ES2403366T3 - Derivados azaheterociclilo de androstanos y androstenos como medicamentos para transtornos cardiovasculares - Google Patents

Derivados azaheterociclilo de androstanos y androstenos como medicamentos para transtornos cardiovasculares Download PDF

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Giuseppe Bianchi
Patrizia Ferrari
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Rosamaria Micheletti
Marco Pozzi
Piero Enrico Scotti
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Abstract

Compuestos de fórmula (I) en la que: A es C>=N O, o CR6 CH>=CH , en el que el átomo de carbono del extremo izquierdo en cualquiera de estosgrupos está en la posición 3 del anillo androstano; donde: R6 es hidrógeno o hidroxi; B es un alquileno C1-C4 lineal o ramificado o puede ser un enlace sencillo de manera que la A está unidadirectamente al heterociclo que contiene nitrógeno.

Description

Derivados azaheterociclilo de androstanos y androstenos como medicamentos para trastornos cardiovasculares.
La presente invención se refiere a nuevos derivados azaheterociclilo en la posición 3 de androstanos y androstenos sustituidos en 5 y/o 6 y/o 7, a procesos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen para 5 el tratamiento de trastornos cardiovasculares, tales como fallo cardiaco e hipertensión.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades cardiovasculares todavía son la primera causa de morbilidad y mortalidad en el mundo occidental; entre éstas, la hipertensión y el fallo cardiaco son dos enfermedades frecuentes. La hipertensión es uno de los factores de riesgo cardiovasculares más importantes y más de un tercio de la población mayor de 60 años
10 padece esta enfermedad. El fallo cardiaco congestivo afecta al 1-2% de la población e incluso al 10% de los muy ancianos; se espera que el porcentaje se eleve (Sharpe, N. et al., The Lancet, 1998, 352 (supl. 1), 3-17). Además, la hipertensión puede ser una de las causas más importantes de fallo cardiaco en los ancianos (Eur. Heart J., 2001, 1527-1560).
Aunque están disponibles varios fármacos eficaces para el tratamiento tanto de la hipertensión como del fallo 15 cardiaco, se están realizando investigaciones adicionales para encontrar compuestos más eficaces y seguros.
Varios fármacos se usan en combinación para el tratamiento del fallo cardiaco y, entre los agentes inotrópicos positivos, la digoxina es el glicósido cardiaco digitalis más recetado que puede mejorar el rendimiento miocárdico. Un inconveniente muy conocido de los fármacos digitalis es su efecto secundario arritmogénico. La evidencia de la toxicidad de digitalis surge a una concentración sérica de dos a tres veces mayor que la dosis terapéutica, tal como
20 alteraciones de la conducción y arritmias cardiacas que son características de la toxicidad de digitalis (Hoffman, B.F.; Bigger, J.T. Digitalis and Allied Cardiac Glycosides. En The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8ª ed.; Goodman Gilman, A.; Nies, A.S.; Rall, T.W.; Taylor, P., Eds.; Pergamon Press, Nueva York, 1990, p 814-839).
La capacidad de los compuestos digitalis naturales para incrementar la fuerza miocárdica de la contracción está estrictamente relacionada con su estructura cardenólido que tiene una 17!-lactona en un esqueleto 14-hidroxi
25 5!,14!-androstano.
Descripción de la técnica anterior
En el campo de los derivados esteroideos se indica que algunos grupos de compuestos poseen propiedades inotrópicas positivas u otras actividades relacionadas con el sistema cardiovascular.
Particularmente, en los derivados pregnano son interesantes las siguientes publicaciones.
30 GB 868.303 describe derivados pregnano-20-ona que poseen acción progestacional y antifibriladora.
Otros aminoalquilésteres de derivados 3!-hidroxipregn-5-en-20-ona se describen en GB 966.060, con actividades anoréxicas, antiarrítmicas y anti-aterogénicas y US 3.013.009 con actividades eurítmicas, anticonvulsivas y antihipertensoras.
US 5.144.017 describe "compuestos que se unen al receptor digitalis" incluyendo derivados androstano y pregnano.
35 Según los inventores, la unión al receptor digitalis es paralela a la capacidad de inducir una respuesta celular característica. Los inventores se centran en la capacidad de las diferentes clases de esteroides de rendir derivados glicósidos con acción semejantes a la digoxina típicas en el corazón así como en otros tejidos, que parece ser una mejora importante de la toxicidad de estos compuestos. Aunque se indican algunos derivados androstano, los compuestos más interesantes son 3-glicósidos de derivados pregnano.
40 Las pregnano guanihidrazonas con efecto cardiaco inotrópico positivo se indican por S. Shultz, et al., Arzneimittel-Forschung, 1969, 19, 69-75. Particularmente relevante para la actividad de estos compuestos es el sustituyente guanil-hidrazona, ya que el "reemplazo de los grupos guanil hidrazona por otros residuos relacionados resulta en una pérdida de actividad".
Se indica que otros derivados pregneno-20-ona, tales como acetato de clormadinona y acetato de megestrol inhiben
45 la actividad de la ATPasa de Na+, K+ pero no fueron "capaces de inducir una acción inotrópica por sí mismos" (K. Temma, et al., Research. Comm. Chem. en Pathology and Pharmacology, 1983, 41, 51-63).
En el campo de los derivados 5∀, 14∀-androstano, se indica que algunos grupos de compuestos poseen propiedades inotrópicas positivas.
GB 1.175.219 y US 3.580.905 describen derivados 3-(aminoalcoxicarbonilalquileno)esteroide que poseen
50 actividades semejantes a digitalis con una relación entre la dosis que produce síntomas tóxicos (inicio de arritmias cardiacas) y la dosis eficaz comparable con la relación según se mide para glicósidos cardiacos estándar. Además
de no tener una clara ventaja sobre los glicósidos digitalis, los compuestos con la mayor relación producen el menor incremento en la fuerza contráctil.
