 (1H, m), 2.66-0.87 (20H, m), 1.02 (3H, s), 0.76 (3H, s)。

N₂下において攪拌している3β-ヒドロキシアンドロスタン-7,17-ジオン (1.60 g)、TPAP (0.09 mg)、NMNO (1.43 g)／CH₂Cl₂ (100 mL) の溶液に、モレキュラーシーブ4Åタイプ粉末 (2.6 g) を加えた。0.5時間後、その混合物を濾過し、濾液をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、CH₂Cl₂)、表題化合物II-as (1.29 g、81％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ2.82-1.12 (20H, m), 1.39 (3H, s), 0.88 (3H, s)。

［調製例30］
7-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-at)
3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-5-アンドロステン-7-オンから、3β-アセトキシアンドロスタン-7,17-ジオン (調製例29) の調製についての上記の手順により、EtOHの代わりにEtOAcを用いて、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)アンドロスタン-7-オンを調製した（収率82％）。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、n-ヘキサン／EtOAc 6/4)。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ3.96-3.75 (8H, m), 2.54-1.10 (20H, m), 1.13 (3H, s), 0.83 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)アンドロスタン-7-オンから、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン (調製例18) の調製についての上記の手順により、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタンを調製した（収率95％）。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CH₂Cl₂/MeOH 9/1)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.17 (1H, s), 3.88-3.70 (8H, m), 2.89 (1H, m), 2.23-0.71 (19H, m), 0.90 (3H, s), 0.77 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタンから、6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、表題化合物II-atを調製した（収率50％）。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、n-ヘキサン／EtOAc 6/4)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.37 (1H, s), 2.99 (1H, m), 2.58-0.67 (19H, m), 1.12 (3H, s), 0.82 (3H, s)。

［調製例31］
7-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-au)
3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)アンドロスタン-7-オンから、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン (調製例18) の調製についての上記の手順により、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7-(E)-メトキシイミノアンドロスタンを調製した（収率90％）。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、CH₂Cl₂/MeOH 9/1)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ3.88-3.70 (8H, m), 3.69 (3H, s), 2.79 (1H, m), 2.28-0.72 (19H, m), 0.89 (3H, s), 0.77 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7-(E)-メトキシイミノアンドロスタンから、 6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、表題化合物II-auを調製した（収率55％）。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、n-ヘキサン／EtOAc 6/4)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ3.72 (3H, s), 2.89 (1H, m), 2.63-0.93 (19H, m), 1.12 (3H, s), 0.82 (3H, s)。

［調製例32］
7-(E)-アリルオキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-av)
3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)アンドロスタン-7-オンから、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン (調製例18) の調製についての上記の手順により、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7-(E)-アリルオキシイミノアンドロスタンを調製した（収率86％）。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、n-ヘキサン／EtOAc 6/4)。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ5.98 (1H, m), 5.23 (1H, m), 5.12 (1H, m), 4.48 (2H, ddd), 3.97-3.88 (8H, m), 2.98 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.24 (1H, t), 2.00-1.00 (16H, m), 1.00 (3H, s), 0.95 (1H, m), 0.85 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7-(E)-アリルオキシイミノアンドロスタンから、6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、表題化合物II-avを調製した（収率76％）。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、n-ヘキサン／EtOAc 8/2)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆, TMSからのppm)：δ5.98 (1H, m), 5.24 (1H, m), 5.14 (1H, m), 4.48 (2H, m), 2.40-1.10 (20H, m), 1.00 (3H, s), 0.81 (3H, s)。

［調製例33］
7-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-aw)
3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)アンドロスタン-7-オンから、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-メチレンアンドロスタン (調製例13) の調製についての上記の手順により、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7-メチレンアンドロスタンを調製した（収率85％）。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ4.67 (1H, m), 4.60 (1H, m), 3.86 (8H, m), 2.20-1.10 (20H, m), 0.97 (3H, s), 0.86 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7-メチレンアンドロスタンから、6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、表題化合物II-awを調製した（収率87％）。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.70 (1H, m), 4.62 (1H, m), 2.20-1.10 (20H, m), 1.00 (3H, s), 0.88 (3H, s)。

［調製例34］
7α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-av) および7β-ヒドロキシメチルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-aw)
3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7-メチレンアンドロスタン (調製例33、2.9g) から、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-ヒドロキシ-メチルアンドロスタン (調製例14) の調製についての上記の手順により、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-ヒドロキシメチルアンドロスタンおよび3,3:17,17 -ビス(エチレンジオキシ)-7β-ヒドロキシメチルアンドロスタンを調製した（それぞれ収率10％および70％）。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、n-ヘキサン／EtOAc 60/40)。3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-ヒドロキシメチルアンドロスタン ¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ3.85-3.75 (8H, m), 3.67 (2H, m), 3.34 (1H, t), 2.00-0.90 (21H, m), 0.87 (3H, s), 0.81 (3H, s)。3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7β-ヒドロキシメチルアンドロスタン ¹H-NMR (300 MHz, アセトン-d₆, TMSからのppm)：δ3.90-3.75 (8H, m), 3.58 (2H, m), 3.31 (1H, t), 2.00-1.10 (21H, m), 0.84 (3H, s), 0.81 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-ヒドロキシメチルアンドロスタンから、6-メチレン-アンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、7α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-3,17-ジオン II-avを調製した（収率85％）。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ3.71 (2H, m), 3.30 (1H, t), 2.50-1.25 (21H, m), 1.12 (3H, s), 0.85 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7β-ヒドロキシメチルアンドロスタンから、6-メチレン-アンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、7β-ヒドロキシメチルアンドロスタン-3,17-ジオン II-awを調製した（収率85％）。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ3.70-3.60 (2H, m), 3.54 (1H, t), 2.50-0.90 (21H, m), 1.06 (3H, s), 0.86 (3H, s)。

［調製例35］
7α-ヒドロキシアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ax)
N₂下、−78℃にて攪拌しているの3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)アンドロスタン-7-オン (調製例30、762 mg)／無水THF(21 mL) の溶液に、1M リチウムセレクトリド（selectride）／THF (2.34 mL) を加えた。加え終わったら、その混合物を−70℃にて0.5時間撹拌した。H₂O (7.8 mL) を慎重に滴加し、6N NaOH (18.7 mL) および9.8 M H₂O₂ (3.0 mL) をそれに続けた。室温にて1時間攪拌した後、塩水 (20 mL) を加えた。混合物をCH₂Cl₂ (2×20 mL) により抽出した。合わせた有機抽出物を塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、n-ヘキサン／EtOAc 60/40)、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-ヒドロキシアンドロスタン (578.6 mg、75％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.16 (1H, d), 3.85-3.65 (8H, m), 3.59 (1H, m), 2.00-1.00 (20H, m), 0.72 (6H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-ヒドロキシアンドロスタンから、6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、表題化合物II-ax を調製した（収率89％）。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.32 (1H, bb), 3.75 (1H, m), 2.40-1.00 (20H, m), 0.96 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

