PT2004669E

PT2004669E - Derivados aza-heterocíclicos de androstanos e androstenos como medicamentos para perturbações cardiovasculares

Info

Publication number: PT2004669E
Application number: PT77279891T
Authority: PT
Inventors: Giuseppe Bianchi; Alberto Cerri; Patrizia Ferrari; Giorgio Fedrizzi; Alessandra Benicchio; Mauro Gobbini; Rosamaria Micheletti; Marco Pozzi; Piero Enrico Scotti
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 2006-04-13
Filing date: 2007-04-11
Publication date: 2013-04-18
Also published as: AU2007239516A1; EA015622B1; US20090275542A1; CA2649173C; CA2649173A1; CN101466726B; KR20080109916A; BRPI0710613A2; CN101466726A; MX2008012943A; JP2009533391A; EP2004669A1; AU2007239516A2; TWI389917B; TW200801032A; JP5438502B2; US8536160B2; HK1134820A1; EP2004669B1; AU2007239516B2

Description

DESCRIÇÃO

DERIVADOS AZA-HETEROCÍCLICOS DE ANDROSTANOS E ANDROSTENOS COMO MEDICAMENTOS PARA PERTURBAÇÕES CARDIOVASCULARES A presente invenção refere-se a novos derivados aza-heterocíclicos na posição 3 de androstanos e androstenos 5-e/ou 6- e/ou 7-substituídos, processos da sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm para o tratamento de perturbações cardiovasculares, designadamente insuficiência cardíaca e hipertensão.

Antecedentes da Invenção

As doenças cardiovasculares constituem ainda a principal causa de morbilidade e de mortalidade no mundo ocidental; entre estas, são frequentes a hipertensão e a insuficiência cardíaca. A hipertensão é um dos mais importantes factores de risco cardiovasculares, e mais de um terço da população com mais de 60 anos sofre desta doença. A insuficiência cardíaca congestiva afecta 1-2% da população e inclusivamente 10% dos muito idosos; e presume-se que esta percentagem irá aumentar (Sharpe, N. et al., The Lancet, 1998, 352 (suppl. 1), 3-17). Além disso, a hipertensão pode ser uma das causas mais importantes de insuficiência cardíaca nos idosos (Eur. Heart J., 2001, 22, 1527-1560).

Se bem que se disponha de um conjunto de fármacos eficazes para o tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca, continua a fazer-se investigação com o fim de encontrar compostos mais eficazes e seguros.

Utilizam-se diversos fármacos em combinação para o tratamento da insuficiência cardíaca, e, entre os agentes inotrópicos positivos, a digoxina é o glicósido cardíaco 1 digitálico mais prescrito susceptível de melhorar o desempenho miocárdico. Uma das desvantagens bem conhecidas dos digitálicos é o seu efeito lateral arritmogénico. Surgem indicios de toxicidade digitálica em concentrações séricas duas ou três vezes superiores à dose terapêutica, nomeadamente perturbações da condução e arritmias cardíacas que são características da toxicidade digitálica (Hoffman, B. F.; Bigger, J. T. Digitalis and Allied Cardiac Glycosides. Em The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8 th ed. ; Goodman Gilman, A.; Nies, A. S.; Rall, T. W. ; Taylor, P., Eds.; Pergamon Press, New York, 1990, pp 814-839) . A capacidade dos digitálicos naturais aumentarem a força da contracção miocárdica está estreitamente relacionada com a sua estrutura da cardenolida ter uma 17p-lactona num esqueleto de 14-hidroxi-5β,14β-androstano.

Descrição da Técnica Anterior

No domínio dos derivados esteróides, há referências de que alguns grupos de compostos possuem propriedades inotrópicas positivas ou outras actividades relacionadas com o sistema cardiovascular.

Em particular, dentro dos derivados do pregnano, são interessantes os artigos seguintes. A patente GB 868.303 descreve derivados da pregnano-20-ona que possuem acção progestacional e antifibrilatória.

Outros ésteres aminoalquílicos de derivados da 3β-hidroxipregn-5-en-20-ona são descritos na patente GB 966.060, com actividades anoréctica, antiarrítmica e anti- 2 aterogénica, e US 3.013.009, com actividades eurrítmica, anticonvulsivante e anti-hipertensiva. A patente US 5.144.017 descreve «compostos que se ligam ao receptor digitálico» incluindo derivados do androstano e do pregnano. Segundo os inventores, a ligação ao receptor digitálico coincide com a capacidade de provocar uma resposta celular característica. Os inventores concentram a sua atenção na capacidade das diferentes classes de esteróides de produzirem derivados glicosidicos com acções semelhantes à digoxina típicas sobre o coração bem como sobre outros tecidos, pelo que parece ser importante melhorar a toxicidade destes compostos. Embora sejam referidos alguns derivados do androstano, os compostos mais interessantes são os 3- glicósidos dos derivados do pregnano.

As guanil-hidrazonas do pregnano com efeito cardíaco inotrópico positivo são referidas por S. Schutz, et al., Arzneimittel-Forschung, 1969, 19, 69-75. É particularmente relevante para a actividade destes compostos o substituinte da guanil-hydrazona, pois «a substituição dos grupos guanil-hidrazona por outros grupos relacionados determina uma perda de actividade». Há referências de que derivados da pregnen-20-ona, como o acetato de clormadinona e o acetato de megestrol, inibem a actividade da Na+, K+-ATPase, mas não são «capazes por si próprios de desencadear uma acção inotrópica» (K. Temma, et al., Research. Comm. Chem. in Pathology and Pharmacology, 1983, 41, 51-63). 3

No domínio dos derivados do 5a,14a-androstano, é referido que alguns grupos de compostos possuem propriedades inotrópicas positivas.

As patentes GB 1.175.219 e US 3.580.905 descrevem derivados do 3-(aminoalcoxicarbonilalquileno)esteróide que possuem actividades semelhantes aos digitálicos com uma relação entre a dose que produz sintomas tóxicos (início das arritmias cardíacas) e a dose eficaz semelhante à medida para os glicósidos cardíacos padrão. Para além de não apresentarem vantagens claras relativamente aos glicósidos digitálicos, os compostos com a relação mais elevada produzem o aumento mais baixo da força contráctil.

Derivados do 6-hidroxi e 6-oxoandrostano são descritos nas patentes EP 0 825 197 como ligandos e inibidores de Na+,K+-ATPase e agentes inotrópicos positivos, que possuem uma toxicidade mais baixa em comparação com a digoxina, avaliada com base na toxicidade aguda em ratos. Os mesmos compostos são igualmente referidos em S. De Munari, et al., J. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654.

Os indícios de que níveis elevados de ouabaína endógena (OE) , um isómero estreitamente relacionado da ouabaína, estão envolvidos na hipertensão e na hipertrofia e insuficiência cardíacas humanas estimularam a investigação farmacológica no sentido de desenvolver novos agentes anti-hipertensivos activos como antagonistas da ouabaína. Os mecanismos patogenéticos através dos quais níveis aumentados de OE afectam o sistema cardiovascular envolvem a modulação de Na-K ATPase, a principal enzima responsável pela reabsorção de sódio tubular renal e pela activação das vias de transdução sinalizadoras implicadas na transcrição génica relacionada com o crescimento. Estudando modelos de 4 hipertensão genéticos e experimentais em ratos e comparando-os com os humanos, demonstrou-se que niveis elevados de OE circulante e o polimorfismo genético da proteína citosquelética aducina estão associados a hipertensão e a actividade elevada da bomba Na-K renal. A ouabaína induz hipertensão e regula para cima a bomba Na-K renal quando cronicamente infundida em doses baixas em ratos (OS) . Em células renais em cultura, quer incubadas durante vários dias com concentrações nanomolares de ouabaína ou transfectadas com a variante genética da aducina hipertensiva, a bomba Na-K é aumentada. Além disso, tanto a OE como o polimorfismo da aducina afectam complicações cardíacas associadas à hipertensão, a primeira através da activação de uma via de transdução sinalizadora. Por consequência, um composto capaz de interagir com as alterações celulares e moleculares, apoiado por OE ou aducina mutada, pode representar o tratamento adequado para doentes nos quais estes mecanismos estão a funcionar (Ferrandi M., et al., Curr Pharm Des. 2005; 11(25):3301-5).

Como se referiu acima, o aspecto crucial dos agentes inotrópicos positivos é a capacidade de discriminar entre a potencialidade de induzir um aumento da força de contracção miocárdica e o desencadear de arritmias cardíacas.

Continua a haver a necessidade de produzir fármacos que apresentem uma melhor relação terapêutica e/ou uma acção mais prolongada, que são ambos importantes factores para a adesão dos doentes à terapêutica. De preferência, os fármacos podem ser administrados por via oral.

Nas patentes US 2003/0054021 e WO 03/035023 Al descrevem-se 3β-aminoéteres or aminoésteres de desidroepiandrosterona substituídos na posição 7 com grupos ceto ou, 5 opcionalmente, grupos alcoxi substituídos para tratamentos cosméticos ou terapêuticos de perturbações cutâneas relacionadas com afecções queratinosas. 3-Dialquilaminoéteres e 3-dialquilaminotioéteres de 3β-hidroxi-6a-metilandrostanos ou de 3β-1ιϊάηοχϊ-6-πΐθΡϊ1-5-androstenos são descritos na patente US 3.210.386 como agentes hipocolesterolémicos e antiparasitários.

Sumário da Invenção

Descobriu-se agora que os derivados 3-aza-heterocíclicos dos androstanos e androstenos 5- e/ou 6- e/ou 7-substituídos satisfazem às necessidades de produzir fármacos com uma melhor relação terapêutica e/ou acção mais prolongada.

Os compostos da presente invenção revelam uma eficácia mais elevada e/ou melhor relação terapêutica e/ou uma acção mais prolongada; todos estes factores são importantes para a adesão dos doentes ao tratamento.

Os compostos da presente invenção têm a fórmula geral (I):

I na qual: A é C=N'W|I0, ou cr6****CH=CH***, em que o átomo de carbono da extremidade esquerda em qualquer destes grupos está na posição 3 do anel de androstano; 6 onde : R6 é hidrogénio ou hidroxi; B é um (C1-C4) alquileno linear ou ramificado ou pode ser uma ligação simples de modo que A fica directamente ligado ao heterociclo que contém azoto; Y é CH 2, oxigénio, enxofre ou NR1, e, quando estão presentes dois R1 ao mesmo tempo, estes podem ser idênticos ou diferentes; R1 é H, (Ci-Cô) alquilo linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, metoxi, etoxi, ou R1 é fenil(C1-C4)alquilo linear ou ramificado ou C (=NR9) NHR10; R9 and R10, que podem ser idênticos ou diferentes, são H, grupo (Ci-Ce) alquilo linear ou ramificado, ou R9 e R10 podem ser reunidos com os átomos de azoto e o átomo de carbono guanidínico para formar um anel de 5 ou 6 elementos mono-heterocíclico não substituído ou substituído saturado ou insaturado, contendo opcionalmente outro heteroátomo seleccionado no grupo constituído por oxigénio, enxofre ou azoto; R2 é H, (Ci-Cô) alquilo linear ou ramificado, ONO2, ou OR11; R11 é H, (C1-C6) alquilo linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxi, metoxi, etoxi, ou R11 é alilo ou propargilo; quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são, independentemente, uma dupla ligação, R3 e R4, sendo R3 e R4 idênticos ou diferentes, são, 0, com o significado de um grupo ceto, N**0R12, ou CR13R19. R12 é H, grupo (Ci-C6) alquilo linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxi, metoxi, etoxi, ou R e alilo ou propargilo; 7 R13 e R14, que podem ser idênticos ou diferentes, são H, grupo (Ci-Cô) alquilo linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxi, metoxi, etoxi, ou R13 e R14, que podem ser idênticos ou diferentes, são alilo, propargilo, F, COOR15, CN, CONR16R17, ou R13 e R14 reunidos formam um substituinte cicloalquileno; r15 é H, (C1-C6) alquilo linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxi, metoxi, etoxi; R16 e R17, que podem ser idênticos ou diferentes, são H, (C1-C6) alquilo linear ou ramificado, ou R16 e R17 podem opcionalmente ser reunidos com o átomo de azoto para formar um grupo heterocíclico;

Quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são, independentemente, ligações simples, R3 e R4, que podem ser idênticos ou diferentes, são H, (Ci-Cô) alquilo linear ou ramificado, vinilo, etinilo, COOR15, CN, C0NR1SR17, OR18, 0N02, NHCHO, NHCOCH3, CH=N *** OH, espirociclopropano, espiro-oxirano, em que o grupo alquilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxi, metoxi, etoxi; R15, R16 e R17 são como o definido acima, R18 é H, (Ci-Cô) alquilo linear ou ramificado opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxi, metoxi, etoxi; R5 é H, (Ci-Cô) alquilo linear ou ramificado ou grupo (C2-C6)acilo quando a ligação — na posição 17 do esqueleto do androstano é uma ligação simples e, por consequência, o substituinte remanescente na posição 17 é H, e R5 não está presente quando a ligação — na posição 17 é uma ligação dupla com o significado de um grupo ceto; n é o número 0 ou 1 ou 2 ou 3; m é o número 0 ou 1 ou 2 ou 3; R15, R16 e R17, quando presentes no mesmo composto em diferentes posições, podem ser idênticos ou diferentes, o simbolo — é uma ligação simples α ou β ou um diastereoisómero E ou Z quando está ligado a uma ligação dupla, o simbolo — nas posições 4, 5, 6, 7 e 17 é, independentemente, uma ligação simples ou dupla, e quando é uma ligação exociclica simples nas posições 6, 7 ou 17, pode ser uma ligação simples α ou β; com a seguinte condição: de que pelo menos um de R2, R3 e R4 na mesma estrutura não seja hidrogénio.

Alguns compostos de fórmula (I) podem também ser pró- fármacos das formas activas.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis estão também incluídos no âmbito da invenção.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis são sais que conservam a actividade biológica da base e derivam de ácidos farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, fumárico, succínico, oxálico, málico, tartárico, maleico, cítrico, metano-sulfónico ou benzóico e outros vulgarmente usados na técnica.

Os grupos (Ci-C6)alquilo podem ser ramificados, de cadeia linear ou cíclicos, p. ex. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. 9 0 (C1-C4) alquileno é, de preferência, metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno ou dimetiletileno.

Os grupos (C2-C6) acilo podem ser de cadeia ramificada ou linear ou ciclica e, de preferência, são acetilo, propionilo, butirilo, pivaloilo, ciclopentanocarbonilo.

Um objecto adicional da presente invenção é a utilização dos referidos compostos de fórmula geral (I) na preparação de um medicamento, em particular na preparação de um medicamento útil no tratamento de doenças cardiovasculares como a insuficiência cardíaca e a hipertensão.

Descrição pormenorizada da invenção

De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, os compostos de fórmula (I) são aqueles em que os símbolos R2 e R4 representam Η, o símbolo R3 representa oxigénio, com o significado de ceto, metileno, difluorometileno, hidroxiimino, metoxiimino, quando os símbolos — na posição 6 a ligar R3 e na posição 17 representam uma ligação dupla, enquanto os outros símbolos — representam ligações simples, e o símbolo

representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidinil-oxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-oxi)imino, 3-azetidinil-oxiimino, 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinilo], 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinilo], 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinilo], 3a-[2-(piperidin-4-yl)-(Z)-vinilo]. Numa segunda forma de realização preferida da presente invenção, os compostos de fórmula (I) são aqueles em que os símbolos 10 R2 e R4 representam Η, o símbolo R3 representa α-hidroxi, a-metilo, a-carbamoilo, α-metoxicarbonilo, a-hidroximetilo, a-(2-hidroxietilo), a-metoximetilo, a-nitroxi, a- formilamino, a-etinilo, β-hidroxi, o símbolo — na posição 17 representa uma ligação dupla, enquanto os outros símbolos — representam ligações simples, e o símbolo

representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidinil-oxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-oxi)imino, 3-azetidiniloxi-imino, 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinilo] , 3a-[2- (pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinilo], 3a-[2-(azetidin-3-il)- (Z)-vinilo], 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinilo].

Numa terceira forma de realização preferida da presente invenção, os compostos de fórmula (I) são aqueles em que o símbolo R2 representa hidroxi, o símbolo R4 representa Η, o símbolo R3 representa oxigénio, com o significado de ceto, metileno, difluorometileno, hidroxiimino, metoxiimino, quando os símbolos — na posição 6 a ligar R3 e na posição 17 representam ligações duplas, enquanto os outros símbolos — representam ligações simples, e o símbolo

representa (R-3-pirrolidinil-oxi)imino, (S-3-pirrolidinil-oxi)imino, (RS-3-pirrolidiniloxi) imino, 3-azetidiniloxiimino, 3a-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinilo] , 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinilo], 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinilo], 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinilo]. 11

Numa quarta forma de realização preferida da presente invenção, os compostos de fórmula (I) são aqueles em que o simbolo R2 representa hidroxi, os simbolos R4 representam Η, o simbolo R3 representa α-hidroxi, a-metilo, a-carbamoilo, a-metoxicarbonilo, α-hidroximetilo, a-metoximetilo, a-nitroxi, a-formilamino, α-etinilo, o simbolo — na posição 17 representa uma ligação dupla, enquanto os outros simbolos — representam ligações simples, e o simbolo

Numa quinta forma de realização preferida da presente invenção, os compostos de fórmula (I) são aqueles em que os simbolos R2 e R3 representam Η, o símbolo R4 representa oxigénio, com o significado de ceto, metileno, difluorometileno, hidroxiimino, metoxiimino, quando os símbolos — na posição 7 a ligar R4 e na posição 17 representam uma ligação dupla, enquanto os outros símbolos — representam ligações simples, e o símbolo

representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidinil-oxi)imino, (RS-3-pirrolidiniloxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)- 12 vinilo], 3α-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinilo], 3a-[2- (azetidin-3-il)-(Z)-vinilo], 3a-[2-(piperidin- 4-il)-(Z)- vinilo].

Numa sexta forma de realização preferida da presente invenção, os compostos de fórmula (I) são aqueles em que os símbolos R2 e R3 representam Η, o símbolo R4 representa a-hidroxi, a-metilo, a-carbamoilo, α-metoxicarbonilo, a-hidroximetilo, a-metoximetilo, a-nitroxi, a-formilamino, a-etinilo, β-hidroxi, β-metilo, β-carbamoilo, β- metoxicarbonilo, β-hidroximetilo, β-metoximetilo, β- nitroxi, β-formilamino, β-etinilo, o símbolo — na posição 17 representa uma ligação dupla enquanto os outros símbolos — representam ligações simples, e o símbolo

representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidinil-oxi)imino, (RS-3-pirrolidiniloxi)imino, 3- azetidiniloxiimino, 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)- vinilo], 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinilo], 3a-[2- (azetidin-3-il)-(Z)-vinilo], 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)- vinilo].

Numa sétima forma de realização preferida da presente invenção, os compostos de fórmula (I) são aqueles em que o símbolo R2 representa hidroxi, os símbolos R3 representam Η, o símbolo R4 representa oxigénio, com o significado de ceto, metileno, hidroxiimino, metoxiimino, quando o símbolo — na posição 7 a ligar R4 e na posição 17 representa uma ligação dupla, enquanto os outros símbolos — representam ligações simples, e o símbolo 13

R’N n I

A ' /m representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidinil-oxi)imino, (RS-3-pirrolidiniloxi)imino, 3- azetidiniloxiimino, 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)- vinilo], 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinilo] , 3a-[2- (azetidin-3-il)-(Z)-vinilo], 3a-[2-(piperidin- 4-il)-(Z)- vinilo].

Numa oitava forma de realização preferida da presente invenção, os compostos de fórmula (I) são aqueles em que o simbolo R2 representa hidroxi, os simbolos R3 representam Η, o símbolo R4 representa α-hidroxi, a-metilo, a-carbamoilo, a-metoxicarbonilo, α-hidroximetilo, a-metoximetilo, a-nitroxi, a-formilamino, α-etinilo, β-metilo, β-carbamoilo, β-metoxicarbonilo, β-hidroximetilo, β-metoximetilo, β-nitroxi, β-formilamino, β-etinilo, o símbolo — na posição 17 representa uma ligação dupla enquanto os outros símbolos — representam ligações simples, e o símbolo

representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidinil-oxi)imino, (RS-3-pirrolidiniloxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinilo], 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinilo], 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinilo], 3a-[2-(piperidin- 4-il)-(Z)-vinilo]. 14

Numa nona forma de realização preferida da presente invenção, os compostos de fórmula (I) são aqueles em que o símbolo R2 representa hidroxi, os símbolos R3 e R4 representam Η, o símbolo — na posição 17 representa uma ligação dupla, enquanto os outros símbolos — representam ligações simples, e o símbolo

representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidinil-oxi)imino, (RS-3-pirrolidiniloxi)imino, 3- azetidiniloxiimino, 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)- vinilo], 3a-[2 -(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinilo], 3a-[2- (azetidin-3-il)-(Z)-vinilo], 3a-[2-(piperidin- 4-il)-(Z)- vinilo].

Numa décima forma de realização preferida da presente invenção, os compostos de fórmula (I) são aqueles em que o símbolo R2 representa Η, o símbolo R3 representa a-hidroximetilo, e R4 representa α-hidroxi ou ceto, quando o símbolo — na posição 17 representa uma ligação dupla enquanto os outros símbolos — representam ligações simples, e o símbolo representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidinil-oxi)imino, (RS-3-pirrolidiniloxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinilo], 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinilo] , 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinilo], 3a-[2-(piperidin- 4-il)-(Z)-vinilo]. 15 São exemplos preferidos de compostos (I) específicos da presente invenção os seguintes: EZ 3-(R-3-pirrolidiniloxi)imino-6-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(S-3-pirrolidiniloxi)imino-6-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(RS-3-pirrolidiniloxi)imino-6-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-6-metilenoandrostan-17-ona, 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]-ômetilenoandros- tan-17-ona, 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil]-6-metilenoandros-tan-17-ona, 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil]-6-metilenoandrostan-17-ona, 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinil]-6-metilenoandrostan-17-ona, e os correspondentes derivados 6-oxo, 6-difluoro-metileno, 6-hidroxiimino e 6-metoxiimino; EZ 3-(R-3-pirrolidiniloxi)imino-6a-metilandrostan-17 ona, EZ 3- (S-3-pirrolidiniloxi)imino-6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(RS-3-pirrolidiniloxi)imino-6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-6a-metilandrostan-17-ona, 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]-6a-metilandros-tan-17-ona, 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil]-6a-metilandros-tan-17-ona, 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil]-6a-metilandrostan-17-ona, 16 3α-[2-(piperidin-4-il)-(Ζ)-vinil]-6a-metilandrostano-17-ona, e os correspondentes derivados 6a-hidroxi, 6a-carbamoil, 6a 6a-hidroximetil, 6a-(2-hidroxietil), 6a- metoximetil, 6a-nitroxi, 6a-formilamino, 6a-etinil, δβ-hidroxi; EZ 3- (R-3-pirrolidiniloxi)imino-5a-hidroxi-6-metileno-androstan-17-ona, EZ 3- (S-3-pirrolidiniloxi)imino-5a-hidroxi-6-metileno-androstan-17-ona, EZ 3-(RS-3-pirrolidiniloxi)imino-5a-hidroxi-6- metileno-androstan-17-ona, EZ3-(3-azetidiniloxiimino)-5a-hidroxi-6-metilenoandros-tan-17-ona, 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]-5a-hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona, 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil]-5a-hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona, 3a-[2-(azetidin-3-yl)-(Z)-vinil]-5a-hidroxi-6-metileno-androstan-17-ona, 3a-[2-(piperidin-4-yl)-(Z)-vinil]-5a-hidroxi-6-metileno-androstan-17-ona, e os correspondentes derivados 6-oxo, 6-difluoro-metileno, 6-hidroxiimino e 6-metoxiimino; EZ 3-(R-3-pirrolidiniloxi)imino-5a-hidroxi-6a-metilan-drostan-17-ona, EZ 3-(S-3-pirrolidiniloxi)imino-5a-hidroxi-6a-metilan-drostan-17-ona, EZ 3-(RS-3-pirrolidiniloxi)imino-5a-hidroxi-δα- me til an-drostan-17-ona, 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]-5a-hidroxi-δα-me tilandrostan-17-ona, 17 3α-[2-(pirrolidin-3-(S)-il-(Z)-vinil]-5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, 3a- [2- (azetidin-3-il) - (Z) -vinil] -5a-hidroxi-6a-met.il-androstano-17-ona, 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinil]-5a-hidroxi-6a-metilan-drostan-17-ona, e os correspondentes derivados 6a-carbamoil, 6a- metoxicarbonil, 6a-hidroximetil, 6a-metoximetil, 6a-nitroxi, 6a-formilamino, βα-etinil; EZ 3-(R-3-pirrolidiniloxi)imino-7-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(S-3-pirrolidiniloxi)imino-7-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(RS-3-pirrolidiniloxi)imino-7-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-7-metilenoandrostan-17-ona, 3a- [2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil] -7-metilenoan- drostan-17-ona, 3a- [2-(pirrolidin-3-(S)-yl)-(Z)-vinil] -7-metilenoan- drostan-17-ona, 3a- [2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil]-7-metilenoandrostan- 17-ona, 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinil]-7-metilenoandrostan-17-ona, e os correspondentes derivados 7-oxo, 7-difluoro-metileno, 7-hidroxiimino e 7-metoxiimino; EZ 3-(R-3-pirrolidiniloxi)imino-7a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(S-3-pirrolidiniloxi)imino-7a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(RS-3-pirrolidiniloxi)imino-7a EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-7a-metilandrostan-17-ona, 18 3α-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]-7a-metilandros-tan-17-ona, 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil]-7a-metilandros-tan-17-ona, 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil]-7a-metilandrostan-17-ona, 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinil]-7a-metilandrostan-17-ona, e os correspondentes derivados 7a-hidroxi, 7a- carbamoil, 7a-metoxicarbonil, 7a-hidroximetil, 7a- metoximetil, 7a- nitroxi, 7a-formilamino, 7a-etinil and 7p-hidroxi, 7β-metil, 7β-carbamoil, 7β-metoxicarbonil, 7β- hidroximetil, 7β-metoximetil, 7β-ηί^οχί, 7β-ίormilamino, 7β-θ^ηϋ; EZ 3-(R-3-pirrolidiniloxi)imino-5a-hidroxi-7-metileno-androstan-17-ona, EZ 3-(S-3-pirrolidiniloxi)imino-5a-hidroxi-7-metileno-androstan-17-ona, EZ 3- (RS-3-pirrolidiniloxi)imino-5a-hidroxi-7- metileno-androstan-17-ona, EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-5a-hidroxi-7-metileno- androstan-17-ona, 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]-5a-hidroxi-7-metilenoandrostan-17-ona, 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil]-5a-hidroxi-7-metilenoandrostan-17-ona, 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil]-5a-hidroxi-7-metileno-androstan-17-ona, 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinil]-5a-hidroxi-7-metileno-androstan-17-ona, e os correspondentes derivados 7-hidroxiimino e 7-metoxiimino; 19 ΕΖ 3- (R-3-pirrolidiniloxi) imino-5a-hidroxi-7a-metilan-drostan-17-ona, ΕΖ 3-(S-3-pirrolidiniloxi)imino-5a-hidroxi-7a-metilan-drostan-17-ona, ΕΖ 3-(RS-3-pirrolidiniloxi)imino-5a-hidroxi-7a- metilan-drostan-17-ona, ΕΖ 3-(3-azetidiniloxiimino)-5a-hidroxi-7a-metilandros-tan-17-ona, 3α-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]-5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil]-5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil]-5a-hidroxi-7a-metilan-drostan-17-ona, 3a-[2-(piperidin-4-yl)-(Z)-vinil]-5a-hidroxi-7a-metilan-drostan-17-ona, e os correspondentes derivados 7a-carbamoil, 7a-metoxi-carbonil, 7a-hidroximetil, 7a-metoximetil, 7a-nitroxi, 7a-formilamino, 7a-etinil e 7β-carbamoil, 7β-metoxi-carbonil, 7β-hidroximetil, 7β-metoximetil, 7β- nitroxi, 7β-ίormilamino, 7β-οΕίηί1; EZ 3-(R-3-pirrolidiniloxi)imino-5a-hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3-(S-3-pirrolidiniloxi)imino-5a-hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3-(R,S-3-pirrolidiniloxi)imino-5a-hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona, 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]-5a-hidroxiandros-tan-17-ona, 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil]-5a-hidroxiandros-tan-17-ona, 20 3α-[2-(azetidin-3-il)-(Ζ)-vinil]-5a-hidroxiandrostan-17-ona, 3α-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinil]-5a-hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3-(R-3-pirrolidiniloxi)imino-6a-hidroximetilandros-tano-7,17-diona, EZ 3- (S-3-pirrolidiniloxi)imino-6a-hidroximetilandros-tano-7,17-diona, EZ 3-(RS-3-pirrolidiniloxi)imino-βα- hidroximetilandros-tano-7,17-diona, EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona, 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]-6a-hidroximetil-androstano-7,17-diona, 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-yl)-(Z)-vinil]-6a-hidroximetil-androstano-7,17-diona, 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil]-6a-hidroximetilandros-tano- 7,17-diona, 3a-[2-(piperidin-4-yl)-(Z)-vinil]-6a-hidroximetilandros-tano-7,17-diona, EZ 3-(R-3-pirrolidiniloxi)imino-6a-hidroximetil-7a-hi-droxi-androstan-17-ona, EZ 3-(S-3-pirrolidiniloxi)imino-6a-hidroximetil-7a-hi-droxi-androstan-17-ona, EZ 3-(R,S-3-pirrolidiniloxi)imino-6a-hidroximetil-7a-hi-droxi-androstan-17-ona, EZ 3- (3-azetidiniloxiimino)-6a-hidroximetil-7a- hidroxi-androstan-17-ona, 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]-6a-hidroximetil-7a-hidroxi-androstan-17-ona, 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil]-6a-hidroximetil-7a-hidroxi-androstan-17-ona, 3a-[2-(azetidin-3-yl)-(Z)-vinil]-6a-hidroximetil-7a-hidroxi-androstan-17-ona, 21 3α-[2-(piperidin-4-yl)-(Ζ)-vinil]-6a-hidroximetil-7a-hidroxi-androstan-17-ona, A invenção apresenta ainda um processo de preparação de compostos de fórmula geral (I) a partir de compostos de fórmula geral (II) OR5

O na qual os simbolos R2, R3, R4, R5 e — têm os significados definidos acima e Q e Z representam conjuntamente um grupo ceto (=0) quando os simbolos *** são considerados conjuntamente com o significado de ligação dupla ou, quando jyyi os simbolos são ligações simples, Q é CHO.

Compostos fórmula geral (I) na qual os simbolos R1, R2, R3, R4, R5, B, Y e — têm os significados definidos acima e A é C=N' 0 podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula (II) na qual Q e Z representam conjuntamente um grupo ceto JUL· (=0), quando os simbolos são considerados conjuntamente com o significado de ligação dupla, por reacção com compostos de fórmula geral (III),

(III) na qual R1, B, Y, m e n têm os significados definidos acima, na forma de base livre ou de um sal, como, por 22 exemplo, di-hidrocloreto, num solvente como o dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, água ou respectivas misturas, a uma temperatura no intervalo de 0°C até à temperatura de refluxo. A reacção pode ser efectuada na presença de uma base, designadamente hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de sódio ou de potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou de potássio, ou de um ácido, tal como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido acético, ou de um sal, tal como o acetato de sódio ou de potássio, fosfato de sódio ou de potássio, hidrogenofosfato dissódico ou dipotássico, di-hidrogenofosfato de sódio ou de potássio.

Compostos de fórmula geral (I) na qual os símbolos R1, R2, R3, R4, R5, B, Y e — têm os significados definidos acima e A é cr6^CH=CH**, em que R6 é hidroxi, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula (II) na qual Q e Z representam conjuntamente um grupo ceto (=0), quando os símbolos são considerados conjuntamente com o significado de ligação dupla, por reacção com compostos de fórmula geral (IV) e (V)

nas quais B, Y, m e n têm os significados definidos acima, Met é um átomo de metal e T é nada, halogéneo ou um átomo de metal diferente dependendo do estado de oxidação do átomo de metal Met, como, por exemplo, Li, MgCl, MgBr, Mgl e CuLi, e W é R3N ou PGN, em que R1 é um alquilo linear ou ramificado ou fenilalquilo, e PG é um grupo protector, tal como, por exemplo, benzilo, Boc, Cbz, acetilo, para dar compostos de fórmula geral (I) directamente ou após 23 transformação do grupo protector. A reacção organometálica pode ser efectuada num solvente como o dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2- dimetoxietano, éter dietílico, hexano, tolueno ou suas misturas, a uma temperatura no intervalo de -70°C até à temperatura de refluxo. A reacção pode ser realizada na presença de sais de metais de transição, tais como, por exemplo, LÍ2CUCI4, CeCl3.

Quando W contém um grupo protector, este pode ser eliminado após a reacção organometálica de acordo com técnicas bem estabelecidas, descritas em Quimica Orgânica, para dar compostos de fórmula geral (I) .

Compostos de fórmula geral (I) na qual os simbolos R1, R2, R3, R4, R5, B, Y e —1 têm os significados definidos acima e A é cr6 ^^CH=CH ***, em que R6 é hidrogénio, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) na qual Q é CHO e Z é hidrogénio, por reacção com compostos de fórmula geral (IX),

Hal e

(DQ 24 na qual W é R1N, PGN, e R1, Y, m, n e B são como definido acima, PG é um grupo protector, tal como, por exemplo, benzilo, Boc, Cbz, acetilo, R19 é um (Ci-Cô) alquilo ou arilo linear ou ramificado, tal como, por exemplo, metilo, n-butilo, fenilo, o-tolilo, e Hal é um halogéneo, tal como, por exemplo, cloro, bromo, iodo. A reacção pode ser realizada num solvente como o éter dietilico, dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, ou suas misturas, a uma temperatura no intervalo de -78°C até à temperatura de refluxo. A reacção é efectuada na presença de uma base, tal como, por exemplo, hidreto de sódios ou de potássio, metóxido de sódio ou de potássio, tert-butóxido de sódio ou de potássio. A reacção pode também ser realizada numa mistura de solventes orgânicos, como, por exemplo, diclorometano, clorobenzeno, tolueno, hexano e água, na presença de hidróxido de sódio ou de potássio e de um sal de amónio quaternário, tal como, por exemplo, cloreto ou brometo ou iodeto ou hidrogenossulfato de tetrabutilamónio, a uma temperatura no intervalo de 0°C até à temperatura de refluxo da mistura.