Los derivados 6-hidroxi y 6-oxoandrostano se describen en EP 0 825 197 como ligandos e inhibidores de la ATPasa de Na+, K+ y agentes inotrópicos positivos, que poseen una menor toxicidad cuando se comparan con la digoxina, según se evalúa en la base de toxicidad aguda en ratones. Los mismos compuestos también se indican por S. De Munari, et al., J. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654.
La evidencia de que altos niveles de ouabaína endógena (EO), un isómero muy relacionado de ouabaína, están implicados en la hipertensión e hipertrofia y fallo cardiaco humanos estimuló la investigación farmacológica para desarrollar nuevos agentes anti-hipertensores activos como antagonistas de ouabaína. Los mecanismos patogénicos mediante los que los niveles incrementados de EO afectan el sistema cardiovascular implican la modulación de la ATPasa de Na-K, la enzima clave responsable de la reabsorción de sodio en los túbulos renales y la activación de rutas de transducción de señales implicadas en la transcripción génica relacionada con el crecimiento. Mediante el estudio en modelos en rata tanto genéticos como experimentales de hipertensión y comparándolos con los seres humanos, se ha demostrado que los niveles elevados de EO circulante y el polimorfismo genético de la proteína del citoesqueleto aducina se asocian con hipertensión y una alta actividad de la bomba renal de Na-K. La ouabaína en sí misma induce hipertensión y regula al alza la bomba renal de Na-K cuando se infunde crónicamente a bajas dosis en ratas (OS). En células renales cultivadas, bien incubadas durante varios días con concentraciones nanomolares de ouabaína o transfectadas con la variante genética de aducina hipertensora, la bomba de Na-K resulta aumentada. Además, tanto EO como el polimorfismo de aducina afectan las complicaciones cardiacas asociadas con hipertensión, la primera a través de la activación de una ruta de transducción de señales. Consecuentemente, un compuesto capaz de interaccionar con las alteraciones celulares y moleculares, sostenidas por EO o aducina mutada, puede representar el tratamiento adecuado para aquellos pacientes en los que funcionan estos mecanismos (Ferrandi M., et al., Curr Pharm Des. 2005; 11(25): 3301-5).
Como se ha indicado anteriormente, el punto crucial de los agentes inotrópicos positivos es la capacidad de discriminar entre la potencia para inducir un incremento de la fuerza miocárdica de contracción y el inicio de las arritmias cardiacas.
Todavía existe una necesidad constante de preparar fármacos disponibles que muestren una mejor relación terapéutica y/o una duración más larga de la acción, siendo ambos factores importantes para el seguimiento de los pacientes. Preferiblemente, los fármacos pueden administrarse por la ruta oral.
Los 3!-aminoéteres o aminoésteres de deshidroepiandrosterona sustituidos en la posición 7 con un ceto o grupos alcoxi sustituidos opcionalmente se describen en US 2003/0054021 y WO 03/035023 A1 para los tratamientos cosméticos o terapéuticos de trastornos cutáneos relacionados con afecciones queratinosas.
Los 3-dialquilaminoéteres y 3-dialquilaminotioéteres de 3!-hidroxi-6∀-metilandrostanos o de 3!-hidroxi-6-metil-5androstenos se describen en US 3.210.386 como agentes hipocolesterolémicos y antiparasitarios.
Resumen de la invención
Ahora se ha encontrado que los derivados 3-azaheterociclilo de androstanos y androstenos sustituidos en 5 y/o 6 y/o 7 cumplen las necesidades de proporcionar fármacos con una mejor relación terapéutica y/o una duración más larga de la acción.
Los compuestos de la presente invención muestran una mayor eficacia y/o una mejor relación terapéutica y/o una duración más larga de la acción; todos estos factores son importantes para el seguimiento de los pacientes.
Los compuestos de la presente invención tienen la fórmula general (I):
en la que:
A es C=N O, o CR6 CH=CH , en el que el átomo de carbono del extremo izquierdo en cualquiera de estos grupos está en la posición 3 del anillo androstano; donde: R6 es hidrógeno o hidroxi; B es un alquileno C1-C4 lineal o ramificado o puede ser un enlace sencillo de manera que la A está unida
directamente al heterociclo que contiene nitrógeno; Y es CH2, oxígeno, azufre o NR1, y cuando dos R1 están presentes al mismo tiempo pueden ser iguales o diferentes; R1 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi, metoxi, etoxi, o R1 es
fenilalquilo (C1-C4) lineal o ramificado o C(=NR9)NHR10; R9 y R10, que pueden ser iguales o diferentes, son H, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o R9 y R10 pueden tomarse conjuntamente con los átomos de nitrógeno y el átomo de carbono guanidínico para formar un anillo mono
heterocíclico no sustituido o sustituido, saturado o no saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, azufre o nitrógeno; R2 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, ONO2 o OR11; R11 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi, metoxi, etoxi, o R11 es
alilo o propargilo; cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de
carbono en la posición 7 con R4 son independientemente un enlace doble, R3 y R4, siendo R3 y R4 iguales o diferentes, son O, con el significado de un grupo ceto, N OR12 o CR13R19. R12 es H, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxi, metoxi,
etoxi, o R12 es alilo o propargilo; R13
y R14, que pueden ser iguales o diferentes, son H, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi, metoxi, etoxi, o R13 y R14, que pueden ser iguales o diferentes, son alilo, propargilo, F, COOR15, CN, CONR16R17, o R13 y R14 tomados conjuntamente forman un sustituyente cicloalquileno;
R15 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi, metoxi, etoxi;
R16 y R17, que pueden ser iguales o diferentes, son H, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o R16 y R17 pueden opcionalmente tomarse conjuntamente con el átomo de nitrógeno para formar un grupo heterocíclico; cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de
carbono en la posición 7 con R4 son independientemente enlaces sencillos, R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, son H, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, vinilo, etinilo, COOR15, CN, CONR16R17, OR18, ONO2, NHCHO, NHCOCH3, CH=N OH, espirociclopropano, espirooxirano, en el que el grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi, metoxi, etoxi;
R15, R16 y R17 son como se han definido anteriormente, R18 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi, metoxi, etoxi; R5 es H, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o grupo acilo C2-C6 donde el enlace = en la posición 17 del esqueleto
androstano es un enlace sencillo y, consecuentemente, el sustituyente restante en la posición 17 es H, y R5 no está presente cuando el enlace = en la posición 17 es un enlace doble con el significado de un grupo ceto; n es el número 0 ó 1 ó 2 ó 3;
m es el número 0 ó 1 ó 2 ó 3; R15, R16, y R17, cuando están presentes en el mismo compuestos en posiciones diferentes, pueden ser iguales o diferentes,
el símbolo = es un enlace sencillo ∀ o ! o un diastereoisómero E o Z cuando está unido a un enlace doble,
el símbolo = en las posiciones 4, 5, 6, 7 y 17 es, independientemente, un enlace sencillo o doble, y cuando es un enlace sencillo exocíclico en las posiciones 6, 7 ó 17, puede ser un enlace sencillo ∀ o !; con las condiciones siguientes:
que al menos uno de R2, R3 y R4 en la misma estructura no es hidrógeno.