［調製例36］
7α-メチルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ay)
0℃のDABCO (70 mg)／無水CH₂Cl₂ (3 mL) の溶液に、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-ヒドロキシメチルアンドロスタン (調製例34、90 mg) を加え、次いで4-トルエンスルホニル塩化物 (90 mg) を加えた。室温にて一晩攪拌した後、沈殿物を濾過し、CH₂Cl₂により洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー (SiO₂、シクロヘキサン／AcOEt 80/20) により精製し、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-[4-メチル (ベンゼンスルホニルオキシ)メチル]アンドロスタン (86 mg、70％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ7.78 (2H, m), 7.49 (2H, m), 4.12 (1H, dd), 3.99 (1H, dd), 3.87-3.67 (8H, m), 2.42 (3H, s), 1.90-1.00 (21H, m), 0.73 (3H, s), 0.69 (3H, s)。

NaBH₄ (30 mg)／DMSO (6 mL) の溶液に、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-[4-メチル(ベンゼンスルホニルオキシ)メチル]アンドロスタン (70 mg) を加え、その混合物を室温にて6時間撹拌した。H₂Oを加え、混合物をEt₂Oにより抽出した (2×)。合わせた有機抽出物をH₂O、塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、シクロヘキサン／Et₂O 75/25)、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-メチルアンドロスタン (34 mg、70％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ3.85-3.75 (8H, m), 2.00-1.00 (21H, m), 0.92 (3H, d), 0.83 (3H, s), 0.80 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-メチルアンドロスタンから、6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、7α-メチルアンドロスタン-3,17-ジオン II-ayを調製した（収率90％）。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ2.50-1.17 (21H, m), 1.10 (3H, s), 0.97 (3H, d), 0.87 (3H, s)。

［調製例37］
7β-メチルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-az)
3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7-メチレンアンドロスタン (調製例33、520 mg) および (1,5-シクロオクタジエン)(ピリジン)(トリシクロヘキシルホスフィン)イリジウム(l)ヘキサフルオロ-リン酸塩（クラブトリー（crabtree）触媒）(75 mg)／CH₂Cl₂ (52 mL) の混合物を、H₂下、大気圧にて4時間撹拌した。その混合物を蒸発乾固させ、フラッシュ・クロマトグラフィー (SiO₂、n-ヘキサン／EtOAc 85/15) により精製し、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7β-メチルアンドロスタン (287.5 mg、55％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ3.80-3.60 (8H, m), 2.00-1.00 (20H, m), 0.97 (3H, d), 0.89 (3H, s), 0.80 (3H, s), 0.73 (1H, m)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7β-メチルアンドロスタンから、6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、表題化合物II-azを調製した（収率90％）。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ2.50-1.10 (20H, m), 1.07 (3H, d), 1.06 (3H, s), 0.89 (1H, m), 0.88 (3H, s)。

［調製例38］
7-(スピロシクロプロパン)アンドロスタン-3,17-ジオン (II-ba)
3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7-メチレンアンドロスタン (調製例35) から、6-(スピロシクロプロパン)アンドロスタン-3,17-ジオン (II-al、調製例22) の調製についての上記の手順により、表題化合物II-baを調製した（収率45％）。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、n-ヘキサン／EtOAc／アセトン 10/1/1)。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ2.52-0.84 (20H, m), 1.16 (3H, s), 0.87 (3H, s), 0.60 (1H, m), 0.42 (1H, m), 0.35 (1H, m), -0.09 (1H, m)。

［調製例39］
7α-ホルムアミドメチルアンドロスタン-6,17-ジオン (II-bb)
3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン (調製例30、1.61 g) から、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-アミノアンドロスタン (調製例20) の調製についての上記の手順により、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-アミノアンドロスタンを調製した。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 90/10/1)、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-アミノアンドロスタンおよび3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7β-アミノアンドロスタンの混合物 ( 1.19 g、35/65 混合物) を得た。

N₂下、0℃にて攪拌している3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-アミノアンドロスタンおよび3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7β-アミノ-アンドロスタン (1.17 g) の35/65 混合物／CH₂Cl₂ (35 mL) の溶液に、Et₃N (1.67 mL) および9-フルオレニルメトキシカルボニル塩化物 (1.39 g) を加えた。室温にて一晩攪拌した後、水を加え、その混合物をCH₂Cl₂により抽出した。有機相を5％NaHCO₃により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂； n-ヘキサン／EtOAc 70/30)、[3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-アンドロスタン-7α-イル]カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル (505 mg、28％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ7.90 (2H, m), 7.71 (2H, m), 7.54 (1H, m), 7.43-7.22 (4H, m), 4.50-4.10 (3H, m), 3.90-3.80 (8H, m), 3.66 (1H, m), 1.90-0.80 (19H, m), 0.77 (6H, s), 0.70-0.65 (1H, m)。

0℃にて攪拌している[3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)アンドロスタン-7α-イル]カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル (464 mg)／無水THF (29 mL) の溶液に、1M フッ化テトラブチルアンモニウム／THF (1.13 mL) を加えた。加え終わったら、その混合物を室温にて4時間撹拌した。その溶液を少量に濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー (SiO₂、CH₂Cl₂/MeOH/26％NH₄OH 92/8/0.8) により精製し、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-アミノメチルアンドロスタン (247 mg、84 ％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ3.82-3.65 (8H, m), 2.81 (1H, m), 1.90-1.00 (22H, m), 0.77 (3H, s), 0.75 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-アミノメチルアンドロスタンから、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-ホルムアミドアンドロスタン (調製例20) の調製についての上記の手順により、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-ホルムアミドアンドロスタンを調製した（収率92％）。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.10 (1H, m), 7.98 (1H, m), 4.05 (1H, m), 3.89-3.20 (8H, m), 1.93-0.50 (20H, m), 0.80 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)- 7α-ホルムアミドアンドロスタンから、6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、表題化合物II-bbを調製した（収率97％）。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、n-ヘキサン／アセトン 70/30)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ8.10 (1H, m), 7.98 (1H, m), 4.05 (1H, m), 2.50-0.70 (20H, m), 1.02 (3H, s), 0.80 (3H, s)。

［調製例40］
7α-メトキシカルボニルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-bc)
3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7-メチレンアンドロスタン (調製例33、2.89 g) から出発して、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-ヒドロキシメチルアンドロスタン (調製例14) の調製についての上記の手順により、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-ヒドロキシメチルアンドロスタンを得た (2.86 g、95％)。合わせた有機抽出物を塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、n-ヘキサン／EtOAc 45/55)。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ3.90-3.70 (8H, m), 3.50 (2H, m), 3.35 (1H, t), 2.05-0.66 (21H, m), 0.83 (3H, s), 0.80 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-ヒドロキシメチルアンドロスタン (2.86 g)／DMSO (30 mL) の溶液に、IBX (3.95 g)を加え、室温にて1時間攪拌した。その混合物にH₂O (150 mL) およびEt₂O (150 mL) を加えてクエンチした。15分間攪拌した後、混合物を濾過し、濾過ケーキをEt₂Oにより洗浄した。相を分離し、水相をEt₂Oにより抽出した (3×)。合わせた有機抽出物を塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、n-ヘキサン／EtOAc 75/35)、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-ホルミルアンドロスタン (2.36 g、83％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ9.96 (1H, d), 3.95-3.75 (8H, m), 2.50 (1H, m), 2.30-0.69 (20H, m), 0.89 (3H, s), 0.84 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-ホルミルアンドロスタン (2.36 g) から、6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、7α-ホルミルアンドロスタン-3,17-ジオンを調製した（収率85％）。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ9.95 (1H, d), 2.57-0.80 (21H, m), 0.95 (3H, s), 0.80 (3H, s)。