Compostos de fórmula geral (I) na qual os símbolos A, B, R1, R2, R3, R4, R5 e Y têm os significados definidos acima e — é uma ligação simples podem ser obtidos por redução dos compostos correspondentes de fórmula geral (I) na qual o símbolo — é uma ligação dupla, por hidrogenação 25 catalítica, quer com hidrogénio gasoso ou em condições de transferência de hidrogénio, na presença de um catalisador metálico, tal como Pd/C, Pt02 Pt, Pt/C, Níquel Raney. Como reagente de transferência de hidrogénio, pode utilizar-se o formiato de amónio, hipofosfito de sódio ou ciclo-hexadieno. A reacção pode ser efectuada num solvente, como, por exemplo, etanol, metanol, acetato de etilo, dioxano, tetra-hydrofurano, ácido acético, N,N-dimetilformamida, água ou suas misturas, a uma temperatura no intervalo de 0°C até à temperatura de refluxo, e a uma pressão entre a pressão atmosférica e 10 atm.

Consoante o substrato e as condições utilizadas, a hidrogenação pode afectar selectivamente uma ou mais ligações duplas.

Os compostos de fórmula geral (I) na qual os símbolos B, R1, R2, R3, R4, R5, Y e —1 têm os significados definidos acima, e A é CR6^CH=Ch|^^, em que R6 é hidrogénio, podem ser obtidos a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral (I) em que R6 é hidroxi por desoxigenação com um dos métodos referidos na literatura para esse tipo de reacção, designadamente reacção com tiocarbonildiimidazole e tri-n-butilestanano, dissulfureto de carbono na presença de uma base seguido de iodeto de metilo e tratamento com tri-n-butilestanano, NaBíbCN e Znl2, NaBfU em ácido acético.

Os compostos de fórmula geral (I) na qual os símbolos A, B, R1, R2, R3, R4, R5, Y, e — têm os significados acima definidos, R1 é C (=NR9) NHR10, em que R9 e R10 têm os significados referidos acima, podem ser obtidos a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral (I) em que R1 é hidrogénio, por reacção com compostos de fórmula geral (XIII) 26 TC (=NR9) NHR10 (XIII) na qual R9 e R10 têm os significados referidos acima e T é um grupo lábil, como, por exemplo, metiltio, 1-pirazolilo. A reacção pode ser efectuada num solvente como o dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, água ou respectivas misturas, a uma temperatura no intervalo de 0°C até à temperatura de refluxo, opcionalmente na presença de uma base, designadamente hidróxido de sódio ou de potássio, trietilamina, dietilisopropilamina.

Os compostos de fórmula geral (I) na qual os símbolos A, B, R1, R2, R5, Y, e — têm os significados definidos acima, e R e R , independentemente, são N OR quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4, independentemente, são ligações duplas, podem ser obtidos a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral (I) em que R3 e R4, sendo R3 e R4 idênticos ou diferentes, são 0, com o significado de grupo ceto, com um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, por reacção com compostos de fórmula geral H2NOR12 em que R12 tem os significados acima referidos, na forma de base livre ou de um sal, como, por exemplo, hidrocloreto, num solvente como o dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, piridina, água ou respectivas misturas, a uma temperatura no intervalo de 0°C até à temperatura de refluxo. A reacção pode ser efectuada na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de sódio ou de potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou de potássio, ou de um ácido, como o ácido clorídrico, ácido 27 bromídrico, ácido acético, ou de um sal, como o acetato de sódio ou de potássio, fosfato de sódio ou de potássio, hidrogenofosfato dissódico ou dipotássico, di- hidrogenofosfato de sódio ou de potássio.

Os compostos de fórmula geral (I) na qual os simbolos A, B, R1, R2, R5, Y e — têm os significados definidos acima, e R3 e R4, independentemente, são CR13R14 quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações duplas, podem ser obtidos a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral (I) em que R3 e R4, sendo R3 e R4 idênticos ou diferentes, são 0, com o significado de um grupo ceto, com um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, designadamente por reacção com compostos de fórmula geral (XIV) ou (XV), R13R14CH-P+R319 Hal~ (XIV) R13R14CH-P (=0) (OR19)2 (XV) em que R13, R14 e R19 são como definido acima e Hal é um halogéneo, como, por exemplo, cloro, bromo, iodo. A reacção com compostos de fórmula geral (XIV) ou (XV) podem ser efectuadas num solvente como éter dietilico, dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, N,N- dimetilformamida, dimetilsulfóxido, n-pentano ou suas misturas, num intervalo de temperatura de -78°C até à temperatura de refluxo. A reacção é realizada na presença de uma base, como, por exemplo, hidreto de sódio ou de potássio, metóxido de sódio ou de potássio, tert-butóxido de sódio ou de potássio. A reacção também pode ser realizada numa mistura de solventes orgânicos, como, por exemplo, diclorometano, clorobenzeno, tolueno, hexano, pentano e água, na presença de hidróxido de sódio ou de 28 potássio e de um sal de amónio quaternário, como, por exemplo, cloreto ou brometo ou iodeto ou hidrogenossulfato de tetrabutilamónio, a uma temperatura no intervalo de 0°C até à temperatura de refluxo da mistura. A reacção com compostos de fórmula geral (XV) pode também ser realizada em água ou numa mistura dos solventes acima referidos com água, a uma temperatura no intervalo de 0°C até à temperatura de refluxo. Estas reacções podem ser efectuadas na presença de uma base, como, por exemplo, hidróxido de sódio ou de potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou de potássio, carbonato de sódio ou de potássio, trietilamina, diisopropiletilamina, opcionalmente na presença de um sal, como o cloreto de litio.

Os compostos de fórmula geral (I) na qual os símbolos A, B, R1, R2, R5, Y, e — têm os significados definidos acima, e R3 e R4, independentemente, são grupos (Ci-Cô) alquilo lineares ou ramificados, substituídos com um grupo hidroxi, em particular são hidroximetil, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações simples, podem ser obtidos a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral (I) em que R e R4, sendo R3 e R4 idênticos ou diferentes, são CR13R14, em que R13 e R14 são hidrogénios, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações duplas, com um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, por reacção com um borano, como, por exemplo, borano ou os seus complexos com dimetilamina ou sulfureto de dimetilo, 9-borabiciclononano, diisopinocanfenilborano, diisoamilborano, num solvente etéreo, como, por exemplo, éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2- 29 dimetoxietano, seguido de tratamento com solução de peróxido de hidrogénio aquoso alcalino ou perborato de sódio.

Com os mesmos métodos, também os compostos de fórmula geral (I) na qual os simbolos A, B, R1, R2, R5, Y e — têm os significados definidos acima, e R3 e R4, independentemente, são grupos (Ci-Cô) alquilo lineares ou ramificados, substituídos com um grupo hidroxi, em particular são hidroxietil, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações simples, podem ser obtidos a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral (I) em que R3 e R4, sendo R3 e R4 idênticos ou diferentes, são vinilo, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações simples. Os compostos de fórmula geral (I) em que os substituintes R3 e R4, independentemente, são vinilo, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações simples, podem ser obtidos por reacção de compostos de fórmula geral (I) em que R3 e R4, independentemente, são CHO, com cloreto ou brometo ou iodeto de metiltrifenilfosfónio, utilizando as mesmas condições de reacção acima descritas que envolvem compostos de fórmula geral (XIV) ou (XV).

Os compostos de fórmula geral (I) em que os símbolos A, B, R1, R2, R5, Y, e — têm os significados indicados acima, e R3 e R4, independentemente, sendo R3 e R4 idênticos ou diferentes, são 0, com o significado de um grupo ceto, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na 30 posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações duplas, podem ser obtidos a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral (I) na qual R3 e R4, sendo R3 e R4 idênticos ou diferentes, são hidroxi quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações simples, com um dos reagentes referidos na literatura para tais oxidações, como, por exemplo, ácido iodoxibenzóico, periodinano de Dess-Martin, cloreto de oxalilo e triet ilamina, CrC>3 em piridina ou em ácido sulfúrico e acetona, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio.

Os compostos de fórmula geral (II), definidos acima, podem ser preparados a partir de compostos conhecidos com funcionalidade adequada nas diferentes posições, já referidos na literatura, ou a partir de compostos disponíveis no comércio, como, por exemplo, 3β-hidroxiandrost-5-en-17-ona, 33-hidroxiandrost-5-eno-7,17-diona, seguindo as técnicas gerais enumeradas abaixo. A lista seguinte de compostos constitui um exemplo, não limitativo do âmbito da invenção, de métodos descritos de preparação de compostos (II): androstano-3,6,17-triona, 6a-hidroxiandrostano-3,17-diona, 6p-hidroxiandrostano-3,17-diona, 3,3:17,17-bis(etileno-dioxi)androstan-6a-ol, e 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-androstan-6-ona descrito em S. De Munari et al, J. Med. Chem., 2003, 3644; 3β- acetoxiandrost-5-eno-7,17-diona in E. S. Arsenou et al., Steroids 68 (2003) 407-4143; 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-5-androsten-7-ona em Pui-Kai Li and R. W. Brueggemeier, J.Med.Chem. 1990, 33, 101-105. 31

Os compostos de fórmula geral (II) , na qual R2 e R4 são, independentemente, (Ci-Cô)alquilo linear ou ramificado, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral (II) , em que R2 e R4 são hidrogénio e R3 é oxigénio quando o símbolo — que liga R3 ao esqueleto do androstano é uma ligação dupla, o símbolo — que liga R4 ao esqueleto do androstano é uma ligação simples e os símbolos — nas posições 4-5, 5-6, e 6-7 são ligações simples, por tratamento com uma base, como, por exemplo, hidreto de sódio ou de potássio, metóxido de sódio ou de potássio, tert-butóxido de sódio ou de potássio, diisopropilamida de lítio num solvente tal como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, N,N- dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou suas misturas, a uma temperatura no intervalo de -78°C até à temperatura de refluxo, seguido de tratamento (quenching) com um (Ci~ Ce)alquilo linear ou ramificado - LG, no qual LG é um grupo lábil, como, por exemplo, cloro, bromo, iodo, mesiloxi, p-toluenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, a uma temperatura no intervalo de -78°C até à temperatura de refluxo. A reacção pode ser efectuada também numa mistura de solventes orgânicos, como, por exemplo, diclorometano, clorobenzeno, tolueno, hexano e água, na presença de hidróxido de sódio ou de potássio e de um sal de amónio quaternário, como, por exemplo, cloreto ou brometo ou iodeto ou hidrogenossulfato de tetrabutilamónio, a uma temperatura no intervalo de 0°C até à temperatura de refluxo.

Utilizando as mesmas reacções referidas acima, podem ser preparados compostos de fórmula geral (II), na qual R3 é (Ci-C6) alquilo linear ou ramificado, por tratamento dos compostos correspondentes de fórmula geral (II), na qual R3 32 é hidrogénio e R4 é oxigénio, quando o símbolo — que liga R3 ao esqueleto do androstano é uma ligação simples, o símbolo — que liga R4 ao esqueleto do androstano é uma dupla ligação e os símbolos — nas posições 4-5, 5-6, e 6-7 são ligações simples.

Os compostos de fórmula geral (II) na qual R2 é OR11 podem ser obtidos por tratamento do composto de fórmula geral (II) , na qual R2 é hidroxi, quando os símbolos — nas posições 4-5 e 5-6, são ligações simples, com compostos de fórmula geral R1:l-LG, em que LG é um grupo lábil, como, por exemplo, cloro, bromo, iodo, mesiloxi, p-tolueno-sulfoniloxi, trifluoro-metano-sulfoniloxi. A reacção pode ser efectuada num solvente como o éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tolueno, ou respectivas misturas, a uma temperatura no intervalo de 0°C até à temperatura de refluxo, opcionalmente na presença de uma base, como, por exemplo, hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de sódio ou de potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou de potássio, hidreto de sódio ou de potássio, metóxido de sódio ou de potássio, tert-butóxido de sódio ou de potássio e, opcionalmente, de um sal, como, por exemplo, iodeto de sódio ou de potássio. A reacção pode ser realizada também numa mistura de solventes orgânicos, como, por exemplo, diclorometano, clorobenzeno, tolueno, hexano e água, na presença de hidróxido de sódio ou de potássio e de um sal de amónio quaternário, como, por exemplo, cloreto ou brometo ou iodeto ou hidrogenossulfato de tetrabutilamónio, a uma temperatura no intervalo de 0°C até à temperatura de refluxo. 33

Utilizando as mesmas reacções referidas acima, podem obter-se compostos de fórmula geral (II) na qual R3 e R4 são, independentemente, OR18, por tratamento de compostos de fórmula geral (II), na qual R3 e R4 são hidroxi, quando os símbolos — nas posições 4-5, 5-6 e 6-7, são ligações simples, com compostos de fórmula geral R18-LG.

Utilizando as mesmas reacções referidas acima, podem obter-se compostos de fórmula geral (II) na qual R5 é um grupo (Ci-Cê) alquilo linear ou ramificado, por tratamento de compostos de fórmula geral (II) na qual R5 é H, quando o símbolo — nas posições 17 é uma ligação simples, com compostos de fórmula geral (Ci-C6) alquilo linear ou ramifiçado-LG.

Os compostos de fórmula geral (II) na qual R2, R3 e R4 são, independentemente, ONO2 podem ser obtidos por tratamento de compostos de fórmula geral (II) , na qual R2, R3 e R4 são, independentemente, hidroxi, quando os símbolos — nas posições 4-5, 5-6 and 6-7 são ligações simples, com ácido nítrico em anidrido acético ou ácido acético, ácido nítrico e ácido sulfúrico em diclorometano, fluoreto ou tetrafluoroborato de nitrosilo ou em acetonitrilo.

Podem obter-se compostos de fórmula geral (II), na qual os substituintes R3 e R4, independentemente, são N^OR12, em que as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações duplas, e os símbolos — nas posições 4-5, 5-6 e 6-7 são ligações simples, por tratamento de compostos de fórmula geral (II), na qual R3 e R4 são, independentemente, oxigénio, com o significado de grupos ceto, sendo R3 e R4 idênticos ou diferentes, por 34 reacção com compostos de fórmula geral H2NOR12, em que R12 tem os significados indicados acima, na forma da base livre ou de um sal, como, por exemplo, hidrocloreto, num solvente como dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, água ou respectivas misturas, a uma temperatura no intervalo de 0°C até à temperatura de refluxo. A reacção pode ser efectuada na presença de uma base, como o hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de sódio ou de potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou de potássio, ou de um ácido, como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido acético, ou de um sal, como acetato de sódio ou de potássio, fosfato de sódio ou de potássio, hidrogenofosfato dissódico ou dipotássico, di-hidrogenofosfato de sódio ou potássio.

Os compostos de fórmula geral (II) , na qual os substituintes R3 e R4, independentemente, são CR13R19, e as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações duplas, e os símbolos — nas posições 4-5, 5-6 e 6-7 são ligações simples, podem ser obtidos por reacção de compostos de fórmula geral (II) na qual R3 e R4 são, independentemente, oxigénio, com o significado de grupos ceto, sendo R3 e R4 idênticos ou diferentes, com compostos de fórmula geral (XIV) ou (XV) , R13R14CH-P+R319 Hal- (XIV) R13R14CH-P (=0) (OR19) 2 (XV) nas quais R13, R14 e R19 são como o indicado acima e Hal é um halogéneo, como, por exemplo, cloro, bromo, iodo, nas mesmas condições de reacção acima descritas para os compostos de fórmula geral (XIV) ou (XV). 35

Os compostos de fórmula geral (II) na qual os substituintes R3 e R4, independentemente, são grupos (Οχ-Οε) alquilo linear ou ramificado substituídos com um grupo hidroxi, em particular são hidroximetilo, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que R3 e R4, sendo R3 e R idênticos ou diferentes, são CR R , em que R e R são hidrogénios, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações duplas, com um dos métodos descritos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, com um borano, como, por exemplo, borano, ou os seus complexos com dimetilamina ou dimetilsulfureto, 9-borabiciclononano, diisopinocanfenilborano, diisoamilborano, num solvente etéreo, como, por exemplo, éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, seguido de tratamento com uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio alcalina ou perborato de sódio.

Com os mesmos métodos, também compostos de fórmula geral (II) na qual os substituintes R3 e R4, independentemente, são grupos (Ci-Ce)alquilo linear ou ramificado substituídos com um grupo hidroxi, em particular são hidroxietilo, com as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que R3 e R4, sendo R3 e R4 idênticos ou diferentes, são vinilo, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 36 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações simples.

Os compostos de fórmula geral (II) na qual os substituintes R3 e R4, independentemente, são vinilo, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações simples, podem ser obtidos por reacção de compostos de fórmula geral (II) na qual R3 e R4 independentemente, são CHO, com cloreto ou brometo ou iodeto de metiltrifenilfosfónio utilizando as mesmas condições de reacção acima descritas envolvendo compostos de fórmula geral (XIV) ou (XV).

Os compostos de fórmula geral (II) na qual os substituintes R3 e R4, independentemente, são etinilo, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações simples, podem ser obtidos por reacção de compostos de fórmula geral (II) na qual R3 e R4 independentemente, são CHO, com cloreto ou brometo ou iodeto de clorometiltrifenilfosfónio e n-butil litio entre -7 8 °C e a temperatura ambiente seguida de um tratamento adicional com n-butil litio.

Os compostos de fórmula geral (II) em que os substituintes R3 e R4, independentemente, são grupos (C1-C6)alquilo linear ou ramificado, quando as ligações que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que R3 e R4, sendo R3 e R4 • 1 Q Λ A 10 1/ idênticos ou diferentes, são CR R , em que R e R são hidrogénio ou grupos (C1-C5) alquilo lineares ou 37 ramificados, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações duplas, com um dos métodos descritos na literatura para tais reacções, designadamente por hidrogenação catalítica, nas condições de reacção descritas acima para uma transformação semelhante de compostos de fórmula geral (I).

Os compostos de fórmula geral (II), em que R3 e R4, independentemente, são grupos (Ci-Cô) alquilo lineares ou ramificados, em particular metilo e etilo, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) na qual R3 e R4, sendo R3 e R4 idênticos ou diferentes, são hidroximetilo e 2-hidroxietilo com um dos métodos descritos na literatura para tais reacções, tais como tratamento com cloreto de mesilo ou cloreto de tosilo, na presença de uma base, seguido de redução com um hidreto, como, por exemplo, boro-hidreto de sódio ou alumino-hidreto de lítio, ou hidroxi por desoxigenação com um dos métodos descritos na literatura para esse tipo de reacções, como, por exemplo, reacção com tiocarbonildiimidazol e tri-n-butilestanano, dissulfureto de carbono na presença de uma base seguido de iodeto de metilo e tratamento com tri-n-butilestanano, NaBH3CN e Znl2, NaBH4 em ácido acético.

Os compostos de fórmula geral (II), na qual R3 e R4, independentemente, são COOR15, em que R15 é hidrogénio, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) na qual 38 são R3 e R4, sendo R3 e R4 idênticos ou diferentes, hidroximetilo, por oxidação com um dos reagentes descritos na literatura para esse tipo de oxidações, como, por exemplo, ácido iodoxibenzóico, periodinano de Dess-Martin, cloreto de oxalilo e trietilamina e dimetilsulfóxido em cloreto de metileno, Cr03 em piridina ou em ácido sulfúrico e acetona, clorocromato de piridínio, dicromato de piridinio, para dar o aldeído intermediário, em que R3 e R4, independentemente, são CHO, seguida de uma nova oxidação em ácido carboxílico com um dos reagentes descritos na literatura para esse tipo de oxidações, como, por exemplo, permanganato de potássio, anidrido crómico em ácido sulfúrico/acetona, dicromato de piridínio em N,N-dimetilformamida.

Os compostos de fórmula geral (II), na qual R3 e R4, independentemente, são COOR15 ou CONR16R17, em que R15 é um grupo (Οι-Οε) alquilo linear ou ramificado e R16 e R17 são como o definido acima, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que R3 e R4, sendo R3 e R4 idênticos ou diferentes, são COOH, por tratamento com um composto de fórmula geral R15OH ou HNR16R17 com um dos métodos descritos na literatura para tais transformações, como, por exemplo, condensação na presença de um reagente condensante como N,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida, hidrocloreto de N-etil-N'-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida, SOCI2 POCI3, ou PC15, ou compostos de fórmula (II) podem ser tratados previamente com SOCI2, Pocks, PCI5, opcionalmente na presença de uma base, como, por exemplo, hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de sódio ou de potássio, hidrogenocarbonato de 39 sódio ou de potássio, trietilamina, piridina ou 4- dimetilaminopiridina.

Os compostos de fórmula geral (II) , na qual R3 e R4, -i/“-|r7 Λ tZ ’1r7 independentemente, são CONR R , em que R e R são como o definido acima, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que R3 e R4, sendo R3 e R4 idênticos ou diferentes, são COOR15, em que R15 é um grupo (Ci-C6) alquilo linear ou ramificado, por tratamento com um composto de fórmula geral HNR1SR17 com um dos métodos descritos na literatura para esse tipo de transformações, como, por exemplo, em água, metanol ou etanol, eventualmente na presença de uma quantidade catalítica de metóxido de sódio.

Os compostos de fórmula geral (II) , na qual R3 e R4, independentemente, são CH=N OH, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) na qual R3 e R4, sendo R3 e R4 idênticos ou diferentes, são CHO, por tratamento com hidroxilamina como a base livre ou na forma de um sal, tal como hidrocloreto, sulfato, fosfato, num solvente como dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, água ou respectivas misturas, a uma temperatura no intervalo de 0°C até à temperatura de refluxo. A reacção pode ser efectuada na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de sódio ou de potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou de potássio, ou de um ácido, tal como ácido clorídrico, ácido 40 bromídrico, ácido acético, ou de um sal, tal como acetato de sódio ou de potássio, fosfato de sódio ou de potássio, hidrogenofosfato dissódico ou dipotássico, di-hidrogenofosfato de sódio ou potássio.

Os compostos de fórmula geral (II), na qual R3 e R4, independentemente, são CN, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos of fórmula geral (II) na qual R3 e R4 são oxigénio, com 0 significado de grupos ceto, sendo R3 e R4 idênticos ou diferentes, em que as ligações — que ligam 0 átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações duplas, e os símbolos — nas posições 4-5, 5-6 and 6-7 são ligações simples, com um dos métodos descritos na literatura para tais transformações, como, por exemplo, tratamento com isocianeto de tosilmetilo na presença de uma base.

Os compostos de fórmula geral (II), na qual R3 e R4, independentemente, são NHCHO e NHCOCH3, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) na qual R3 e R4 são N***OR12, em que R12 é hidrogénio, sendo R3 e R4 idênticos ou diferentes, em que as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações duplas, e os símbolos — nas posições 4-5, 5-6 e 6-7 são ligações simples, com um dos métodos descritos na literatura para esse tipo de reacções, como, por exemplo, tratamento com 41 alumino-hidreto de lítio, hidrogenação catalítica, ou sódio ou lítio ou magnésio num álcool, seguido de formilação com ácido fórmico ou acetilação com anidrido acético, opcionalmente na presença de uma base, tal como, por exemplo, trietilamina, piridina, ou 4-dimetilaminopiridina ou ácido acético na presença de um agente condensante, como, por exemplo, N,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida, hidrocloreto de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.

Os compostos de fórmula geral (II), na qual R3 e R4, independentemente, são espiroxirano, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) na qual R3 e R4 são CR13R14, em que R13 e R14 são hidrogénio, sendo R3 e R4 idênticos ou diferentes, em que as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações duplas, e os símbolos — nas posições 4-5, 5-6 e 6-7 são ligações simples, com um dos reagentes descritos na literatura para esse tipo de reacções, como, por exemplo, ácido perbenzóico, ácido m-cloroperbenzóico, perftalato de magnésio, ácido perftálico, ácido paracético ou peróxido de hidrogénio e hidróxido de sódio em acetonitrilo.

Os compostos de fórmula geral (II), na qual R3 e R4, independentemente, são espiroxirano, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) na qual R3 e R4, 42 independentemente, são 0, com o significado de grupos ceto, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações duplas, sendo R3 e R4 idênticos ou diferentes, e os símbolos — nas posições 4-5, 5-6 e 6-7 são ligações simples, com um dos reagentes descritos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, iodeto de trimetilsulfónio ou iodeto de trimetilsulfoxónio na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, metóxido de sódio ou tert-butóxido de potássio.

Os compostos de fórmula geral (II) , na qual R3 e R4, independentemente, são espirociclopropano, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) na qual R3 e R4 são CR13R14, em que R13 e R14 são hidrogénio, sendo R3 e R4 idênticos ou diferentes, em que as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 são ligações duplas, e os símbolos — nas posições 4-5, 5-6 e 6-7 são ligações simples, com um dos reagentes descritos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, diiodometano e dietilestanho ou liga estanho-cobre.

Os compostos de fórmula geral (II) na qual R5 é o grupo (C2~Ce) acilo, quando a ligação — na posição 17 do esqueleto do androstano é uma ligação simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) na qual R5 é hidrogénio, com um dos métodos descritos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, por reacção com 43 compostos de fórmula geral (C1-C5)alquilo linear ou ramificado-COOH na presença de um reagente condensante tal como N,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida, hidrocloreto de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, SOCI2 POCI3, ou PCI5, ou compostos de fórmula (C1-C5) alquilo linear ou ramificado-COOH podem ser tratados previamente com SOCl2, POCI3, PCI5, opcionalmente na presença de uma base, como, por exemplo, hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de sódio ou de potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou de potássio, trietilamina, piridina ou 4-dimetilaminopiridina.

Os compostos de fórmula geral (II) na qual Q é CHO, os símbolos R2, R3, R4, R5 e — têm os significados definidos acima e Z é hidrogénio, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) na qual Q e Z representam conjuntamente um grupo ceto (=0), quando os símbolos são considerados conjuntamente com o significado de ligação dupla, com um dos métodos descritos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, por reacção com cloreto de metoximetil trifenilfosfónio na presença de uma base forte, tal como, por exemplo, hidreto de sódio ou tert-butóxido de potássio, seguida de hidrólise acídica do metil enoléter intermediário; por reacção com iodeto de trimetilsulfónio ou iodeto de trimetilsulfóxónio na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, metóxido de sódio, tert-butóxido de potássio seguida de tratamento com eterato de trifluoreto de boro; por reacção com iodeto de metiltrifenilfosfónio na presença de uma base, como hidreto de sódio, metóxido de sódio, tert-butóxido de potássio, para dar o derivado metilênico, que, após tratamento com borano e perborato de sódio ou peróxido de hidrogénio alcalino dá o derivado hidroximetílico, que pode ser oxidado no carboxaldeído desejado com um dos reagentes descrito na literatura para este tipo de oxidações, como, 44 por exemplo, ácido iodoxibenzóico, periodinano de Dess-Martin, cloreto de oxalilo e trietilamina, CrC>3 em piridina ou em ácido sulfúrico e acetona, clorocromato de piridínio, dicromato de piridinio.

Os compostos de fórmula geral (III) - (XV) estão disponíveis no mercado ou podem ser preparados por, técnicas padrão a partir de compostos disponíveis no mercado.

Em todas as transformações referidas, qualquer grupo reactivo que interfira pode ser protegido e depois desprotegido de acordo com técnicas bem estabelecidas, descritas em Química Orgânica (see por exemplo: T. W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, Inc., 3rd Ed., 1999) e bem conhecidas do perito.

Todas as referidas transformações são apenas exemplos de técnicas bem estabelecidas em Química Orgânica (ver, por exemplo: J. March "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, Inc., 4th Ed., 1992) e bem conhecidas do perito.

Os compostos de fórmula (I) definidos acima são agentes úteis para o tratamento de doenças cardiovasculares, designadamente insuficiência cardíaca e hipertensão. Além disso, os referidos compostos mostram afinidade e inibem a actividade enzimática da Na+, K+-ATPase.

Uma vez que os compostos da presente invenção se revelaram capazes de antagonizar os efeitos moleculares induzidos por concentrações nanomolares de ouabaína na Na-KATPase, serão eficazes no tratamento de doenças causadas pelos efeitos hipertensivos da ouabaína endógena. 45

De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, as doenças causadas pelos efeitos hipertensivos da ouabaina endógena incluem: desenvolvimento da insuficiência renal na doença poliquistica renal autossómica dominante (ADPKD), hipertensão da pré-eclâmpsia e proteinúria e desenvolvimento da insuficiência renal em doentes com polimorfismos da aducina.

Na doença poliquistica renal autossómica dominante (ADPKD), a formação e aumento dos quistos devem-se a proliferação celular e a secreção transepitelial de fluidos, causando falha progressiva da função renal e insuficiência renal. A ADPKD afecta 1 em cada 1000 indivíduos, representando a principal causa genética de insuficiência renal. A Na-K ATPase renal é essencial para transporte iónico e de fluido nas células de ADPKD, e a sua localização errada e alteração da função foram descritas nesta patologia (Wilson PD et al. Am J Pathol 2000; 156:253-268) . A ouabaina, o inibidor da Na-KATPase, inibe a secreção de fluido nos quistos ADPKD (Grantham JJ et al. I Clin. Invest. 1995; 95:195-202) em concentrações micromolares; inversamente, em concentrações nanomolares, que são semelhantes às da ouabaina endógena circulante, a ouabaina estimula a proliferação celular da ADPKD mas não afecta o crescimento normal das células do rim humano (Nguyen AN et al. 2007; 18:46-57). Demonstrou-se que a ouabaina estimula a proliferação da ADPKD ligando-se à Na-KATPase com elevada afinidade e desencadeando a activação da via MEK-ERK (Nguyen AN et al. 2007; 18:46-57). A pré-eclâmpsia é uma perturbação potencialmente devastadora da hipertensão na gravidez para a qual não existe ainda um tratamento eficaz. Foram descritos níveis circulantes elevados de cardenolídeos e bufodienolídeos em 46 doentes com pré-eclâmpsia e modelos murinos da doença (Lopatin DA et al J. Hypertens. 1999;17:1179-1187; Graves SV et al. Am J Hypertens. 1995; 8:5-11; Adair CD et al. Am J Nephrol. 1996; 16:529-531). Os dados disponíveis sugerem que, na pré-eclâmpsia, concentrações elevadas no plasma de inibidores da Na-K ATPase levam a vasoconstrição e hipertensão maligna (Vu HV et al. Am J Nephrol. 2005; 25:520-528). Recentemente, demonstrou-se que a Fab Digoxina-específica (Digibind) reduz a tensão arterial e aumenta a natriurese em doentes com pré-eclâmpsia (Pullen MA al.JPET 2004; 310:319-325). A proteinúria associada à glomerulosclerose deve-se a uma deficiência da estrutura de poros de fenda formada pelas excrescências de pés dos podócitos no glomérulo. Em particular, proteínas do diafragma da fenda, como a nefrina, ZOl, podocina, sinaptopodina e outras, para além das suas funções estruturais, participam em vias de sinalização comuns reguladas pela Fyn, uma tirosina quinase das quinases da família Src (Benzing T. J Am Soc Nephrol 2004; 15:1382-1391). Recentemente foi atribuído um papel fundamental na estrutura do poro de fenda à beta-aducina, uma proteína citosquelética sob o controlo da Fyn (Gotoh H BBRC 2006; 346:600-605; Shima T et al. JBC 2001; 276: 42233-42240) . Verificou-se que polimorfismos da aducina juntamente com os polimorfismos de ACE estavam associados a função renal deficiente em populações europeias e chinesas (Wang JG et al. J Mol Med 2004; 82:715-722; Wang JG et al. Am J Kidney Dis. 2001; 38: 1158-1168). Referiu-se que a rostafuroxina e análogos, como os antagonistas da ouabaína endógena, eram capazes de antagonizar o efeito molecular do polimorfismo da aducina sobre a sinalização da tirosina quinase (Ferrandi M. et al. JBC,2004; 279:33306-14; Ferrari 47 et al.Am J Physiol Regul 2006; 290:R529-535; Ferrari P. et al. Med Hypothes. 2007; 68:1307-1314).

Além disso, os compostos da invenção possuem caracteristicas inotrópicas positivas, comprovadas, de acordo com Cerri, por infusão intravenosa lenta em cobaias anestesiadas (Cerri A. et al. , J. Med. Chem. 2000, 43, 2332), e apresentam uma toxicidade baixa quando comparados com esteróides cardiotónicos padrão, p. ex. a digoxina.

As composições farmacêuticas conterão pelo menos um composto de fórmula (I) como ingrediente activo, numa quantidade de molde a produzir um efeito terapêutico significativo. As composições cobertas pela presente invenção são inteiramente convencionais e obtidas com métodos que constituem prática comum na indústria farmacêutica, designadamente os ilustrados no Manual de Remington, Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. N. Y. última edição. Consoante a via de administração escolhida, as composições estarão na forma sólida ou liquida, adequadas para administração oral, parentérica ou intravenosa. As composições de acordo com a presente invenção contêm, juntamente com o ingrediente activo, pelo menos um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Estes podem ser coadjuvantes de formulação particularmente úteis, como, por exemplo, agentes solubilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão e agentes emulsionantes.

Em conformidade com outro objecto da presente invenção, as composições farmacêuticas contêm pelo menos um composto de fórmula (I) como ingrediente activo, numa quantidade de molde a produzir um efeito terapêutico significativo sem causar efeitos laterais cardiovasculares. As composições cobertas pela presente invenção são inteiramente 48 convencionais e obtidas utilizando métodos que constituem prática comum na indústria farmacêutica, tal como estão ilustrados, por exemplo, no Manual de Remington,

Pharmaceutical Science Handbook, Mach Pub. N. Y. - última edição. Consoante a via de administração escolhida, as composições estarão na forma sólida ou líquida, adequada para administração oral, parentérica ou intravenosa. As composições de acordo com a presente invenção contêm, juntamente com o ingrediente activo, pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Estes podem ser coadjuvantes de formulação particularmente úteis, como, por exemplo, agentes solubilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão e agentes emulsionantes.