Algunos compuestos de fórmula (I) también pueden ser profármacos de las formas activas.
También están incluidas en el alcance de la invención las sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables son sales que retienen la actividad biológica de la base y se obtienen a
5 partir de los ácidos farmacológicamente aceptables conocidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, fumárico, succínico, oxálico, málico, tartárico, maleico, cítrico, metanosulfónico o benzoico y otros usados comúnmente en la técnica.
Los grupos alquilo C1-C6 pueden ser grupos de cadena ramificada, lineal o cíclica, por ejemplo, metilo, etilo, npropilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
10 El alquileno C1-C4 es preferiblemente metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno o dimetiletileno.
Los grupos acilo C2-C6 pueden ser grupos de cadena ramificada o lineal o cíclica y preferiblemente son acetilo, propionilo, butirilo, pivaloilo, ciclopentanocarbonilo.
Un objeto adicional de la presente invención es el uso de dichos compuestos de fórmula general (I) en la preparación de un medicamento, en particular en la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de
15 enfermedades cardiovasculares tales como fallo cardiaco e hipertensión.
Descripción detallada de la invención
Según una realización preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que los símbolos R2 y R4 representan H, el símbolo R3 representa oxígeno, con el significado de ceto, metileno, difluorometileno, hidroxiimino, metoxiimino, cuando los símbolos = en la posición 6 que unen R3 y en la posición 17
20 representan un enlace doble, mientras los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo
representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidiniloxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-oxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀-[2/pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)vinil].
25 En una segunda realización preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que los símbolos R2 y R4 representan H, el símbolo R3 representa ∀-hidroxi, ∀-metilo, ∀-carbamoílo, ∀metoxicarbonilo, ∀-hidroximetilo, ∀-(2-hidroxietilo), ∀-metoximetilo, ∀-nitroxi, ∀-formilamino, ∀-etinilo, !-hidroxi, el símbolo = en la posición 17 representa un enlace doble mientras que los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo
representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidiniloxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-oxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀-[2(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)vinil].
En una tercera realización preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que
35 el símbolo R2 representa hidroxi, el símbolo R4 representa H, el símbolo R3 representa oxígeno, con el significado de ceto, metileno, difluorometileno, hidroxiimino, metoxiimino, cuando los símbolos = en la posición 6 que unen R3 y en la posición 17 representan enlaces dobles, mientras que los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo
representa (R-3-pirrolidinil-oxi)imino, (S-3-pirrolidiniloxi)imino, (RS-3-pirrolidiniloxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)vinil].
En una cuarta realización preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que el símbolo R2 representa hidroxi, los símbolos R4 representan H, el símbolo R3 representa ∀-hidroxi, ∀-metilo, ∀carbamoílo, ∀-metoxicarbonilo, ∀-hidroximetilo, ∀-metoximetilo, ∀-nitroxi, ∀-formilamino, ∀-etinilo, el símbolo = en la posición 17 representa un enlace doble mientras que los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo
10 representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidinil-oxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-oxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀-[2(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)vinil].
En una quinta realización preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que los símbolos R2 y R3 representan H, el símbolo R4 representa oxígeno, con el significado de ceto, metileno,
15 difluorometileno, hidroxiimino, metoxiimino, cuando los símbolos = en la posición 7 que unen R4 y en la posición 17 representan un enlace doble, mientras que los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo
representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidiniloxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-oxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀-[2(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)
20 vinil].
En una sexta realización preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que los símbolos R2 y R3 representan H, el símbolo R4 representa ∀-hidroxi, ∀-metilo, ∀-carbamoílo, ∀-metoxicarbonilo, ∀-hidroximetilo, ∀-metoximetilo, ∀-nitroxi, ∀-formilamino, ∀-etinilo, !-hidroxi, !-metilo, !-carbamoílo, !metoxicarbonilo, !-hidroximetilo, !-metoximetilo, !-nitroxi, !-formilamino, !-etinilo, el símbolo = en la posición 17
25 representa un enlace doble mientras que los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo
representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidinil-oxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-oxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀-[2(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)vinil].
30 En una séptima realización preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que el símbolo R2 representa hidroxi, los símbolos R3 representan H, el símbolo R4 representa oxígeno, con el significado de ceto, metileno, hidroxiimino, metoxiimino, cuando el símbolo = en la posición 7 que une R4 y en la posición 17 representa un enlace doble, mientras que los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo
35 representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidiniloxi)imino, (RS-3-pirrolidiniloxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀-[2(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)vinil].