攪拌している7α-ホルミルアンドロスタン-3,17-ジオン (1.77 g)／t-ButOH (35 mL) および5％Na₂HPO₄ 水溶液 (21.5 mL) の懸濁液に、1N水性KMnO₄(35 mL)を加えた。室温に5分間おいた後、その混合物に40％NaHSO₃ 水溶液を加えてクエンチした。懸濁液を濾過し、H₂Oにより洗浄し、濾液を凍結乾燥させた。残渣をH₂O (50 mL) に溶かし、EtOAc (4×70 mL) により抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させ、7α-カルボキシアンドロスタン-3,17-ジオン (1.80 g、96％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ12.00 (1H, bb), 2.65 (1H, m), 2.45-0.70 (20H, m), 1.00 (3H, s), 0.79 (3H, s)。

0℃にて攪拌している7α-カルボキシアンドロスタン-3,17-ジオン (680 mg)／CH₂Cl₂ (30 mL) の溶液に、MeOH (160μL)、DMAP (20 mg) およびEDAC (800 mg) を加えた。室温にて一晩攪拌した後、H₂Oを加え、混合物をCH₂Cl₂により抽出した (2×)。合わせた有機抽出物をH₂O、塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、n-ヘキサン／EtOAc 60/40)、表題化合物II-bc (500 mg、70％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ3.63 (3H, s), 2.85 (1H, m), 2.50-0.75 (20H, m), 1.12 (3H, s), 0.86 (3H, s)。

［調製例41］
6-(E)-ヒドロキシイミノ-7α-ヒドロキシアンドロスタン-3,17-ジオン (II-bd)
窒素下、−78℃のクロロトリメチルシラン (3.7 mL) およびLDA (15.6 mL、THF中1.5M)／無水THF(15 mL) の溶液を、30分の間に、−78℃の3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)アンドロスタン-6-オン (1.43 g)／THF (15 mL) の溶液に滴加した。2時間後、−20℃においてTEA (7.3 mL) を加え、30分後、固体のNaHCO₃を加えた。EtOAc (3 x)により抽出した後、合わせた有機抽出物を塩水 (3×) により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、シクロヘキサン／EtOAc 90/10)、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-トリメチルシリルオキシアンドロスト-6-エン (1.35 g、80％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ4.67 (1H, m), 3.94-3.76 (8H, m), 2.31 (1H, m), 2.00-0.90 (17H, m), 0.86 (3H, s), 0.83 (3H, s), 0.17 (9H, s)。

−15℃において攪拌している3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-トリメチルシリルオキシ-アンドロスト-6-エン (940 mg)／CH₂Cl₂ (50 mL) の溶液に、固体のNaHCO₃ (683 mg) を加え、次いでmCPBA (550 mg、70％) を加えた。1時間後、TBAF (2.56 g)を加え、次いで室温に温めた。1時間後、その混合物に塩水を加えてクエンチし、次いでCH₂Cl₂により抽出した。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、n-ヘキサン／EtOAc 60/40)、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン (660 mg、80％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ5.63 (1H, d), 3.90-3.70 (8H, m), 3.53 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.00-1.00 (17H, m), 0.74 (3H, s), 0.62 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン (660 mg) から、6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ah、調製例18) の調製についての上記の手順により、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-(E)-ヒドロキシイミノ-7α-ヒドロキシアンドロスタンを得た (628 mg、92％)。粗製生成物を精製せずに次の工程に用いた。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.42 (1H, s), 4.90 (1H, d), 4.80 (1H, m), 3.90-3.75 (8H, m), 2.75 (1H, m), 1.90-1.00 (17H, m), 0.73 (3H, s), 0.61 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)- 6-(E)-ヒドロキシイミノ-7α-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン (628 mg) から、6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) の調製についての上記の手順により、表題化合物II-bd を調製した (500 mg、60％)。合わせた有機抽出物を塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、n-ヘキサン／アセトン／CH₂Cl₂ 40/30/30)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.76 (1H, s), 5.14 (1H, d), 5.02 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.70-1.10 (17H, m), 0.85 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

［調製例42］
6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-3,7,17-トリオン (II-be)
3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)アンドロスタン-7-オン (1.86 g) から、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6-トリメチルシリルオキシアンドロスト-6-エン (調製例41) の調製についての上記の手順により、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7-トリメチルシリルオキシアンドロスト-6-エンを調製した (1.82 g、84 ％)。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した (SiO₂、n-ヘキサン／EtOAc 92/8)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.35 (1H, m), 3.90-3.70 (8H, m), 2.20-2.05 (1H, m), 1.90-0.90 (17H, m), 0.79 (3H, s), 0.69 (3H, s), 0.15 (9H, s)。

2,6-ジフェニルフェノール (3.80 g)／DCM (50 mL) の溶液に、トリメチルアルミニウム(4 mL、ヘキサン中2M) を加えた。1時間後、その混合物を0℃に温め、トリオキサン (231 mg)／DCM (1 mL) の溶液を加えた。1時間後、その混合物を−78℃に冷却し、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7-トリメチルシリルオキシアンドロスト-6-エン (1.21 g)／DCM (15 mL) の溶液を加え、次いで−20℃にて一晩攪拌した。その反応混合液にNaHCO₃ 飽和溶液を加えてクエンチした。混合物をセライトのパッド上にて濾過し、DCMにより洗浄した。濾液を水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発させて少量にした。TBAF (2.8 mL、THF中1M)を加え、その混合物を室温にて1.5時間攪拌した。黄緑色（olive-green）の溶液を水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、n-ヘキサン／EtOAc 30/70)、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7-オン (783 mg、72％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.05 (1H, t), 3.90-3.70 (8H, m), 3.50 (2H, m), 2.45-2.28 (2H, m), 2.10-1.95 (1H, m), 1.90-1.10 (16H, m), 1.05 (3H, s), 0.75 (3H, s)。

3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7-オン (780 mg) から、6-メチレンアンドロスタン-3,17-ジオン (II-ac、調製例13) についての上記の手順により、表題化合物II-beを調製した (570 mg、92％)。合わせた有機抽出物を塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を精製せずに次の工程に用いた。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.25 (1H, t), 3.55 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.90-1.10 (16H, m), 0.95 (3H, s), 0.80 (3H, s)。