Os exemplos seguintes servem para ilustrar melhor a invenção.

Exemplo 1

Hidrocloreto de (E)-3-(4-piperidil)doxiiminoandrostano- 6,17-diona (I-aa) A uma solução de di-hidrocloreto de 4-piperidiloxiamina (IlI-a, Prep. 1, 100 mg) e Na2HP04,12H20 (380 mg) em água (1,6 mL) , adicionou-se uma solução de androstano-3,6,17-triona (160 mg) em THF (3,2 mL). Após 2 horas à temperatura ambiente, adicionou-se NaCl (150 mg) e agitou-se durante 15 min. A mistura foi extraída com THF (2x2 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada (3x3 mL) , secadas sobre Na2S04 e evaporadas até à secura. Purificou-se o resíduo por cromatograf ia (SiC>2 CH2CI2: MeOH:NH3 9:1:0,1). Às fracções concentradas adicionou-se HC1 5M em EtOAc. Após diluição com Et2<3, o sólido foi recolhido por filtração para dar o composto do título I-aa (140 mg, 60%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de 49 TMS) : 58, 68 (2H, bb) , 4,17 (1H, m) , 3,15-2,90 (5H, m) 2,60-1,10 (23H, m), 0,79 (3H, s), 0,78 (3H, s).

Exemplo 2

Fumarato de (E,Z)-3-(3-azetidinil)oxiiminoandrostano-6,17-diona (I-ab)

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de androstano-3,6,17-triona (950 mg) e di-hidrocloreto de 3-azetidiniloxiamina (ΙΙΙ-b, Prepn. 2, 500 mg), obtém-se o composto do titulo I-ab (1,21 g, 80%) na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): 56, 50 (2H, s), 4,87 (1H, m) , 4,10-2,90 (5H, m) , 2,50-1,10 (19H, m) , 0,79 (6H, s) .

Exemplo 3

Hidrocloreto de (E)-3-[3-(RS)-pirrolidinil]-oxiiminoandrostano-6, 17-diona (I-ac)

Agitou-se, durante 30 min, uma solução de di-hidrocloreto de 3-(RS)-pirrolidiniloxiamina (III-c, Prep. 3, 227 mg) e androstano-3, 6, 17-triona (495 mg) em THF: água (2/1, 27 mL). Adicionou-se NaCl e agitou-se até as duas fases ficarem separadas. Após extracção da camada aquosa com THF, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada, secadas e evaporadas. Purificou-se o bruto por cromatografia flash (Si02 CH2CI2:MeOH:NH3 9:1:0,1). Adicionou-se HC1 5M em EtOAc às fracções concentradas. Após diluição com Εό20, recolheu-se o sólido por filtração para dar 0 composto de titulo I-ac (464 mg, 60 %) . -RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS): 59.59 (1H, bb), 9,41 (1H, bb) , 4,74 (1H, m), 3,80-2,90 (5H, m), 2,60-1,20 (21H, m) , 0,78 (6H, s) .

Exemplo 4 50

Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6, 17-diona (I-ad)

Seguindo o processo descrito no Exemplo 1 e partindo de androstano-3,6,17-triona (605 mg) e di-hidrocloreto de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (ΙΙΙ-d, Prep. 4, 350 mg), obteve- se do bruto o composto do titulo I-ad, na forma de um sólido branco, após evaporação de THF, lavagem do resíduo com EtOAc e filtração (653 mg, 78%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO- d6, ppm de TMS) : 59,23 (2H, bb), 4,74 (1H, m) , 3,30-2,90 (5 H, m) , 2,60-1, 20 (21H, m) , 0,79 (3H, s] ), 0,78 (3H, s) .

Exemplo 5

Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiiminoandros-tano-6,17-diona (I-ae)

Seguindo o processo descrito no Exemplo 1 e partindo de androstano-3,6,17-triona (1.00 g) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5, 0.58g), obteve-se do bruto o composto do título I-ae, na forma de um sólido branco, após evaporação de THF, lavagem do resíduo com EtOAc e filtração (1,00 g, 72%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : 59,20 (2H, bb), 4,74 (1H, m) , 3, 35-2, 90 (5H, m) , 2, 60-1,20 (21H, m), 0,79 (6H, s) .

Exemplo 6

Hidrocloreto_de_(E) -3- [3- (R) - pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona (I-af)

Fez-se uma suspensão de hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R) -pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona (I-ae, Exemplo 5, 650 mg) em EtOAc (150 mL) e agitou-se durante 3 horas. 51

Após filtração, repetiu-se o procedimento no sólido para dar o composto de titulo I-af (300 mg, 46%) na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 9,20 (2H, bb), 4,74 (1H, m) , 3, 30-2, 90 (5H, m), 2,60-1,20 (21H, m), 0,79 (3H, s), 0,78 (3H, s).

Exemplo 7

Hidrocloreto de (Z)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiiminoandros-tano-6,17-diona (I-as)

Evaporou-se até à secura a solução mãe da primeira filtração referida no Exemplo 6. Dissolveu-se o residuo em EtOH, filtrou-se sobre carvão e evaporou-se o filtrado até à secura para dar o composto de titulo I-ag (250 mg, 38 %) na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,22 (2H, bb), 475 (1H, m), 3,30-3,15 (6H, m), 3,10 (1H, m) , 2,95 (1H, m) , 2,50-1,00 (18H, m) , 0,76 (3H, s) , 0,75 (3H, s) .

Exemplo 8

Hidrocloreto de (E,Z)-3-[2-(R)-pirrolidinil]metoxiiminoan-drostano-6,17-diona (I-ah)

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de androstano-3,6,17-triona (100 mg) e di-hidrocloreto de 2-[(R)-pirrolidinil]metoxiamina (ΙΙΙ-f, Prep. 6, 150 mg), obteve-se o composto do titulo I-ah (130 mg, 57%) na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): 59,39 (1H, bb) , 8,80 (1H, bb), 4,10 (2H, m), 3,70 (1H, m), 3,30-2, 90 (3H, m), 2, 60-1,20 (23H, m), 0,79 (6H, s) .

Exemplo 9

Hidrocloreto de (E,Z)-3-[2-(S)-pirrolidinil]metoxiiminoan-drostano-6,17-diona(I-ai) 52

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de androstano-3,6,17-triona (208 mg) e di-hidrocloreto de 2-[(S)-pirrolidinil]metoxiamina (ΙΙΙ-g, Prep. 7, 130 mg), obteve-se o composto do titulo I-ai (172 mg, 55%), na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,56 (1H, bb) , 8,75 (1H, bb) , 4,11 (2H, m) , 3,68 (1H, m) , 3,30-2, 90 (3H, m) , 2, 60-1,20 (23H, m), 0,79 (6H, s) .

Exemplo 10

Hidrocloreto de (E)-3-[3'-(R,S)-piperidinil]oxiiminoandros-tano-6,17-diona (I-aj)

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de androstano-3,6,17-triona (100 mg) e di-hidrocloreto de 3-(RS)-piperidiniloxiamina (ΙΙΙ-h, Prep. 8, 50 mg), obteve-se o composto do titulo I-aj (110 mg, 76%) na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): 58,68 (2H, bb), 4,21 (1H, m), 3,30-2,90 (5H, m), 2,60-1,20 (23H, m) , 0,79 (6H, s) .

Exemplo 11

Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3'-(S)-(1-metil)pirrolidinil]oxi-iminoandrostano-6,17-diona (I-ak)

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de androstano-3,6,17-triona (100 mg) e di-hidrocloreto de 3-(S)-(1-metil)pirrolidiniloxiamina (IlI-i, Prep. 9, 62 mg), obteve-se o composto do titulo I-ak (65 mg, 45 %) na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): 5 4,70-4,60 (bb, 1H), 3,30-2,90 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,50-1,20 (m, 25H), 0,79 (s, 3H), 0,77 (s, 3H).

Exemplo 12 (E)-3-[3'-(R)~(1-Metil)pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona (I-al) 53

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de androstano-3,6,17-triona (300 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)-(1-metil)pirrolidiniloxiamina (ΙΙΙ-j, Prep. 10, 190 mg), obteve-se o composto do titulo I-al (384 mg, 85 %) na forma de um pó amarelo claro. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,57 (1H, m), 2,90 (1H, dd), 2,60-1,00 (25H, m), 2,19 (3H, s), 0,78 (3H, s), 0,76 (3H, s).

Exemplo 13

Hemifumarato de (E,Z)-3-(3-(R)-pirrolidinil)oxiimino-5a-hidroxiandrostan-17-ona (I-am)

Preparado num rendimento de 65% conforme o descrito no Exemplo 1 e partindo de 5a-hidroxiandrostano-3,17-triona (ΙΙ-aa, Prep. 11) e di-hidrocloreto de 3-(R)- pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prepn. 5). O produto bruto foi purificado por cromatograf ia flash (SiCq, CHCl3/MeOH/2 6% NH4OH 90/10/0,1). Adicionou-se às fracções concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, filtrou-se o precipitado para obter o composto do titulo I-am. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,00 (3H, bb), 6,38 (2H, s) , 5,01 (1H, s) , 4,75 (0,5H, s), 4,68 (0,5H, s), 3,45-1,00 (27H, m) , 0,97 (1,5H, s), 0,94 (1,5H, s), 0,76 (1,5H, s), 0,75 (1,5H, s) .

Exemplo 14

Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6a-hi-droxiandrostan-17-ona (I-an)

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 6a-hidroxiandrostano-3,17-diona (278 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5, 160 mg), 54 obteve-se do bruto o composto do título I-na, na forma de um sólido branco, após evaporação de THF, lavagem do resíduo com EtOAc contendo EtOH a 10% e filtração (270 mg, 70%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 9, 15 (2H, bb) , 4,73 (1H, m) , 4,52 (1H, d) , 3,50-2,90 (6H, m) r 2, 60- 0, 60 (21H, m) , 0, 87 (1, 5H, s) , 0,85 (1,5H, s) , 0, 77 (3H, s) .

Exemplo 15

Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiimino-6a-hidroxiandrostan-17-ona (I-ao)

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 6a-hidroxiandrostano-3,17-diona (209 mg) e di-hidrocloreto de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (ΙΙΙ-d, Prep. 4, 120 mg), obteve-se do bruto o composto do título I-ao, na forma de um sólido branco, após evaporação de THF, lavagem do resíduo com EtOAc/EtOH 5% e filtração (204 mg, 70%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,13 (2H, bb), 4,72 (1H, m) , 4,54 (1H, d), 3,50-2, 90 (6H, m) , 2, 60-0, 60 (21H, m) , 0,86 (1,5H, s), 0,85 (1,5H, s), 0,77 (3H, s).

Exemplo 16

Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxyimino-17-oxoandrostan-6of-il nitrato (I-ap)

Preparado num rendimento de 41% conforme o descrito no Exemplo 1 partindo de nitrato de 3,17-dioxoandrostan-6a-ilo (ΙΙ-ab, Prep. 12) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prepn. 5) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,96 (2H, bb), 4,99 (1H, m), 4,74 55 (1Η, m), 3,40-2,90 (5H, m), 2,45-0,74 (21H, m), 0,99 (1,5H, s), 0,98 (1,5H, s), 0,80 (3H, s) .

Exemplo 17

Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6-metilenoandrostan-17-ona (I-ag)

Preparado num rendimento de 75% conforme o descrito no Exemplo 1 partindo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (II-ac, Prepn. 13) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,01 (2H, bb), 4,83 (0,5H, m), 4,81 (0,5H, bs), 4,74 (1H, m), 4,50 (1H, m), 4,09 (2H, m), 3,50-0,88 (26H, m), 0,77 (3H, s), 0,76 (3H, s).

Exemplo 18

Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6a-hidroximetilandrostan-17-ona (I-ar)

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 6a-hidroximetilandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ad, Prep. 14, 260 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prepn. 5, 149 mg), obteve-se do bruto o composto do titulo I-ar, na forma de um sólido branco, após lavagem com EtOAc e Et2<3 e filtração (190 mg, 57%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9.23 (2H, bb) , 4,72 (1H, m) , 4,37 (1H, t) , 3,40-2, 90 (7H, m) , 2,50-0, 60 (22H, m) .

Exemplo 19

Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6a-me-toximetilandrostan-17-ona (I-as)

Preparado num rendimento de 60% conforme o descrito no Exemplo 1 partindo de 6a-metoximetilandrostano-3,17-diona 56 (Ilae, Prep. 15) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prepn. 5). Purificou-se o bruto por cromatograf ia flash (SiCq, CH2CI2:MeOH:NHs 9:1:0,1). Adicionou-se ácido fumárico às fracções concentradas para dar o composto do titulo I-as (0,43 g, 60%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : 1H-RMN (300 DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,00 (3H, bb), 6,40 (2H, s) , (1H, m) , 3,34-2,90 (7H , m) , 3,22 (1,5H, s) , 3,21 , s) , 2, 44-0,59 (22H, m) , 0,88 (3H, s), 0,78 (3H, s) .

Exemplo 20

Hidrocloreto de (Z, E)-3-(3-(R)-pirrolidiniloxiimino)-6a-car-bamoilandrostan-17-ona (I-at)

Utilizando as mesmas condições de reacção descritas no Exemplo 3 e partindo de 6a-carbamoilandrostano-3,17-diona (ΙΙ-af, Prep. 16, 500 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)- pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prepn. 5, 262 mg). Ao fim de 3 horas concentrou-se a mistura reaccional para obter um sólido que foi lavado com EtOAc em ebulição. Filtrou-se o sólido para obter, após secagem, o composto do titulo I-at (440 mg, 65%) na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,57 (2H, bb) , 7,38 (0,5H, bb) , 7,31 (0,5H, bb) , 6,92 (0,5H, bb) , 6,78 (0,5H, bb) , 4,62 (1H, m) , 2,98 (5H, m) , 2,45-0, 63 (22H, m) , 0,89 (3H, s) , 0,78 (3H, s) .

Exemplo 21

Hidrocloreto de (Z,E)-3-(3-(R)-pirrolidiniloxiimino)-6a-metoxicarbonilandrostan-17-ona (I-au)

Utilizando as mesmas condições de reacção descritas no Exemplo 3 e partindo de 6a-metoxicarbonilandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ag, Prep. 17, 325 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5, 167 mg). Ao fim de 1 57 hora extraiu-se a mistura reaccional com THF. A camada orgânica foi lavada com solução salina concentrada, seca sobre Na2SC>4 e evaporada à secura. Lavou-se o sólido resultante com Et20 e centrifugou-se para dar, após secagem, o composto do titulo I-au (326 mg, 74%) na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ (2H, bb) , 4,72 (1H, m) , 3,61 (1,5H, s), 3,60 (1 Ή LO 3,37- 3, 05 (4H, m) , 2,99 (0,5H, m) , 2,74 (0,5H, m) 1 o ·«* o (22H, m) , 0,91 (1,5H, s) , 0,90 (1,5H, s), 0,7 (3H, s) .

Exemplo 22

Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinol]oxiimino-6(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (I-av)

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ah, Prep. 18), 380 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prepn. 5, 250 mg), obteve-se o composto do titulo I-av, na forma de um sólido branco, após filtração com THF (404 mg, 77%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,56 (0,5H, s), 10,52 (0,5H, s) , 9,25 (2H, bb) , 4,74 (1H, m) , 3,40-3, 00 (6H, m), 2,50-1, 00 (20H, m) , 0,78 (6H, s) . Exemplo 23

Fumarato de (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6a-metilan-drostan-17-ona (I-aw)

Preparado num rendimento de 84% conforme descrito no Exemplo 1 partindo de 6a-metilandrostano-3,17-diona (Il-ai, Prepn. 19) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prepn. 5). Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (SiC>2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1) . Adicionou-se às fracções concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de 58 uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, triturou-se 0 precipitado com Et20 para dar o composto do titulo I-aw. 1H-RMN (300 MHz, DMSO -d6, ppm de TMS): δ 8,50 (3H, bb), 6, 41 (2H, m) , 4,70 (1H, m) , 3,30-2,90 (5H, m), 2.45-0,60 (22H, m) , 0,88 (3H, s) , 0,81 (3H, s), 0,77 (3H, s) .

Exemplo 24

Hidrocloreto de_(Z) -3- [3- (R) -pirrolidinil] oxiimino-6ot- metil-androstan-17-ona (I-ax)

Preparado num rendimento de 70% conforme o descrito no Exemplo 1 partindo de 6a-metilandrostano-3,17-diona (Il-ai, Prepn. 19) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prepn. 5) . O produto bruto foi dissolvido em H20 e liofilizado para dar o composto do titulo I-ax. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 9,03 (2H, bb) , 4,73 (1H, m) , 3,30-3, 02 (5H, m) , 2,45-0,56 (22H, m), 0,87 (3H, m) , 0,84 (3H, s), 0,78 (3H, s) .

Exemplo 25

Hidrocloreto de (E, Z)-3-[3-(R) -pirrolidinil] oxiimino-6ot-formamidoandrostan-17-ona (I-ay)

Preparado num rendimento de 70% conforme o descrito no Exemplo 1 partindo de 6a-formamidoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-aj, Prepn. 20) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prepn. 5). O produto bruto foi dissolvido em H20 e liofilizado para dar o composto do titulo I-ay. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm de TMS): δ 9,38 (3H, bb) , 8,42-7,50 (2H, m) , 4,76 (0,5H, m) , 4,71 (0,5H, m) , 3,72 (1H, m) , 3,29-2, 93 (5H, m) , 2,44-0,61 (21H, m) , 0,93 (1,5H, s), 0,92 (1,5H, s) , 0,78 (3H, s) .

Exemplo 26 59

Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6-di-fluorometilenoandrostan-17-ona (I-az)

Preparado num rendimento de 71% conforme o descrito no Exemplo 1 partindo de 6-difluorometilenoandrostano-3,17-diona (Ilak, Prepn. 21) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prepn. 5) . Triturou-se o produto bruto com EtOAc. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm de TMS) : δ 9,10 (2H, bb) , 4,70 (1H, m) , 3,20-2, 90 (5H, m) , 2,45-0,80 (21H, m) , 0,89 (3H, s) , 0,78 (3H, s) .

Exemplo 27

Hidrocloreto de (Z,E)-3-(3-(R)-pirrolidiniloxiimino)-6-(es-pirociclopropano)androstan-17-ona (I-ba)

Preparado num rendimento de 91% conforme o descrito no Exemplo 1 partindo de 6-(espirociclopropano)androstano-3,17-diona (ΙΙ-al, Prep. 22) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados à secura para obter o composto do titulo I-ba. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,02 (2H, bb) , 4,72 (1H, m), 3,30-3,04 (4H, m), 2,98 (0,5H, m), 2,63 (0,5H, m) , 2,43-0,71 (21H, m) , 0,96 (1,5H, s) , 0,95 (1,5H, s), 0,79 (3H, s), 0,52 (1H, m), 0,43 (1H, m), 0,25 (1H, m), 0,10 (1H, m).

Exemplo 28

Hidrocloreto de (E, Z) -3- [3' - (R) -pirrolidinil] oxiimino-6ot-eti-nilandrostan-17-ona (I-bb)

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 6a-etinilandrostano-3,17-diona (Il-am, Prepn. 23, 80 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamin (IlI-e, Prep. 60 5, 46 mg), obteve-se o composto do título I-bb (128 mg, 90%) na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,98 (2H, bb), 4,75 (1H, m), 3,30-2,90 (6H, m) , 2,49-0,85 (22H, m) , 0,88 (1,5H, s) , 0,87 (1,5H, s) , 0,79 (3H, s) .

Exemplo 29

Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6a-(2-hidroxietil)androstan-17-ona (I-be)

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 6a-(2-hidroxietil)androstano-3,17-diona (Il-an , Prep. 24, 310 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5, 163 mg), obteve-se o composto do título I- bc (350 mg, 78 %) sob a forna de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,95 (2H, bb), 4,74 (1H, bs), 4,30 (1H, t) , 3,59-3,20 (8H, m) , 3,15 (0,5H, m) , 3,00 (0,5H, m) , 2,45-0, 60 (22H, m) , 0,89 (1,5H, s), 0,88 (1,5H, s), 0,76 (3H, s).

Exemplo 30

Hidrocloreto de (E,Z)-3-(3'-(R)-pirrolidiniloxiimino)-6-(E)-metoxiiminoandrostan-17-ona (I-bd)

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 6-(E)-metoxiiminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ao, Prep. 25, 390 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prepn. 5, 206 mg), obteve-se o composto do título I-bd (363 mg, 7 0 %) na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- d6, ppm de TMS): δ 9,05 (bb, 2H) , 4,65-4,55 (bs, 1H) , 3,77 (s, 1,5H), 3,75 (s, 1,5H), 3,30-3,00 (s, 7H) , 2,47- 1,00 (m, 20H) , 0,81 (s, 3H) , 0,76 (s, 3H).

Exemplo 31 61

Fumarato de (E,Z)-3-[3'-(S)-pirrolidinil]oxiimino-6-(E)-metoxiiminoandrostan-17-ona (I-be)

Preparado num rendimento de 50% seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 partindo de 6- (E)- metoxiiminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ao, Prep. 25, 400 mg) e di-hidrocloreto de 3- (S)-pirrolidiniloxiamina (IlI-d, Prep. 4, 210 mg). Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (SÍO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). Adicionou-se às fracções concentradas a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de EtOAc/Et2<0, filtrou-se o precipitado para obter o composto do titulo I-be na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSOdô, ppm de TMS) : δ 6,41 (s, 2H) , 4,82-4,75 (m, 1H) , 3,75 (s, 1.5H), 3,74 (s, 1,5H), 3,30-2, 90 (m, 7H) , 2,40-1, 00 (m, 19H), 0,76 (s,3H), 0,75 (s, 3H).

Exemplo 32

Hidrocloreto de (E,Z) 3-[3'-(S)-1-metil)pirrolidinil]- oxiimino-6-(E)-metoxiimino-androstan-17-ona (I-bf)

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 6-(E)-metoxiiminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ao, Prep. 25, 386 mg) e di-hidrocloreto de 3— (S) — (1 — metil)pirrolidiniloxiamina (IlI-i, Prepn. 9, 220mg), obteve-se o composto do titulo I-bf (220 mg, 41%) , após liofilização, na forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- d6, ppm de TMS): δ 4,80-4,60 (m, 1H), 4,76 (s, 1,5H), 4,75 (s, 1,5H), 3,25-3,15 (dd, 0,5H), 3,10-0,95 (dd, 0,5H), 2,75 (bs, 3H), 2,40-1, 00 (m, 25H), 0,77 (s, 3H) , 0,75 (s, 3H) .

Exemplo 33 62

Hidrocloreto de (E,Z) 3-[3'-(R)-(1-metil)-pirrolidinil]- oxiimino-(E)-6-metoxiimino-androstan-17-one (1-bq)

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 6-(E)-metoxiiminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ao, Prep. 25, 365 mg) e di-hidrocloreto de 3(R,)-1-metil-pirrolidiniloxiamina (ΙΙΙ-j, Prep. 10, 208 mg), obteve-se o composto do titulo I-bg (340 mg, 67%) na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS): δ 10,12 (bb, 1H), 4, 80-4, 60 (m, 1H) , 3,76 (s, 1,5H), 3,75 (s, 1,5H), 3,25-3,15 (dd, 0,5H), 3,10-2,95 (dd, 0,5H), 2,75 (s, 3H) , 2,45-1,00 (m, 25H), 0,77 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).

Exemplo 34

Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-5a-hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona (I-bh)

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 5a-hidroxi-6-metilenoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ap, Prep. 26, 500 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5, 280 mg), obteve-se o composto do titulo I-bh (550 mg, 80 %) sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,38 (2H, bb) , 4,82 (1H, bs) , 4,75 (1H, bs), 4,68 (1H, bs) , 3,40-3,10 (6H, m) , 3,15 (0,5H, m) , 3,00 (0,5H, m) , 2,70-1,00 (18H, m) , 0,82 (3H, s) , 0,75 (3H, s) .

Exemplo 35

Fumarato de (Z)-3-[3'-(S)-pirrolidinil]oxiimino-5a-hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona (I-bi)

Obteve-se o composto do titulo I-bi seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 partindo de 5a-hidroxi-6-metilenoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ap, Prep. 26, 125 mg) e 63 di-hidrocloreto de 3-(S)-pirrolidiniloxiamine (ΙΙΙ-d, Prep. 4, 55 mg). Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (Si02, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). Adicionou-se às fracções menos polares concentradas a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, filtrou-se o precipitado para dar o composto do titulo I-bi (64 mg, 40%) na forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 6,41 (s, 2H), 4,80 (1H, bs), 4,70 (2H, m), 4,63 (1H, bs), 3,35-3,20 (6H, m) , 3,15 (1H, m) , 2,40-1,00 (18H, m) , 0,84 (3H, s) , 0,75 (3H, s) .

Exemplo 36

Fumarato de (E) -3-[3' - (S) -pirrolidinil] oxiimino-5of-hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona (I-bj)

Isolado das fracções mais polares concentradas após a cromatografia flash descrita no Exemplo 35. Adicionou-se a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, filtrou-se o precipitado para dar o composto do titulo I-bj (60 mg, 37%) na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,41 (s, 2H) I 4,78 (1H, bs) , 4,70 (2H, m) , 4, 60 (1H, bs) , 3,35-3, 15 i {6H , m) , 3, 02 (1H, m) , 2,70-1,00 (18H, m) , 0,82 (3H, s), 0,7 5 (3H, s ) · Exemplo 37 Fumarato de (E, z)· -3-[3' -(S)- •pirro lidinil]oxiimino-5a- hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona (I-bk)

Isolado das fracções não separadas da cromatografia flash descrita no Exemplo 35. Adicionou-se às fracções concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após a adição de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, filtrou-se o precipitado para dar o composto do 64 título I-bk, após liofilização, na forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 6,61 (s, 2H) , 4,87 (0,5H, bs), 4,84 (0,5H, bs), 4,75 (2H, m), 4,69 (0,5H, bs), 4,67 (0,5H, bs) , 3,40-3,10 (6H, m) , 3,15 (0,5H, m) , 3,00 (0,5Η, m) , 2,70-1, 00 (18H, m), 0,84 (1,5H, s), 0,82 (1,5H, s) , 0,75 (3H, s) .

Exemplo 38

Fumarato de (Z)-3-[3'-(R)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino-5a-hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona (I-bl)

Preparou-se o composto do título I-bl seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 partindo de 5a-hidroxi-6-metilenoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ap, Prep. 26, 70 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)-(1-metil)pirrolidiniloxiamina (ΙΙΙ-j, Prepn. 10, 42mg). Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (S1O2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). Adicionou-se às fracções menos polares concentradas a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, filtrou-se o precipitado para dar o composto do título I-bl (40 mg, 34%) na forma de pó branco. 1H-RMN (30 0 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,45 (s, 2H) , 4,82 (lh, bs) , 4,68 (2H, bs) , 4,58 (1H, m), 3, 30-3,20 (6H, m) , 3,15-3,08 (1H, bs), 2,80-1,10 (18H, m), 2,26 (3H, s), 0,82 (3H, s), 0,76 (3H, s) .

Exemplo 39

Fumarato de (E)-3-[3'-(R)-1-metil)pirrolidinil]oxiimino-5a-hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona (I-bm)

Isolado das fracções mais polares concentradas após a cromatografia flash descrita no Exemplo 38. Adicionou-se a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após a adição de uma mistura 1/1 de EtOAc/Et20, filtrou-se o precipitado para dar o composto do título I-bm (64 mg, 55%) 65 na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSOd6, ppm de TMS) : δ 6,45 (s, 2H) , 4,81 (1H, bs) , 4,65 (1H, bs) , 4,60 (2H, m) , 3,30-3,20 (6H, m) , 2, 98-2,88 (1H, m) , 2,80-1,10 (18H, m), 2,24 (3H, s), 0,83 (3H, s), 0,76 (3H, s).

Exemplo 40

Fumarato de (Z)-3-13'- (S)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino)-5a-hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona (I-bn)

Preparou-se o composto do título I-bn seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 partindo de 5a-hidroxi-6-metilenoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ap, Prep. 26, 100 mg) e di-hidrocloreto de 3-(S)-1-metil-pirrolidiniloxiamina (III-i, Prepn. 9, 60 mg) . Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (Si02, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). Adicionou-se às fracções menos polares concentradas a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após a adição de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, filtrou-se o precipitado para dar o composto do título I-bn (67 mg, 40%) na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 6,52 (2H, s ), 4,81 (1H, bs) r 4,66 (1H, bs) , 4,59 (2H, m) , 3,40-3,20 (6H, m) , 3,10-2, 98 (1H, m), 2,80- -1,10 (18H, m) , 231 (3H, s\ ), 0,81 (3H, s), 0, 75 (3H, s)

Exemplo 41

Fumarato de (E)-3-[3'-(S)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino)-5a-hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona (I-bo)

Isolado das fracções mais polares concentradas após a cromatografia flash descrita no Exemplo 40. Adicionou-se a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após a adição de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, filtrou- se o precipitado para dar o composto do título I-bo (70 mg, 41%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,51 (2H, 66 s), 4,82 (1H, bs) , 4,67 (1H, bs), 4,61 (2H, m), 3,40-3,20 (6H, m) , 3, 05- -3, 00 (1H, bs), 2,90-1,10 (18H, m), 2,32 (3H, s), 0,79 (3H, s) , 0 ,74 (3H, s) .

Exemplo 42

Hidrocloreto de (E, Z)-3-[3- (R) -pirrolidinil] oxiimino-5ot-hi-droxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (I-bp)

Preparou-se num rendimento de 77% conforme o descrito no Exemplo 1 partindo de 5a-hidroxi-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-aq, Prep. 27) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados à secura para dar o composto do titulo I-bp. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,67 (0,5H, s) , 10,64 (0,5H, s) , 9,01 (2H, bb) , 5,08 (0,5H, s), 4,95 (0,5H, s), 4,73 (1H, m), 3,51-2,90 (6H, m), 2,62-1,10 (19H, m) , 0,82 (3H, s) , 0,76 (3H, s) .

Exemplo 43

Hidrocloreto de (E, Z)-3-[3-(S)-pirrolidinil] oxiimino-5ot-hidroxi-6-(E)-hidroxiimino-androstan-17-ona (I-bq)

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 partindo de 5a-Hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (Il-aq, Prep. 27, 100 mg) e di-hidrocloreto de 3 — (S) — pirrolidiniloxiamina (ΙΙΙ-d, Prep. 4, 50 mg), obteve-se o composto do titulo I-bq (90 mg, 68 %), após liofilização do hidrocloreto precipitado, na forma de um pó branco. 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,72 (0,5H, bs), 10,63 (0,5H, bs), 9,02 (2H, bb) , 4,85 (1H, bs) , 4,73 (1H, bs) , 3,35-3,10 (6H, m) , 3,15 (1H, m) , 2,99 (1H, m) , 2,70-1,00 (17H, m) , 0,84 (1,5H, s),0,83 (1,5H, s) , 0,78 (3H, s) .

Exemplo 44 67

Hemifumarato de (Z) 3-[3'-(S)-(1-metil)-pirrolidinil]-oxiimino-5ot-hidroxi-6- (E) -hidroxi-iminoandrostan-17-ona (I-br)

Obteve-se o composto do título I-cf seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 5a-hidroxi-6-(E)-hidroxiimino-androstano-3,17-diona (ΙΙ-aq, Prep. 27, 100 mg) e di-hidrocloreto de 3-(S)-(l- metil)pirrolidiniloxiamina (IlI-i, Prep. 9, 55 mg).

Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (S1O2, CHCI3/ MeOH/26% NH4OH 90/10/1). Adicionou-se às fracções menos polares concentradas a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH, seguido de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20. Filtrou-se o precipitado para dar o composto do título I-br (70 mg, 48%) , após liofilização, na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, dmso-d6, ppm de TMS) : δ 10,62 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 5,00 (s, 1H) , 4,70-4, 60 (m, 1H) , 3,20-1, 00 (m, 25H), 2,22 (s, 3H) , 0,80 S, 3H) , 0,78 (s, 3H) .

Exemplo 45

Fumarato de (E) 3-[3'- (S)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino- 5a-hidroxi-6-(E)-hidroxi-iminoandrostan-17-ona (I-bs)

Isolado das fracções mais polares concentradas após a cromatografia flash descrita no Exemplo 44. Adicionou-se a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH, seguido de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20. Filtrou-se o precipitado para dar o composto do título I-bs (50 mg, 32%), na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, dmso- d6, ppm de TMS' ) : δ 10, r 62 (s, 1H), 6,48 (s, 2H) , 5,00 (s 1H) , 4,63-4,48 (m, 1H) , 3, 20-1,00 (m, 25H), 2,22 (s, 3H) 0,82 (s, 3H), 0 ,73 (s, 3H) . 68

Exemplo 4 6

Fumarato de (Z)-3-[3'-(R)-(1-metil)-pirrolidinil]oxiimino-5af-hidroxi-6- (E) -hidroxi-iminoandrostan-17-ona (I-bt)

Obteve-se o composto do título I-bt seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 5a-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-aq, Prep. 27, 100 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)-(1-metil)pirrolidiniloxiamina (ΙΙΙ-j, Prep. 10, 55 mg). Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (SiCR, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). Adicionou-se às fracções menos polares concentradas a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH, seguido de uma mistura 1/1 de EtOAc/Et2<3. Filtrou-se o precipitado para dar o composto do título I-bt (32 mg, 20%), após liofilização, na forma de um pó branco amorfo. 1H-RMN (300 MHz, dmso-d6, ppm de TMS) : δ 10,58 (s, 1H) , 6, 52 (s, 2H), 5,20-5,10 (m, 1H) , 4,65-4,55 (m, 1H), 3,20 1,00 (m, 25H), 2,32 (s, 3H), 0,82 (s, 3H) , 0, 75 (s, 3H) .

Exemplo 47

Fumarato de (E) 3-[3'-(R)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino- 5a-hidroxi-6-(E)-hidroxi-iminoandrostan-17-ona (I-bu)

Isolado das fracções mais polares concentradas após a cromatografia flash descrita no Exemplo 46. Adicionou-se a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH, seguido de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20. Filtrou-se o precipitado para dar o composto do título I-bu (70 mg, 44 %) , na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, dmso-d6, ppm de TMS): δ 10,63 (s, 1H) , 6,51 (s, 2H) , 5,10 (bs, 1H) , 4, 65-4,55 (m, 1H) , 3,20-1,00 (m, 25H), 2,32 (s, 3H) , 0,82 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).