En una octava realización preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que el símbolo R2 representa hidroxi, los símbolos R3 representan H, el símbolo R4 representa ∀-hidroxi, ∀-metilo, ∀carbamoílo, ∀-metoxicarbonilo, ∀-hidroximetilo, ∀-metoximetilo, ∀-nitroxi, ∀-formilamino, ∀-etinilo, !-metilo, !carbamoílo, !-metoxicarbonilo, !-hidroximetilo, !-metoximetilo, !-nitroxi, !-formilamino, !-etinilo, el símbolo = en la posición 17 representa un enlace doble mientras que los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo
representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidiniloxi)imino, (RS-3-pirrolidiniloxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀-[2(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)
10 vinil].
En una novena realización preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que el símbolo R2 representa hidroxi, los símbolos R3 y R4 representan H, el símbolo = en la posición 17 representa un enlace doble mientras que los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo
15 representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidiniloxi)imino, (RS-3-pirrolidiniloxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀-[2(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)vinil].
En una décima realización preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que el símbolo R2 representa H, los símbolos R3 representan ∀-hidroximetilo y R4 representa ∀-hidroxi o ceto, cuando el
20 símbolo = en la posición 17 representa un enlace doble mientras que los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo
representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidiniloxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-oxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀-[2(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)25 vinil]. Los ejemplos preferidos de compuestos (I) específicos de la presente invención son: EZ 3-(R-3-pirrolidiniloxi)imino-6-metilenandrostano-17-ona, EZ 3-(S-3-pirrolidiniloxi)imino-6-metilenandrostano-17-ona, EZ 3-(RS-3-pirrolidiniloxi)imino-6-metilenandrostano-17-ona, 30 EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-6-metilenandrostano-17-ona, 3∀-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]-6-metilenandrostano-17-ona, 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil]-6-metilenandrostano-17-ona, 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil]-6-metilenandrostano-17-ona, 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinil]-6-metilenandrostano-17-ona, 35 y los derivados 6-oxo, 6-difluorometileno, 6-hidroxiimino y 6-metoxiimino correspondientes; EZ 3-(R-3-pirrolidiniloxi)imino-6∀-metilandrostano-17-ona,
EZ 3-(S-3-pirrolidiniloxi)imino-6∀-metilandrostano-17-ona, EZ 3-(RS-3-pirrolidiniloxi)imino-6∀-metilandrostano-17-ona, EZ 3-(3-azetidiniloxiimino) -6∀-metilandrostano-17-ona, 3∀-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]-6∀-metilandrostano-17-ona,
53∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil]-6∀-metilandrostano-17-ona, 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil]-6∀-metilandrostano-17-ona, 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinil]-6∀-metilandrostano-17-ona, y los derivados 6∀-hidroxi, 6∀-carbamoílo, 6∀ 6∀-hidroximetilo, 6∀-(2-hidroxietilo), 6∀-metoximetilo, 6∀-nitroxi, 6∀
formilamino, 6∀-etinilo, 6!-hidroxi correspondientes;
10 EZ 3-(R-3-pirrolidiniloxi)imino-5∀-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, EZ 3-(S-3-pirrolidiniloxi)imino-5∀-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, EZ 3-(RS-3-pirrolidiniloxi)imino-5∀-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-5∀-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, 3∀-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]-5∀-hidroxi-6-metilenandrostano-17-ona,
15 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil]-5∀-hidroxi-6-metilenandrostano-17-ona, 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil]-5∀-hidroxi-6-metilenandrostano-17-ona, 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinil]-5∀-hidroxi-6-metilenandrostano-17-ona, y los derivados 6-oxo, 6-difluorometileno, 6-hidroxiimino y 6-metoxiimino correspondientes; EZ 3-(R-3-pirrolidiniloxi)imino-5∀-hidroxi-6∀-metilandrostan-17-ona,
20 EZ 3-(S-3-pirrolidiniloxi)imino-5∀-hidroxi-6∀-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(RS-3-pirrolidiniloxi)imino-5∀-hidroxi-6∀-metilandrostan-17-ona, 3∀-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]-5∀-hidroxi-6∀-metilandrostano-17-ona, 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil]-5∀-hidroxi-6∀-metilandrostano-17-ona, 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil]-5∀-hidroxi-6∀-metilandrostano-17-ona,
25 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinil]-5∀-hidroxi-6∀-metilandrostano-17-ona,
y los derivados 6∀-carbamoílo, 6∀-metoxicarbonilo, 6∀-hidroximetilo, 6∀-metoximetilo, 6∀-nitroxi, 6∀-formilamino, 6∀etinilo correspondientes; EZ 3-(R-3-pirrolidiniloxi)imino-7-metilenandrostan-17-ona, EZ 3-(S-3-pirrolidiniloxi)imino-7-metilenandrostan-17-ona,
30 EZ 3-(RS-3-pirrolidiniloxi)imino-7-metilenandrostan-17-ona, EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-7-metilenandrostan-17-ona, 3∀-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]-7-metilenandrostano-17-ona, 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil]-7-metilenandrostano-17-ona, 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil]-7-metilenandrostano-17-ona,
35 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinil]-7-metilenandrostano-17-ona, y los derivados 7-oxo, 7-difluorometileno, 7-hidroxiimino y 7-metoxiimino correspondientes; EZ 3-(R-3-pirrolidiniloxi)imino-7∀-metilandrostan-17-ona,
EZ 3-(S-3-pirrolidiniloxi)imino-7∀-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(RS-3-pirrolidiniloxi)imino-7∀ EZ 3-(3-azetidiniloxiimino) -7∀-metilandrostan-17-ona, 3∀-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]-7∀-metilandrostano-17-ona,
53∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil]-7∀-metilandrostano-17-ona, 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil]-7∀-metilandrostano-17-ona, 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinil]-7∀-metilandrostano-17-ona, y los derivados 7∀-hidroxi, 7∀-carbamoílo, 7∀-metoxicarbonilo, 7∀-hidroximetilo, 7∀-metoximetilo, 7∀-nitroxi, 7∀
formilamino, 7∀-etinilo y 7!-hidroxi, 7!-metilo, 7!-carbamoílo, 7!-metoxicarbonilo, 7!-hidroximetilo, 7!-metoximetilo, 10 7!-nitroxi, 7!-formilamino, 7!-etinilo correspondientes; EZ 3-(R-3-pirrolidiniloxi)imino-5∀-hidroxi-7-metilenandrostan-17-ona, EZ 3-(S-3-pirrolidiniloxi)imino-5∀-hidroxi-7-metilenandrostan-17-ona, EZ 3-(RS-3-pirrolidiniloxi)imino-5∀-hidroxi-7-metilenandrostan-17-ona, EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-5∀-hidroxi-7-metilenandrostan-17-ona, 15 3∀-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]-5∀-hidroxi-7-metilenandrostano-17-ona, 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil]-5∀-hidroxi-7-metilenandrostano-17-ona, 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil]-5∀-hidroxi-7-metilenandrostano-17-ona, 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinil]-5∀-hidroxi-7-metilenandrostano-17-ona, y los derivados 7-hidroxiimino y 7-metoxiimino correspondientes; 20 EZ 3-(R-3-pirrolidiniloxi)imino-5∀-hidroxi-7∀-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(S-3-pirrolidiniloxi)imino-5∀-hidroxi-7∀-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(RS-3-pirrolidiniloxi)imino-5∀-hidroxi-7∀-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-5∀-hidroxi-7∀-metilandrostan-17-ona, 3∀-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]-5∀-hidroxi-7∀-metilandrostano-17-ona, 25 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil]-5∀-hidroxi-7∀-metilandrostano-17-ona, 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil]-5∀-hidroxi-7∀-metilandrostano-17-ona,
3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinil]-5∀-hidroxi-7∀-metilandrostano-17-ona, y los derivados 7∀-carbamoílo, 7∀-metoxicarbonilo, 7∀-hidroximetilo, 7∀-metoximetilo, 7∀-nitroxi, 7∀-formilamino, 7∀etinilo y 7!-carbamoílo, 7!-metoxicarbonilo, 7!-hidroximetilo, 7!-metoximetilo, 7!-nitroxi, 7!-formilamino, 7!-etinilo
30 correspondientes; EZ 3-(R-3-pirrolidiniloxi)imino-5∀-hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3-(S-3-pirrolidiniloxi)imino-5∀-hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3-(RS-3-pirrolidiniloxi)imino-5∀-hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-5∀-hidroxiandrostan-17-ona,
35 3∀-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]-5∀-hidroxiandrostano-17-ona, 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil]-5∀-hidroxiandrostano-17-ona, 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil]-5∀-hidroxiandrostano-17-ona, 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinil]-5∀-hidroxiandrostano-17-ona,
EZ 3-(R-3-pirrolidiniloxi)imino-6∀-hidroximetilandrostano-7,17-diona, EZ 3-(S-3-pirrolidiniloxi)imino-6∀-hidroximetilandrostano-7,17-diona, EZ 3-(RS-3-pirrolidiniloxi)imino-6∀-hidroximetilandrostano-7,17-diona, EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-6∀-hidroximetilandrostano-7,17-diona,
53∀-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]-6∀-hidroximetilandrostano-7,17-diona, 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil]-6∀-hidroximetilandrostano-7,17-diona, 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil]-6∀-hidroximetilandrostano-7,17-diona, 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinil]-6∀-hidroximetilandrostano-7,17-diona, EZ 3-(R-3-pirrolidiniloxi)imino-6a-hidroximetil-7∀-hidroxi-androstano-17-ona,
10 EZ 3-(S-3-pirrolidiniloxi)imino-6∀-hidroximetil-7∀-hidroxi-androstano-17-ona, EZ 3-(R,S-3-pirrolidiniloxi)imino-6∀-hidroximetil-7∀-hidroxi-androstano-17-ona, EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-6∀-hidroximetil-7∀-hidroxiandrostano-17-ona, 3∀-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]-6∀-hidroximetil-7∀-hidroxi-androstano-17-ona, 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil]-6∀-hidroximetil-7∀-hidroxi-androstano-17-ona,
15 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil]-6∀-hidroximetil-7∀-hidroxi-androstano-17-ona, 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinil]-6∀-hidroximetil-7∀-hidroxi-androstano-17-ona, La invención proporciona además un proceso para la preparación de compuestos de fórmula general (I) empezando
a partir de compuestos de fórmula general (II)
20 donde los símbolos R2, R3, R4, R5 y = tienen los significados definidos anteriormente y Q y Z representan conjuntamente un grupo ceto (=O) cuando los símbolos
se toman conjuntamente con el significado de enlace doble o, cuando los símbolos
son enlaces sencillos, Q es CHO.
Los compuestos de fórmula general (I) donde los símbolos R1, R2, R3, R4, R5, B, Y y = tienen los significados definidos anteriormente y A es C=N
O pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula (II) donde Q y Z 25 representan conjuntamente un grupo ceto (=O), donde los símbolos
se toman conjuntamente con el significado de enlace doble, por reacción con compuestos de fórmula general (III),
donde R1, B, Y, m y n tienen los significados definidos anteriormente, en la forma de la base libre o de una sal, tal como, por ejemplo, dihidrocloruro, en un disolvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, agua o sus mezclas, a una temperatura que varía de 00C y la temperatura de reflujo. La reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o
5 potasio, hidrógenocarbonato de sodio o potasio, o de un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido acético, o de una sal, tal como acetato de sodio o potasio, fosfato de sodio o potasio, hidrógenofosfato de disodio o dipotasio, dihidrógenofosfato de sodio o potasio.