［調製例43］
3β-[(R,S)-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-イル)カルボニルオキシ]アンドロスタン-6,17-ジオン (II-bf)
攪拌している3β-tert-ブチルジメチルシリルオキシアンドロスタン-6α,17β-ジオール (欧州特許出願公開第0825197 A2号明細書、6.21 g)／DMSO (160 mL) の懸濁液に、IBX (16.45 g ) を室温にて加えた。1.5時間後、その混合物を室温にてH₂O (300 mL) を加えてクエンチした。15分後、その混合物を濾過し、濾過ケーキをH₂Oにより洗浄した。濾過ケーキをEt₂Oにより抽出した (4×)。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させ、3β-tert-ブチルジメチルシリルオキシアンドロスタン-6,17-ジオン (0.36 g、75％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ3.54 (1H, m), 2.47-1.08 (20H, m), 0.84 (9H, s), 0.77 (3H, s), 0.66 (1H, s), 0.01 (6H, s)。

攪拌している3β-tert-ブチルジメチルシリルオキシアンドロスタン-6,17-ジオン (2.00 g)／EtOH (20 mL) の懸濁液に、37％HCl (40μL) を加えた。3時間後、その溶液をpH 7になるまで5％水性NaHCO₃を加えてクエンチした。その有機溶媒を蒸発させ、水相をCH₂Cl₂ (4×350 mL) により抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性NH₄Cl、塩水、H₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、シクロヘキサン／EtOAc 90/10)、3β-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン (1.25 g、86％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.56 (1H, d), 3.31 (1H, m), 2.45-1.15 (20H, m), 0.77 (3H, s), 0.65 (3H, s)。

3β-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン (60.15 mg)、EDAC (75.7 mg)、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジンカルボン酸 (50.7 mg)、DMAP (1.2 mg)／THF (1.9 mL) およびH₂O (100μL) の溶液を室温にて一晩撹拌した。その混合物をTHFにより希釈し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、シクロヘキサン／EtOAc 10/90)、表題化合物II-bf (49 mg、50％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.62 (1H, m), 3.50-1.20 (29H, m), 1.35 (9H, s), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s)。

［調製例44］
3β-(N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルカルボニルオキシ)アンドロスタン-6,17-ジオン (II-bg)
3β-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオンおよび1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジンカルボン酸から、調製例43に記載の手順により調製した（収率62％）。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.65 (1H, m), 3.60-1.20 (29H, m), 1.35 (9H, s), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s)。

［調製例45］
3β-(N-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イルカルボニルオキシ)アンドロスタン-6,17-ジオン (II-bh)
3β-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオンおよび1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アゼチジンカルボン酸から、調製例43に記載の手順により調製した（収率65％）。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.66 (1H, m), 4.50-1.00 (29H, m), 1.35 (9H, s), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s)。

［調製例46］
3β-(N-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3R,S-イルカルボニルオキシ)アンドロスタン-6,17-ジオン (II-bi)
3β-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオンおよび3R,S-[1-(tert-ブトキシカルボニル)]ピロリジンカルボン酸から、調製例43に記載の手順により調製した（収率75％）。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.59 (1H, m), 3.45-2.85 (5H, m), 2.40-1.10 (22H, m), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s)。

［調製例47］
3β-(N-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2(R,S)-イルカルボニルオキシ)アンドロスタン-6,17-ジオン (II-bj)
3β-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオンおよびR,S N-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-イルカルボン酸から、調製例43に記載の手順により調製した（収率77％）。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.66 (1H, m), 4.15-2.50 (7H, m), 2.50-1.10 (20H, m), 1.35 (9H, s), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s)。

［調製例48］
3β-(N,N'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2(R,S)-イルカルボニルオキシ)アンドロスタン-6,17-ジオン (II-bk)
3β-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオンおよびR,S N,N'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-イルカルボン酸から、調製例43に記載の手順により調製した（収率85％）。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.72 (1H, m), 4.40-3.20 (7H, m), 2.60-1.15 (20H, m), 1.35 (18H, s), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s)。

［調製例49］
3α-メルカプト-6-メチレンアンドロスタン-17-オン (II-bl)
0℃にて冷却したトリフェニルホスフィン (2.38 g)／THF (140 mL) の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル (1.79 mL) を滴加した。30分間攪拌した後、チオ酢酸 (0.65 mL) およびアンドロスタン-3β,6α,17β-トリオール (2.00 g) を加えた。0℃に2時間おき、室温に一晩おいた後、EtOAcを加えた。その混合物を水により洗浄し、有機層を蒸発乾固させた。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、シクロヘキサン：EtOAc 55：45)、3α-アセチルチオアンドロスタン-6α,17β-ジオール (1.60 g、66％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.42 (1H, bb), 4.28 (1H, bb), 3.91 (1H, bb), 3.42 (1H, m), 3.11 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.00-0.80 (20H, m), 0.74 (3H, s), 0.60 (3H, s)。

攪拌している3α-アセチルチオアンドロスタン-6α,17β-ジオール (1.40 g)／CH₂Cl₂ (50 mL) 懸濁液に、NMNO (1.37 g)、TPAP (68 mg)およびモレキュラーシーブ4Å粉末 (2.1 g) を室温にて加えた。2時間後、NMNO (0.7 g)、TPAP (34 mg) およびモレキュラーシーブ4Å (1 g) を再度加え、反応混合液をさらに1.5時間撹拌した。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、シクロヘキサン：EtOAc 7：3)、3α-アセチルチオアンドロスタン-6,17-ジオン (1.07 g、76％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ3.99 (1H, bb), 2.55-1.20 (23H, m), 0.86 (3H, s), 0.79 (3H, s)。

−50℃にて冷却し、攪拌している3α-アセチルチオアンドロスタン-6,17-ジオン (600 mg)／THF (8 mL) の溶液に、−50℃の臭化メチルトリフェニルホスホニウム (1.47 g)／無水THF (8 mL) およびカリウムtert-ブトキシド (484 mg ) から調製したイリド溶液を加えた。2時間後、温度を室温に上げた。混合物に5％NaH₂PO₄水溶液を加えてクエンチし、EtOAc (2×60 mL) により抽出した。合わせた有機抽出物を5％NaH₂PO₄水溶液、塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (n-ヘキサン／EtOAc 9/1)、3α-アセチルチオ-6-メチレンアンドロスタン-17-オン (210 mg、収率35％) および3α-メルカプト-6-メチレンアンドロスタン-17-オン (208 mg、収率35％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)： 3α-アセチルチオ-6-メチレンアンドロスタン-17-オン：δ4.73 (1H, m), 4.39 (1H, m), 3.96 (1H, m), 2.44-0.84 (20H, m), 2.29 (3H, s), 0.75 (3H, s), 0.66 (3H, s)； 3α-メルカプト-6-メチレンアンドロスタン-17-オン：δ4.73 (1H, m), 4.38 (1H, m), 3.57 (1H, m), 2.52 (1H, d), 2.45-0.95 (20H, m), 0.76 (3H, s), 0.63 (3H, s)。