Exemplo 48 69

Fumarato_de_(E, Z) -3- (3' - (S) -pirrolidiniloxiimino) -5a- hidroxi-6-(E)-metoxiimino-androstan-17-ona (I-bv)

Obteve-se o composto do título 1-bv num rendimento de 40% seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 5a-hidroxi-6-(E)-metoxiiminoandrostano-3,17-diona (Il-ar, Prep. 28, 73 mg) e di-hidrocloreto de 3 — (S) — pirrolidiniloxiamina (ΙΙΙ-d, Prep. 4, 37 mg). Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (S1O2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). Adicionou-se às fracções concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de EtOAc/Et2<0, filtrou-se o precipitado para dar o composto do título I-bv na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,41 (s, 2H), 5,35 (bs, 0,5H), 5,21 (bs, 0,5H), 4,70 (bs, 1H) , 3,73 (s, 1,5H), 3,71 (s, 1,5H), 3,30-2, 90 (m, 7H) , 2,41-1,00 (m, 18H), 0,81 (s, 3H) , 0,72 (s, 3H).

Exemplo 49

Fumarato_de_(E, Z) -3- [3' - (R) -pirrolidinil] oxiimino-5of- hidroxi-6-(E)-metoxiimino-androstan-17-ona (I-bw)

Preparado num rendimento de 40% seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 partindo de 5a-hidroxi-6- (E)-metoxiiminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ar, Prep. 28, 420 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5, 210 mg). Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (Si02 CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0.1). Adicionou-se às fracções concentradas a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de EtOAc/Et20, filtrou-se o precipitado para dar o composto do titulo I-bw, após liofilização, na forma de um pó branco. 1H-RMN (30 0 MHz, DMSO-d6, ppm de 70 TMS) : δ 6,41 (s, 2H) , 5, 30-5,20 (bs, 1H) , 4,76-4, 65 (m 1H) , 4,75 (s, 1,5H) , 4,65 (s, 1,5H), 3, 30-2, 90 (m, 7H) 2,42-1,00 (m, 18H), 0,82 (s, 3H), 0,73 (s, 3H) .

Exemplo 50

Fumarato de (Z) 3-[3'-S)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino)- 5a-hidroxi-6-(E)-metoxi-iminoandrostan-17-ona (I-bx)

Obteve-se o composto do título I-bx seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 partindo de 5a-hidroxi-6-(E)-metoxiiminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ar, Prep. 28, 100 mg) e di-hidrocloreto de 3-(S)-(1-metil)pirrolidiniloxiamina (IlI-i, Prep. 9, 55 mg) . Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (S1O2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). Adicionou-se às fracções menos polares concentradas a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, filtrou-se o precipitado para obter o composto do título I-bx (49 mg, 30%) na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,41 (2H, s) , 5,24 (1H, bb) , 4,67 (1H, m) , 3,72 (3H, s), 3,15-2,75 (6H, m) , 2,43 (3H, s) , 2,65-1,00 (19H, m), 0,83 (3H, s), 0,75 (3H, s).

Exemplo 51

Fumarato de (E) 3-[3'-(S)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino)- 5a-hidroxi-6-(E)-metoxi-iminoandrostan-17-ona (I-by)

Isolado das fracções mais polares concentradas após a cromatografia flash descrita no Exemplo 50. Adicionou-se a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, filtrou-se o precipitado para obter o composto do título I-by (50 mg, 71 30%) na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 6,41 (s, 2H) , 5,20 (1H, bb) , 4,58 (1H, m) , 3,76 (3H, s), 3,15-2,75 (6H, m) , 2,33 (3H, s) , 2,60-1,10 (19H, m), 0,83 (3H, s), 0,75 (3H, s) .

Exemplo 52

Fumarato de (Z)-3-[3'- (R)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino-5a-hidroxi-6-(E)-metoxi-iminoandrostan-17-ona (I-bz)

Obteve-se o composto do título I-bz seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 partindo de 5a-hidroxi-6-(E)-metoxiimino-androstano-3,17-diona (ΙΙ-ar, Prep. 28, 70 mg) e de di-hidrocloreto de 3-(R)-(1-metil)pirrolidiniloxiamina (ΙΙΙ-j, Prep. 10, 37 mg). Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (S1O2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). Adicionou-se às fracções menos polares concentradas a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de EtOAc/Et20, filtrou-se o precipitado para dar o composto do titulo I-bz (40 mg, 36%) na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,52 (s, 2H), 5,18 (1H, s), 4,58 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3, 30-3,20 (6H, m) , 3,15-3,02 (1H, m) , 2,80-1,10 (18H, m) , 2,24 (3H, s), 0,82 (3H, s), 0,76 (3H, s) .

Exemplo 53

Fumarato de (E) 3-[3'-(R)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino)- 5a-hidroxi-6-(E)-metoxi iminoandrostan-17-ona (I-ca)

Isolado das fracções mais polares concentradas após a cromatografia flash descrita no Exemplo 52. Adicionou-se a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de EtOAc/Et20, filtrou-se o precipitado para dar o composto do titulo I-ca (56 mg, 50 %) na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm 72 de TMS): δ 6,51 (s, 2H) , 5,28 (1H, bb), 4,62 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,30-3 ,20 (6H, m) , 3,05-2,95 (1H, m), 2,90-1,10 (18H, m), 2,32 ( 3H, s), 0 ,82 (3H, s), 0, 76 (3H, s)

Exemplo 54

Fumarato de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiiminoandrostano-7,17-diona (I-cb)

Preparado num rendimento de 50% conforme o descrito no Exemplo 1 partindo de androstano-3,7,17-triona (Il-as, Prep. 29) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,00 (3H, bb), 6,40 (2H, s), 4,74 (1H, m), 3,35-0,94 (26H, m) , 1,13 (3H, s) , 0,78 (3H, s) .

Exemplo 55

Fumarato_de_(E, Z) -3- [3' - (S) - pirrolidinil]oxiiminoandrostano-7,17-diona (I-cc)

Preparado num rendimento de 82% seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 partindo de androstano-3,7,17-triona (ΙΙ-as, Prep. 29, 122 mg) e di-hidrocloreto de 3 — (S) — pirrolidiniloxiamina (ΙΙΙ-d, Prep. 4, 75 mg) . Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (SÍO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). Adicionou-se às fracções concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, filtrou-se o precipitado para dar o composto do título I-cc na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,41 (s, 2H) , 5,75-5, 65 (m, 1H) , 3, 30-3, 00 (m, 6H) , 2, 95-2,80 (dd, 0,5H), 2,75-2, 60 (dd, 0,5H), 2,45-1,05 (m, 19H), 1,12 (s, 3H), 0,78 (s, 3H) .

Exemplo 56 73

Fumarato de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7(E)-hi-droxiiminoandrostan-17-ona (I-cd)

Preparado num rendimento de 50% conforme o descrito no Exemplo 1 partindo de 7-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (Hat, Prep. 30) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,39 (0,5H, s), 10,36 (0,5H, s), 8,66 (3H, bb) , 6,40 (2H, s) , 4,66 (1H, m) , 3,20-2,78 (6H, m) , 2,45-0,83 (20H, m), 1,01 (3H, s), 0,80 (3H, s) .

Exemplo 57

Fumarato de_(E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7(E)- metoxi-iminoandrostan-17-ona (I-ce)

Preparado num rendimento de 50% conforme o descrito no Exemplo 1 partindo de 7-(E)-metoxiiminoandrostano-3,17-diona (Ilau, Prep. 31) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,00 (3H, bb) , 6,40 (2H, s) , 4,69 (1H, m) , 3,72 (3H, s) , 3,22-2,78 (6H, m) , 2, 61-0, 87 (20H, m) 1,00 (3H, s), 0,80 (3H, s) .

Exemplo 58

Fumarato de (E,Z)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7-(E)-aliloxiiminoandrostan-17-ona (1-cm)

Preparado num rendimento de 49% conforme o descrito no Exemplo 1 partindo de 7-(E)-aliloxiiminoandrostano-3,17-diona (Ilav, Prep. 32, 270 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5, 133 mg) . Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (SÍO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). Adicionou-se às fracções concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 74 deEt0Ac/Et20, filtrou-se o precipitado para dar o composto do título I-cf na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS) : δ 7,48 (1H, bs), 6,42 (2H, s) , 6,00- 5,85 (1H, m) , 5,30-5,10 (2H, m) , 4,70 (1H, bs) , 4,45 (2H, d), 3,20-2,80 (6H, m) , 2,40-1, 10 (20H, m) , 1,00 (3H, s) , 0,81 (3H, s) .

Exemplo 59

Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7-metilenoandrostan-17-ona (I-cg)

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 7-metilenoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-aw, Prep. 33, 110 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5, 64 mg) , obteve-se o composto do título I-cg (134 mg, 87%) na forma de um pó amarelo claro. 1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ ! 3,91 (2H, bb), 4,72 (2H, bs), 4, 67 (1H, bs), 3,30-3,15 (6H, m) , 3,00 (0,5H, m) , 2,85 (0 ,5H, m) , 2,45-1, 00 (19H, m) , 1,00 (1, 5H, s), 0, 99 (1,5H, s) , 0,81 (3H, s) .

Exemplo 60

Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3'-R)-pirrolidinil]oxiimino-7a-hidroximetilandrostan-17-ona (I-ch)

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 7a-hidroximetilandrostano-3,17-diona (ΙΙ-av, Prep. 34, 90 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5, 50 mg) , obteve-se o composto do título I-ch (100 mg, 80%) na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,08 (2H, bb) , 4,72 (1H, m) , 4,32 (1H, m) , 3,60-3,15 (8H, m) , 3,01 (0,5H, m) , 2,75 (0,5H, m) , 2,40-0, 90 (20H, m) , 0,89 (1,5H, s) , 0,88 (1,5H, s) , 0,76 (3H, s) . 75

Exemplo 61

Hidrocloreto de (E, Z)-3-[3'- (R)-pirrolidinil] οχίίιηίηο-7β-hidroximetilandrostan-17-ona (I-ci)

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 7p-hidroximetilandrostano-3,17-diona (ΙΙ-aw, Prep. 34, 80 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5, 44 mg) , obteve-se o composto do titulo I-ci (53 mg, 48%) na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, dmso- d6, ppm de TMS) : δ 9, 08 (2H, bb), 4,76 (1H, m) , 4,40 (1H, m) , 3,60-3,15 (8H, m) , 3, 05 (0,5H, m) , 2,85 (0,5H, m) , 2,40 -0, 90 (20H, m) , 0,85 (3H, s), 0,79 (3H, s).

Exemplo 62

Fumarato_de_(E, Z) -3- [3' - (R) -pirrolidinil] oxiimino-7g- hidroxi-androstan-17-ona (I-cj)

Preparado num rendimento de 41% conforme o descrito no Exemplo 1 partindo de 7a-hidroxiandrostano-3,17-diona (II-ax, Prep. 35, 210 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)- pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5, 120 mg). Purificou-se o produto bruto por cromatograf ia flash (SiC>2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). Adicionou-se às fracções concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, filtrou-se o precipitado para dar o composto do titulo I-cj na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 6,42 (2H, s) , 4,62 (1H, bs) , 4,32 (1H, bb), 3,75 (1H, m), 3,15-2,90 (5H, m), 2,40-1,00 (21H, m), 0,85 (3H, s), 0,72 (3H, s).

Exemplo 63

Hidrocloreto de (E, Z) -3-[3' - (R) -pirrolidinil] oxiimino-7oí-metilandrostan-17-ona (I-ck) 76

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 7a-metilandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ay, Prep. 36, 31 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5, 21 mg) , obteve-se o composto do titulo (40 mg, 93%) , após liofilização, na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 8,94 (2H, bb), 4,72 (1H, m) , 3,50-3,10 (6H, m), 3,01 (1H, m), 2,40-0, 99 (20H, m) , 0,92-0,83 (6H, m), 0,79 (3H, s) .

Exemplo 64

Hidrocloreto de (E, Z)-3-[3' - (R) -pirrolidinil] οχϋιηίηο-7β-metilandrostan-17-ona (I-cl)

Preparado num rendimento de 92% conforme o descrito no Exemplo 1 partindo de 7β-metilandrostano-3,17-diona (Il-az, Prep. 37, 512 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)- pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5, 282 mg). Extraiu-se a fase orgânica com THF, lavou-se com solução salina saturada, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e evaporou-se à secura para obter o composto do titulo I-cl na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 9,08 (2H, bb), 4,71 (1H, m), 3,30-3,10 (6H, m), 3,05 (0.5H, m) , 2,78 (0.5H, m), 2,40-0,90 (19H, m), 0,99 (3H, d), 0,82 (3H, s), 0,78 (3H, s) , 0, 80-0,70 (1H, m) .

Exemplo 65

Hidrocloreto de (E)-3-[3'- (R)-pirrolidinil]oxiimino-7β-metil-androstan-17-ona (I-cm)

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 65 e partindo de 7β-metilandrostano-3,17-diona (ΙΙ-az, Prep. 37, 90 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5, 50 mg), obteve-se o composto do titulo I-cm (46 mg, 36%), após cristalização a partir de MeOH/EtOAc, na forma 77 um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- -d6, ppm de TMS) : δ 4 (2H, bb) , 4,72 (1H, m) , 3, 50- -3, 10 (6H, m) , 3,01 (1H, 2,40-0, 95 (20H, m) , 0, 98 (3H, d) , 0,84 (3H, s), 0,78 (3Η, s) .

Exemplo 66

Hidrocloreto de (Z)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7ft-metil-androstan-17-ona (I-cn)

Obteve-se o composto do título I-cn (50 mg, 40%) da solução mãe do Exemplo 65, após evaporação e trituração do resíduo com EtOAc, na forma de um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 9,14 (2H, bb) , 4,72 (1H, m) , 3,45-3, 05 (6H, m), 2,78 (1H, m) , 2,40-0, 95 (20H, m) , 0,98 (3H, d), 0,84 (3H, s), 0,79 (3H, s) .

Exemplo 67

Hidrocloreto de (Z,E)-3-(3'-(R)-pirrolidiniloxiimino)-7-(espirociclopropano)androstan-17-ona (I-co)

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 7-(espirociclopropano)androstano-3,17-diona (ΙΙ-ba, Prep. 38, 55 mg) e di-hidrocloreto de 3- (R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5, 30.mg), obteve-se o composto do título Ico (61 mg, 80%) na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,02 (2H, bb), 4,71 (1H, m), 3,30- 3, 15 (6H, m) , 3,05 (0, 5H, m) , 2,70 (0, 5H, dd), 2,42-0,84 (19H, m) , 0,93 (1,5H, s) , 0,92 (1, 5H, s) , 0,80 (3H, s), 0,75-0,70 (2H, m), 0,62 (1H, m), 0,34 (1H, m).

Exemplo 68

Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7a-for-mamidoandrostan-17-ona (I-cp) 78

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 7a-formamidoandrostano-6,17-diona (ΙΙ-bb, Prep. 39, 70 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5, 40 mg), obteve-se o composto do titulo I-cp (73 mg, 77%), após centrifugação, na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,15 (2H, bb), 8,12 (1H, m) , 7,98 (1H, m) , 4,73 (1H, m) , 4,05 (1H, m) , 3,30-3,10 (6H, m) , 3,05 (0,5H, m) , 2,70 (0,5H, m) , 2,40-1,00 (19H, m) , 0,90 (1,5H, s) , 0,89 (1,5H, s) , 0,79 (3H, s) .

Exemplo 69

Hidrocloreto de (E)-3-[3'-(E)-pirrolidinil]oxiimino-7g-metoxicarbonilandrostan-17-ona (I-cq)

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 7a-metoxicarbonilandrostano-3,17-diona (ΙΙ-bc, Prep. 40, 60 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5, 30 mg), obteve-se o composto do titulo I-cq (26 mg, 32%) na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, dmso- -d6, ppm de TMS): δ 8,99 (2H, bb) , 4,71 (1H, m), 3,57 (3H, s) , 3, 35-3, ,20 (6H, m) , 3,15 (1H, m) , 3,05 (1H, m) , 2,74 (1H, m) , 2, . 40-0,95 (18H, m) , 0,89 (3H, s), 0,78 (3H, s) .

Exemplo 70

Hidrocloreto de (E,Z)-3-(3'-(R)-pirrolidiniloxiimino)-6-(E) -hidroxiimino-7oí-hidroxi-androstan-17-ona (I-cr)

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 6- (E) -hidroxiimino-7of-hidroxiandrostano-3,17-diona (Il-bd, Prep. 41, 83 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)- pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5, 48 mg) , obteve-se o composto do título I-cr (75 mg, 66%) na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,72 79 bs) , 10 , 63 (0 ,5H, bs) , 9, 02 (2H, bb) , 5, 17 (1H, d) , 1H, bs) , 4,73 (1H, bs) , 3, 35- -3, 10 (6H, m) , 3, 15 (1H, 99 (1H, m) , 2 ,70- 1,00 (1 6H, m) , 0,89 (3H, s) , 0,88 (3Η, s) .

Exemplo 71

Fumarato_de_(E, Z) -3- [3' - (R) -pirrolidinil] oxiimino-6ot- hidroxi-metilandrostano-7,17-diona (I-cs)

Preparado num rendimento de 67%, conforme o descrito no Exemplo 1 e partindo de 6a-hidroximetilandrostano-3,7,17-triona (ΙΙ-be, Prep. 42) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5) . Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (SÍO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). Adicionou-se às fracções concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, filtrou-se o precipitado para obter o composto do titulo I-cs na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,41 (2H, s), 4,69 (1H, m), 4,18 (1H, bb), 3,70-3,00 (8H, m) , 2,80-1, 00 (19H, m), 1,15 (3H, s), 0,79 (3H, s) .

Exemplo 72

Fumarato de (E,Z)-3-[3'-(R)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona (I-ct)

Preparado num rendimento de 57% conforme o descrito no Exemplo 1 e partindo de 6a-hidroximetilandrostano-3,7,17-triona (ΙΙ-be, Prep. 42) e di-hidrocloreto de 3-(R)-(l-metil)pirrolidiniloxiamina (ΙΙΙ-j, Prep. 10). Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (Si02, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). Adicionou-se às fracções concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de 80

Et0Ac/Et20, filtrou-se o precipitado para obter o composto do titulo I-ct na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- •d6, ppm de TMS) : δ 6,56 (2H, s) , 4, 62 (1H, m), 4,17 (1H, bb) , 3, 70-3 , 30 (8H, m), 3,22-3 ,12 (1H, m ), 3,06- 2, 92 (1H, m) , 2, 37 ( 1,5H , s) , 2,35 (1, 5H, s) , 2 ,90-1,00 (17H, m) , 1,17 d r 5H, s) , 1,16 (1,5H, s), 0, 78 (3H, s) . Exemplo 73 Fumarato de (E,Z) -3- [3' -(S)-(l -metil)- pirrolidinil]oxiimino-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona (I-cu)

Preparado num rendimento de 72% conforme o descrito no Exemplo 1 e partindo de 6a-hidroximetilandrostano-3, 7,17-triona (ΙΙ-be, Prep. 42) e di-hidrocloreto de 3—(S) — (1 — metil) pirrolidiniloxiamina (IlI-i, Prep. 9). Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (Si02, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). Adicionou-se às fracções concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, filtrou-se o precipitado para obter o composto do titulo I-cu na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,55 (2H, s), 4,62 (1H, m) , 4,18 (1H, bb) , 3,70-3,30 (8H, m) , 3,20-3,10 (1H, m) , 3, 05-2, 95 (1H, m) , 2,32 (3H, s) , 2,80-1, 00 (17H, m), 1,16 (3H, s), 0,79 (3H, s) .

Exemplo de Referência 74

Hidrocloreto de 3β-(3-(R,S)-piperidinilcarboniloxi)andros-tano-6,17-diona (I-cv)

Adicionou-se a uma solução de 3β-[(R,S)-(1-tert-butoxicarbonilpiperidin-3-il)carboniloxi]androstano-6, 17-diona (ΙΙ-bf, Prep. 43, 49 mg) em EtOAc (0,6 mL) , a 0°C, HC1 5N em EtOAc (0,85 mL) . Após agitar durante 15 min à 81 temperatura ambiente, evaporou-se a solução e triturou-se o residuo com Et20 para obter o composto do titulo I-cv (21 mg, 50%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 8,84 (1H, bb), 8,56 (1H, bb), 4,61 (1H, m), 3,50-1,20 (29H, m) , 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).

Exemplo de Referência 75

Hidrocloreto de 3β-(4-piperidinilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (I-cw)

Preparado num rendimento de 61% conforme o descrito no Exemplo 29 partindo de 3β-(N-(tert- butoxicarbonil)piperidin-4-ilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (ΙΙ-bg, Prep. 44) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,90 (1H, bb) , 8,80 (1H, bb) , 4,62 (1H, m) , 3,50-1,20 (29H, m), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).

Exemplo de Referência 76

Hidrocloreto de 3β-(3-azetidincarboniloxi)androstano-6,17-diona (I-cx)

Preparado num rendimento de 30% conforme o descrito no Exemplo 29 partindo de 3β-(N-(tert-butoxicarbonil)azetidin-3-ilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (ΙΙ-bh, Prep. 45). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,95 (2H, bb) , 4,64 (1H, m) , 4,2-1 (25H, m) , 0,78 (3H, s) , 0,69 (3H, s) .

Exemplo de Referência 77

Fumarato de 3β-(3(R,S)-pirrolidinilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (I-cy)

Preparado num rendimento de 50% conforme o descrito no Exemplo 29 partindo de 3β-(N-(tert-butoxicarbonil)-pirrolidin-3(R,S)-ilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (II- 82 bi, Prep. 46). Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (SiCq, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). Adicionou-se às fracções concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH, seguido de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20. Filtrou-se o precipitado para obter o composto do titulo I-cy. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 8,00 (3H, bb) 6,43 (2H, s) , 4,60 (1H, m) , 3,30-2, 90 (5H, m) , 2,45-1,13 (22H, m), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s) .

Exemplo de Referência 78

Fumarato de 3β-(2(R,S)-morfolinilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (I-cz)

Preparado num rendimento de 54% conforme o descrito no Exemplo 32 partindo de 3β-(N-(tert-butoxicarbonil)morfolin-2(R,S)-ilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (ΙΙ-bj, Prep. 47). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,00 (3H, bb) , 6,43 1 :2h, s) , 4, 63 (1H, m) , 4,09 (1H, m) , 3,79 (1H, m) , 0, 69 3,50-2, (3H, s 60 ) · (5 H, m) , 2,45-1,14 (20H, m) , 0,78 (3H, s) ,

Exemplo de Referência 79

Di-hidrocloreto de 3β-(2-(R,S)-piperazinilcarboniloxi) androstano-6, 17-diona (I-da)

Preparado num rendimento de 80% conforme o descrito no Exemplo 29 partindo de 3β-(N,N'-bis(tert-butoxicar-bonil)piperazin-2(R,S)-ilcarboniloxi)androstano-6, 17-diona (ΙΙ-bk, Prep. 48). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,56 (4H, bb) , 4,75 (1H, m) , 4,53 (1H, m) , 3,70-3,10 (6H, m) , 2, 60-1,15 (20H, m), 0,78 (3H, s), 0,71 (3H, s) . 83

Exemplo de Referência 80

Fumarato de 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio]-6-metilenoandros-tano-17-ona (I-db)

Adicionou-se a uma solução agitada de 3a-mercapto-6-metilenoandrostano-17-ona (ΙΙ-bl, Prep. 49) (100 mg) em DMF seco (2 mL) , NaH 60% em óleo (30 mg) a 0°C. Ao fim de 5 min., adicionou-se gota a gota, durante 30 min, uma solução de hidrocloreto de (RS)3-bromopirrolidina (Prep. 64, 60 mg) em DMF (1 mL) à temperatura ambiente. Ao fim de 2 horas, adicionou-se uma solução de NatbPCb a 5%. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com EtOAc. Lavaram-se as camadas orgânicas com solução salina saturada, secaram-se sobre Na2SC>4 e evaporaram-se à secura. Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (SiC>2, CH2Cl2/MeOH/NH3 93/7/0,7). Adicionou-se às fracções concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de EtOAc, filtrou-se o precipitado para obter 0,10 g (62%) do composto do titulo I-db na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- -d6, ppm de TMS): δ 9, 01 (2H, bb) , 6,42 (2H, s) , 4,78 (1H, m) , 4,73 (1H, m), 4,38 (1H, m) , 3,57 (1H, m) , 3,30-3,10 (6H, m) , 2,45-0,95 (20H, m) , 0,76 (3H, s), 0,63 (3H, s).

Exemplo de Referência 81

Fumarato de 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio]androstano-6,17-diona (I-dc)

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 80 e partindo de 3a-mercaptoandrostano-6,17-diona (Ilbm, Prep. 50) (200 mg), obteve-se o fumarato de 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio] an-drostano-6,17-diona a partir do produto bruto por adição de ácido fumárico (58 mg) e lavagem do precipitado com EtOAc para dar 130 mg (rendimento 60%) . 1H-RMN (300 MHz, 84 DMS0-d6, ppm de TMS) : δ 6,42 (2H, s) , 4,69 (1H, m) , 3,57 (1H, m) , 3,30-3,10 (6H, m) , 2,45-0, 95 (20H, m) , 0,76 (3H, s) , 0, 63 (3H, s) .

Exemplo de Referência 82

Fumarato de 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltiol-6-(E)-hidroxiimino-androstano-17-ona (1-dd)

Preparou-se o composto do título seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de fumarato de 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio]androstano-6,17-diona (I-dc, Exemplo 81, 115 mg) e hidrocloreto de hidroxilamina (20 mg). Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (SÍO2, CH2Cl2/MeOH/NH3 9/1/0,1). Adicionou-se às fracções concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, filtrou-se o precipitado para dar o composto do título I-dd na forma de um sólido branco com um rendimento de 65%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,72 (1H, bs) , 6, 42 (1H, m) , 4, 69 (1H, m), 3, 57 (1H, m) , . 3,30-3,10 (6H, m), 2,40-0,95 (20H, m) , 0,76 (3H, s) , 0. 63 (3H, s) .

Exemplo 83

Formiato de 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil]androstano-6, 17-diona (I-de)

Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 2 horas, uma solução de 3α-[1-(tert-butoxicarbonil)pirrolidin-3-(S)-il) -(Z)-vinil]androstano-6,17-diona (ΙΙ-bn, Prep. 51, 110 mg) em ácido fórmico (3 mL) . A seguir adicionou-se 15 mL de água destilada, e liofilizou-se a mistura resultante para dar o composto do título I-de na forma de um sólido branco, com um rendimento de 95%. 1H-RMN (300 MHz, DMSOd6, ppm de TMS): δ 9,01 (2H, bb) , 5,82 (1H, t) , 5,25 (1H, t) , 3,55- 85 3,05 (4Η, m) , 3,00-2, 05 (7Η, m) , 2,00-1,10 (17Η, m) , 0,86 (3Η, s) , 0,78 (3Η, s) .

Exemplo 84

Formiato de 3α-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]andros-tano-6,17-diona (I-df)

Preparou-se o composto do título com um rendimento de 93% conforme o descrito no Exemplo 83 partindo de 3a-[l-(tert-butoxicarbonil)pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]androstano- 6.17- diona (ΙΙ-bc, Prep. 53). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 8,99 (2H, bb), 5,80 (1H, t), 5,20 (1H, t) , 3,55-3,05 (4H, m) , 3,00-2, 05 (7H, m) , 2,00-1,10 (17H, m) , 0,85 (3H, s) , 0,77 (3H, s) .

Exemplo 85

Formiato de 3a-[2-(pyl)eridin-4-il)-(Z)-vinil]androstano- 6.17- diona (I-dg)

Preparou-se o composto do título com um rendimento de 90% conforme o descrito no Exemplo 83 partindo de 3a-[l-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-(Z)-vinil]androstano-6,17-diona (Prep. 55, Il-bp). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,98 (2H, bb) , 5,74 (1H, t) , 5,19 (1H, t) , 4,20-3,95 (2H, m) , 3, 00-1, 05 (28H, m) , 0,85 (3H, s) , 0,77 (3H, s) .

Exemplo 86

Formiato de 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil]androstano- 6,17-diona (I-dh)

Preparou-se o composto do título com um rendimento de 70% conforme o descrito no Exemplo 83 partindo de 3a-[l-(tert-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-(Z)-vinil]androstano-6, 17- 86 diona (Prep. 57, II-bq) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : : δ 8, 99 (2H, bb), 5,82 (1H, t) , 5,65 (1H, 3, 95 (2H , m) , 3, 65 -3,45 (3H, m) , 2,60-1,10 (21H (3 H, s) , 0,77 (3H, s) .

Exemplo 87

Fumarato de (Z) -3-[3-(S) -pirrolidinil) oxiimino]-6of-hidroxi-metilandrostano-7,17-diona (I-di)

Preparado com rendimento de 67% conforme o descrito no Exemplo 1 e partindo de 6a-hidroximetilandrostano-3,7,17-triona (ΙΙ-be, Prep. 42) e di-hidrocloreto de 3 — (S) — pirrolidiniloxiamina (ΙΙΙ-d, Prep. 4). Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (SÍO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). Adicionou-se às fracções concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de Et20, filtrou-se o precipitado para obter o composto do titulo I-di com rendimento 35%, na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 9,02 (2H, bb) , 6,41 (2H, s) , 4,69 (1H, m) , 4,25 (1H, t) , 3,55 (2H, m) , 3,32-3,10 (6H, m) , 2,51 (2H, m) , 2,10 (1H, m) , 1,90-1,10 (16H, m) , 0,95 (3H, s) , 0,80 (3H, s) .

Exemplo 88

Fumarato de (E) -3-[3-(S) -pirrolidinil) oxiimino]-6of-hidroxi-metilandrostano-7,17-diona (I-dj)

Obteve-se o composto do titulo a partir das segundas fracções da coluna descrita no Exemplo 87. Adicionou-se às fracções concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de Et20, filtrou-se o precipitado para obter o composto do titulo I-dj com rendimento 40%, na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,01 (2H, bb) , 6,42 (2H, s) , 87 4, 69 (1H, m) , 4,25 (1H, t) , 3,55 (2H, m) , 3,30-3,05 (6H, m) , 2,51 (2H, m) , 2 ,10 (1H, m) , 1,90-1,10 (16H, m) , 0,95 (3H, s) , 0,80 (3H, s ) ·

Exemplo 89

Hidrocloreto de (E, Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil] oxiimino-6ot-hidroximetil-7g-hidroxiandrostan-17-ona (I-dk)

Preparado conforme o descrito no Exemplo 1 e partindo de 6a-hidroximetil-7oí-hidroxiandrostano-3,17-diona (Il-br, Prep. 59) (280 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5) (150 mg) . Depois de 2 horas à temperatura ambiente, adicionou-se NaCl e agitou-se durante 15 min. Extraiu-se a mistura com THF (3x), lavou-se as fases orgânicas combinadas com solução salina saturada, secou-se sobre Na2S04 e filtrou-se. Centrifugou-se o precipitado sólido obtido do filtrado e lavou-se com AcOEt/iPrOH 9:1, para obter o composto do titulo I-dk com um rendimento 55%. 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS): δ 8, 99 (2H, bb) , 4,69 (1H, m) , 4, .35 (1H, t) , 4,26 (1H, d), 3,86 (1H, m) , 3,40 (2H, t) , 3, 25-3,00 (6H, m), 2,40-1,10 (19H, m) , 1,00 (3H, s), 0 ,84 (3H , s) . Exemplo 90 Hidro clore to de (E,Z) - 3- [3 - (8 )-pirrol idinil]oxiimino-6a- hidro ximet il-7a-hidroxiandros' tan -17-ona (I-dl)

Preparado com rendimento 61% conforme o descrito no Exemplo 89 e partindo de 6a-hidroximetil-7a-hidroxiandrostano-3, 17-diona (ΙΙ-br, Prep. 59) (280 mg) e di-hidrocloreto de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (ΙΙΙ-d, Prep. 4) (150 mg) na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,02 (2H, bb) , 4,69 (1H, m) , 4,35 (1H, t) , 4,26 (1H, d), 88 3,86 (1Η, m) , 3,40 (2H, t) , 3,20-3, 00 (6H, m) , 2,40-1,10 (19H, m), 1,01 (3H, s), 0,82 (3H, s).

Exemplo 91

Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7g-metoximetilandrostan-17-ona (I-dm)

Preparado com rendimento de 80% conforme o descrito no Exemplo 1 e partindo de 7a-metoximetilandrostano-3,17-diona (ΙΙ-bs, Prep. 60) (200 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)- pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5) (115 mg) na forma de um pó branco. 1 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,01 (2H, bb) , 4,69 (1H, m) , 3,35 (3H, s) , 3,28-3, 00 (8H, m) , 2,53-0,75 (21H, m), 1,10 (3H, s), 0,90 (3H, s) .

Exemplo 92

Fumarato de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7a-metoxi-androstan-17-ona (I-dn)

Preparado com rendimento 75% conforme o descrito no Exemplo 1 e partindo de 7a-metoxiandrostano-3,17-diona (Il-bt, Prep. 61) (150 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)- pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5) (110 mg) na forma de um pó branco. 2HRMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 8,99 (2H, bb) , 6,42 (2H, s) , 4,69 (1H, m) , 3,35 (3H, s) , 3,20-3,00 (6H, m) , 2,58-1,00 (21H, m) , 0,96 (3H, s) , 0,78 (3H, s) .

Exemplo 93

Hidrocloreto_de_(E, Z) -3- [3- (R) -pirrolidinil] oxiimino- androstano-6of, 17ft-diol (I-do) 89 1

Preparado com rendimento 85% conforme o descrito no Exemplo 2 e partindo de 6a,17p-dihidroxiandrostano-3-ona (preparada conforme o descrito em EP 0825197 Bl, 100 mg) e di- hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5) (60 mg) na forma de um pó branco. 1 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,01 (2H, bb), 4,69 (1H, m), 4,30-4,20 (2H, m), 3,70-3,50 (2H, m) , 3,35-3,10 (6H, m) , 2,50-1, 00 (20H, m) , 0, 96 (3H, s), 0,78 (3H, s) .