Los compuestos de fórmula general (I) donde los símbolos R1, R2, R3, R4, R5, B, Y y = tienen los significados definidos anteriormente y A es CR6
CH=CH , donde R6 es hidroxi, pueden obtenerse a partir de compuestos de 10 fórmula (II) donde Q y Z representan conjuntamente un grupo ceto (=O), donde los símbolos
se toman conjuntamente con el significado de enlace doble, por reacción con compuestos de fórmula general (IV) y (V)
donde B, Y, m y n tienen los significados definidos anteriormente, Met es un átomo de metal y T no es nada, halógeno o un átomo de metal diferente dependiendo del estado de oxidación del átomo de metal Met, tal como, por 15 ejemplo, Li, MgCl, MgBr, MgI y CuLi y W es R1N o PGN, donde R1 es alquilo o fenilalquilo lineal o ramificado y PG es un grupo protector, tal como, por ejemplo, bencilo, Boc, Cbz, acetilo, para proporcionar compuestos de fórmula general (I) directamente o después de la transformación del grupo protector. La reacción organometálica puede realizarse en un disolvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dietil éter, hexano, tolueno o sus mezclas, a una temperatura que varía de -700C y la temperatura de reflujo. La reacción puede realizarse en
20 presencia de sales de metales de transición, tales como, por ejemplo, Li2CuCl4, CeCl3.
Cuando W contiene un grupo protector, el grupo protector puede eliminarse después de la reacción organometálica según procedimientos bien establecidos descritos en la química orgánica, para proporcionar compuestos de fórmula general (I).
25 Los compuestos de fórmula general (I) donde los símbolos R1, R2, R3, R4, R5, B, Y y = tienen los significados definidos anteriormente y A es CR6
CH=CH , donde R6 es hidrógeno, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula general (II) donde Q es CHO y Z es hidrógeno, por reacción con compuestos de fórmula general (IX),
donde W es R1N, PGN y R1, Y, m, n y B son como se han definido anteriormente, PG es un grupo protector, tal como, por ejemplo, bencilo, Boc, Cbz, acetilo, R19 es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado o arilo, tal como, por ejemplo, metilo, n-butilo, fenilo, o-tolilo, y Hal es un halógeno, tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo. La reacción puede realizarse en un disolvente tal como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, o sus 5 mezclas, a una temperatura que varía de -780C y la temperatura de reflujo. La reacción se realiza en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio o potasio, metóxido de sodio o potasio, terc-butóxido de sodio o potasio. La reacción también puede realizarse en una mezcla de disolvente orgánico, tal como, por ejemplo, diclorometano, clorobenceno, tolueno, hexano y agua, en presencia de hidróxido de sodio o potasio y una sal de amonio cuaternario, tal como, por ejemplo, cloruro o bromuro o yoduro o hidrógenosulfato de tetrabutilamonio, a una
10 temperatura que varía de 00C y la temperatura de reflujo de la mezcla.
Los compuestos de fórmula general (I) donde los símbolos A, B, R1, R2, R3, R4, R5, e Y, tienen los significados definidos anteriormente, y = es un enlace sencillo pueden obtenerse por reducción de los compuestos correspondientes de fórmula general (I) donde el símbolo = es un enlace doble, por hidrogenación catalítica, bien 15 con hidrógeno gas o en condiciones de transferencia de hidrógeno, en presencia de un catalizador metálico, tal como, Pd/C, PtO2, Pt, Pt/C, Níquel de Raney. Como un reactivo de transferencia de hidrógeno, puede usarse formato de amonio, hipofosfito de sodio o ciclohexadieno. La reacción puede realizarse en un disolvente, tal como, por ejemplo, etanol, metanol, acetato de etilo, dioxano, tetrahidrofurano, ácido acético, N,N-dimetilformamida, agua o sus mezclas, a una temperatura que varía de 00C y la temperatura de reflujo, a una presión que varía de la presión
20 atmosférica a 10 atm. Según el sustrato y las condiciones usadas, la hidrogenación puede afectar selectivamente a uno o más enlaces dobles.
Los compuestos de fórmula general (I) donde los símbolos B, R1, R2, R3, R4, R5, Y y = tienen los significados definidos anteriormente, y A es CR6
CH=CH , donde R6 es hidrógeno, pueden obtenerse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula general (I) donde R6 es hidroxi por desoxigenación con uno de los
25 métodos indicados en la bibliografía para dicha clase de reacción, tal como, por ejemplo, reacción con tiocarbonildiimidazol y tri-n-butilestanano, disulfuro de carbono en presencia de una base seguido de yoduro de metilo y tratamiento con tri-n-butilestanano, NaBH3CN y ZnI2, NaBH4 en ácido acético.
Los compuestos de fórmula general (I) donde los símbolos A, B, R1, R2, R3, R4, R5, Y y = tienen los significados definidos anteriormente, R1 es C(=NR9)NHR10, donde R9 y R10 tienen los significados indicados anteriormente, 30 pueden obtenerse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula general (I) donde R1 es hidrógeno, por reacción con compuestos de fórmula general (XIII)
donde R9 y R10 tienen los significados indicados anteriormente y T es un grupo saliente, tal como, por ejemplo, metiltio, 1-pirazolilo. La reacción puede realizarse en un disolvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, 1,2
35 dimetoxietano, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, agua o sus mezclas, a una temperatura que varía de 00C y la temperatura de reflujo, opcionalmente en presencia de una base, tal como hidróxido de sodio o potasio, trietilamina, dietilisopropilamina.