3α-アセチルチオ-6-メチレンアンドロスタン-17-オン (210 mg)／MeOH (3 mL) の溶液に、1N NaOH (0.6 mL)を加えた。1時間室温においた後、5％NaH₂PO₄水溶液を加え、その混合物をEt₂O (2×20 mL) により抽出した。合わせた有機抽出物を塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させ、表題化合物 (185 mg、100％) を得た。

［調製例50］
3α-メルカプトアンドロスタン-6,17-ジオン (II-bm)
3α-アセチルチオアンドロスタン-6,17-ジオン (1.07 g)／MeOH (30 mL) の懸濁液に、ナトリウムプロパンチオラート (0.28 g)を加え、反応混合液を20分間室温にて攪拌した。その混合物を1N HClにより中和した。水を加え、その混合物をEtOAcにより抽出した。有機層を分離し、塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させ、3α-メルカプトアンドロスタン-6,17-ジオン (943 mg、100％) を得、さらなる精製はせずに用いた。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ3.54 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.54 (1H, d), 2.45-1.10 (19H, m), 0.78 (3H, s), 0.66 (3H, s)。

［調製例51］
3α-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]アンドロスタン-6,17-ジオン (II-bn)
欧州特許出願公開第0825197 A2号明細書に記載の手順に従い、アンドロスタン-3,6,17-トリオン (3.90 g) から出発して、フラッシュ・クロマトグラフィー (SiO₂； CH₂Cl₂：EtOAc 9：1) により分離した後、3β-ホルミルアンドロスタン-6,17-ジオン (2.40 g、62％) および3α-ホルミルアンドロスタン-6,17-ジオン (0.78 g、20％) を得た。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)： β-異性体：δ9.57 (1H, d), 2.45-1.10 (21H, m), 0.78 (3H, s), 0.63 (3H, s)； α-異性体：δ9.56 (1H, bs), 2.60-0.95 (21H, m), 0.76 (3H, s), 0.60 (3H, s)。

米国特許出願公開第2000/6100279A号明細書に記載の手順に従い、3α-ホルミルアンドロスタン-6,17-ジオン (117 mg) および [3-(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピロリジニルメチル]トリフェニルホスホニウムヨウ化物 (調製例52、318 mg) から出発して、フラッシュ・クロマトグラフィー (SiO₂、EtOAc／n-ヘキサン 1/1) にかけた後、表題化合物 II-bnを得た（収率73％）。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ5.82 (1H, t), 5.25 (1H, t), 3.55-3.05 (4H, m), 3.00-2.05 (7H, m), 2.00-1.10 (26H, m), 0.86 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

［調製例52］
[3-(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピロリジニルメチル]トリフェニルホスホニウムヨウ化物
米国特許出願公開第2000/6100279A号明細書に記載の手順に従い、 (S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジンメタノール(1.1 g) から出発し、白色粉末として表題化合物を得た (1.50 g)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ7.95-7.60 (15H, m), 3.95-3.65 (2H, m), 3.10-2.60 (3H, m), 1.90-1.70 (1H, m), 1.60-1.40 (1H, m), 1.30 (11H, m)。

［調製例53］
3α-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]アンドロスタン-6,17-ジオン (II-bo)
米国特許出願公開第2000/6100279A号明細書に記載の手順に従い、3α-ホルミルアンドロスタン-6,17-ジオン (II-bp、調製例51、50 mg) および [3-(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピロリジニルメチル]トリフェニルホスホニウムヨウ化物 (II-br、調製例56、136 mg) から出発して、フラッシュ・クロマトグラフィー (SiO₂、EtOAc／n-ヘキサン 1/1) にかけた後、表題化合物 II-boを得た（収率62％）。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ5.80 (1H, t), 5.20 (1H, t), 3.55-3.05 (4H, m), 3.00-2.05 (7H, m), 2.00-1.10 (26H, m), 0.85 (3H, s), 0.77 (3H, s)。

［調製例54］
[3-(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピロリジニルメチル]トリフェニルホスホニウムヨウ化物
米国特許出願公開第2000/6100279A号明細書に記載の手順に従い、 (R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジンメタノール(1.10 g) から出発し、粘稠性の油として表題化合物を得た (1.00 g)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ7.95-7.60 (15H, m), 3.95-3.65 (2H, m), 3.10-2.60 (3H, m), 1.90-1.70 (1H, m), 1.60-1.40 (1H, m), 1.30 (11H, m)。

［調製例55］
3α-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]アンドロスタン-6,17-ジオン (II-bp)
米国特許出願公開第2000/6100279A号明細書に記載の手順に従い、3α-ホルミルアンドロスタン-6,17-ジオン (調製例51、66 mg) および [1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメチル]トリフェニルホスホニウムヨウ化物 (調製例56、189 mg) から出発して、フラッシュ・クロマトグラフィー (SiO₂、EtOAc／n-ヘキサン 1/1) にかけた後に、表題化合物を得た（収率50％）。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ5.74 (1H, t), 5.19 (1H, t), 4.20-3.95 (2H, m), 3.00-1.05 (37H, m), 0.85 (3H, s), 0.77 (3H, s)。

［調製例56］
[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメチル]トリフェニルホスホニウムヨウ化物
米国特許出願公開第2000/6100279A号明細書に記載の手順に従い、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジンメタノール(2.00 g) から出発し、白色粉末として表題化合物を得た (3.00 g)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ7.95-7.60 (15H, m), 3.80-3.50 (4H, m), 2.70-2.50 (2H, m), 2.00-1.80 (1H, m), 1.50-1.30 (11H, m), 1.30-1.10 (2H, m)。

［調製例57］
3α-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]アンドロスタン-6,17-ジオン (II-bq)
米国特許出願公開第2000/6100279A号明細書に記載の手順に従い、3α-ホルミルアンドロスタン-6,17-ジオン (調製例51、100 mg) および [1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アゼチジニルメチル]トリフェニルホスホニウムヨウ化物 (調製例58、265 mg) から出発して、フラッシュ・クロマトグラフィー (SiO₂、EtOAc／n-ヘキサン 1/1) にかけた後に、表題化合物を得た（収率70％）。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ5.82 (1H, t), 5.65 (1H, t), 4.15-3.95 (2H, m), 3.65-3.45 (3H, m), 2.60-1.10 (30H, m), 0.86 (3H, s), 0.77 (3H, s)。

［調製例58］
[1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アゼチジニルメチル]トリフェニルホスホニウムヨウ化物
米国特許出願公開第2000/6100279A号明細書に記載の手順に従い、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アゼチジンメタノール(600 mg) から出発し、白色粉末として表題化合物を得た (1.10 g)。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ7.95-7.60 (15H, m), 4.10-3.90 (2H, m), 3.75-3.60 (2H, m), 3.50-3.30 (2H, m), 3.10-2.90 (1H, m), 1.35 (9H, s)。