Exemplo 94

Hidrocloreto de (E, Z)-3-[3' - (R) -pirrolidinil] οχϋιηίηο-6β-hidroxiandrostan-17-ona (I-dp)

Preparado com rendimento 80% conforme o descrito no Exemplo 1 e partindo de 6β-1ιίδηοχί3ηδηο3ό3ηο-3, 17-diona (100 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5) (60 mg) na forma de um pó branco. 2H-RMN (300 MHz, DMSO- d6, ppm de TMS): δ 9,02 (2H, bb) , 4,69 (1H, m) , 4,34 (1H, d), 3,75 (1H, m) , 3,35-3,10 (6H, m) , 2,50-1,00 (20H, m) , 0,96 (3H, s), 0,78 (3H, s) .

Exemplo 95

Fumarato_de_(E,Z)-3-[3'-(R)~ (1-metil) - pirrolidinil] oxiimino-5ot-hidroxi-6- (E) - 90 1 hidroxiiminoandrostan-17-ona (I-dq)

Preparado com rendimento 65% conforme o descrito no Exemplo 2 e partindo de 5a-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-aq, Prep. 27) (100 mg) e di-hidrocloreto de 3-(R)-(1-metil)pirrolidiniloxiamina (ΙΙΙ-j, Prep. 10) (60 mg) na forma de um pó branco. 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,71 (1H, bs) , 6,41 (2H, s) , 5,28 (1H, bb) , 4,69 (1H, m) , 3,37-3,10 (7H, m) , 2,32 (3H, s) , 2,25-1,10 (18H, m), 0,85 (3H, s), 0,74 (3H, s).

Exemplo 96

Fumarato de (Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-5a-hidroxi-6-(E)-hidroxiimino-androstan-17-ona (I-dr)

Obteve-se o composto do título I-dr seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 5a-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-aq, Prep. 27, 3 g) e di-hidrocloreto de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e, Prep. 5, l,7g). Purificou-se o produto bruto (uma mistura 70/30 dos isómeros E/Z) por cromatografia flash (S1O2, CH2Cl2/MeOH/2 6% NH4OH 90/10/1). Adicionou-se às fracções menos polares concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH, seguido de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20. Filtrou-se o precipitado para obter o composto do título I-dr com rendimento 32%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,67 (1H, s) , 9,01 (2H, bb) , 6,41 (2H, s), 5,08 (0,5H, s), 4,95 (0,5H, s), 4,73 (1H, m), 3,51-2,90 (6H, m), 2,62-1,10 (19H, m), 0,82 (3H, s), 0,76 (3H, s) .

Exemplo 97

Fumarato de (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-5a-hidroxi-6- (E)-hidroxiimino-androstan-17-ona (I-ds)

Isolado das fracções mais polares concentradas depois da cromatografia flash descrita no Exemplo 95. Adicionou-se a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH, seguido de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20. Filtrou-se o precipitado para obter o composto do título I-ds com rendimento 48% na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,64 (0,5H, s), 9,01 (2H, bb) , 6,41 (2H, s), 5,08 (0 , 5H , s) , 4,95 (0,5H, s) , 4,73 \—1 m) , 3,51-2,90 (6H, m) , 2, 62-1,10 (19 Η, m), 0,82 (3H, s) , 0,76 (3H, s) . 91

Exemplo 98

Fumarato de (Z) 3-[3- (S)-pirrolidinil]oxiimino-5a-hidroxi- 6-(E)-hidroxiimino-androstano-17-one (I-dt)

Adicionou-se, a 0°C, a uma solução agitada de (Z)—3 — [ (S)—3 — N-(9H-fluoren-9-ilmetil)pirrolidinil]oxiimino-5a-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-17-ona (ΙΙ-bu, Prep. 62, 920 mg) em THF seco (12 mL), fluoreto de tetrabutilamónio 1M em THF (1,7 mL). Após agitar à temperatura ambiente durante 3 horas, concentrou-se a solução num pequeno volume e purificou-se por cromatografia flash (SÍO2, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). Adicionou-se às fracções concentradas a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Filtrou-se o precipitado para obter o composto do título I-dt com rendimento 80%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,72 (1H, bs) , 9,02 (2H, bb) , 6,41 (2H, s) , 4,85 (1H, bs), 4,73 (1H, bs), 3,35-3,10 (6H, m) , 3,15 (1H, m) , 2,99 (1H, m) , 2,70-1, 00 (17H, m) , 0,84 (3H, s) , 0,78 (3H, s) .

Exemplo 99

Fumarato de (E)-3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiimino-5a-hidroxi-6- (E)-hidroxiimino-androstan-17-ona (I-du)

Adicionou-se, a 0°C, a uma solução agitada de (E)-3-[(S)-3-N-(9H-fluoren-9-ilmetil)pirrolidinil]oxiimino-5a-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-17-ona (ΙΙ-bv, Prep. 62, 930 mg) em THF seco (12 mL), fluoreto de tetrabutilamónio 1M em THF (1,7 mL) . Após agitar à temperatura ambiente durante 3 horas, concentrou-se a solução num pequeno volume e purificou-se por cromatografia flash (SÍO2, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). Adicionou-se às fracções concentradas a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Filtrou-se o precipitado para obter o composto do título I- 92 du com rendimento 80%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : : δ 10,63 (1H, bs), 9,02 (2H, bb) , 6,41 (2H, s), 4,85 (1H, bs), 4,73 (1H, bs), . 3,35-3,10 (6H, m) , 3, 15 (1H, m), 2, 99 (1H, m), 2,70-1,00 (17H, m) , 0,83 (3H, s) , 0,78 (3H, s) .

Exemplo 100

Fumarato de (E,Z)-3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiimino-6-(E)-hidroxiiminoandrost-4-en-17-ona (I-dv)

Preparado conforme o descrito no Exemplo 1 e partindo de 6-(E)-hidroxiiminoandrost-4-ene-3,17-diona (ΙΙ-bw, Prep. 63) (160 mg) e di-hidrocloreto de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (ΙΙΙ-d, Prep. 4) (90 mg). Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (Si02, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 90/10/1) . Adicionou-se às fracções concentradas a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH, e filtrou-se o precipitado para obter o composto do titulo I-dv com rendimento de 70%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,72 (1H, bs), 9,01 (2H, bb) , 6,41 (2H, s) , 6,16 (1H, bs) , 3,37-3,10 (7H, m) , 2,55-1,10 (16H, m), 0,95 (3H, s), 0,83 (3H, s) .

Exemplo 101 (Z)-3-[3- (S)-pirrolidinil]oxiimino-6-(E)-hidroxiiminoandrost-4-en-17-ona (I-dw)

Obteve-se o composto do titulo I-dw seguindo o procedimento descrito no Exemplo 100 e partindo de 6-(E)-hidroxiiminoandrost-4-ene-3,17-diona (ΙΙ-bw, Prep. 63, 200 mg) e di-hidrocloreto de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (IlI-d, Prep. 4) (110 mg) . Purificou-se o produto bruto (relação 1/1 dos isómeros E/Z) por cromatografia flash (Si02, CH2Cl2/MeOH/2 6% NH4OH 90/10/1). Evaporou-se à secura as 93 fracções menos polares para obter o composto do título I-dw com rendimento 65%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,72 (1H, bs) , 6,16 (1H, bs) , 4,69 (1H, m) , 3, 36-3,10 (7H, m) , 2, 60 -1,10 (16H, m) , 0,96 (3H, s), 0,83 (3H, s) .

Exemplo 102 (E)-3-[3-(S)-Pirrolidinil]oxiimino-6-(E) -hidroxiiminoandros-tano-4-en-17-ona (I-dx)

Isolada das fracções mais polares concentradas depois da cromatografia flash descrita no Exemplo 101, após evaporação à secura, com rendimento 55%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,71 (1H, bs), 6,16 (1H, bs), 4,69 (1H, m) , 3,36-3,10 (7H, m) , 2,55-1,10 (16H, m) , 0,95 (3H, s) , 0,82 (3H, s) .

Preparação 1

Di-hidrocloreto de 4-piperidiloxiamina (IlI-a) A uma solução de tert-butil-4-hidroxi-l-piperidinecarboxilato (1,00 g) , trifenil-fosfina (2,62 g) e N-hidroxiftalimida (1,63 g) em THF (55 mL) adicionou-se gota a gota, a 0°C, azodicarboxilato de diisopropilo (2,16 mL) . Após agitar durante 6 horas, evaporou-se o solvente e purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (SÍO2, n-hexano: EtOAc, de 8:2 a 6:4) para obter 1-tert-butoxicarbonil-4-ftalimidoxipiperidina (1,48 g, 85%). 1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 7,87 (4H, m) , 4,46 (1H, m) , 3, 82 (2H, m), 3,23 (2H, m) , 1,98 (2H, m) , 1,73 (2H, m) , 1,45 (9H, s) . A uma suspensão de 1-tert -butoxicarbonil-4-ftali- midoxipiperidina (430 mg) em MeOH (5 mL) adicionou-se hidrazina (26% em água, 0,23 mL). Após agitar à temperatura ambiente durante 15 min, filtrou-se a mistura. Evaporou-se 94 o filtrado à secura e purificou-se por cromatografia flash (S1O2, CH2Cl2:MeOH 9:1) para obter l-tert-butoxicarbonil-4-piperidiloxiamina (120 mg, 46%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 5,86 (2H, bb) , 3,55 (3H, m) , 3,00 (2H, m) , 1,75 (2H, m) , 1,37 (9H, s) , 1,32 (2H, m) .

Dissolveu-se l-tert-butoxicarbonil-4-piperidiloxiamina (120 mg) numa solução de HC1 5M em EtOAc (3 mL) . Ao fim de 1 hora, eliminou-se o solvente a pressão reduzida para obter o composto do titulo IlI-a (100 mg, 96%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,95 (3H, bb), 8,96 (2H, bb), 4,33 (1H, m) , 3,13 (2H, m) , 3,00 (2H, m) , 2,09 (2H, m) , 1,85 (2H, m).

Preparação 2

Di-hidrocloreto de 3-azetidiniloxiamina (IlI-b)

Suspendeu-se 1-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidina (9,70 g) em HC1 4,5M em EtOAc (35 mL) à temperatura ambiente e agitou-se durante 10 min. Em seguida, evaporou-se o solvente à secura para obter hidrocloreto de 1- (difenilmetil)-3-hidroxiazetidina (12,0 g, 100%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,30-7,70 (10H, m) , 5,85 (1H, s), 5,80 (1H, d), 4,46 (1H, m), 3,70-4,20 (4H, m).

Hidrogenou-se uma solução de hidrocloreto de 1- (difenilmetil)-3-hidroxiazetidina (11,8 g) em etanol absoluto (700 mL) , à temperatura ambiente sobre Pd(OH)2/C num agitador de Parr a 4 atm. Após 12 hr eliminou-se por filtração o catalisador e evaporou-se o filtrado à secura para obter hidrocloreto de 3-hidroxiazetidina (4,20 g, 94%). 1H-RMN (300 MHz, DMSOdô, ppm de TMS): δ 9,07 (2H, bb) , 6,19 (1H, bb) , 4,49 (1H, m) , 3,99 (2H, m) , 3,71 (2H, m) . 95 A uma solução de hidrocloreto de 3-hidroxiazetidina (2,20 g) e trietilamina (4,0 mL) em MeOH (20 mL) adicionou-se, a 0°C, dicarbonato de di-tert-butilo (3,12 g). Após agitar à temperatura ambiente durante 6 horas, evaporou-se o solvente.

Diluiu-se o resíduo com CH2CI2, lavou-se com água e evaporou-se a fase orgânica à secura para obter 3-hidroxi-1-azetidinecarboxilato de tert-butilo (3,22 g, 93%) que pode ser utilizado sem purificação no passo seguinte. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 5,62 (1H, d), 4,35 (1H, m) , 3,96 (2H, m) , 3,55 (2H, m) , 1,35 (9H, s) . A uma solução de 3-hidroxi-l-azetidinecarboxilato de tert-butilo (2,28 g), trifenil-fosfina (6,80 g) e N- hidroxiftalimida (4,24 g) em THF (162 mL) adicionou-se, a 0°C, 1, 1' -(azodicarbonyl) dipiperidina (7,21 g) . Após agitar à temperatura ambiente durante 27 horas, evaporou-se o solvente e purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (Si02, n-hexano:EtOAc 6:4) para obter 1-tert-butoxicarbonil-3-ftalimidoxiazetidina (2,10 g, 50%). 1H-RMN (300 MHz, DMSOdô, ppm de TMS): δ 7,86 (4H, m) , 4,98 (1H, m) , 4,12 (2H, m) , 3,95 (2H, m) , 1,38 (9H, s) .

Dissolveu-se tert-butoxicarbonil-3-ftalimidoxiazetidina (1,00 g) em EtOAc 5M (10 mL). Ao fim de 5 horas, filtrou-se a mistura, e, após evaporação do filtrado, obteve-se hidrocloreto de 3-ftatalimidoxiazetidina (0,90 g, 100%) que se pôde utilizar sem purificação no passo seguinte. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,28 (2H, bb) , 7,88 (4H, m) , 5,09 (1H, m) , 4,28 (2H, m) , 4,13 (2H, m) . A uma solução de hidrocloreto de 3-ftatalimidoxiazetidina (0,90 g) em MeOH (20 mL), adicionou-se hidrato de hidrazina 96 (0,15 mL) . Ao fim de 6 horas, adicionou-se água, concentrou-se o solvente e adicionou-se HC1 IN (10 mL) . Após 30 min filtrou-se sólido branco e liofilizou-se o filtrado para obter o composto do titulo IlI-b (500 mg, 100%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 11,00 (3H, bb), 9,58 (1H, bb), 9,32 (1H, bb), 5,06 (1H, m), 4,18 (2H, m) , 4,01 (2H, m) .

Preparação 3

Di-hidrocloreto de 3(RS)-pirrolidiniloxiamina (III-c)

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 2 e partindo de (RS) 3-hidroxipirrolidina (2,15 g) , obteve-se (RS) 1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidinol (4,10 g, 89%), que se utilizou sem purificação no passo seguinte. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,98 (1H, d), 4,19 (1H, m) , 3,30-3, 00 (4H, m) , 1, 90-1, 60 (2H, m) , 1,37 (9H, s) .

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 2 e partindo de (RS) l-tert-butoxicarbonilpirrolidin-3-ol (4,10 g), obteve-se, após purificação por cromatografia flash (Si02, CH2C12:n-hexano:acetona 5:4:1), (RS)-1-tert-butoxicarbonil-3-ftalimidoxipirrolidina, (3,10 g, 40%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,86 (4H, m) , 4,88 (1H, m) , 3,65- 3,35 (4H, m), 2,20-1,90 (2H, m), 1,41 (9H, s).

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 2 e partindo de (RS)-l-tert-butoxicarbonil-3-ftalimidoxipirrolidina (1,08 g) , obteve-se, após purificação por cromatografia flash (Si02, CH2C12:EtOAc 8:2), hidrocloreto de (RS)-1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxiamina na forma de um óleo amarelo (480 mg, 74%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,00 (2H, bb) , 4,08 (1H, m) , 3,45-3, 05 (4H, m) , 2,00-1,70 (2H, m), 1,38 (9H, s) . 97

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 1 e partindo de hidrocloreto de l-tert-butoxicarbonil-3- pirrolidiniloxiamina (480 mg), obteve-se di-hidrocloreto de (RS) 3-pirrolidiniloxiamina (III-c) (294 mg, 75%) na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 11,01 (3H, bb), 9,62 (1H, bb) , 9,46 (1H, bb) , 4,94 (1H, m) , 3,50-3, 05 (4H, m), 2,35-2,00 (2H, m) .

Preparação 4

Di-hidrocloreto de 3(S)-pirrolidiniloxiamina (IlI-d)

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 2 e partindo de (R)-3-pirrolidinol, obteve-se (R)-N-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidinol, que se utilizou, sem purificação, no passo seguinte. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,98 (1H, d), 4,19 (1H, m) , 3,30-3, 00 (4H, m) , 1, 90-1,60 (2H, m) , 1,37 (9H, s) .

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 2 e partindo de (R) -N-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidinol (4,00 g) , obteve- se, após cromatografia flash (SÍO2, CH2CI2 :n-hexano:acetona 5:4:1), (S)-l-tert-butoxicarbonil-3-Ο- ftalimidoxipirrolidina (2,50 g, 35%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,86 (10H, m), 4,88 (1H, m), 3,65- 3,35 (4H, m), 2,22-1,88 (2H, m), 1,41 (9H, s) .

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 1 e partindo de (S) -l-tert-butoxicarbonil-3-ftalimidoxipirrolidina (2,50 g) , obteve-se (S) l-tert-butoxicarbonil-3- pirrolidiniloxiamina (1,49 g, 98%) na forma de um óleo verde. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,87 (1H, d), 4,19 (1H, m) , 3, 30-3, 00 (4H, m) , 1, 90-1, 60 (2H, m) , 1,37 (9H, s) . 98

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 1 e partindo de (S)-l-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxiamina (1,67 g) , obteve-se di-hidrocloreto de (S)-3-pirrolidiniloxiamina (1,04 g, 73%) na forma de um sólido esbranquiçado. 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 11,09 (3H, bb), 9,64 (1H, bb), 9,47 (1H, bb), 4,95 (1H, m), 3, 55-3, 00 (4H, m) , 2,35-1, 95 (2H, m) .

Preparação 5

Di-hidrocloreto de 3(R)-pirrolidiniloxiamina (IlI-e)

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 2 e partindo de hidrocloreto de (S)-3-hidroxipirrolidina (15,0 g) , obteve-se N-tert-butoxicarbonil-(S)-pirrolidinol (21,4 g, rendimento 95%) que foi utilizado sem purificação no passo seguinte. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 4,87 (1H, d), 4,19 (1H, m) , 3,30-3, 00 (4H, m) , 1, 90-1, 60 (2H, m) , 1,37 (9H, s) . A uma solução de N-tert-butoxicarbonil-(S)-pirrolidinol (10,0 g) e trietilamina (8,2 mL) em CH2CI2 (150 mL), a 0°C, adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (4,34 mL) . Após agitar à temperatura ambiente durante 3 horas, verteu-se a mistura reaccional em gelo/água e extraiu-se com CH2CI2. Lavou-se a fase orgânica com NaHCCb aquoso a 5%, água e solução salina saturada, secou-se e evaporou-se à secura para obter um óleo que solidificou depois de ter passado uma noite no frigorifico. Triturou-se o sólido com Et20 para dar metanossulfonato de N-tert-butoxicarbonil-(S)-3-pirrolidinilo (13,0 g, 92%) na forma de um sólido amarelo claro. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 5,23 (1H, m) , 3,60-3,10 (4H, m) , 3,23 (3H, s) , 2,11 (2H, m) , 1,39 (9H, s) . 99

Adicionou-se, sob agitação vigorosa, a uma suspensão de pó de KOH (4,86 g) em DMSO (250 mL) , benzofenona-oxima (7,86 g) . Após agitar à temperatura ambiente durante 30 min, adicionou-se uma solução de metanossulfonato de N-tert-butoxicarbonil-(S)-3-pirrolidinilo (10 g) em DMSO (70 mL). Depois de 18 horas à temperatura ambiente, a reacção foi vertida em água gelada (900 mL) e extraida com Et20. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água, solução salina saturada, secaram-se e evaporou-se o solvente. Obteve-se benzofenona O-[(R)-3-pirrolidinil]oxima (13,0 g, 96%) na forma de um sólido branco, que se utilizou sem purificação no passo seguinte. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 7,50-7,20 (10H, m), 4,84 (1H, m), 3,50-3,00 (4H, m) , 2,01 (2H, m) , 1,38 (9H, s) .

Suspendeu-se benzofenona O-[ (R)-3-pirrolidinil]oxima (13,0 g) em HC1 6N (250 mL) e submeteu-se a mistura ao refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, extraiu-se a reacção com Et20. Evaporou-se a camada aquosa para obter um sólido castanho que foi tratado com 0,34 g de carvão activado em EtOH absoluto (255 mL) sob refluxo durante 2 horas. O sólido obtido após evaporação foi cristalizado com EtOH a 96% (40 mL) para dar o composto do titulo IlI-e (2,98 g, 72%), na forma de um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 11,22 (3H, bb), 9,74 (1H, bb), 9,54 (1H, bb) , 4,98 (1H, m) , 3, 60-3, 00 (4H, m) , 2,40-2,00 (2H, m) .

Preparação 6

Di-hidrocloreto de 2(R)-pirrolidinilmetoxiamina (IlI-f) Seguindo o procedimento descrito na Prep. 1 e partindo de (R)-1-(tert-butoxicarbonil)-2-pirrolidinometanol (1,50 g), obteve-se, após purificação por cromatografia flash (SÍO2, 100 (R)-1-(tert- CH2CI2 :n-hexano:acetona 50:45:5), butoxicarbonil)-2-(ftalimidoximetil)pirrolidina (1,70 g, 66%). 1 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 7,87 (4H, m) , 4,34 (1H, m) , 4,20-3, 95 (2H, m) , 3,32 (2H, m) , 2,35- 1,80 (4H, m), 1,37 (9H, s).

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 1 e partindo de (R)-1-(tert-butoxicarbonil)-2-(ftalimidoximetil)pirrolidina (l,21g), obteve-se (R)-1-(tert-butoxicarbonil)-2-pirroli-dinilmetoxiamina (0,76 g, 100%) a partir do residuo da evaporação, por lavagem com EtOAc e filtração, gue foi utilizado sem purificação. 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,01 (2H, bb) , 4,00-3, 00 (5H, m) , 1,77 (4H, m) , 1,38 (9H, s) .

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 1 e partindo de (R)-1-(tert-butoxicarbonil)-2-pirrolidinilmetoxiamina (0,76 g) , obteve-se di-hidrocloreto de (R)-2-pirrolidinil-metoxiamina (ΙΙΙ-f) a partir do bruto por lavagem com EtOH e filtração (0,60 g, 90%). 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 11,07 (3H, bb) , 9,84 (2H, bb) , 4,26 (2H, m) , 3,79 (1H, m), 3,14 (2H, m), 2,15-1,50 (4H, m).

Preparação 7

Di-hidrocloreto de 2(S)-pirrolidinilmetoxiamina (IlI-g) 101 1

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 1 e partindo de (S)-1-(tert-butoxicarbonil)-2-pirrolidinometanol (1,50 g) , obteve-se (S)-1- (tert-butoxicarbonil)-2-(ftalimidoximetil) pirrolidina (1,70 g, 66%) após purificação por cromatografia flash (Si02, CH2CI2:n-hexano:acetona 50:45:5). 2 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,86 (4H, m) , 4,25-3, 80 (3Η, m) , 3,21 (2H, m) , 2,20-1,70 (4H, m) , 1,30 (9H, s) .

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 1 e partindo de (S)-1-(tert-butoxicarbonil)-2-(ftalimidoximetil)pirrolidina (1,46 g), obteve-se (S)-1-(tert-butoxicarbonil)-2-pirrolidinilmetoxiamina (0,73 g, 80%) a partir do resíduo da evaporação, por lavagem com EtOAc e filtração, que foi utilizada sem purificação. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 6,02 (2H, bb) , 3,86 (1H, m) , 3, 60-3, 30 (2H, m) , 3,18 (2H, m) , 1,76 (4H, m) , 1,38 (9H, s) .

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 1 e partindo de (S)-1- (tert-butoxicarbonil)-2-pirrolidinilmetoxiamina (730 mg), obteve-se di-hidrocloreto de (S)-2-pirrolidinilmetoxiamina (ΙΙΙ-g) a partir do bruto por lavagem com EtOH. (600 mg, 90%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 11,12 (3H, bb) , 9,83 (2H, bb) , 4,26 (2H, m), 3,79 (1H, m), 3,14 (2H, m) , 2,10-1,50 (4H, m) .

Preparação 8

Di-hidrocloreto de 3-(RS)-piperidiniloxiamina (IlI-h)

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 2 e partindo de hidrocloreto de (R,S)-3-hidroxipiperidina (1,00 g) , obteve-se 3-hidroxi-l-piperidinocarboxilato de (R,S)-tert-butilo 0 LO \—1 <3r 75%) na forma de um sólido branco. ΧΗ· -RMN (300 MHz, DMSO- -d6, ppm de TMS ) : δ 4,82 (1H, d), 3,72 (1H, m), 3, 60 (1H, m) , 3,34 (1H, m) , 2,76 (1H, m), 2,60 (1H, m), 1 LO OO \—1 1,20 (4H, m) , 1,37 ( 9H, s) .

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 1 e partindo de 3-hidroxi-l-piperidinocarboxilato de (R,S)-tert-butilo (1,00 g) , obteve-se, após purificação por cromatografia flash (Si02, CH2CI2:n-hexano:acetona 3:6:1), (R,S)-tert- 102 butoxicarbonil-3-ftalimidoxipiperidina (1,00 g, 70%). 1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 7,87 (4H, m) , 4,20 (1H, m) , 3, 80-3, 00 (4H, m) , 2,00-1,30 (4H, m) , 1,35 (9H, s) .

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 1 e partindo de (R,S)-tert-butoxicarbonil-3-ftalimidoxipiperidina (600 mg), obteve-se l-tert-butoxicarbonil-3-(R,S)-piperidiniloxiamina (335 mg, 90%) na forma de um óleo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 5,87 (2H, bb), 4,35 (1H, m), 3,60-3,10 (4H, m) , 1, 90-1,20 (4H, m), 1,37 (9H, s) .

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 1 e partindo de l-tert-butoxicarbonil-3-(R,S)-piperidiniloxiamina (200 mg) e HC1 2N em Et20 (1,5 mL) , obteve-se di-hidrocloreto de 3-(R, S)-piperidiniloxiamina (IlI-h) (138 mg, 100%) na forma de um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 11,07 (3H, bb), 9,55 (1H, bb) , 8,83 (1H, bb) , 4,45 (1H, m) , 3,31 (2H, m) , 2,96 (2H, m) , 2,00-1,50 (4H, m) .

Preparação 9

Di-hidrocloreto de 3-(S)-(1-metil)-pirrolidiniloxiamina (IlI-i)

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 5 e partindo de 3-(R)-(1-metil)pirrolidinol (3.2 g) , obteve-se metanossulfonato de 3-(R)-(l- metil)pirrolidinilo (5,0 g, 73 %) na forma de um sólido amarelo claro. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 5,18-5,08 (1H, m) , 3,15 (3H, s) , 2,80-2,55 (3H, m), 2,35-2,15 (5H, m), 1, 95-1,80 (1H, m) . 103

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 5 e partindo de benzofenona-oxima (5,9 g) e metanossulfonato de 3-(R)-(l-metil)pirrolidinilo (5,0 g) , obteve-se benzofenona O-[3-(S)-(1-metil)pirrolidinil]oxima (7.8 g, rendimento quantitativo) na forma de um sólido branco. 1 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,50-7,20 (10H, m), 4,87 (1H, m) , 2,80-2, 60 (3H, m) , 2,40-2,15 (5H, m) , 1, 95-1, 80 (1H, m) .

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 5 e partindo de benzofenona O-[3-(S)-(1-metil)pirrolidinil]oxima (7,8 g) , obteve-se o composto do título IlI-i (3,8 g, 70%), na forma de um sólido esbranquiçado. 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 11,50-10,50 (4H, bb), 5,00-4,85 (1H, bb), 3,60- 3,00 (7H, m), 2,40-2,00 (2H, m) .

Preparação 10

Di-hidrocloreto_de_3- (R) - (1-metil) pirrolidiniloxiamina (iii-i) 104 1

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 5 e partindo de 3-(S)-(1-metil)pirrolidinol (3,2 g) , obteve-se metanossulfonato de 3-(S)-(1-metil)pirrolidinilo (5,0 g, 73%), que foi utilizado sem purificação no passo seguinte. 2 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 5,18-5,08 (1H, m) , 3,15 (3H, s), 2,80-2,55 (3H, m), 2,35-2,15 (5H, m), 1,95- 1,80 (1H, m).

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 5 e partindo de metanossulfonato de 3-(S)-(1-metil)pirrolidinilo (5,0 g) , obteve-se benzofenona O-[3-(R)-(1-metil)pirrolidinil]oxima (7,8 g, rendimento quantitativo) na forma de um sólido branco, que foi utilizado sem purificação no passo seguinte. 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,50- 7,20 (10Η, m) , 4,87 (1H, m), 2,80-2, 60 (3H, m), 2,40-2,15 (5H, m), 1,95-1,80 (1H, m).

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 5 e partindo de benzofenona O-[3-(R)-(1-metil)pirrolidinil]oxima (7,8 g) , obteve-se o composto do titulo IlI-j (4,0 g, 74%) na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 11,50-10,50 (4H, bb), 5,00-4,85 (1H, bb), 3,60-3,00 (7H, m) , 2,40-2,00 (2H, m) .

Preparação 11 5a-Hidroxiandrostano-3,17-diona (Il-aa) A uma solução agitada de 3p-hidroxiandrost-4-en-17-ona (0,81g) em CH2CI2 (7,4 mL) , arrefecida a 0°C, adicionou-se gota a gota uma solução de mCPBA (0,77 mg) em CH2CI2 (13,6 mL). Depois de 0,5 h a 0°C e 0,5 h à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução aquosa a 10% de Na2S03. Neutralizou-se a mistura por adição de solução de NaHC03 a 5% e extraiu-se com CH2C12 (3x100 mL). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, secaram-se sobre Na2SC>4 e evaporaram-se à secura. Purificou-se o residuo por cromatografia flash (Si02, n-hexano/CH2Cl2/acetona 60/20/20) para dar 3β-ϊιίά^χί-5α, 6a-epoxiandrostan-17-ona (0,64 g, 75%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,62 (1H, d), 3,52 (1H, m) , 2,87 (1H, d), 2,44-0,56 (19H, m) , 1,00 (3H, s) , 0,72 (3H, s) .

A uma suspensão agitada de LiAlH4 (0,247mg) em THF sob N2 (10,5 mL) , adicionou-se gota a gota uma solução de 3β-hidroxi-5a,6a-epoxiandrostan-17-ona (0,64 g) em THF (20 mL) e agitou-se a mistura sob refluxo durante 8 horas. Arrefeceu-se a suspensão num banho de gelo e tratou-se (quenching) com uma adição cuidadosa de H20 (1 mL) e NaOH 105 4Ν (0,20 mL) . Filtrou-se a mistura através de uma almofada de celite e lavou-se o bolo de filtração com THF (3x10 mL). Secou-se o filtrado sobre Na2S04, evaporou-se à secura e purificou-se o resíduo por cromatografia flash (SÍO2, n-hexano/CH2Cl2/acetona 40/30/30) para obter androstano-

3β, 5α, 17β-^ίο1 (0,48 g, 74%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO -d6 ppm de TMS): δ 4,37 (1H, d), 4,19 (1H , d), 3,78 (1H, m) 3, 62 (1H, s), 3 ,39 (1H, m) , 1, , 87-0,80 (21H, m) , 0,86 (3H s) , 0,59 (3H, s) .

Agitou-se, a -15°C, durante a noite, uma solução de androstano-3P,5a,17p-triol (0,48 g) e IBX (0,72 g) em DMSO (8 mL) e seguidamente tratou-se (quenching) a solução à temperatura ambiente com H2O (40 mL) . Após agitar durante 15 min, filtrou-se a mistura e lavou-se o bolo com EtOAc. Separaram-se as camadas, e extraiu-se a fase gasosa com EtOAc (3x40 mL) . Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04 e evaporou-se à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (S1O2, n-hexano/CH2Cl2/acetona 60/20/20) para obter o composto do título Il-aa (0,36 g, 75%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,48 (1H, s), 2,72 (1H, d), 2,60-1,18 (20H, m) , 1,23 (3H, s), 0,86 (3H, s) .

Preparação 12

Nitrato de 3,17-dioxoandrostan-6a-ilo (Il-ab) A uma solução de anidrido acético (2,53 mL) e HNO3 a 65% (0,592 mL) , arrefecida a 0°C, adicionou-se, numa porção, 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)androstan-6a-ol (2,5 g) . Ao fim de 2 horas procedeu-se ao tratamento (quenching) da mistura com uma cuidadosa adição de gelo e de solução aquosa de NaHCCb a 5% e extraiu-se com CH2CI2 (3x) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H2O, secaram-se sobre 106

Na2SC>4 e evaporaram-se à secura para obter nitrato de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)androstan-6a-ilo na forma de um sólido branco (2,50 g, 89%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 4,94 (1H, m), 3, 94-3,75 (8H, m), 2,24-0,74 (20H, m) , 0,98 (3H, s) , 0,85 (3H, s) .

Agitou-se, à temperatura ambiente durante 1,5 horas, uma solução de nitrato de 3, 3:17,17-bis(etilendioxo)androstan-6a-ilo (2.50 g) e pTSA-H20 (6,05 g) em acetona (150 mL). A solução foi neutralizada por adição de NaHCCM aguoso a 5%, e evaporou-se a acetona. Extraiu-se a fase aguosa com CH2CI2 (3x50 mL) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H2O, secaram-se sobre Na2SC>4 e evaporaram-se à secura.

Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (SÍO2, ciclo-hexano/acetona/CH2Cl2 70/15/15) para obter o composto do titulo Il-ab na forma de um sólido branco (1,66 g, 75%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 5,09 (1H, ddd), 2, 60-0, 95 (17H, m) , 1,25 (3H, s) , 0,90 (3H, s) .

Preparação 13 6-Metilenoandrostano-3,17-diona (Il-ac) A uma suspensão agitada de brometo de metiltrifenilfosfónio (9,50 g) em THF seco (77 mL) , arrefecida a 0°C sob N2, adicionou-se tert-butóxido de potássio (2, 91 g) . Depois de agitar durante 10 min, adicionou-se gota a gota, à temperatura ambiente e durante 0,5 horas, uma solução de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)androstan-6-ona (2.60 g) em THF seco (77mL). Após 0,5 horas à temperatura ambiente, tratou-se (quenching) a mistura com a adição de solução aguosa de NaH2PC>4 a 5% e extraiu-se com Et20 (2x60mL) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução aquosa de 107

NaH2PC>4 a 5%, solução salina saturada, secaram-se sobre Na2S04 e evaporaram-se à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (Si02, ciclo-hexano/EtOAc 85/15) para dar 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-metilenoandrostano (2,66 g, 97 %). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 4,68 (1H, m) , 4,36 (1H, m) , 3,88-3,71 (8H, m) , 2,27-0, 78 (20H, m) , 0,74 (3H, s), 0,62 (3H, s) .

Agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas uma solução de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-metilenoandrostano (1,05 g) e pTSA-H20 (2,46 g) em acetona (105 mL) . Neutralizou-se a solução com a adição de NaHC03 aquoso a 5% e evaporou-se a acetona. Extraiu-se a suspensão aquosa com CH2C12 (3x). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, secaram-se sobre Na2SC>4 e evaporaram-se à secura para obter o composto do título ΙΙ-ac com um rendimento de 87%. 1HRMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 4,85 (1H, m) , 4,50 (1H, m) , 2,63-1,02 (20H, m) , 0,92 (3H, s) , 0,86 (3H, s) .

Preparação 14 6a-Hidroximetilandrostano-3,17-diona (Il-ad) A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-metilenoandrostano (Prep. 13, 2.89 g) em THF seco (29 mL) a 0°C sob N2, adicionou-se complexo BH3-THF 1M em THF (5,21 mL) . Após terminar a adição, agitou-se a mistura a 0°C durante 3 horas. Adicionou-se cuidadosamente H20 (2,3 mL) gota a gota, seguida de NaOH 3M (3 mL) e H202 9, 8 M (0,91 mL) . Após agitar à temperatura ambiente durante a noite, adicionou-se H20 (20 mL) e extraiu-se a mistura com EtOAc (2x20mL). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução salina saturada, secaram-se sobre Na2SC>4, filtraram-se e evaporaram-se à secura. Purificou-se o 108 resíduo por cromatografia flash (SÍO2, n-hexano/EtOAc 45/55) para dar 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-6β-

hidroximetilandrostano (2,86 g, 95%) . 1H-RMN (300 MHz acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,94-3, 75 (8H, m) , 3,52 (2H, m) 3,36 (1H, t), 2,05-0,65 (21H, m) , 0,84 1 [3H, s), 0,81 (3H s) . A uma solução de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6β-hidroximetil-androstano (0,63 g) em DMSO (6 mL) , adicionou-se IBX (0,87 g) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Tratou-se (quenching) a mistura com H2O (30 mL) e Et2<0 (30 mL) . Após agitar durante 15 minutos, filtrou-se a mistura e lavou-se o bolo com Et20. Separaram-se as camadas e extraiu-se a fase aquosa com Et2<3 (3x) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução salina saturada, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (SÍO2, n-hexano/EtOAc 75/35) para dar 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-ββ-formilandrostano (0,52 g, 83%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 9,92 (1H, d), 3,96-3,75 (8H, m), 2,32-0, 68 (21H, m) , 0,81 (3H, s) , 0,77 (3H, s) ,

Agitou-se durante a noite, à temperatura ambiente, uma mistura de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-δβ-formilandrostano (0,61 g) , e K2CO3 (0,90 g) em MeOH (57 mL) . Após evaporação, tratou-se o resíduo com H20 (20 mL) e extraiu-se com EtOAc (3x30 mL). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução salina saturada (3X20 mL), secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se à secura para obter 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-6a-formilandrostano (0,57 g, 94%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 9,41 (1H, d), 3,95-3,72 (8H, m) , 2,24-0, 73 (21H, m) , 0,90 (3H, s) , 0,84 (3H, s) . 109 A uma suspensão agitada de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-formilandrostano (0,52 g) em dioxano/H20 9/1 (25 mL) adicionou-se NaBiU (0,049 g) e agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adicionou-se NaCl à solução e separaram-se as camadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução salina saturada, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se à secura para obter 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-6a- hidroximetilandrostano (0,45 g, 86%) 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,94-3,75 (8H, m), 3, 57-3,25 (3H, m) , 1, 98-0, 60 (21H, m) , 0,86 (3H, s) , 0,83 (3H, s).

Preparou-se o composto do título Il-ad num rendimento de 85% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-hidroximetil-androstano por um procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (II-ac, Prep. 13). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, secou-se e evaporou-se à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,50 (3H, m) , 2,52-0,74 (21H, m) , 1,11 (3H, s) , 0,88 (3H, s) .

Preparação 15 6a-Metoximetilandrostano-3,17-diona (Il-ae) A uma solução agitada de 3,3:17, 17-bis(ethylendioxy)-6a-hidroximetilandrostano (Prep. 14, 0,80 g) em THF seco (11 mL) , a 0°C, sob N2, adicionou-se NaH (dispersão 60%, 96 mg). Após agitar a mistura a 0°C durante 1 hora, adicionou-se CH3I (144 mL). Após agitar durante a noite à temperatura ambiente, adicionou-se H20 (10 mL) e extraiu-se a mistura com EtOAc (2x20 mL) . Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (Si02, n- 110 hexano/acetona 90/10) para obter 3,3:17,17- bis (etilenodioxi) -6a-metoximetilandrostano (0,70 g, 84%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,92-3,70 (8H, m) , 3,25 (1H, dd) , 3,23 (3H, s) , 3,14 (1H, dd) , 1,97-0,59 (21H, m), 0,85 (3H, s), 0,82 (3H, s).

Preparou-se o composto do título ΙΙ-ae num rendimento de 88% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-metoximetil-androstano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ac, Prep. 13) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,25 (3H, s), 3,24 (2H, m), 2,53-0,75 (21H, m), 1,11 (3H, s), 0,87 (3H, s) .

Preparação 16 6a-Carbamoilandrostano-3,17-diona (Il-af)

Preparou-se 6a-formilandrostano-3,17-diona num rendimento de 85% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-formilandrostano (Prep. 14) pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (Ilac, Prep. 13) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se à secura para obter 6a-formilandrostano-3,17-diona. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 9,50 (1H, d), 2,56- 0,82 (21H, m) , 1,16 (3H, s) , 0,88 (3H, s) . A uma suspensão agitada de 6a-formilandrostano-3,17-diona (1,77 g) em t-ButOH (35 mL) e solução aquosa de Na2HP04 a 5% (21,5 mL) , adicionou-se KMnC>4 aquoso IN (35 mL) . Após 5

minutos à temperatura ambiente, tratou-se (quenching) a mistura com solução aquosa de NaHSCb a 40%. Filtrou-se a suspensão, lavou-se com H20 e liofilizou-se o filtrado. O 111 resíduo foi recolhido com H20 (50 mL) e extraído com EtOAc (4x70 mL) . Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2SC>4 e evaporou-se à secura para obter 6a-carboxiandrostano-3,17-diona (1,80 g, 96%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 11,99 (1H, bb) , 2,46-0,73 (21H, m), 1,01 (3H, s), 0,79 (3H, s). A uma suspensão agitada de 6a-carboxiandrostano-3,17-diona (1,20 g) em tolueno seco (12 mL) , adicionou-se S0C12 (1,2 mL) . Após agitar durante 5,5 horas a 85°C, arrefeceu-se a solução a 0°C e adicionou-se uma solução de NH3 2M em THF (6 mL) . Depois de agitar durante a noite à temperatura ambiente, evaporou-se a mistura à secura. Tratou-se o resíduo com CH2C12 e H20 e extraiu-se com CH2C12. Lavaram-se os extractos combinados com solução de K2C03 a 10%, solução salina saturada, secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se à secura.

Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (Si02 n-hexano/acetona 50/50) para obter o composto do título Il-af (720 mg, 60%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 7,27 (1H, bs), 6,78 (1H, bs), 2,50-0,72 (21H, m), 1,00 (3H, s), 0,80 (3H, s) .

Preparação 17 6a-Metoxicarbonilandrostano-3,17-diona (Il-ag) A uma solução agitada de 6a-carboxiandrostano-3,17-diona (Prep. 16, 680 mg) em CH2C12 (30 mL) , a 0 °C, adicionaram-se MeOH (160 mL), DMAP (20 mg) e EDAC (800 mg). Após agitar durante a noite à temperatura ambiente, adicionou-se H20 e extraiu-se a mistura com CH2C12 (2x) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, solução salina, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e evaporou-se à secura. 112

Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (Si02, n-hexano/EtOAc 60/40) para dar o composto do título Il-ag (500 mg, 70 %) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 3,59 (3H, s), 2,53-0,75 (21H, m), 1,02 (3H, s), 0,79 (3H, s) .

Preparação 18 6-(E)-Hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (Il-ah) A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etileno-dioxi)androstano-6-ona (1,10 g) em THF (22 mL) adicionou-se uma solução de NH2OH-HC1 (0,33 g) , Na2HP04-2H20 (1,71 g) em H20 (7,2 mL). Após agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente, adicionou-se NaCl e extraiu-se a mistura com EtOAc (2x) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução salina, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se à secura para obter 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-(E)-hidroxiiminoandrostano (1.08 g, 93%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,34 (1H, s), 3,88-3,71 (8H, m), 3,16 (1H, dd), 2,22-0,86 (19H, m) , 0,74 (3H, s) , 0, 64 (3H, s) .

Preparou-se o composto do título ΙΙ-ah num rendimento de 70% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-(E)-hidroxiiminoandrostano com o procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ac, Prep. 13) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos e evaporados à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (Si02, n-hexano/acetona 70/30). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,61 (1H, s), 3,29 (1H, dd), 2,61-1,03 (19H, m), 0,88 (3H, s), 0,79 (3H, s).

Preparação 19 6a-Metilandrostano-3,17-diona (Il-ai) 113 A uma solução agitada de DABCO (0,55 g) e 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-hidroximetilandrostano (Prep. 14, 1,00 g) em CH2CI2 seco (20 mL), sob N2 a 0°C, adicionou-se p-TSCl (0,703 g) . Após agitar 2 horas à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura e lavou-se o bolo com CH2C12. Lavou-se a camada orgânica com solução salina, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e evaporou-se à secura. Triturou-se o produto bruto com n-hexano/EtOAc (60/40) e filtrou-se. Após secagem sob vácuo a 40°C, obteve-se 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-6a-[4- metil (benzenosulfoniloxi)metil]androstano (1,11 g, 80%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 7,82 (2H, m) , 7,49 (2H, m) , 4, 00-3, 74 (10H, m), 2,46 (3H, s), 1,97-0,57 (21H, m), 0,82 (3H, s), 0,80 (3H, s). A uma solução agitada de NaBH4 (0,15 g) em DMSO seco (90 mL) , sob N2, adicionou-se 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-[4- metil (benzenosulfoniloxi)metil]androstano (1,11 g) , em porções, durante 15 min. Após agitar durante 3 horas a 80°C, tratou-se (quenching) a mistura à temperatura ambiente com a adição cuidadosa de H20 (200 mL). Extraiu-se a suspensão com Et20. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução salina, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e evaporou-se à secura. Purificou-se o residuo por cromatografia flash (Si02, n-hexano/EtOAc 90/10) para obter 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-6a-metilandrostano (0,70 9r 90%) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 3, 94- 3, 72 (8H, m) , 1, 98-0,53 (21H, m) , 0,85 (3H, s) , 0,83 (3 H, s) , 0,79 (3H, d).

Preparou-se o composto do titulo ΙΙ-ai num rendimento de 94% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-metilandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ac, Prep. 114 13) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, secou-se e evaporou-se à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 2,77-0,75 (21H, m), 1,18 (3H, s), 0,98 (3H, d) , 0,90 (3H, s) .

Preparação 20 6a-Formamidoandrostano-3.17-diona (Il-aj) A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-(E)-hidroxiiminoandrostano (Prep. 18, 0,88 g) em n-PrOH (26 mL) , adicionou-se Na (2,0 g) em pequenos pedaços durante mais de 20 min. Agitou-se a mistura sob refluxo durante 2 h. Após arrefecer até à temperatura ambiente, tratou-se (quenching) a mistura com a adição cuidadosa de MeOH. Adicionou-se cuidadosamente H20 à solução e evaporou-se o solvente orgânico. Extraiu-se a mistura com CH2C12 (3x) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução salina, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e evaporou-se à secura. Purificou-se a mistura por cromatografia flash (Si02, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1) para obter 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-6a-aminoandrostano (0,45 g, 53%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 3,87-3,70 (8H, m), 2,29 (1H, m) , 1, 98-0,50 (22H, m), 0,75 (3H, s), 0,74 (3H, s)

Adicionou-se gota a gota uma solução 2M de ácido fórmico em CHCI3 (0,67 mL) a uma solução de DCC (106 mg) em CHCI3 a 0°C. Agitou-se a mistura mais 5 minutos e a seguir adicionou-se a uma solução gelada de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi) -6a-aminoandrostano (100 mg) em piridina (0,70 mL) durante 30 minutos. Seguidamente agitou-se a mistura num banho de gelo durante 4 horas. A evaporação do solvente foi seguida da adição de Et20. Separou-se o precipitado por filtração e lavou-se com Et20. Evaporaram-se à secura os extractos orgânicos combinados para obter 115 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-formamidoandrostano (100 mg, 95%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 7,98-7,43 (2H, m) , 3, 89-3,00 (9H, m) , 1, 93-0,50 (20H, m) , 0,81 (3H, s) , 0,77 (3H, s) .

Preparou-se o composto do título ΙΙ-aj num rendimento de 96% a partir de 3,3:17, 17-bis(etilenodioxi)-6a-formamidoandros-tano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (Il-ac, Prep. 13). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H2O, secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se à secura. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,02-7,56 (2H, m), 3,74 (1H, m) , 2,54-0, 70 (20H, m), 1,04 (3H, s), 0,80 (3H, s) .

Preparação 21 6-Difluorometilenoandrostano-3,17-diona (Il-ak) A uma solução agitada de dietil-difluorometilenofosfonato (0,67 mL) em DME (5,75 mL) e n-pentano (1,1 mL) a -78 °C, adicionou-se gota a gota, sob árgon, uma solução de tert-butil-lítio 1,5M em pentano (2,75 mL). Após 15 min à mesma temperatura, adicionou-se gota a gota uma solução de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)androstano-6-ona (0,50 g) em DME (4,5 mL) e n-pentano (1,25 mL). Agitou-se a mistura a -78 °C durante mais 30 min e aqueceu-se até à temperatura ambiente. Eliminou-se o n-pentano por destilação e, depois de aquecer a mistura até 80°C durante 4 horas, tratou-se (quenching) a mistura com H20 e extraiu-se com CH2C12 (3x) . Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04 e evaporou-se à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (SÍO2, ciclo-hexano/Et20 70/30) para obter 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-difluorometilenoandrostano (0,47g, 85%). 1H-RMN (300 MHz, 116 acetona-d6, ppm de TMS) : δ 3,85 (8H, m) , 2,52-0, 80 (20H, m) , 0,83 (3H, s) , 0,84 (3H, s) .

Preparou-se o composto do titulo ΙΙ-ak num rendimento de 99% a partir de 3, 3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-difluorometileno-androstano com o procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ac, Prep. 13) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H2O, secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 2,85-0, 95 (20H, m) , 1,12 (3H, s) , 0,88 (3H, s) .

Preparação 22 6-(Espirociclopropano)androstano-3,17-diona (Il-al) A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-metilenoandrostano (Prep. 13, 200 mg) em tolueno seco (10 mL) sob N2, adicionou-se Et2Zn 1M em n-hexano (2,5 mL) . Depois de aquecer a 60°C, adicionou-se CH2I2 (0,42 mL) em porções durante 15 min. Ao fim de 26 horas, arrefeceu-se e tratou-se (quenching) a mistura com a adição cuidadosa de HC1 IN.

Extraiu-se a suspensão com Et20. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução aquosa a 5% de NaHC03, solução salina, secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se à secura. Dissolveu-se o produto bruto em acetona (20 mL) , adicionou-se pTSA-H20 (39 mg) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durente 1 hora. Neutralizou-se a solução com a adição de solução aquosa a 5% de NaHC03 e evaporou-se a acetona.

Extraiu-se a suspensão aquosa com EtOAc. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (Si02, n-hexano/CH2Cl2/EtOAc 90/5/5) para obter o composto do título Il-al (78 mg, 48%) . 1H-RMN 117 (300 MHz, ace tona-' d6, ppm de TMS: δ 2,51-0,83 (20H, m) , 1,17 (3H, s) , o, 88 (3H, s), 0,60 (1H, m) , 0,41 (1H, m) , 0,34 (1H, m) , -o, 08 (1H, m).

Preparação 23 6a-Etinilandrostano-3,17-diona (Il-am) A uma solução agitada de cloreto de (cloro-metil)trifenilfosfónio (1,20 g) em THF seco (20 mL) a -78°C sob árgon, adicionou-se gota a gota n-butil-litio 1,6M em n-hexano (1,5 mL) . Após 30 min à temperatura ambiente, adicionou-se gota a gota uma solução de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-formilandrostano (Prep. 14, 0,28 g) em THF seco (7 mL). Aqueceu-se a mistura a 70°C durante 1 hora e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Seguidamente, tratou-se (quenching) a mistura com a adição de solução salina e extraiu-se com EtOAc (3x) . Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04 e evaporou-se à secura. Dissolveu-se o produto bruto em THF seco (20 mL) e agitou-se a -78°C. Adicionou-se gota a gota à solução resultante, sob árgon, n-butil-litio 1,6M em n-hexano (2,24 mL) . Depois de 1 hora à temperatura ambiente, tratou-se (quenching) a mistura com a adição de solução salina e extraiu-se com Et20 (3x). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04 e evaporou-se à secura para obter 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-etinilandrostano (160 mg, 46%), suficientemente puro para ser utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. 1H-RMN (300 MHz, acetone-d6, ppm de TMS) : δ 3,85 (8H, m) , 2,46 (1H, d), 2,30-0, 67 (21H, m) , 0,82 (3H, s) , 0,86 (3H, s) .

Preparou-se o composto do titulo Il-am num rendimento de 46% a partir de 3,3:17, 17-bis(etilenodioxi)-6a-etinilandrostano com o procedimento descrito para a preparação de 6-metilenoandrostano-3, 17-diona (ΙΙ-ac, Prep. 118 13) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (Si02, ciclo- hexano/CH2Cl2/acetona 80/10/10). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 2, 69-0,78 (22H, m) , 1,12 (3H, s), 0,87 (3H, s) .

Preparação 24 6a-(2-Hidroxietil)androstano-3,17-diona (Il-an)

Preparou-se 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-vinilandrostano com um rendimento de 70% a partir de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi) - 6a-formilandrostano (Prep. 14) com o procedimento descrito acima para a preparação de 3, 3:17,17-bis (etilenodioxi)-6-metilenoandrostano (Prep. 13). Purificou-se o bruto por cromatografia flash (Si02, n- hexano/EtOAc 88/12) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 5,47 (1H, m), 4,91 (2H, m) , 3, 94-3, 73 (8H, m) , 2,00-0, 67 (21H, m) , 0,88 (3H, s) , 0,83 (3H, s) .

Preparou-se 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-(2-hidroxietil) androstano com um rendimento de 96% a partir de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-6a-vinilandrostano com o procedimento descrito acima para a preparação de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi) -6a- hidroximetilandrostano (Prep. 14). Purificou-se o bruto por cromatografia flash (Si02, n-hexano/acetona 80/20). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,25 (1H, t) , 3, 86-3, 70 (8H, m) , 3,35 (2H, m) , 1,91-0,42 (23H, m), 0,75 (3H, s), 0,74 (3H, s).

Preparou-se o composto do título ΙΙ-an com um rendimento de 100% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-(2-hidroxietil)androstano com o procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (II- 119 ac, Prep. 13). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se à secura. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 4,32 (1H, t) , 3,39 (2H, m) , 2,46-0,54 (23H, m) , 0,98 (3H, s) , 0,79 (3H, s) .

Preparação 25 6-(E)-Metoxiiminoandrostano-3.17-diona (Il-ao)

Preparou-se 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-(E)-metoxiimino-androstano com um rendimento de 90% a partir de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)androstan-6-ona (1,00 g) com o procedimento descrito acima para a preparação de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6(E)-hidroxiiminoandrostano (Prep. 18). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução salina, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se à secura para obter 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-(E)-metoxiiminoandrostano (1,04 g, 97%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,94-3,76 (8H, m), 3,73 (3H, s), 3,22 (1H, dd) , 2,29-0, 95 (19H, m), 0,82 (3H, s), 0,75 (3H, s) .

Preparou-se o composto do titulo ΙΙ-ao com um rendimento de 70% a partir de 3,3 :17,17-bis (etilenodioxi)-6-(E)-metoxiiminoandrostano com o procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (II-ac, Prep. 13). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,78 (3H, s) , 3,37 (1H, dd) , 2,68-1,14 (19H, m), 1,01 (3H, s) , 0,98 (3H, s) .

Preparação 26 5a-Hidroxi-6-metilenoandrostano-3,17-diona (Il-ap) 120 A uma solução agitada de 3p-hidroxiandrost-5-en-17-ona (0,81 g) em CH2CI2 (7,4 mL) , arrefecida a 0°C, adicionou-se gota a gota uma solução de ácido mCPB (0,77 mg) em CH2CI2 (14 mL) . Ao fim de 0,5 h a 0°C e 0,5 h à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução aquosa a 10% de Na2S03. Neutralizou-se a mistura com a adição de solução aquosa a 5% de NaHCCb e extraiu-se com CH2CI2 (3><100 mL) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H2O, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se à secura para obter 5α,6a- epoxiandrostan-17-ona e 5β,6β-οροχΐ3ηδηο3ό3η-17-οη3 na forma de uma espuma branca (mistura 1/1; 1,24 g, 97%). 1H- RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : 3β-Μδηοχί-5α, 6α-epoxiandrostan-17-ona δ 3,26 (1H, d), 2,96 (1H, d), 2,70- 1,12 (18H, m) , 1,36 (3H, s) , 0,83 (3H, s) ; 3β-1ιίδΓθχί- 5β,6β-epoxiandrostan-17-ona: δ 2,98 (1H, d), 2,93 (1H, d), 2,71-1,13 (18H, m), 1,06 (3H, s) , 0,84 (3H, s) . A uma solução de uma mistura 1/1 de 3β-hidroxi-5α,6a-epoxiandrostan-17-ona e 3β-Μδηοχί-5β, 6β-βροχί3ηδηο3ΐ3η-17-ona (2,10 g, 6,90 mmol) em acetona (38 mL) , adicionou-se gota a gota reagente de Jones (8,35 mL), mantendo a temperatura abaixo de 40°C. 5 min depois do termo da adição, adicionou-se i-PrOH (10 mL) e, ao fim de mais 10 min, filtrou-se a suspensão e evaporou-se o filtrado à secura. Tratou-se o residuo com H20 (300 mL) e extraiu-se com EtOAc (3x100 mL) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20 (100 mL) , solução aquosa a 5% de NaHCCq (100 mL) e H20 (100 mL) , secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se à secura para obter 5a-hidroxiandrostano-3,6,17-triona na forma de um sólido branco (1,65 g, 75%) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 5,00 (1H, s) , 2,85 (2H, m) , 2,45-1,25 (17H, m), 1,06 (3H, s), 0,88 (3H, s) . 121

Agitou-se, a 40 °C e durante 6 horas, uma solução de 5a-hidroxiandrostano-3,6,17-triona (2,23 g) e pTSA-H20 (80 mg) em 2-metil-2-etil-l,3-dioxolano (29 mL) . Neutralizou-se a solução com a adição de Na2HPC>4 aquoso a 5% e extraiu-se com EtOAc. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução salina, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (Si02, ciclo-hexano/acetona/CH2Cl2 80/10/10) para obter 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-5a-hidroxiandrostano-6-ona (1,56 g, 55%) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS: δ 4,36 (1H, s), 4, 07-3, 74 (8H, m) , 2,64 (1H, m) , 2,10-1,17 (18H, m), 0,82 (3H, s), 0,78 (3H, s). A uma suspensão agitada de brometo de metiltrifenilfosfónio (14,1 g) em THF seco (240 mL) , arrefecida a 0°C sob N2, adicionou-se tert-butóxido de potássio (4,31 g). Após agitar durante 10 min, adicionou-se gota a gota, à temperatura ambiente e durante 0,5 h, uma solução de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-5a-hidroxiandrostano-6-ona (4,00 g) em THF seco (77mL) . Ao fim de 2 h à temperatura ambiente, tratou-se (quenching) a mistura com a adição de solução aquosa a 5% de NaH2PC>4 e extraiu-se com EtOAc (2x100 mL) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução aquosa a 5% de NaH2P04, solução salina, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (Si02, n- hexano/CH2Cl2/acetona 80/10/10) para obter 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-5a-hidroxi-6-metilenoandrostano (2,40 g, 60 %) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,71 (1H, bs), 4,51 (1H, bs), 4,12 (1H, s), 3, 95-3, 65 (8H, m) , 2,ΙΟΙ,10 (18H, m), 0,72 (3H, s), 0,70 (3H, s).

Preparou-se o composto do título ΙΙ-ap com um rendimento de 85% a partir de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-5a-hidroxi-6- 122 metilenoandrostano com um procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (Il-ac, Prep. 13). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se à secura. Purificou-se o residuo por cromatografia flash (Si02, n-hexano/AcOEt 60/40) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 4,91 (1H, s), 4,81 (1H, bs), 4,58 (1H, bs), 2,82 (1H, d), 2,42-1,10 (17H, m), 0,94 (3H, s), 0,77 (3H, s).

Preparação 27 5a-Hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (Il-ag)

Preparou-se 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-5a-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano com um rendimento de 85% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-5a-hidroxiandrostan-6-ona (Prep. 26) com o procedimento descrito acima para a preparação de 6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (II-ah, Prep. 18). Purificou-se o bruto por cromatografia flash (Si02, ciclohexano/acetona/CH2Cl2 70/15/15). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS: δ 10,45 (1H, s) , 4,33 (1H, s) , 3,96-3,69 (8H, m), 2,96 (1H, dd), 2,02-1,08 (18H, m), 0,74 (3H, s), 0,71 (3H, s) .

Preparou-se o composto do titulo ΙΙ-aq com um rendimento de 80% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-5a-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano com o procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ac, Prep. 13) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se à secura. Purificou-se o residuo por cromatografia flash (Si02, n-hexano /acetona/CH2Cl2 60/20/20). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS: δ 10,72 (1H, s), 5,35 (1H, s), 3,12 (1H, dd) , 2,85-1,09 (18H, m), 0,94 (3H, s) , 0,78 (3H, s) . 123

Preparação 28 5a-Hidroxi-6-(E)-metoxiiminoandrostano-3,17-diona (Il-ar) Preparou-se 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-5a-hidroxi-6-(E)-metoxiiminoandrostano com um rendimento de 85% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-5a-hidroxiandrostano-6-ona (Prep. 26) com o procedimento descrito acima para a preparação de 6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (II-ah, Prep. 18). Purificou-se o bruto por cromatografia flash (SÍO2, ciclo-hexano/acetona/CH2Cl2 70/15/15). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,42 (1H, s), 3,95-3,75 (8H, m) , 3,70 (3H, s), 2,87 (1H, dd) , 2,00-1,10 (18H, m), 0,74 (3H, s), 0,72 (3H, s) .

Preparou-se o composto do titulo ΙΙ-ar com um rendimento de 80% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-5a-hidroxi-6-(E)-metoxiiminoandrostano com o procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (Ilac, Prep. 13). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (Si02, n-hexano /acetona/CH2Cl2 60/20/20). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 5,46 (1H, s), 3,75 (3H, s), 3,20-2,93 (1H, dd), 2,86-2,75 (1H, d), 2,30-1,10 (17H, m), 0,96 (3H, s) , 0,77 (3H, s) .

Preparação 29

Androstano-3,7,17-triona (Il-as)

Agitou-se, sob H2 à pressão atmosférica, durante 2 h, uma mistura de 3p-acetoxiandrost-5-eno-7,17-diona (7,97 g) e Pd/C a 10% (0,80 g) em EtOH (0,5 L). Filtrou-se a mistura através de celite e evaporou-se o filtrado à secura. Cristalizou-se o produto bruto a partir de Et20 para obter 3p-acetoxiandrostano-7,17-diona (4,75 g, 60%) 1H-RMN (300 124 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 4,57 (1H, m) , 2,66-0,96 (20H, m) , 1,96 (3H, s) , 1,05 (3H, s) , 0,77 (3H, s) . A uma solução de 3p-acetoxiandrostano-7,17-diona em MeOH (156 mL) , adicionou-se NaOH 5N (54 mL) . Após agitar à temperatura ambiente durante 10 min, evaporou-se a solução e extraiu-se o resíduo com CH2CI2 (2*) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução salina, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e evaporou-se à secura para obter 3β- hidroxiandrostano-7,17-diona (1,70 g, 95%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 4,56 (1H, d), 3,35 (1H, m) , 2, 66-0,87 (20H, m) , 1,02 (3H, s) , 0,76 (3H, s) . A uma solução agitada de 3p-hidroxiandrostano-7,17-diona (1,60 g) , TPAP (0,09 mg) e NMNO (1,43 g) sob N2 em CH2C12 (100 mL) , adicionou-se uma peneira molecular de 4Â em pó (2,6 g) . Após 0,5 h filtrou-se a mistura e purificou-se o filtrado por cromatografia flash (Si02, CH2C12) para obter o composto do título Il-as (1,29 g, 81%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 2,82-1,12 (20H, m) , 1,39 (3H, s) , 0,88 (3H, s) .

Preparação 30 7-(E) -Hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (Il-at)

Preparou-se 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)androstan-7-ona com um rendimento de 82% a partir de 3,3:17,17- bis (etilenodioxi)-5- androsten-7-ona com o procedimento descrito acima para a preparação de 3β-3θοΡοχΐ3ηό^ΞΡ3ηο-7,17-diona (Prep. 29) utilizando EtOAc em vez de EtOH. Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (SÍO2, n-hexano/EtOAc 6/4) . 1HRMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS: δ 3, 96-3, 75 (8H, m) , 2,54-1,10 (20H, m), 1,13 (3H, s), 0,83 (3H, s). 125

Preparou-se 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7-(E)-hidroxiimino-androstano com um rendimento de 95% a partir de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)androstan-7-ona com o procedimento descrito acima para a preparação de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-(E)-hidroxiiminoandrostano (Prep. 18). Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (SÍO2, CH2Cl2/meOH 9/1) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS: δ 10,17 (1H, s), 3, 88-3, 70 (8H, m), 2,89 (1H, m) , 2,23-0,71 (19H, m), 0,90 (3H, s), 0,77 (3H, s).

Preparou-se o composto do titulo ΙΙ-at com um rendimento de 50% a partir de 3,3 :17,17-bis (etilenodioxi)-7-(E)-hidroxiiminoandrostano com o procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ac, Prep. 13) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se à secura. Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (Si02, n-hexano/EtOAc 6/4) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS: δ 10,37 (1H, s), 2,99 (1H, m) , 2,58-0, 67 (19H, m) , 1,12 (3H, s) , 0,82 (3H, s) .

Preparação 31 7-(E)-Metoxiiminoandrostano-3,17-diona (Il-au)

Preparou-se 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7-(E)-metoxi- iminoandrostano com um rendimento de 90% a partir de 3, 3 :17,17-bis(etilenodioxi)androstan-7-ona com o procedimento descrito acima para a preparação de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-(E)-hidroxiiminoandrostano (Prep. 18). Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (Si02, CH2Cl2/MeOH 9/1) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS: δ 3, 88-3, 70 (8H, m) , 3,69 (3H, s) , 2,79 (1H, m) , 2,28-0,72 (19H, m), 0,89 (3H, s) , 0,77 (3H, s) . 126

Preparou-se o composto do título ΙΙ-au com um rendimento de 55% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7-(E)-metoxiiminoandrostano com o procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (II-ac, Prep. 13) . Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (Si02, n-hexano/EtOAc 6/4). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS: δ 3,72 (3H, s) , 2,89 (1H, m) , 2, 63-0, 93 (19H, m) , 1,12 (3H, s) , 0,82 (3H, s) .

Preparação 32 7-(E)-Aliloxiiminoandrostano-3,17-diona (Il-av)

Preparou-se 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7-(E)-aliloxiimino-androstano com um rendimento de 86% a partir de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)androstano-7-ona com o procedimento descrito acima para a preparação de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-6-(E)-hidroxiiminoandrostano (Prep. 18). Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (SÍO2, n-hexano/EtOAc 6/4) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 5, 98 (1H, r m) , 5,23 (1H , m) , 5,12 (1H, m) , 4,48 (2H, ddd) , 3,97-3,88 (8H, m) , 2,98 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,24 \—1 t), 2,00-1, 00 (16H, m) , 1,00 (3H, s), 0, 95 (1H, m), 0,85 (3H, s) .

Preparou-se o composto do título ΙΙ-av com um rendimento de 76% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7-(E)-aliloxiiminoandrostano com o procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (II-ac, Prep. 13) . Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (Si02, n-hexano/EtOAc 8/2) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO -d6, ppm de TMS) : : δ 5,98 (1H, m) , 5,24 (1H, m) 5, 14 (1H, m) , 4,48 (2H, m) , 2,40-1,10 (20H, m) , 1,00 (3H s) , 0 ,81 (3H, s) . 127

Preparação 33 7-Metilenoandrostano-3,17-diona (Il-aw)

Preparou-se o 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-7-metileno-androstano com um rendimento de 85% a partir de 3, 3:17,17-bis (etilenodioxi) androstano-7-ona com o procedimento descrito acima para a preparação de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-6-metilenoandrostano (Prep. 13). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H2O, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 4,67 (1H, m), 4,60 (1H, m) , 3,86 (8H, m) , 2,20-1, 10 (20H, m) , 0,97 (3H, s) , 0,86 (3H, s) .

Preparou-se o composto do titulo ΙΙ-aw com um rendimento de 87% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7-metilenoandrostano com o procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ac, Prep. 13). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se à secura. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,70 (1H, m) , 4,62 (1H, m) , 2,20-1,10 (20H, m), 1,00 (3H, s), 0,88 (3H, s).