Los compuestos de fórmula general (I) donde los símbolos A, B, R 1, R2, R5, Y y = tienen los significados definidos anteriormente, y R3 y R4, independientemente, son N
OR12 cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono
40 en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4, independientemente, son enlaces dobles, pueden obtenerse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula general (I) donde R3 y R4, siendo R3 y R4 iguales o diferentes, son O, con el significado de un grupo ceto, con uno de
los métodos indicados en la bibliografía para dichas reacciones, tal como, por ejemplo, por reacción con compuestos de fórmula general H2NOR12 donde R12 tiene los significados definidos anteriormente, en la forma de la base libre o de una sal, tal como, por ejemplo, hidrocloruro, en un disolvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, 1,2dimetoxietano, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, piridina, agua o sus mezclas, a una temperatura que varía de 00C y la temperatura de reflujo. La reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como, hidróxido de sodio
o potasio, carbonato de sodio o potasio, hidrógenocarbonato de sodio o potasio, o de un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido acético, o de una sal, tal como acetato de sodio o potasio, fosfato de sodio o potasio, hidrógenofosfato de disodio o dipotasio, dihidrógenofosfato de sodio o potasio.
Los compuestos de fórmula general (I) donde los símbolos A, B, R1, R2, R5, Y y = tienen los significados definidos anteriormente, y R3 y R4, independientemente, son CR13R14 cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces dobles, pueden obtenerse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula general (I) donde R3 y R4, siendo R3 y R4 iguales o diferentes, son O, con el significado de un grupo ceto, con uno de los métodos indicados en la bibliografía para dichas reacciones, tal como, por ejemplo, por reacción con compuestos de fórmula general (XIV) o (XV),
donde R13, R14 y R19 son como se ha definido anteriormente y Hal es un halógeno, tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo. La reacción con compuestos de fórmula general (XIV) o (XV) puede realizarse en un disolvente tal como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, npentano o sus mezclas, a una temperatura que varía de -780C y la temperatura de reflujo. La reacción se realiza en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio o potasio, metóxido de sodio o potasio, terc-butóxido de sodio o potasio. La reacción también puede realizarse en una mezcla de disolvente orgánico, tal como, por ejemplo, diclorometano, clorobenceno, tolueno, hexano, pentano y agua, en presencia de hidróxido de sodio o potasio y una sal de amonio cuaternario, tal como, por ejemplo, cloruro o bromuro o yoduro o hidrógenosulfato de tetrabutilamonio, a una temperatura que varía de 00C y la temperatura de reflujo de la mezcla. La reacción con compuestos de fórmula general (XV) también puede realizarse en agua o en una mezcla de los disolventes mencionados anteriormente con agua, a una temperatura que varía de 00C y la temperatura de reflujo. Estas reacciones pueden realizarse en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, hidrógenocarbonato de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, trietilamina, diisopropiletilamina, opcionalmente en presencia de una sal, tal como cloruro de litio.
Los compuestos de fórmula general (I) donde los símbolos A, B, R1, R2, R5, Y y = tienen los significados definidos anteriormente, y R3 y R4, independientemente, son grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados sustituidos con un grupo hidroxi, en particular son hidroximetilo, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces sencillos, pueden obtenerse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula general (I) donde R3 y R4, siendo R3 y R4 iguales
o diferentes, son CR13R14, donde R13 y R14 son hidrógenos, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces dobles, con uno de los métodos indicados en la bibliografía para dichas reacciones, tal como, por ejemplo, por reacción con un borano, tal como, por ejemplo, borano, o sus complejos con dimetilamina o dimetilsulfuro, 9-borabiciclononano, diisopinocanfenilborano, diisoamilborano, en un disolvente etéreo, tal como, por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, seguido de tratamiento con una disolución de peróxido de hidrógeno acuosa alcalina o perborato de sodio.
Con los mismos métodos, también los compuestos de fórmula general (I) donde los símbolos A, B, R1, R2, R5, Y y = tienen los significados definidos anteriormente, y R3 y R4, independientemente, son grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados sustituidos con un grupo hidroxi, en particular son hidroxietilo, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces sencillos, pueden obtenerse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula general (I) donde R3 y R4, siendo R3 y R4 iguales o diferentes, son vinilo, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces sencillos. Los compuestos de fórmula general (I) donde los sustituyentes R3 y R4, independientemente, son vinilo, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces sencillos, pueden obtenerse por reacción de compuestos de fórmula general (I) donde R3 y R4, independientemente, son CHO, con cloruro o bromuro o yoduro de metiltrifenilfosfonio usando las mismas condiciones de reacción descritas anteriormente que implican a los compuestos de fórmula general (XIV) o (XV).
Los compuestos de fórmula general (I) donde los símbolos A, B, R1, R2, R5, Y y = tienen los significados definidos anteriormente, y R3 y R4, independientemente, siendo R3 y R4 iguales o diferentes, son O, con el significado de un grupo ceto, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R3
y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces dobles, pueden obtenerse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula general (I) donde R3 y R4, siendo R3 y R4 iguales o diferentes, son hidroxi, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces sencillos, con uno de los reactivos indicados en la bibliografía para dichas oxidaciones, tal como, por ejemplo, ácido yodoxibenzoico, peryodinano de Dess-Martin, cloruro de oxalilo y trietilamina, CrO3 en piridina o en ácido sulfúrico y acetona, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio.
Los compuestos de fórmula general (II), como se ha definido anteriormente, pueden prepararse empezado a partir de compuestos conocidos con funcionalidad apropiada en las diferentes posiciones, ya indicados en la bibliografía o a partir de compuestos disponibles comercialmente, tal como, por ejemplo, 3!-hidroxiandrost-5-en-17-ona, 3!hidroxiandrost-5-eno-7,17-diona, siguiendo los procedimientos generales listados más adelante. La lista siguiente de compuestos es un ejemplo, que no limita el alcance de la invención, de métodos indicados de preparación de los compuestos (II): androstano-3,6,17-triona, 6∀-hidroxiandrostano-3,17-diona, 6!-hidroxiandrostano-3,17-diona, 3,3:17,17-bis(etilendioxi)androstan-6∀-ol y 3,3:17,17-bis(etilendioxi)androstan-6-ona indicado en S. De Munari et al.,
J. Med. Chem., 2003, 3644; 3!-acetoxiandrost-5-eno-7,17-diona en E.S. Arsenou et al., Steroids 68 (2003) 4074143; 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-5-androsten-7-ona en Pui-Kai Li y R.W. Brueggemeier, J. Med. Chem. 1990, 33, 101
105.