［調製例59］
6α-ヒドロキシメチル-7α-ヒドロキシアンドロスタン-3,17-ジオン (II-br)
攪拌している3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7-オン (調製例42) (2.00 g)／MeOH (100 mL) の溶液に、NaBH₄ (270 mg) を0℃において加え、温度を室温にまで上げた。1時間後、混合物に5％NaH₂PO₄を加えてクエンチし、CH₂Cl₂により抽出した。合わせた有機抽出物を塩水により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をジオキサン (25 mL) に溶解させ、1N HCl (8 mL) を加えた。得られた混合物を室温にて1時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、n-ヘキサン／CH₂Cl₂／アセトン 50/25/25)、表題化合物II-br を得た（収率73％）。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.36 (1H, t), 4.26 (1H, d), 3.86 (1H, m), 3.43 (2H, m), 2.40-1.10 (19H, m), 0.99 (3H, s), 0.79 (3H, s)。

［調製例60］
7α-メトキシメチルアンドロスタン-3,17-ジオン (II-bs)
調製例15に記載の手順に従い、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-ヒドロキシメチルアンドロスタン (調製例34、2.00 g) から出発して、表題化合物 II-bsを得た（収率70％）。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ3.30 (3H, s), 3.28 (2H, m), 2.53-0.75 (21H, m), 1.13 (3H, s), 0.90 (3H, s)。

［調製例61］
7α-メトキシアンドロスタン-3,17-ジオン (II-bt)
調製例15に記載の手順に従い、3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-7α-ヒドロキシアンドロスタン (調製例35、1.50 g) から出発して、表題化合物 II-btを得た（収率68％）。¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMSからのppm)：δ3.35 (3H, s), 2.58-1.00 (21H, m), 0.96 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

［調製例62］
(Z) 3-[(S)-3-N-(9H-フルオレン-9-イルメチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-bu) および (E) 3-[(S)-3-N-(9H-フルオレン-9-イルメチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-bv)
実施例1に記載の手順に従い、5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-aq、調製例27、1.6 g) および3-(S)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩 (III-d、調製例4、840 mg) から出発して、表題化合物を得た。N₂下、0℃にて粗製生成物 (1.8 g、E/Z異性体の比率55/45) およびEt₃N (1.4 mL)／CH₂Cl₂ (18 mL) に、9-フルオレニルメトキシカルボニル塩化物 (1.2 g) を加えた。室温にて一晩攪拌した後、水を加え、その混合物をCH₂Cl₂により抽出した。有機相を5％NaHCO₃により洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂； CH₂Cl₂／アセトン 85/15)、(Z) 3-[(S)-3-N-(9H-フルオレン-9-イルメチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-bu、920 mg) および (E) 3-[(S)-3-N-(9H-フルオレン-9-イルメチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-3,17-ジオン (II-bv、930 mg) を得た。II-bu： ¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ10.70 (1H, bs), 7.90-6.90 (9H, m), 4.87 (1H, bs), 4.73 (1H, bs), 4.46-4.10 (2H, m), 3.35-3.10 (6H, m), 3.15 (1H, m), 3.00 (1H, m), 2.70-1.00 (17H, m), 0.84 (3H, s), 0.78 (3H, s)。II-bv： ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMSからのppm)：δ10.60 (1H, bs), 7.90-6.90 (9H, m), 4.86 (1H, bs), 4.73 (1H, bs), 4.46-4.10 (2H, m), 3.35-3.10 (6H, m), 3.15 (1H, m), 3.00 (1H, m), 2.70-1.00 (17H, m), 0.84 (3H, s), 0.78 (3H, s)。

［調製例63］
6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスト-4-エン-3,17-ジオン (II-bw)
3,3:17,17-ビス(エチレンジオキシ)-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン (調製例27) (1.05 g) およびpTSA・H₂O (4.00 g)／アセトン (100 mL) の溶液を室温にて5時間撹拌した。その溶液に5％水性NaHCO₃を加えて中和し、アセトンを蒸発させた。その水性懸濁液をCH₂Cl₂により抽出した (3×)。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、n-ヘキサン／CH₂Cl₂／アセトン 80/10/10)、表題化合物II-bw を得た（収率67％）。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ11.60 (1H, s), 5.90 (1H, s), 3.36 (1H, d), 2.60-1.15 (16H, m), 1.08 (3H, s), 0.82 (3H, s)

［調製例64］
(RS) 3-ブロモピロリジン塩酸塩
(RS) 1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジノール (調製例3) (3.00 g)／THF (90 mL) の溶液に、トリフェニルホスフィン (12.4 g) を加え、次いでCBr4 (15.7 g)／THF (90 mL) の溶液を滴加し、その混合物を室温にて一晩攪拌した。有機溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc (4×50 mL) により抽出した。合わせた有機抽出物をH₂Oにより洗浄し、Na₂SO₄下において乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し (SiO₂、シクロヘキサン／EtOAc 80/20)、黄色の油として (RS) 1-tert-ブトキシカルボニル-3-ブロモピロリジンを得た（収率80％）。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ4.85 (1H, m), 3.70-3.59 (1H, m), 3.55-2.10 (5H, m), 1.35 (9H, s)。

調製例1に記載の手順に従い、表題化合物を得た（収率75％）。¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMSからのppm)：δ9.50 (2H, bb), 4.85 (1H, m), 3.70-3.59 (1H, m), 3.55-2.10 (5H, m)。

［生物学的結果］
Na⁺,K⁺-ATPaseの酵素学的活性の阻害を試験するために、Na+,K+-ATPaseをJorghensen（Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36）およびErdmann（Erdmann E. et al., Arzneim.Forsh., 1984, 34, 1314）に従って精製し、その阻害を、試験化合物の存在下および非存在下における³²P-ATPの加水分解の度合（％）として測定した（Mall F. et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47；表1を参照のこと）。

さらに、本発明の化合物は、Cerriにより（Cerri A. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2332）麻酔したモルモットへのゆっくりとした静脈内注入によって示されたように、陽性変力特性を有し、標準的強心ステロイド、例えばジゴキシンと比較して毒性が低い、つまりより良好な治療可能比を有する。

本発明の化合物は、S. De MunariらによりJ. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654において報告された化合物22b（(EZ) 3-(2-アミノエトキシイミノ)アンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩）と比較して、より高い効力および／またはより良好な治療可能比および／またはより長い作用時間を示す。

上述の試験におけるいくつかの一般式(I)の化合物の活性を測定した。その結果を以下の表2に示す。変力活性を以下のように示す：収縮力の最大増加（E_max、+dP/dT_maxとして測定）、最大陽性変力効果を誘導する用量 (ED_max)、変力力価 (ED₈₀、+dP/dT_max を80％まで増加させる用量)；致死量と変力力価の比としての毒性、または安全度（死亡した動物において計算）；生存動物に注入された最大用量；注入終了から20分後に測定したED_maxによる効果の減少としての、変力効果の持続時間。