Preparação 34 7oi-Hidroximetilandrostano-3,17-diona (Il-av) , e 7p-hidroxi-metilandrostano-3,17-diona (Il-aw)

Prepararam-se 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7a-hidroximetil-androstano e 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7p-hidroximetil-androstano com rendimentos, respectivamente, de 10% e 70%, a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7-metilenoandrostano (Prep. 33, 2.9g) com o procedimento descrito acima para a preparação de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi) -6a-hidroximetil-androstano (Prep. 14). Purificou-se o residuo por cromatografia flash (S1O2, n-hexano/EtOAc 60/40). 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7a- 128 hidroximetilandrostano 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 3, 85-3, 75 (8H, m) , 3,67 (2H, m) , 3,34 (1H, t) , 2,00-0, 90 (21H, m) , 0,87 (3H, s) , 0,81 (3H, s) 3,3:17,17- bis (etilenodioxi)-7β- hidroximetilandrostano 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,90-3,75 (8 H, m) , 3,58 (2H, m) , 3,31 (1H, t) , 2,00-1,10 (21H, m) , 0,84 (3H, s) , 0,81 (3H, s) .

Preparou-se 7a-hidroximetilandrostano-3,17-diona ΙΙ-av com rendimento de 85% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7a-hidroximetilandrostano com o procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (II-ac, Prep. 13). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H2O, secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,71 (2H, m), 3,30 (1H, t), 2,50-1,25 (21H, m), 1,12 (3H, s), 0,85 (3H, s).

Preparou-se 7β-hidroximetilandrostano-3,17-diona ΙΙ-aw com rendimento de 85% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7β-hidroximetilandrostano com o procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (II-ac, Prep. 13). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H2O, secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3, 70-3, 60 (2H, m) , 3,54 (1H, t) , 2,50-0, 90 (21H, m) , 1,06 (3H, s) , 0,86 (3H, s) .

Preparação 35 7a-Hidroxiandrostano-3,17-diona (Il-ax) A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi) androstano-7-ona (Prep. 30, 762 mg) em THF seco (21 mL), a -78°C sob N2, adicionou-se selectride de litio 1M em THF (2,34 mL). Depois de completada a adição, agitou-se a 129 mistura a -70°C durante 0,5 h. Adicionou-se gota a gota cuidadosamente H2O (7,8 mL) seguida de NaOH 6N (18.7 mL) e H2O2 9,8M (3,0 mL) . Após agitar à temperatura ambiente durante lh, adicionou-se solução salina (20 mL). Extraiu-se a mistura com CH2C12 (2x20 mL) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução salina, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e evaporou-se à secura. Purificou-se o residuo por cromatografia flash (SÍO2, n-hexano/EtOAc 60/40) para obter 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7a-hidroxiandrostano (578, 6 mg, 75%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 4,16 (1H, d), 3, 85-3, 65 (8H, m) , 3,59 (1H, m) , 2,00-1, 00 (20H, m), 0,72 (6H, s) .

Preparou-se o composto do titulo ΙΙ-ax com um rendimento de 89% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7a-hidroxiandrostano com o procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ac, Prep. 13) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se à secura. 1H-RMN (300 MHz, dmso-d6, ppm de TMS): δ 4,32 (1H, bb) , 3,75 (1H, m) , 2,40-1,00 (20H, m), 0,96 (3H, s), 0,78 (3H, s) .

Preparação 36 7oí-Metilandrostano-3,17-diona (Il-ay) A uma solução de DABCO (70 mg) em CH2C12 seco (3 mL) a 0°C adicionou-se 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7a-hidroximetil-androstano (Prep. 34, 90 mg) , seguido da adição de cloreto de 4-toluenosulfonilo (90 mg). Após agitar durante a noite à temperatura ambiente, filtrou-se o precipitado e lavou-se com CH2CI2. Evaporou-se o filtrado à secura e purificou-se o residuo por cromatografia flash (Si02, ciclo-hexano/AcOEt 80/20) para obter 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)- 7a-[4- metil (benzenosulfoniloxi)metil]androstano (86 mg, 70%). 1H- 130 RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,78 (2H, m) , 7,49 (2H, m) , 4,12 (1H, dd), 3, 99 (1H, dd), 3, 87- -3, 67 (8H, m) , 2,42 (3H, s), 1,90-1,00 (21H, m), 0,73 (3H, s) , 0, 69 (3H, S) . A uma solução de NaBH4 (30 mg) em DMSO (6 mL) adicionou-se 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7a-[4-metil(benzenosulfoniloxi) metil]androstano (70 mg) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas. Adicionou-se H20 e extraiu-se a mistura com Et20 (2χ). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, solução salina, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se à secura. Purificou-se o residuo por cromatografia flash (Si02, ciclo-hexano/Et20 75/25) para obter 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7a-metilandrostano (34 mg, 70%) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 3, 85-3,75 (8H, m), 2,00-1,00 (21H, m) , 0,92 (3H, d), 0,83 (3H, s) , 0,80 (3H, s) .

Preparou-se 7a-metilandrostano-3,17-diona ΙΙ-ay com um rendimento de 90% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi) -7a-metilandrostano com o procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ac, Prep. 13) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 2,50-1,17 (21H, m) , 1,10 (3H, s), 0,97 (3H, d), 0,87 (3H, s) .

Preparação 37 73~Metilandrostano-3,17-diona (Il-az)

Agitou-se sob H2, à pressão atmosférica, durante 4 horas, uma mistura de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7- metilenoandrostano (Prep. 33, 520 mg) e (1,5-ciclo- octadieno) (piridina)(tri-ciclo- hexilfosfina)iridio(1)hexafluoro-fosfato (catalisador de 131

Crabtree) (75 mg) em CH2CI2 (52 mL). Evaporou-se a mistura à secura e purificou-se por cromatografia flash (SÍO2, n-hexano/EtOAc 85/15) para obter 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7β-metilandrostano (287,5 mg, 55%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 3, 80-3, 60 (8H, m) , 2,00-1,00 (20H, m) , 0,97 (3H, d), 0,89 (3H, s) , 0,80 (3H, s) , 0,73 (1H, m).

Preparou-se o composto do titulo ΙΙ-az com um rendimento de 90% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7p-metil-androstano com o procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ac, Prep. 13). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H2O, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e evaporou-se à secura. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 2,50-1,10 (20H, m) , 1,07 (3H, d), 1,06 (3H, s) , 0,89 (1H, m) , 0,88 (3H, s) .

Preparação 38 7- (Espirociclopropano)androstano-3,17-diona (Il-ba)

Preparou-se o composto do titulo ΙΙ-ba com um rendimento de 45% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7-metilenoandrostano (Prep. 35) com o procedimento descrito acima para a preparação de 6-(espirociclopropano)androstano-3,17-diona (ΙΙ-al, Prep. 22) . Purificou-se o residuo por cromatografia flash (Si02, n-hexano/EtOAc/acetona 10/1/1) . 1H-RMN (300 MHz, acetona- d6, ppm de TMS : δ 2,52-0,84 (20H, m) , 1,16 (3H, s), 0, . 87 (3H, s), 0, 60 (1H, m) , 0,42 (1H, m), 0,35 (1H, m) , -0. . 09 (1H, m).

Preparação 39 7a-Formamidometilandrostano-6,17-diona (Il-bb) 132

Preparou-se 3,3:17,17-Bis(etilenodioxi)-7a-aminoandrostano a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7-(E)-hidroxiimino androstano (Prep. 30, 1,61 g) com o procedimento descrito acima para a preparação de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-aminoandrostano (Prep. 20) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se à secura. Purificou-se o produto bruto por cromatograf ia flash (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1) para obter uma mistura de 3,3:17,17- bis (etilenodioxi)-7a-aminoandrostano e 3,3:17,17- bis (etilenodioxi) -7β-aminoandrostano (1,19 g, mistura 35/65). A uma solução agitada de uma mistura 35/65 de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi) -7a-aminoandrostano e 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-7p-aminoandrostano (1,17 g), sob N2, em CH2C12 (35 mL) a 0°C, adicionaram-se Et2N (1,67 mL) e cloreto de 9-fluorenilmetoxicarbonilo (1,39 g). Após agitar durante a noite à temperatura ambiente, adicionou-se água e extraiu-se a mistura com CH2C12. Lavou-se a fase orgânica com NaHCCh a 5%, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se à secura. Purificou-se o residuo por cromatografia flash (Si02; n-hexano/EtOAc 70/30) para obter o éster 9H-fluoren-9-ilmetílico do ácido [3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-androstano-7a-il] carbâmico (505 mg, 28%) 1H-RMN (300 MHz, DMSO- -d6, ppm < de TMS): δ 7,90 (2H, m) , 7,71 (2 H, m) , 7,54 (1H, m) , 7,43 -7,22 (4H, m), 4,50-4,10 (3H, m) , 3, 90- 3, 80 (8H, m) , 3, 66 (1H, m) , 1,90-0,80 (19H, m) , 0,77 (6H, s) , O o -0, 65 (1H, m) . A uma solução agitada de éster 9H-fluoren-9-ilmetilico do ácido [3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-androstano-7a-il]carbâmico (464 mg) em THF seco (29 mL) a 0°C, adicionou-se fluoreto de tetrabutilamónio 1M em THF (1,13 mL) . Após 133 completar a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 h. Concentrou-se a solução num volume pequeno e purificou-se por cromatografia flash (Si02, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 92/8/0,8) para obter 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7a-amino-metil-androstano (247 mg, 84 %) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 3, 82-3, 65 (8H, m) , 2,81 (1H, m) , 1, 90-1, 00 (22H, m) , 0,77 (3H, s), 0,75 (3H, s) .

Preparou-se 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7a-formamido- androstano com rendimento de 92% a partir de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-7a-aminometilandrostano com o procedimento descrito acima para a preparação de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-6a-formamidoandrostano (Prep. 20). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,10 (1H, m) , 7,98 (1H, m) , 4,05 (1H, m) , 3,89-3,20 (8H, m) , 1, 93-0,50 (20H, m) , 0,80 (3H, s), 0,78 (3H, s)

Preparou-se o composto do título ΙΙ-bb com rendimento de 97% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7a-formamido androstano com o procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ac, Prep. 13) . Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (Si02, n-hexano/acetona 70/30). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,10 (1H, m) , 7,98 (1H, m) , 4,05 (1H, m) , 2,50-0,70 (20H, m), 1,02 (3H, s), 0,80 (3H, s) .

Preparação 40 7g-Metoxicarbonilandrostano-3,17-diona (Il-bc)

Obteve-se 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7a-hidroximetil- androstano (2,86 g, 95%) com o procedimento descrito acima para a preparação de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-hidroximetilandrostano (Prep. 14) partindo de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi) -7-metilenoandrostano (Prep. 33, 2,89 g) . 134

Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução salina, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e evaporou-se à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (S1O2, n-hexano/EtOAc 45/55). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 3, 90-3,70 (8H, m) , 3,50 (2H, m) , 3,35 (1H, t) , 2,05-0, 66 (21H, m) , 0,83 (3H, s) , 0,80 (3H, s) . A uma solução de 3,3 :17, 17-bis(etilenodioxi)-7a-hidroximetil-androstano (2,86 g) em DMSO (30 mL) , adicionou-se IBX (3,95 g) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Tratou-se (quenching) a mistura com a adição de H20 (150 mL) e Et20 (150 mL) . Após agitar durante 15 min, filtrou-se a mistura e lavou-se o bolo com Et20. Separaram-se as camadas e extraiu-se a fase aquosa com Et20 (3χ) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução salina, secou-se sobre Na2SCg e evaporou-se à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (S1O2, n-hexano/EtOAc 75/35) para obter 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-7a-formilandrostano (2,36 g, 83%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 9,96 (1H, d), 3,95- 3,75 (8H, m) , 2,50 (1H, m) , 2,30-0, 69 (20H, m) , 0,89 (3H, s) , 0,84 (3H, s) .

Preparou-se 7a-formilandrostano-3,17-diona com rendimento de 85% a partir de 3,3:17, 17-bis(etilenodioxi)-7a- formilandrostano (2,36 g) com o procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (II-ac, Prep. 13) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 9,95 (1H, d), 2,57-0, 80 (21H, m) , 0,95 (3H, s) , 0,80 (3H, s) . A uma suspensão agitada de 7a-formilandrostano-3,17-diona (1,77 g) em t-ButOH (35 mL) e solução aquosa a 5% de Na2HPC>4 (21,5 mL) , adicionou-se KMnCg aquoso IN (35 mL) . 135

Após 5 minutos à temperatura ambiente, tratou-se (quenching) a mistura com a adição de solução aquosa a 40% de NaHSCb. Filtrou-se a suspensão, lavou-se com H2O e liofilizou-se o filtrado. Recolheu-se o residuo com H2O (50 mL) e extraiu-se com EtOAc (4x70 mL) . Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2SC>4 e evaporou-se à secura para obter 7a-carboxiandrostano-3,17-diona (1,80 g, 96%) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 12,00 (1H, bb) , 2,65 (1H, m) , 2,45-0,70 (20H, m) , 1,00 (3H, s) , 0,79 (3H, s). A uma solução agitada de 7a-carboxiandrostano-3,17-diona (680 mg) em CH2CI2 (30 mL) a 0°C, adicionaram-se MeOH (160 mL) , DMAP (2 0 mg) e EDAC (800 mg) . Após agitar durante a noite à temperatura ambiente, adicionou-se Η20 e extraiu-se a mistura com CH2C12 (2χ). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução salina, filtrou-se, secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (Si02, n-hexano/EtOAc 60/40) para obter o composto do título Il-bc (500 mg, 70%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 3,63 (3H, s), 2,85 (1H, m) , 2,50-0,75 (20H, m), 1,12 (3H, s), 0,86 (3H, s) .

Preparação 41 6-(E)-Hidroxiimino-7a-hidroxiandrostano-3,17-diona (Il-bd)

Adicionou-se gota a gota, em 30 minutos, uma solução de clorotrimetilsilano (3,7 mL) e LDA (15,6 mL, 1,5M em THF) em THF seco (15 mL) , a -78°C sob azoto, a uma solução de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)androstan-6-ona (1,43 g) em THF (15 mL) a -78°C. Após 2 horas adicionou-se TEA (7,3 mL) a -20°C seguido, ao fim de 30 min, da adição de NaHCCb sólido. Depois de extracção com EtOAc (3x), lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução salina (3x), secou-se 136 sobre Na2S04 e evaporou-se à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (Si02, ciclo-hexano/EtOAc 90/10) para obter 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6- trimetilsililoxiandrost-6-eno (1,35 g, 80%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 4,67 (1H, m) , 3,94-3,76 (8H, m) , 2,31 (1H, m) , 2,00-0, 90 (17H, m) , 0,86 (3H, s) , 0,83 (3H, s), 0,17 (9H, s). A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-trimetilsililoxi-androst-6-eno (940 mg) em CH2CI2 (50 mL) , a -15°C, adicionou-se NaHCCb sólido (683 mg) seguido da adição de ácido mCPB (550 mg, 70%) . Ao fim de 1 hora, adicionou-se TBAF (2,56 g) e depois aqueceu-se até à temperatura ambiente. Após 1 hora tratou-se (quenching) a mistura com a adição de solução salina e extraiu-se com CH2CI2. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se à secura.

Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (Si02, n-hexano/EtOAc 60/40) para obter 3, 3:17,17-bis(etilenodioxi)-7a-hidroxiandrostano-6-ona (660 mg, 80%). 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS): δ 5,63 (1H, d), 3, 90-3, 70 (8H, m) , 3,53 (1H, m) , 3,13 (1H, m) , 2,00-1,00 (17H, m) , 0,74 (3H, s) , 0, 62 (3H, s) .

Obteve-se 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-(E)-hidroxiimino- 7a-hidroxiandrostano (628 mg, 92%) a partir de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi) -7a-hidroxiandrostano-6-ona (660 mg) com o procedimento descrito para a preparação de 6-(E)- hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ah, Prep. 18). Utilizou-se o produto bruto sem purificação no passo seguinte. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,42 (1H, s), 4,90 (1H, d), 4,80 (1H, m) , 3, 90-3, 75 (8H, m) , 2,75 (1H, m) , 1, 90-1, 00 (17H, m) , 0,73 (3H, s) , 0,61 (3H, s) . 137

Preparou-se o composto do título Il-bd (500 mg, 60%) a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-(E)-hidroxiimino-7a-hidroxiandrostano-6-ona (628 mg) com o procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ac, Prep. 13). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução salina, secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (Si02, n-hexano/acetona/CH2Cl2 40/30/30). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,76 (1H, s), 5,14 (1H, d), 5,02 (1H, m) , 2,84 (1H, m) , 2,70-1,10 (17H, m), 0,85 (3H, s), 0,78 (3H, s) .

Preparação 42 6a-hxdrometilandrostano-3,7,17-triona (Il-be)

Preparou-se 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7-trimetilsililoxi-androst-6-eno (1,82 g, 84%) a partir de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi ) androstano-7-ona (1,86 g) com o procedimento descrito para a preparação de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-6-trimetilsililoxiandrost-6-eno (Prep. 41) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (Si02, n-hexano/EtOAc 92/8). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,35 (1H, m), 3, 90-3, 70 (8H, m) , 2,20-2,05 (1H, m) , 1, 90-0, 90 (17H, m) , 0,79 (3H, s), 0,69 (3H, s), 0,15 (9H, s) . A uma solução de 2,6-difenilfenol (3,80 g) em DCM (50 mL), adicionou-se trimetilalumínio (4 mL, 2M em hexanos). Ao fim de 1 hora aqueceu-se a mistura até 0°C e adicionou-se uma solução de trioxano (231 mg) em DCM (1 mL) . Após 1 hora arrefeceu-se a mistura a -78°C, adicionou-se uma solução de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7-trimetilsililoxiandrost-6-eno 138 (1,21 g) em DCM (15 mL) e agitou-se durante a noite a -20°C. Tratou-se (quenching) a reacção com a adição de solução saturada de NaHC03. Filtrou-se a mistura numa almofada de celite e lavou-se com DCM. Lavou-se o filtrado com água, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se até um volume pequeno. Adicionou-se TBAF (2,8 mL, 1M em THF) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A solução verde-azeitona foi lavada com água, seca sobre Na2S04 e evaporada à secura. Purificou-se o residuo por cromatografia flash (Si02, n-hexano/EtOAc 30/70) para obter 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a- hidroximetilandrostan-7-ona (783 mg, 72%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 4,05 (1H, t) , 3, 90-3, 70 (8H, m) , 3,50 (2H, m) , 2,45-2,28 (2H, m) , 2,10-1,95 (1H, m) , 1,90-1,10 (16H, m) , 1,05 (3H, s) , 0,75 (3H, s) .

Preparou-se o composto do titulo Il-be (570 mg, 92%) a partir de 3, 3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a- hidroximetilandrostano-7-ona (780 mg) com o procedimento descrito acima para a preparação de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ac, Prep. 13). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução salina, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se à secura. Utilizou-se o residuo sem purificação no passo seguinte. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,25 (1H, t) , 3,55 (2H, m) , 2,51 (2H, m) , 2,10 (1H, m) , 1,90-1,10 (16H, m) , 0,95 (3H, s) , 0,80 (3H, s) .

Preparação 43 3β-[(R,S)-l-tert-Butoxicarbonilpiperidin-3-il)carboniloxi] androstano-6,17-diona (Il-bf) A uma suspensão agitada de 3β^ε^- butildimetilsililoxiandrostano-6a,17p-diol (EP 0825197 A2, 139 6,21 g) em DMSO (160 mL) , adicionou-se IBX (16,45 g) à temperatura ambiente. Ao fim de 1,5 horas tratou-se (quenching) a mistura à temperatura ambiente com a adição de H2O (300 mL). Após 15 min, filtrou-se a mistura e lavou- se o bolo com H20. Extraiu-se o bolo com Et20 (4*).

Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04 e evaporou-se à secura para obter 3p-tert-butildimetilsililoxiandrostano-6,17-diona (0,36 g, 75%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS: δ 3,54 (1H, m), 2,47-1,08 (20H, m) , 0,84 (9H, s) , 0,77 (3H, s) , 0,66 (1H, s) , 0,01 (6H, s) . A uma suspensão agitada de 3p-tert- butildimetilsililoxiandrostano-6,17-diona (2,00 g) em EtOH (20 mL), adicionou-se HC1 a 37% (40 mL). Ao fim de 3 horas, tratou-se (quenching) a solução com NaHCCh aquoso a 5% até pH 7. Evaporou-se o solvente orgânico e extraiu-se a fase aquosa com CH2C12 (4x350 mL). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com NH4CI aquoso saturado, solução salina, e H20, secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se à secura. Purificou-se o residuo por cromatografia flash (Si02, ciclo-hexano/EtOAc 90/10) para obter 3β-1ιίάηοχί3ηάηο3θ3ηο-6,17-diona (1,25 g, 86%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,56 (1H, d), 3,31 (1H, m) , 2,45-1,15 (20H, m) , 0,77 (3H, s) , 0,65 (3H, s) .

Agitou-se, durante a noite, à temperatura ambiente, uma solução de 3p-hidroxiandrostano-6,17-diona (60,15 mg), EDAC (75,7 mg), ácido 1-(tert-butoxicarbonil)-3- piperidinacarboxílico (50,7 mg), DMAP (1,2 mg) em THF (1,9 mL) e H20 (100 mL) . Diluiu-se a mistura com THF, secou-se

sobre Na2S04 e evaporou-se à secura. Purificou-se o residuo por cromatografia flash (Si02, ciclo-hexano/EtOAc 10/90) para obter o composto do titulo Il-bf (49 mg, 50%). 1H-RMN 140 (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,62 (1H, m), 3,50-1,20 (29H, m), 1,35 (9H, s), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s) .

Preparação 44 3β-(N-(tert-Butoxicarbonil)piperidin-4-ilcarboniloxi) androstano-6,17-diona (Il-bg)

Preparado com um rendimento de 62% a partir de 3β-hidroxiandrostano-6,17-diona e ácido 1-(tert- butoxicarbonil)-4-piperidinacarboxílico com o procedimento descrito na Prep. 43. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,65 (1H, m) , 3, 60-1,20 (29H, m) , 1,35 (9H, s) , 0,78 (3H, s) , 0,69 (3H, s) .

Preparação 45 3β- (N-(tert-Butoxicarbonil)azetidin-3-ilcarboniloxil-androstano-6,17-diona (Il-bh)

Preparado com um rendimento de 65% a partir de 3β-hidroxiandrostano-6,17-diona e ácido 1-(tert- butoxicarbonil)-3-azetidinecarboxílico com o procedimento descrito na Prep. 43. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,66 (1H, m) , 4,50-1, 00 (29H, m) , 1,35 (9H, s) , 0,78 (3H, s) , 0,69 (3H, s) .

Preparação 46 3β-(N-(tert-Butoxicarbonil)pirrolidin-3R,S-ilcarboniloxi) androstano-6,17-diona (Il-bi)

Preparado com um rendimento de 75% a partir de 3β-hidroxiandrostano-6,17-diona e ácido 3R,S-[1-(tert-butoxicarbonil)]pirrolidinacarboxílico com o procedimento descrito em Prep. 43. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de 141 TMS) : δ 4,59 (1H, m) , 3,45-2,85 (5H, m) , 2,40-1, 10 (22H, m) , 0,78 (3H, s) , 0,69 (3H, s) .

Preparação 47 3β-Ν-(tert-Butoxicarbonil)morfolin-2(R,S)-lcarboniloxi)-androstano-6,17-diona (Il-bj)

Preparado com um rendimento de 77% a partir de 3β-hidroxiandrostano-6,17-diona e ácido R,S-N-(tert-butoxicarbonil)morfolin-2-ilcarboxílico com o procedimento descrito em Prep. 43. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,66 (1H, m) , 4,15-2,50 (7H, m) , 2,50-1, 10 (20H, m), 1,35 (9H, s) , 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s) .

Preparação 48 35~(N,N'-Bis(tert-butoxicarbonil)piperazin-2(R,S)-ilcarbonil-oxi)androstano-6,17-diona (Il-bk)

Preparado com um rendimento de 85% a partir de 3β-hidroxiandrostano-6,17-diona e ácido R,S-N,Ν'-bis(tert-butoxicarbonil )piperazin-2-ilcarboxílico com o procedimento descrito em Prep. 43. 1H-RMN (30 0 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 4,72 (1H, m) , 4,40-3,20 (7H, m) , 2, 60-1, 15 (20H, m) , 1,35 (18H, s), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s) .

Preparação 49 3oí-Mercapto-6-metilenoandrostano-17-ona (Il-bl)

Adicionou-se gota a gota a uma solução de trifenilfosfina (2,38 g) em THF (140 mL), arrefecida a 0°C, azodicarboxilato de diisopropilo (1,79 mL) . Após agitar durante 30 minutos, adicionaram-se ácido tioacético (0,65 mL) e androstano-3β,6a,17β-triol (2,00 g) . Após 2 horas a 0°C e durante a noite à temperatura ambiente, adicionou-se 142

EtOAc. Lavou-se a mistura com água e evaporou-se à secura a camada orgânica. Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (S1O2, ciclo-hexano:EtOAc 55:45) para obter 3a-acetiltioandrostano-6α,17β-άίο1 (1,60 g, 66%). 1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,42 (1H, bb), 4,28 (1H, bb) , 3,91 (1H, bb), 3, 42 (1H, m), 3,11 (1H, m) , 2,28 (3H, s) , 2,00-0, 80 (20H, m) , 0, 74 (3H, s), 0, 60 (3H, s) e A uma suspensão agitada de 3a-acetiltioandrostano-6α,17 β — diol (1,40 g) em CH2CI2 (50 mL) , adicionaram-se, à temperatura ambiente, NMNO (1 ,37 g), TPAP (68 mg) e peneiras moleculares em pó de 4Â (2,1 g) . Após 2 horas, adicionaram-se de novo NMNO (0,7 g), TPAP (34 mg) e peneiras moleculares de 4Á (1 g) e agitou-se a reacção durante mais 1,5 horas. Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (SÍO2, ciclo-hexano:EtOAc 7:3) para obter 3a-acetiltioandrostano-6,17-diona (1,07 g, 76%). 1H- RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 3,99 (1H, bb) , 2,55-1,20 (23H, m), 0,86 (3H, s), 0,79 (3H, s). A uma solução agitada de 3a-acetiltioandrostano-6,17-diona (600 mg) em THF (8 mL) arrefecida a -50°C, adicionou-se uma solução de iluro preparada a partir de brometo de metiltrifenilfosfónio (1.47 g) em THF seco (8 mL) a -50°C e tertbutóxido de potássio (484 mg) . Ao fim de 2 horas elevou-se a temperatura para a temperatura ambiente. Tratou-se (quenching) a mistura com a adição de solução aquosa de NaH2P04 a 5% e extraiu-se com EtOAc (2x60 mL) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução aquosa a 5% de NaH2P04, e solução salina, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (n-hexano/EtOAc 9/1) para obter 3a-acetiltio-6-metilenoandrostan-17-ona (210 mg, rendimento 35%) e 3a-mercapto-6-metilenoandrostano-17-ona (208 mg, rendimento 35%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): 3a- 143 acetltio-6-metilenoandrostano-17-ona: δ 4,73 (1H, m) , 4,39 (1H, m) , 3,96 (1H, m) , 2,44-0,84 (20H, m) , 2,29 (3H, s) , 0,75 (3H, s), 0,66 (3H, s); 3a-mercapto-6- metilenoandrostano-17-ona: δ 4,73 (1H, m), 4,38 (1H, m) , 3,57 (1H, m) , 2,52 (1H, d), 2,45-0, 95 (20H, m) , 0,76 (3H, s) , 0, 63 (3H, s) . A uma solução de 3a-acetiltio-6-metilenoandrostan-17-ona (210 mg) em MeOH (3 mL), adicionou-se NaOH IN (0,6 mL). Ao fim de 1 hora à temperatura ambiente adicionou-se uma solução aquosa de NaH2P04 a 5% e extraiu-se a mistura com Et20 (2x20 mL). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução salina, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se à secura para obter o composto do titulo (185 mg, 10 0%) .

Preparação 50 3a-Mercaptoandrostano-6,17-diona (Il-bm) A uma suspensão de 3a-acetiltioandrostano-6,17-diona (1,07 g) em MeOH (30 mL) , adicionou-se propanotiolato de sódio (0,28 g) e agitou-se a reacção durante 20 minutos à temperatura ambiente. Neutralizou-se a mistura com HC1 IN. Adicionou-se água e extraiu-se a mistura com EtOAc. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com solução salina, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se à secura para obter 3a-mercaptoandrostano-6,17-diona (943 mg, 100%), utilizado sem purificação adicional. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 3,54 (1H, m), 2,77 (1H, m), 2,54 (1H, d), 2,45-1,10 (19H, m), 0,78 (3H, s), 0,66 (3H, s).

Preparação 51 3α-[1- (tert-Butoxicarbonil)pirrolidin-3-(S)-il)-(Z) -vinil]-androstano-6,17-diona (Il-bn) 144

Seguindo o procedimento descrito em EP 0825197 A2 e partindo de androstano-3,6,17-triona (3,90 g), obtiveram-se 3β- formilandrostano-6, 17-diona (2,40 g, 62%) e 3a-formilandrostano-6,17-diona (0,78 g, 20%) após separação por cromatografia flash (Si02; CH2Cl2:EtOAc 9:1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): isómero-β: δ 9,57 (1H, d), 2,45-1,10 (21H, m), 0,78 (3H, s), 0,63 (3H, s); isómero-a: δ 9,56 (1H, bs) , 2,60-0, 95 (21H, m) , 0,76 (3H, s) , 0,60 (3H, s) .

Seguindo o procedimento descrito na patente US 006100279A e partindo de 3a-formilandrostano-6,17-diona (117 mg) e iodeto de [3-(S)-1-(tert-butoxicarbonil)-3-pirrolidinil- metil] tri-fenilfosfónio (Prep. 52, 318 mg), obteve-se o composto ΙΙ-bn após cromatografia flash (Si02, EtOAc/n-hexano 1/1) com rendimento 73%. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 5,82 (1H, t) , 5,25 (1H, t) , 3,55-3,05 (4H, m), 3, 00-2,05 (7H, m) , 2,00-1,10 (26H, m), 0,86 (3H, s) , 0,78 (3H, s) .

Preparação 52

Iodeto de [3-(S)-1-(tert-butoxicarbonil)-3-pirrolidinil- metil]trifenilfosfónio

Seguindo o procedimento descrito na patente US 006100279A e partindo de (S)-1-(tert-butoxicarbonil)-2-pirrolidinametanol (1,1 g) , obteve-se o composto do titulo (1,50 g) na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- d6, ppm de TMS): δ 7, 95-7, 60 (15H, m), 3, 95-3, 65 (2H, m) , 3,10-2,60 (3H, m) , 1,90-1,70 (1H, m) , 1,60-1,40 (1H, m) , 1,30 (11H, m).

Preparação 53 3a-[-(tert-Butoxicarbonil)pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil] androstano-6,17-diona (Il-bo) 145

Seguindo o procedimento descrito na patente US 006100279A e partindo de 3a-formilandrostano-6,17-diona (ΙΙ-bp, Prep. 51, 50 mg) e iodeto de [3-(R)-1-(tert-butoxicarbonil)-3- pirrolidinilmetil]trifenilfosfónio (ΙΙ-br, Prep. 56, 136 mg) , obteve-se o composto do titulo ΙΙ-bo após cromatografia flash (SÍO2, EtOAc/n-hexano 1/1), com rendimento 62%. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 5,80 (1H, t), 5,20 (1H, t) , 3,55-3, 05 (4H, m) , 3,00-2,05 (7H, m) , 2,00-1, 10 (26H, m), 0,85 (3H, s), 0,77 (3H, s) .

Preparação 54

Iodeto de [3-(R)-1-(tert-butoxicarbonil)-3-pirrolidinil metil]trifenil-fosóno

Seguindo o procedimento descrito na patente US 006100279A e partindo de (R)-1-(tert-butoxicarbonil)-2-pirrolidineametanol (1,10 g) , obteve-se o composto do titulo (1,00 g) na forma de um óleo viscoso. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 7,95-7,60 (15H, m) , 3,95-3,65 (2H, m) , 3,10 -2,60 (3H, m) , 1,90-1,70 (1H, m) , 1,60-1,40 (1H, m) , 1,30 (11H, m).

Preparação 55 3α-[1-(tert-Butoxicarbonil)piperidin-4-il)-(Z) -vinil]andros-tano-6,17-diona Il-bp)

Seguindo o procedimento descrito na patente US 006100279A e partindo de 3a-formilandrostano-6,17-diona (Prep. 51, 66 mg) e iodeto de [1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinil-metil]trifenilfosfónio (Prep. 56, 189 mg), obteve-se o composto do titulo após cromatografia flash (SÍO2, EtOAc/n-hexano 1/1), com rendimento de 50%. 1HRMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 5,74 (1H, t) , 5,19 (1H, t) , 146 4,20-3, 95 (2Η, m) , 3, 00-1,05 (37H, m), 0,85 (3H, s) , 0,77 (3H, s) .

Preparação 56

Iodeto de [1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetil] tri-fenilfosfónio

Seguindo o procedimento descrito na patente US 006100279A e partindo de 1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinametanol (2,00 g), obteve-se o composto do titulo (3,00 g) na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7, 95-7, 60 (15H, m) , 3, 80-3, 50 (4H, m), 2, 70-2,50 (2H, m) , 2,00-1,80 (1H, m) , 1,50-1,30 (11H, m) , 1,30-1,10 (2H, m) .

Preparação 57 3α-[1-(tert-Butoxicarbonil)azetidin-3-il)-(Z)-vinil]andros-tano-6,17-diona (Il-bq)

Seguindo o procedimento descrito na patente US 006100279A e partindo de 3a-formilandrostano-6,17-diona (Prep. 51, 100 mg) e iodeto de [ 1-(tert-butoxicarbonil)-3- azetidinilmetil]—trifenilfosfónio (Prep. 58, 265 mg), obteve-se o composto do titulo após cromatografia flash (SiC>2, EtOAc/n-hexano 1/1) com rendimento de 70%. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 5,82 (1H, t) , 5,65 (1H, t), 4,15-3,95 (2H, m) , 3, 65-3,45 (3H, m) , 2,60-1,10 (30H, m), 0,86 (3H, s), 0,77 (3H, s) .

Preparação 58

Iodeto de [1-(tert-butoxicarbonil)-3-azetidinil-metil] tri-fenilfosfónio

Seguindo o procedimento descrito na patente US 006100279A e partindo de 1-(tert-butoxicarbonil)-3-azetidinametanol (600 147 mg) , obteve -se 0 composto do título (1,10 g) na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ v, 95- 7, 60 (15H, m) , 4,10-3,90 (2H , m), 3,75-3,60 (2H, m) , 3, 50- 3,30 (2H, m ), 3,10-2,90 (1H, m), 1,35 (9H, s)

Preparação 59 6ot-Hidroximetil-7oí-hidroxiandrostano-3,17-diona (Il-br)

A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-hidroximetilandrostano-7-ona (Prep. 42) (2,00 g) em MeOH (100 mL) adicionou-se NaBH4 (270 mg) a 0°C e aumentou-se a temperatura até à temperatura ambiente. Ao fim de 1 hora tratou-se (quenching) a mistura com a adição de NaH2P04 a 5% e extraiu-se com CH2CI2. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução salina, secaram-se sobre Na2S04 e evaporaram-se à secura. Dissolveu-se o resíduo em dioxano (25 mL) e adicionou-se HC1 IN (8 mL) . Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora e evaporou-se à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (Si02, n-hexano/CH2CÍ2/acetona 50/25/25) para obter o composto do título ΙΙ-br com rendimento de 73%. 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS) : δ 4,36 (1H, t) , 4,26 (1H, d), 3,86 (1H, m) , 3,43 (2H, m) , 2,40-1,10 (19H, m) , 0,99 (3H, s) , 0,79 (3H, s) .

Preparação 60 7a-Metoximetilandrostano-3, 17-diona (Il-bs) 148

Preparação 61 7g-Metoxiandrostano-3,17-diona (Il-bt)

Seguindo o procedimento descrito na Prep. 15 e partindo de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7a-hidroxiandrostano (Prep. 35, 1.50 g) , obteve-se o composto do titulo ΙΙ-bt com rendimento 68%. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,35 (3H, s), 2,58-1, 00 (21H, m) , 0,96 (3H, s) , 0,78 (3H, s) .

Preparação 62 (Z) 3-[ (S)-3-N- (9H-Fluoren-9-ilmetil)pirrolidinil]oximino- 5a-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (Il-bu) e_(_E_)_3 - [ (S) - 3-N- ( 9H-f luoren-9-ilmetil) pirrolidinil] oxiimino-5a-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3, 17-diona (Il-bv)

Obtiveram-se os compostos do titulo seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 5a-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-aq, Prep. 27, 1,6 g) e di-hidrocloreto de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (IlI-d, Prep. 4, 840 mg) . Ao produto bruto (1,8 g, relação 55/45 dos isómeros E/Z) e Et3N (1,4 mL) em CH2CI2 (18 mL) adicionou-se, sob azoto, a O O O cloreto de 9- fluorenilmetoxicarbonil (1,2 g) · Após agitar durante a noite à temperatura ambiente, adicionou-se água e extraiu-se a mistura com CH2CI2. Lavou-se a fase orgânica com NaHC03 a 5%, secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se à secura. Purificou-se o residuo por cromatografia flash (Si02; CH2Cl2/acetona 85/15) para obter (Z) 3— [ (S)—3—N—(9H— fluoren-9-ilmetil)pirrolidinil]oxiimino-5a-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (Il-bu, 920 mg) e (E) 3- [(S)-3-N-(9H-fluoren-9-ilmetil)pirrolidinil] oxiimino-5a-hidroxi-6-(E)-hidroxiimino-androstano-3,17-diona (Il-bv, 149 930 mg) . II-bu: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ

10,70 (1H, bs), 7,90-6,90 (9H, m) , 4,87 (1H, bs) , 4,73 (1H bs) , 4,46-4,10 (2H, m), 3, 35- •3,10 (6H, m) , 3, 15 (1H, m) O O 00 (1H, m), 2 ,70-1,00 (17H, m) , 0,84 (3H, s) , 0,78 (3H s) . ΙΙ-bv: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,60 (1H, bs) , 7, 90- 6,90 (9H, m) , 4,86 (1H, bs), 4,73 (1H, bs 4,46- -4,10 (2H, m) , 3,35- -3, 10 (6H, m) , 3,15 (1H, m) , 3, (1H, m) , 2 , 70-1 ,00 (17H, m) , 0,84 (3H, s), 0,78 (3H, s) .

Preparação 63 6-(E)-Hidroxiiminoandrost-4-eno-3,17-diona (Il-bw)

Agitou-se à temperatura ambiente, durante 5 horas, uma solução de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-5a-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano (Prep. 27) (1,05 g) e pTSA-H20 (4,00 g) em acetona (100 mL) . Neutralizou-se a solução com a adição de NaHCCq aquoso a 5% e evaporou-se a acetona. Extraiu-se a suspensão aquosa com CH2C12 (3x) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, secaram-se sobre Na2SC>4 e evaporaram-se à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (Si02, n-hexano/CH2Cl2/acetona 80/10/10) para obter o composto do título ΙΙ-bw com rendimento 67%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 11,60 (1H, s) , 5,90 (1H, s), 3,36 (1H, d), 2,60-1,15 (16H, m) , 1,08 (3H, s), 0,82 (3H, s)

Preparação 64

Hidrocloreto de (RS)-3-bromopirrolidina A uma solução de (RS)-l-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidinol (Prep. 3) (3,00 g) em THF (90 mL) , adicionou-se trifenilfosfina (12,4 g) ; a seguir adicionou-se gota a gota uma solução de CBr4 (15,7 g) em THF (90 mL) e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente orgânico e extraiu-se o resíduo com EtOAc (4x50 150 mL) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H2O secaram-se sobre Na2SC>4 e evaporaram-se à secura. Purificou-se o residuo por cromatografia flash (S1O2, ciclo-hexano/EtOAc 80/20) para obter (RS)-1-tert-butoxicarbonil-3-bromopirro-lidina com rendimento 80% na forma de um óleo amarelo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 4,85 (1H, m), 3, 70-3, 59 (1H, m) , 3,55-2,10 (5H, m), 1,35 (9H, s).

Obteve-se o composto do titulo com rendimento 75% seguindo o procedimento descrito em Prep. 1. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,50 (2H, bb) , 4,85 (1H, m) , 3,70-3,59 (1H, m), 3, 55-2, 10 (5H, m) .

Resultados Biológicos

Para ensaiar a inibição da actividade enzimática da Na+,K+-ATPase, purificou-se a Na+,K+-ATPase de acordo com

Jorghensen (Jorghensen P., BB A, 1974, 356, 36) e Erdmann (Erdmann E, , et al., Arzneim.Forsh., 1984, 34 , 1314) e mediu-se a inibição como a % de hidrólise de 32P-ATP na presença e na ausência do composto ensaiado (Mall F. et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47; ver Quadro 1).

Quadro 1. Inibição da Na+,K+-ATPase do rim do cão

Exemplo Inibição IC50 n° Na+, K+-ATPase, I-aa 4,1 I-ac 0,11 I-ae 0,026 I-ag 0,11 I-ai 11 I-ak 41 I-am 0,21

Exemplo Inibição IC50 da n° Na+,K+-ATPase,pM I-ab 0,26 I-ad 0,83 I-af 0,016 I-ah 23 I-aj 33 I-al 1,3 I-na 0,58 151

Quadro 1. Inibição da Na+,K+-ATPase do rim do cão (continuação)

Exemplo Inibição IC50 da Exemplo Inibição IC50 n° Na+, K+-ATPase, μΜ n° Na+, K+-ATPase, I-ao 2,3 I-ap 0,38 I-aq 0,046 I-ar 0,026 I-as 0,32 I-at 0,14 I-au 0,16 I-av 0,016 I-aw 0,34 I-ax 0,26 I-ay 0,041 I-az 0,021 I-ba 0,22 I-bb 0,11 I-bc 0,058 I-bd 0,018 I-be 0,26 I-bf 7, 6 I-bg 5,7 I-bh 0,012 I-bi 6, 0 I-bj 0,48 I-bk 0,48 I-bl 92 I-bm 1,4 I-bn 95 I-bo 21 I-bp 0,041 I-bq 0,081 I-br 86 I-bs 1, 9 I-bt 13 I-bu 0,11 I-bv 0,15 I-bw 0,039 I-bx 96 I-by 12 I-bz 94 I-ca 6, 0 I-cb 0,089 I-cc 0,57 I-cd 0,038 I-ce 3, 0 I-cf 4,0 I-cg 0,24 I-ch 0,16 I-ci 0,33 I-cj 0,22 I-ck 0,21 I-cl 0,15 I-cm 0,14 I-cn 0,34 I-co 0,024 I-cp 4, 6 I-cq 0, 96 I-cr 1,0 I-cs 0,013 I-ct 0,27 152

Quadro 1. Inibição da Na+,K+-ATPase do rim do cão (continuação)

Exemplo Inibição IC50 da Exemplo Inibição IC50 n° Na+, K+-ATPase, μΜ n° Na+,K+-ATPase, I-cu 2, 6 I-cv 92 I-cw 11 I-cx 4,2 I-cy 4,2 I-cz 12 I-da 68 I-db 20 I-dc 95 I-dd 24 I-de 0,39 I-df 0,36 I-dg 0,89 I-dh 0,83 I-di 0,21 I-dj 0,036 I-dk 0,0058 I-dl 0,17 I-dm 8,1 I-dn 5,9 I-do 0,49 I-dp 1,2 I-dq 1,1 I-dr 0,87 I-ds 0,0067 I-dt 3, 8 I-du 0,030 I-dv 0,22 I-dw 1,1 I-dx 0,050 digoxina 0,40 Comp. 22b 0,33

Além disso, os compostos da invenção possuem caracteristicas inotrópicas positivas, como se mostra pela infusão intravenosa lenta na cobaia anestesiada de acordo com Cerri (Cerri A. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2332) e têm toxicidade baixa, isto é, uma melhor relação terapêutica, quando comparados com esteróides cardiotónicos padrão, p. ex., a digoxina.

Os compostos da presente invenção mostram uma eficácia mais elevada e/ou uma melhor relação terapêutica e/ou uma acção 153 mais prolongada em comparação com o composto 22b (hidrocloreto de (EZ)-3-(2-aminoetoxiimino)androstano-6,17-diona) descrita por S. De Munari et al. in J. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654.

Determinou-se a actividade de alguns compostos de fórmula geral (I) nos ensaios acima referidos e os respectivos resultados estão apresentados no Quadro 2. A actividade inotrópica é apresentada como um aumento máximo na força contráctil (Emax medida como +dP/dTmax) , dose que produz um efeito inotrópico positivo máximo (EDmax) , potência inotrópica (ED80, dose que aumenta +dP/dTmax em 80%); toxicidade, como a relação entre a dose letal e a potência inotrópica, ou relação de segurança (calculada para os animais mortos); dose máxima infundida nos animais sobreviventes; duração do efeito inotrópico como diminuição do efeito relativamente ao EDmax medida 20 minutos após o termo da infusão.

Quadro 2. Efeito Inotrópico e Dose Letal na Cobaia

Anestesiada

Infusão intravenosa lenta (mais de 90 min) em i cobaia anestesiada Exemplo o ~o EDmax EDgo Morto Dose Dose % n° au ymol/kg ymol/kg / letal/ má diminuição men Tra EDgo xima relativa/ to tado (rei in a Emax 20 T? •Ljmax segu fun min depois em rança) dida fim da +DP/ infusão dTmax I-ae 147 4,26 2,28 0/3 nd 6,4 74 I-am 221 15, 3 3, 87 0/3 nd 25, 2 100 I-at 109 8,82 2,21 0/4 nd 25, 0 16 I-au 164 23, 3 11,0 0/4 nd 50,3 58 154

Quadro 2. Efeito Inotrópico e Dose Letal na Cobaia

Anestesiada (continuação)

Infusão intravenosa lenta (mais de 90 min) em cobaia anestesiada

Exemplo o "O EDmax ED8o Morto Dose Dose o "6 n° au pmol/kg pmol/kg / letal/ má diminuição men Tra ed80 xima relativa/ to tado (rei in a Emax 2 0 Emax segu fun min depois em rança) dida fim da +DP/ infusão dTmax I-av 144 4,30 1,49 0/3 nd 6,3 100 I-az 244 18,4 6,69 0/3 nd 25,2 20 I-bb 147 6,39 3,70 0/3 nd 6,5 29 I-bc 183 5,08 1,89 0/3 nd 6,3 28 I-bh 173 3,80 1,91 0/3 nd 6,4 63 I-bp 226 1,80 0,37 4/4 36 4,3 100 I-bq 380 3,72 0,59 3/3 32 18,7 - I-cl 187 6,34 3,34 0/3 Nd 6,4 7 I-dp 358 43, 6 3, 92 2/2 49 148 - Digoxin 158 0,65 0,29 10/10 4,0 1,16 100 â Comp 182 5,74 1,82 7/8 22,6 32,1 100 22b Como mostra o Quadro 2, OS compostos apresentavam efeitos inotrópicos positivos com relações de segurança mais alevadas do que os exibidos pela digoxina e pelo composto 22b. Com efeito, as relações de segurança (relações dose letal/ED8o) eram mais elevadas ou mesmo não determináveis, quando nenhum animal morreu; saliente-se que, para alguns compostos, observou-se menor percentagem de animais mortos em comparação com a digoxina e o composto 22b. Além disso, alguns compostos exibiram acção prolongada, como mostra a persistência do efeito inotrópico após o termo da infusão (% de diminuição relativamente a Emax 20 min depois do termo 155 da infusão). Quando nenhum animal morreu, não se ensaiaram doses mais altas pois os aumentos máximos da força contráctil eram comparáveis ou superiores aos exibidos pela digoxina e pelo composto 22b.

Foram produzidos outros dados sobre a acção mais prolongada dos compostos da presente invenção, que se apresentam no Quadro 3, onde se inscrevem os resultados do metabolismo dos compostos em hepatócitos frescos de rato (extraído de Sprague Dawley, machos, pesos no intervalo 285-295 gramas; viabilidade 80-90%; concentração: 2590000-3084000 hepatócitos/ml; concentração nominal do item de ensaio: 45 μΜ) em comparação com o composto 22b, que é quase completamente metabolizado no período de 60 minutos.

Quadro 3. Metabolismo em hepatócitos do rato

Exemplo n° % de composto metaboli I-am 12 I-an 21 I-be 42 I-bp 8 I-bw 24 I-cg 28 I-cj 20 I-cs 5 I-db 25 I-dk 5 Comp. 22b 95

Os compostos da presente invenção possuem também actividade anti-hipertensiva, conforme o referido por by P. Ferrari et al. , in Cardiovascular Drug Reviews, 1999, 17, 39-57, que demonstraram que os compostos que afectam a Na+, K+-ATPase podem baixar a tensão arterial em modelos de hipertensão. 156

Ensaiou-se a capacidade destes compostos baixarem a tensão arterial utilizando um modelo animal com hipertensão induzida, em particular ratos tornados hipertensos através da infusão crónica de ouabaina, de acordo com Ferrari P., et al. J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 285, 83-94. 0 procedimento adoptado para ensaiar a actividade anti-hipertensiva dos compostos no modelo acima referido foi o seguinte: mediram-se a tensão arterial sistólica (TAS) e a frequência cardiaca (FC) por um método indirecto de braçadeira de cauda (tail-cuff). Mediu-se o efeito de redução da tensão arterial em ratos hipertensos sensíveis à ouabaina. 0 composto, em suspensão em Methocel 0,5% (p/v), foi administrado diariamente numa dose de 10 mg/kg/dia oralmente durante quatro semanas. Mediram-se a TAS e a FC semanalmente 6 horas após o tratamento. A comparação são ratos sensíveis à ouabaina (ratos SO) e ratos não hipertensos (controlo), ambos tratados apenas com Methocel 0,5% (p/v) . Como mostra o Quadro 4, o tratamento com um composto da presente invenção baixa a tensão arterial dos ratos SO (170 mm Hg) quase para o nivel dos ratos de controlo (150 mm Hg).

Quadro 4. Queda da tensão arterial sistólica nos ratos hipertensos sensíveis à ouabaina (ratos SO). EXEMPLO RATOS Comp. I-db 8 Ratos SO 8 Controlo 8 TAS TAS TAS mm Hg -mm O. — 0 Hg 153, 0 17,0 10,3 170, 0 - - 150, 0 - - FC FC puls/min % puis/ min 387 + 6, 6 368 - 376 - 08-04-2013 157

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula(I): OR5

A é C=N^O, ou CR6***CH=CH*, em que o átomo de carbono da extremidade esquerda em qualquer destes grupos está na posição 3 do anel de androstano; onde: R6 é hidrogénio ou hidroxi; B é um (C1-C4) alquileno linear ou ramificado ou pode ser uma ligação simples de modo que A fica directamente ligado ao heterociclo que contém azoto; Y é CH2, oxigénio, enxofre ou NR1, e, quando estão presentes dois R1 ao mesmo tempo, estes podem ser idênticos ou diferentes; R1 é H, (C1-C6)alquilo linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, metoxi, etoxi, ou R é fenil(C1-C4)alquilo linear ou ramificado ou C (=NR9) NHR10 ; R9 and R10, que podem ser idênticos ou diferentes, são H, um grupo (Ci-C6) alquilo linear ou ramificado, ou R9 e R10 podem ser reunidos com os átomos de azoto e o átomo de carbono guanidinico para formar um anel de 5 ou 6 elementos mono-heterociclico saturado ou insaturado, não substituído ou substituído, contendo opcionalmente outro 1 heteroátomo seleccionado no grupo constituído por oxigénio, enxofre ou azoto; R2 é H, (Ci-C6) alquilo linear ou ramificado, ONO2, ou OR11; R11 é H, (Ci-C6) alquilo linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxi, metoxi, etoxi, ou R11 é alilo ou propargilo; quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e/ou o átomo de carbono na posição 7 com R4 são, independentemente, uma dupla ligação, R3 e R4, sendo R3 e R4 idênticos ou diferentes, são, 0, com o significado de um grupo ceto, N**0R12, ou CR13R14. R12 é H, um grupo (C1-C6) alquilo linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxi, metoxi, etoxi, ou R12 é alilo ou propargilo; R13 e R14, que podem ser idênticos ou diferentes, são H, um grupo (Ci-Cô) alquilo linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxi, metoxi, etoxi, ou R13 e R14, que podem ser idênticos ou diferentes, são alilo, propargilo, F, COOR15, CN, CONR16R17, ou R13 e R14 reunidos formam um substituinte cicloalquileno; R15 é H, (Ci-C6) alquilo linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxi, metoxi, etoxi; R16 e R17, que podem ser idênticos ou diferentes, são H, um (Ci-Cô) alquilo linear ou ramificado, ou R16 e R17 podem opcionalmente ser reunidos com o átomo de azoto para formar um grupo heterocíclico; Quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto do androstano com R3 e/ou o átomo de carbono na posição 7 com R4 são, independentemente, ligações simples, R3 e/ou R4, que podem ser idênticos ou diferentes, são H, um (Ci-Cô)alquilo linear ou ramificado, 2 vinilo, etinilo, COOR15, CN, CONR16R17, OR18, 0N02, NHCHO, NHCOCH3, CH=N***OH, espirociclopropano, espiro-oxirano, em que o grupo alquilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxi, metoxi, etoxi; R15, R16 e R17 são como o definido acima, R18 é H, um (Ci-C6) alquilo linear ou ramificado opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxi, metoxi, etoxi; R5 é H, um (Ci-Cê)alquilo linear ou ramificado ou um grupo (C2-C6) acilo quando a ligação — na posição 17 do esqueleto do androstano é uma ligação simples e, por consequência, o substituinte remanescente na posição 17 é H, e R5 não está presente quando a ligação — na posição 17 é uma ligação dupla com o significado de um grupo ceto; n é o número 0 ou 1 ou 2 ou 3; m é o número 0 ou 1 ou 2 ou 3; R15, R16 e R17, quando presentes no mesmo composto em diferentes posições, podem ser idênticos ou diferentes, o JUf, símbolo é uma ligação simples α ou β ou um diastereoisómero E ou Z quando está ligado a uma ligação dupla, o símbolo — nas posições 4, 5, 6, 7 e 17 é, independentemente, uma ligação simples ou dupla, e quando é uma ligação exocíclica simples nas posições 6, 7 ou 17, pode ser uma ligação simples α ou β; com as seguintes condições: de que pelo menos um de R1, R2 e R3 na mesma estrutura não seja hidrogénio; os sais farmaceuticamente aceitáveis. 3 1 Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que os 2 símbolos R1 e R3 representam Η, o símbolo R2 representa 3 oxigénio, com o significado de ceto, metileno, difluorometileno, hidroxiimino, metoxiimino, quando o símbolo — na posição 17 representam uma ligação dupla, enquanto os outros símbolos — representam ligações simples, e o símbolo

representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidinil-oxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-oxi)imino, 3-azetidiniloxi-imino, 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)— i1)-(Z)-vinilo], 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinilo] , 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinilo], 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinilo], e os sais farmaceuticamente aceitáveis.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 em que R2 e R4 representam Η, o símbolo R3 representa α-hidroxi, a-metilo, a-carbamoilo, a-metoxicarbonilo, α-hidroximetilo, a-(2-hidroxietilo), a-metoximetilo, a-nitroxi, a-formilamino, a- etinilo, β-hidroxi, o símbolo — na posição 17 representa uma ligação dupla, enquanto os outros símbolos — representam ligações simples, e o símbolo

representa oxi)imino, oxiimino, (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidinil-(RS-3-pirrolidinil-oxi)imino, 3-azetidinil- 3a-[2 - (pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinilo] , 3a-[2- (pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinilo] , 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)- 4 vinilo], 3α-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinilo] e os sais farmaceuticamente aceitáveis. 2
4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R representa hidroxi, o símbolo R4 representa Η, o símbolo R3 representa oxigénio, com o significado de ceto, metileno, difluorometileno, hidroxiimino, metoxiimino, quando os símbolos — na posição 6 a ligar R3 e na posição 17 representam ligações duplas, enquanto os outros símbolos representam ligações simples, e o símbolo

representa (R-3-pirrolidinil-oxi)imino, (S-3-pirrolidinil-oxi)imino, (RS-3-pirrolidiniloxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3a- (pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinilo] , 3a-[2-(pirrolidin-3- (S)-il)- (Z)-vinilo], 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinilo] , 3a- [2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinilo] , e os sais farmaceuticamente aceitáveis
5. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R e R representam Η, o símbolo R4 representa oxigénio, com o significado de ceto, metileno, difluorometileno, hidroxiimino, metoxiimino, quando os símbolos — na posição 7 a ligar R4 e na posição 17 representam uma ligação dupla, enquanto os outros símbolos — representam ligações simples, e o símbolo 5

representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S — 3 — pirrolidiniloxi)imino, (RS-3-pirrolidiniloxi)imino, 3- azetidiniloxiimino, 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinilo], 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinilo], 3a-[2-(azetidin-3- il)- (Z)-vinilo], 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinilo] , e os sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R2 e R3 representam Η, o símbolo R4 representa α-hidroxi, a-metilo, a-carbamoilo, a-metoxicarbonilo, α-hidroximetilo, a-metoximetilo, a-nitroxi, a-formilamino, a-etinilo, β-hidroxi, β-metilo, β-carbamoilo, β-metoxicarbonilo, β-hidroximetilo, β-metoximetilo, β-nitroxi, β-formilamino, β-etinilo, o símbolo — na posição 17 representa uma ligação dupla enquanto os outros símbolos — representam ligações simples, e o símbolo

representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidinil-oxi)imino, (RS-3-pirrolidiniloxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3a- [2- (pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinilo] , 3a-[2-(pirrolidin-3- (S)-il)- (Z)-vinilo], 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinilo], 3a- [2- (piperidin-4-il)-(Z)-vinilo] , e os sais farmaceuticamente aceitáveis.
7. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R2 representa hidroxi, os símbolos R3 e R4 representam Η, o 6 símbolo — na posição 17 representa uma ligação dupla, enquanto os outros símbolos — representam ligações simples, e o símbolo

representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidinil-oxi)imino, (RS-3-pirrolidiniloxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3a- [2- (pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinilo] , 3a-[2-(pirrolidin-3- (S)-il)- (Z)-vinilo], 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinilo], 3a- [2- (piperidin-4-il)-(Z)-vinilo] , e os sais farmaceuticamente aceitáveis. 2
8. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R representa Η, o símbolo R3 representa α-hidroximetilo, e R4 representa α-hidroxi ou ceto, quando o símbolo — na posição 17 representa uma ligação dupla enquanto os outros símbolos — representam ligações simples, e o símbolo

representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidinil-oxi)imino, (RS-3-pirrolidiniloxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinilo] , 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)- (Z)-vinilo], 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinilo] , 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinilo] , e os sais farmaceuticamente aceitáveis.
9. Compostos de acordo com a reivindicação 1, seleccionados do grupo constituído por: 7 (Ε) 3—[3'—(R)—(1-metil)pirrolidinil]oxiiminoandrostano- 6.17- diona; Hidrocloreto de (E)-3-(4-piperidil)oxiiminoandrostano- 6.17- diona; Fumarato de (E,Z)-3-(3-azetidinil)oxiiminoandrostano- 6.17- diona; Hidrocloreto de (E)-3-[3-(RS)-pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6, 17-diona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiimino-androstano-6,17-diona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-androstano-6,17-diona; Hidrocloreto de (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-androstano-6,17-diona; Hidrocloreto de (Z)—3—[3'—(R)— pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona; Hidrocloreto de (E)-3-[3'- (R,S)-piperidinil]oxiimino-androstano-6,17-diona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3'-(S)-(1-metil)pirrolidinil] oxiiminoandrostano-6,17-diona; Hemifumarato de (E,Z)-3-(3-(R)-pirrolidinil)oxiimino-5a-hidroxiandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6a-hidroxiandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiimino-6a-hidroxiandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-17-oxoandrostano-6a-il nitrato; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6-metilenoandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6a-hidroximetilandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6a-metoximetilandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (Z,E)-3-(3-(R)-pirrolidiniloxiimino)-6a-carbamoilandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (Z,E)-3-(3-(R)-pirrolidiniloxiimino)-δα-me toxicarbonilandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona; Fumarato de (E) -3- [3- (R) -pirrolidinil] oxiimino-6a-metil-androstan-17-ona; Hidrocloreto de (Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6a-metilandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6a-formamidoandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6-difluorometilenoandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (Z,E)-3-(3-(R)-pirrolidiniloxiimino)-6-(espirociclopropano)androstan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6a-etinilandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6a-(2-hidroxietil)androstan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-(3'-(R)-pirrolidiniloxiimino)-6-(E)-metoxiiminoandrostan-17-ona; Fumarato de (E, Z)-3-[3'- (S)-pirrolidinil]oxiimino-6-(E) -metoxiiminoandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3'-(S)-(1-metil)pirrolidinil] oxiimino-β-(E)-metoxiiminoandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3'-(R)-(1-metil)pirrolidinil] oxiimino-(E)-6-metoxiiminoandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-5a-hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona; Fumarato de (Z)-3-[3,-(S)-pirrolidinil]oxiimino-5a- hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona; Fumarato de (E)-3-[3,-(S)-pirrolidinil]oxiimino-5a- hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona; 9 Fumarato de (E,Z)-3-[3'-(S)-pirrolidinil]oxiimino-5a-hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona; Fumarato de (Z)-3-[3'-(R)-(1-metil)pirrolidinil] oxi-imino-5a-hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona; Fumarato de (E)-3-[3'-(R)-(1-metil)pirrolidinil]oxi-imino-5a-hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona; Fumarato de (Z)-3-[3'- (S)-(1-metil)pirrolidinil]oxi-imino)-5a-hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona; Fumarato de (E) -3-[3'- (S)-(1-metil)pirrolidinil]oxi-imino)-5a-hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-5a-hidroxi-β-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiimino-5a-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona; Hemifumarato de (Z)-3-[3'- (S)-(1-metil)pirrolidinil] oxi-imino-5a-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona; Fumarato de (E)-3-[3'-(S)-(1-metil)pirrolidinil] oxi-imino-5a-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona; Fumarato de (Z)-3-[3'-(R)-(1-metil)pirrolidinil]oxi-imino-5a-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona; Fumarato de (E)-3-[3'-(R)-(1-metil)pirrolidinil]oxi-imino-5a-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona; Fumarato de (E,Z)-3- (3'-(S)-pirrolidiniloxiimino)-5a-hidroxi-6-(E)-metoxiiminoandrostan-17-ona; Fumarato de (E,Z)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-5a-hidroxi-6-(E)-metoxiiminoandrostan-17-ona; Fumarato de (Z)-3-[3'- (S)-(1-metil)pirrolidinil]oxi-imino)-5a-hidroxi-6-(E)-metoxiiminoandrostan-17-ona; Fumarato de (E)-3-[3'- (S)-(1-metil)pirrolidinil]oxi-imino)-5a-hidroxi-6-(E)-metoxiiminoandrostan-17-ona; Fumarato de (Z)-3-[3'-(R)-(1-metil)pirrolidinil]oxi-imino)-5a-hidroxi-6-(E)-metoxiiminoandrostan-17-ona; Fumarato de (E)-3-[3'-(R)-(1-metil)pirrolidinil]oxi-imino)-5a-hidroxi-6-(E)-metoxiiminoandrostan-17-ona; 10 Fumarato de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino- androstano-7,17-diona; Fumarato de (E,Z)-3-[3'-(S)-pirrolidinil]oxiimino-androstano-7,17-diona; Fumarato de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7(E) -hidroxiiminoandrostan-17-ona; Fumarato de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7(E)-metoxiiminoandrostan-17-ona; Fumarato de (E,Z)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7-(E)-aliloxiiminoandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7-metilenoandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7a-hidroximetilandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7p-hidroximetilandrostan-17-ona; Fumarato de (E,Z)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7a-hidroxiandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7a-metilandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7β-ιηο1ίΐ3ηά^3ΐ3η-17-οη3; Hidrocloreto de (E)-3-[3' - (R) -pirrolidinil] οχίίιηίηο-7β-metilandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (Z)-3-[ 3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7β-metilandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (Z,E)-3-(3,-(R)-pirrolidiniloxiimino)-7-(espirociclopropano)androstan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7a-formamidoandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (E)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7a-metoxicarbonilandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-(3'-(R)-pirrolidiniloxiimino)-6-(E)-hidroxiimino-7a-hidroxiandrostano-17-ona; 11 Fumarato de (E,Z)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona; Fumarato de (E,Z)-3-[3'-(R)-(1-metil)pirrolidinil]oxi-imino-6a-hidroximetil-androstano-7, 17-diona; Fumarato de (E,Z)-3-[3'-(S)-(1-metil)pirrolidinil]oxi-imino-6a-hidroximetil-androstano-7, 17-diona; Formiato de 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil] androstano-6,17-diona; Formiato de 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil] androstano-6,17-diona; Formiato de 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinil]androstano- 6.17- diona; Formiato de 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil]androstano- 6.17- diona; Fumarato de (Z)-3-[3-(S)-pirrolidinil)oxiimino]-6a- hidroximetilandrostano-7,17-diona; Fumarato de (E)-3-[3-(S)-pirrolidinil)oxiimino]-6a- hidroximetilandrostano-7,17-diona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6a-hidroximetil-7a-hidroxi-androstan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiimino-6a-hidroximetil-7a-hidroxi-androstan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7a-metoximetilandrostan-17-ona; Fumarato de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7a- metoxiandrostan-17-ona; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-ndrostano-6a,17p-diol; Hidrocloreto de (E,Z)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6p-hidroxiandrostan-17-ona; Fumarato de (E,Z)-3-[3'-(R)-(1-metil)pirrolidinil]oxi-mino-5a-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona; Fumarato de (Z)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-5a-hidroxi-6-(E)-hiroxiimino-androstan-17-ona; 12 Fumarato de (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-5a- hidroxi-6-(E)-hidroxiimino-androstan-17-ona; Fumarato de (Z)-3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiimino-5a- hidroxi-6-(E)-hidroxiimino-androstan-17-ona; Fumarato de (E)-3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiimino-5a- hidroxi-6-(E)-hidroxiimino-androstan-17-ona; Fumarato de (E,Z)-3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiimino-6-(E)-hidroxiiminoandrost-4-en-17-ona; (Z) -3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiimino-6-(E)-hidroxiimino-androst-4-en-17-ona e (E)-3- [3- (S)-pirrolidinil]oxiimino-6-(E) - hidroxiimino-androstano-4-en-17-ona.
10. Processo de preparação de compostos da reivindicação 1, JUkãL em que A é C=N 0, que podem ser obtidos a partir da reacção entre um composto de fórmula (II) OR5

na qual Q e Z representam conjuntamente um grupo ceto (=0), e R2, R3, R4 e R5 são definidos como na reivindicação 1, e um composto de fórmula geral (III)

(Hl) na qual R1, B, Y, m e n têm os significados definidos na reivindicação 1. 13
11. Processo de preparação de compostos da reivindicação 1, em que A é CR6#iWCH=CHíW, em que R6 é hidroqénio, compreendendo a reacção de um composto de fórmula (II)

R* II OR5 Q na qual os símbolos R2, R3, R4, R5 e — têm os significados definidos na reivindicação 1 e na qual Q é CHO e Z é hidrogénio, com um composto de fórmula geral (IX),

(IX) na qual W é R1N, PGN, e R1, Y, m, n e B são como definido na reivindicação 1, R19 é um (Ci-C6) alquilo ou arilo, Hal é halogéneo, e PG é um grupo protector, e a eliminação opcional do grupo protector.
12. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto das reivindicações 1-9 em mistura com pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. Composto de acordo com as reivindicações 1-9 para utilização como medicamento.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13 para utilização no tratamento de perturbações cardiovasculares. 14
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que a referida perturbação cardiovascular é insuficiência cardíaca e/ou hipertensão.
16. Composto de acordo com as reivindicações 1-9 para uso na inibição da Na+, K+-ATPase .
17. Composto de acordo com as reivindicações 1-9 para utilização no tratamento de uma doença provocada por efeitos hipertensivos da ouabaína endógena.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, para utilização no tratamento de uma doença causada pelos efeitos hipertensivos da ouabaína endógena, sendo a referida doença escolhida no grupo que compreende o desenvolvimento de insuficiência renal numa doença poliquística renal autossómica dominante (ADPKD), hipertensão da pré-eclâmpsia e proteinúria e desenvolvimento de insuficiência renal em doentes com polimorfismos da aducina. 08-04-2013 15