表2に示されるように、本発明の化合物は、ジゴキシンおよび化合物22bが示すよりも、高い安全度を有する陽性変力効果を示した。実際に、安全度（致死量／ED₈₀の比）は、より高いか、または、動物が全く死亡しなかった場合に測定できないかのいずれかであった；いくつかの化合物において、ジゴキシンおよび化合物22bと比較して死亡した動物の比率がより低かったことは注目すべきである。さらに、いくつかの化合物は、注入を止めた後の変力効果の持続に示されるように（注入終了から20分後のE_maxからの減少率（％））、延長された作用を示した。動物が全く死亡しなかった場合、収縮力の最大増加はジゴキシンおよび化合物22bが示すものに匹敵するかまたはより高かったので、より高い用量については試験しなかった。

本発明の化合物の、より長い作用時間についてのさらなるデータが得られた。これらを表3に示す。表3では新鮮なラット肝細胞（Sprague Dawley系の体重285-295グラムの範囲のオスより；生存率80-90％；濃度：2590000-3084000幹細胞／ml；試験物質の名目上の濃度：45μM）における本化合物の代謝の結果を、60分以内にほとんど完全に代謝される化合物22bと比較して示している。

Cardiovascular Drug Reviews, 1999, 17, 39-57において、Na⁺,K⁺-ATPaseに作用する化合物は高血圧モデルにおいて血圧を下げることができることを実証したP. Ferrariらが教示したように、本発明の化合物は血圧降下活性も有する。

これらの化合物の血圧降下能は、Ferrari P., et al. J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 285, 83-94に従い、高血圧が誘導された動物モデル、具体的には、ウアバインを慢性的に注入して高血圧を作り出したラットを用いて試験した。

本化合物の上記モデルに対する血圧降下活性を試験するために採用した方法は以下の通りであった：収縮期血圧（SBP）および心拍数（HR）を間接的テイルカフ（tail-cuff）法により測定した。高血圧のウアバイン感受性ラットにおいて血圧降下効果を測定した。メトセル（Methocel）0.5％ (w/v)に懸濁した本化合物を10μg／kg／日の用量にて毎日、４週間経口投与した。SBPおよびHRを毎週処置から6時間後に測定した。比較は、メトセル0.5％ (w/v) のみにより処置した、ウアバイン感受性ラット（OSラット）および非高血圧ラット（対照）と行っている。以下の表4に示すように、本発明の化合物を用いた処置により、OSラットの血圧（170 mm Hg）はほとんど対照ラットのレベル（150 mm Hg）にまで降下する。

Claims

式(I)の化合物、それらの混合物または製薬的に許容される塩：

［式中、Aは、

であり、ここでこれらの基の左末端の炭素原子はいずれもアンドロスタン環の3位に位置し、
R ⁶は水素またはヒドロキシであり；
Bは単結合であり、その場合Aは窒素含有複素環に直接連結し；
Yは、CH₂ または酸素であり；
R¹は、H、または少なくとも１つのヒドロキシ、メトキシおよび／またはエトキシにより置換されていてもよいC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり；
R²は、H、C₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはOR¹¹であり；
R¹¹はH、または１つのヒドロキシ、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよいC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるか、あるいはR¹¹はアリルまたはプロパルギルであり；
アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³を、および7位の炭素原子とR⁴を連結する結合

が独立して二重結合である場合、R³およびR⁴は、互いに同一または異なって、O（ケト基を意味する）、

またはCR¹³R¹⁴であり；
R¹²はH、または１つのヒドロキシ、メトキシまたはエトキシ基により置換されていてもよいC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、あるいはR¹²はアリルまたはプロパルギルであり；
R¹³およびR¹⁴は、互いに同一または異なって、H、または１つのヒドロキシ、メトキシまたはエトキシ基により置換されていてもよいC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、あるいはR¹³およびR¹⁴は、互いに同一または異なって、アリル、プロパルギル、F、COOR¹⁵、CNまたはCONR¹⁶R¹⁷であり、あるいはR¹³およびR¹⁴は一緒になってシクロアルキレン置換基を形成し；
R¹⁵は、H、または１つのヒドロキシ、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよいC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり；
R¹⁶およびR¹⁷は、互いに同一または異なって、H、またはC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、あるいはR¹⁶およびR¹⁷は窒素原子と一緒になって複素環基を形成してもよく；
アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³を、および7位の炭素原子とR⁴を連結する結合

が独立して単結合である場合、R³およびR⁴は、互いに同一または異なって、H、C₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、ビニル、エチニル、COOR¹⁵、CN、CONR¹⁶R¹⁷、OR¹⁸、ONO₂、NHCHO、NHCOCH₃、

スピロシクロプロパンまたはスピロオキシランであり、ここでアルキル基は１つのヒドロキシ、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよく；
R¹⁵、R¹⁶およびR¹⁷は上記に規定の通りであり、
R¹⁸はH、または少なくとも１つのヒドロキシ、メトキシおよび／またはエトキシにより置換されていてもよいC₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり；
アンドロスタン骨格の17位の結合

が単結合である場合、R⁵はH、C₁-C₆直鎖もしくは分枝鎖アルキル基またはC₂-C₆アシル基であり、結果として17位に残った置換基はHであり；
17位の結合

が二重結合である（ケト基を意味する）場合、R⁵は存在せず；
nは0または1または2または3であり；
mは0または1または2または3であり；
R¹⁵、R¹⁶およびR¹⁷は、同じ化合物の異なる位置に存在する場合、同じでも異なっていてもよく、

はαもしくはβ単結合であり、または二重結合と連結する場合はEもしくはZジアステレオ異性体であり、
4、5、6、7および17位の

は独立して単結合または二重結合であり、6、7または17位の環外単結合である場合は、αまたはβ単結合であってもよく；
ただし、同じ構造中のR²、R³およびR⁴の少なくとも１つは水素ではない］。
R²およびR⁴がHを表し、R³が酸素（ケト基を意味する）、メチレン、ジフルオロメチレン、ヒドロキシイミノまたはメトキシイミノを表し、R³と連結する6位の、および17位の

が二重結合を表し、他の

が単結合を表し、

が、(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、3-アゼチジニルオキシイミノ、[3-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ、[3-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ、3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]または3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]を表す、
請求項１に記載の化合物、それらの混合物または製薬的に許容される塩。
R²およびR⁴がHを表し、R³がα-ヒドロキシ、α-メチル、α-カルバモイル、α-メトキシカルボニル、α-ヒドロキシメチル、α-(2-ヒドロキシエチル)、α-メトキシメチル、α-ニトロキシ、α-ホルミルアミノ、α-エチニル、β-ヒドロキシまたはスピロシクロプロピルを表し、
17位の

が二重結合を表し、他の

は単結合を表し、

が、(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、3-アゼチジニルオキシイミノ、3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]または3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]を表す、
請求項１に記載の化合物、それらの混合物または製薬的に許容される塩。
R²がヒドロキシを表し、R⁴がHを表し、R³が酸素（ケト基を意味する）、メチレン、ジフルオロメチレン、ヒドロキシイミノまたはメトキシイミノを表し、R³と連結する6位の、および17位の

が二重結合を表し、他の

が単結合を表し、

が、(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、3-アゼチジニルオキシイミノ、3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]または3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]を表す、
請求項１に記載の化合物、それらの混合物または製薬的に許容される塩。
R²およびR³がHを表し、R⁴が酸素（ケト基を意味する）、メチレン、ジフルオロメチレン、ヒドロキシイミノまたはメトキシイミノを表し、R⁴と連結する7位の、および17位の

が二重結合を表し、他の

は単結合を表し、

が、(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、3-アゼチジニルオキシイミノ、3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]または3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]を表す、
請求項１に記載の化合物、それらの混合物または製薬的に許容される塩。
R²およびR³がHを表し、R⁴がα-ヒドロキシ、α-メチル、α-カルバモイル、α-メトキシカルボニル、α-ヒドロキシメチル、α-メトキシメチル、α-ニトロキシ、α-ホルミルアミノ、α-エチニル、β-ヒドロキシ、β-メチル、β-カルバモイル、β-メトキシカルボニル、β-ヒドロキシメチル、β-メトキシメチル、β-ニトロキシ、β-ホルミルアミノまたはβ-エチニルを表し、17位の

が二重結合を表し、他の

は単結合を表し、

が、(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、3-アゼチジニルオキシイミノ、3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]または3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]を表す、
請求項１に記載の化合物、それらの混合物または製薬的に許容される塩。
R²がヒドロキシを表し、R³およびR⁴がHを表し、17位の

が二重結合を表し、他の

が単結合を表し、

が、(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、3-アゼチジニルオキシイミノ、3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]または3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]を表す、
請求項１に記載の化合物、それらの混合物または製薬的に許容される塩。
R²がHを表し、R³がα-ヒドロキシメチルを表し、R⁴がα-ヒドロキシまたはケト基を表し、17位の

が二重結合を表し、他の

が単結合を表し、

が、(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、3-アゼチジニルオキシイミノ、3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]または3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]を表す、
請求項１に記載の化合物、それらの混合物または製薬的に許容される塩。
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
(E) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン
(E) 3-(4-ピペリジル)オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩
(E,Z) 3-(3-アゼチジニル)オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオンフマル酸塩
(E) 3-[3-(RS)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩
(E,Z) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩
(E) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩
(Z)-3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩
(E) 3-[3'-(R,S)-ピペリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩
(E,Z) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩
(E,Z) 3-(3-(R)-ピロリジニル)オキシイミノ-5α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オンヘミフマル酸塩
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-17-オキソアンドロスタン-6α-イル硝酸塩・塩酸塩
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-メチレンアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-メトキシメチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(Z,E) 3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-6α-カルバモイルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(Z,E) 3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-6α-メトキシカルボニルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-メチルアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-メチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ホルムアミドアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-ジフルオロメチレンアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(Z,E) 3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-6-(スピロシクロプロパン)アンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-エチニルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-(2-ヒドロキシエチル)アンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-(3'-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-[3'-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(E,Z) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-6-(E)-メトキシイミノ-アンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-(E)-6-メトキシイミノ-アンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(Z) 3-[3'-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(E) 3-[3'-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(E,Z) 3-[3'-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン -17-オンフマル酸塩
(Z) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(E) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(Z) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(E) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(Z) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンヘミフマル酸塩
(E) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(Z) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(E) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(E,Z)-3-(3'-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(Z) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシ-イミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(E) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(Z) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(E) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩
(E,Z) 3-[3'-(S)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7-(E)-アリルオキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7-メチレンアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7β-ヒドロキシメチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7α-メチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7β-メチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7β-メチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7β-メチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(Z,E) 3-(3'-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-7-(スピロシクロプロパン)アンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7α-ホルムアミドアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7α-メトキシカルボニルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-(3'-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-6-(E)-ヒドロキシイミノ-7α-ヒドロキシ-アンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩
(E,Z) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩
(E,Z) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシメチル-アンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩
3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]アンドロスタン-6,17-ジオンギ酸塩
3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]アンドロスタン-6,17-ジオンギ酸塩
3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]アンドロスタン-6,17-ジオンギ酸塩
3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]アンドロスタン-6,17-ジオンギ酸塩
(Z)-3-[3-(S)-ピロリジニル)オキシイミノ]-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩
(E)-3-[3-(S)-ピロリジニル)オキシイミノ]-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシメチル-7α-ヒドロキシ-アンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシメチル-7α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7α-メトキシメチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7α-メトキシアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6α,17β-ジオール塩酸塩
(E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン塩酸塩
(E,Z) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(E) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(Z) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(E) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
(E,Z) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスト-4-エン-17-オンフマル酸塩
(Z) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスト-4-エン-17-オン、および、
(E) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-4-エン-17-オン。
請求項１の式(I)の化合物（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、B、Yおよび

が請求項１に規定の意味であり、Aが

である）の調製法であって、
以下の一般式(II)の化合物と

［式中、R²、R³、R⁴、R⁵および

は請求項１に規定の意味であり、
QおよびZは一緒になってケト基（＝O）を表す］、
以下の一般式(III)の化合物との反応を含む方法

［式中、R¹、B、Y、mおよびnは請求項１に規定の意味である］。
請求項１の式(I)の化合物（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、B、Yおよび

が請求項１に規定の通りであり、Aが

であり、R⁶が水素である）の調製法であって、
以下の式(II)の化合物と

（式中、R²、R³、R⁴、R⁵および

が請求項１に規定の通りであり、QがCHOであり、Zが水素である）、
以下の一般式(IX)の化合物との反応を含む方法

［式中、WはR¹NまたはPGNであり、R¹、Y、m、nおよびBは請求項１に規定の通りであり、PGは保護基である］であり、該方法は保護基を除去する工程を含んでいてもよい。
請求項１の式(I)の化合物（式中、A、B、R¹、R²、R⁵、Yおよび

が請求項１に規定の通りであり、アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR³を、および7位の炭素原子とR⁴を連結する結合

が独立して二重結合であり、R³およびR⁴が独立して

である）の調製法であって、請求項１の式(I)の化合物（式中、R³およびR⁴が、互いに同一または異なって、Oである（ケト基を意味する））と、化合物H₂NOR¹²（ここでR¹²は請求項１に規定の意味である）との反応を含む方法。
請求項1−9のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を少なくとも１つの製薬的に許容される媒体および／または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
心臓脈管疾患を処置するための、請求項13に記載の医薬組成物。
心臓脈管疾患が心不全である、請求項14に記載の医薬組成物。
心臓脈管疾患が高血圧である、請求項14に記載の医薬組成物。
心臓脈管疾患が心不全および／または高血圧である、請求項14に記載の医薬組成物。