Los compuestos de fórmula general (II), donde R2 y R4 son, independientemente, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (II), donde R2 y R4 son hidrógeno y R3 es oxígeno, cuando el símbolo = que une R3 al esqueleto androstano es enlace doble, el símbolo = que une R4 al esqueleto androstano es enlace sencillo y los símbolos = en las posiciones 4-5, 5-6 y 6-7 son enlaces sencillos, por tratamiento con una base, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio o potasio, metóxido de sodio o potasio, terc-butóxido de sodio
o potasio, diisopropilamida de litio en un disolvente tal como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o sus mezclas, a una temperatura que varía de -780C y la temperatura de reflujo, seguido de parada con un alquilo C1-C6 lineal o ramificado-LG, donde LG es un grupo saliente, tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, mesiloxi, p-toluensulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, a una temperatura que varía de -780C y la temperatura de reflujo. La reacción también puede realizarse en una mezcla de disolvente orgánico, tal como, por ejemplo, diclorometano, clorobenceno, tolueno, hexano y agua, en presencia de hidróxido de sodio o potasio y una sal de amonio cuaternario, tal como, por ejemplo, cloruro o bromuro o yoduro o hidrógenosulfato de tetrabutilamonio, a una temperatura que varía de 00C y la temperatura de reflujo de la mezcla.
Usando las mismas reacciones indicadas anteriormente, los compuestos de fórmula general (II), donde R3 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, pueden prepararse por tratamiento de los compuestos correspondientes de fórmula general (II), donde R3 es hidrógeno y R4 es oxígeno, cuando el símbolo = que une R3 al esqueleto androstano es enlace sencillo, el símbolo = que une R4 al esqueleto androstano es enlace doble y los símbolos = en las posiciones 4-5, 5-6 y 6-7 son enlaces sencillos.
Los compuestos de fórmula general (II) donde R2 es OR11, pueden obtenerse por tratamiento del compuesto de fórmula general (II), donde R2 es hidroxi, cuando los símbolos = en las posiciones 4-5 y 5-6, son enlaces sencillos, con compuestos de fórmula general R11-LG, donde LG es un grupo saliente, tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, mesiloxi, p-toluenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi. La reacción puede realizarse en un disolvente tal como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tolueno, o sus mezclas, a una temperatura que varía de 00C y la temperatura de reflujo, opcionalmente en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, hidrógenocarbonato de sodio o potasio, hidruro de sodio o potasio, metóxido de sodio o potasio, tercbutóxido de sodio o potasio, y, opcionalmente, de una sal, tal como, por ejemplo, yoduro de sodio o potasio.
La reacción también puede realizarse en una mezcla de disolvente orgánico, tal como, por ejemplo, diclorometano, clorobenceno, tolueno, hexano y agua, en presencia de hidróxido de sodio o potasio y una sal de amonio cuaternario, tal como, por ejemplo, cloruro o bromuro o yoduro o hidrógenosulfato de tetrabutilamonio, a una temperatura que varía de 00C y la temperatura de reflujo de la mezcla.
Usando las mismas reacciones indicadas anteriormente, los compuestos de fórmula general (II), donde R3 y R4 son, independientemente, OR18, pueden obtenerse por tratamiento de los compuestos de fórmula general (II), donde R3 y R4 son hidroxi, cuando los símbolos = en las posiciones 4-5, 5-6 y 6-7 son enlaces sencillos, con compuestos de fórmula general R18-LG.
Usando las mismas reacciones indicadas anteriormente, los compuestos de fórmula general (II), donde R5 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, pueden obtenerse por tratamiento de los compuestos de fórmula general (II), donde R5 es H, cuando el símbolo = en la posición 17 es un enlace sencillo, con compuestos de fórmula general alquilo C1-C6 lineal o ramificado-LG.
Los compuestos de fórmula general (II) donde R2, R3 y R4 son, independientemente, ONO2 pueden obtenerse por tratamiento de los compuestos de fórmula general (II), donde R2, R3 y R4 son, independientemente, hidroxi, cuando los símbolos = en las posiciones 4-5, 5-6 y 6-7 son enlaces sencillos, con ácido nítrico en anhídrido acético o ácido acético, ácido nítrico y ácido sulfúrico en diclorometano, fluoruro o tetrafluoroborato de nitrosilo en acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula general (II), donde los sustituyentes R3 y R4 son, independientemente, N OR12, donde los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces dobles, y los símbolos = en las posiciones 4-5, 5-6 y 6-7 son enlaces sencillos, pueden obtenerse por tratamiento de los compuestos de fórmula general (II), donde R3 y R4 son, independientemente, oxígeno, con el significado de grupos ceto, siendo R3 y R4 iguales o diferentes, por reacción con compuestos de fórmula general H2NOR12, donde R12 tiene los significados definidos anteriormente, en la forma de la base libre o de una sal, tal como, por ejemplo, hidrocloruro, en un disolvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, agua o sus mezclas, a una temperatura que varía de 00C y la temperatura de reflujo. La reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, hidrógenocarbonato de sodio o potasio, o de un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido acético, o de una sal, tal como acetato de sodio o potasio, fosfato de sodio o potasio, hidrógenofosfato de disodio o dipotasio, dihidrógenofosfato de sodio o potasio.
Los compuestos de fórmula general (II), donde los sustituyentes R3 y R4 son, independientemente, CR13R19, y los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces dobles, y los símbolos = en las posiciones 4-5, 5-6 y 6-7 son enlaces sencillos, pueden obtenerse por reacción de los compuestos de fórmula general (II) donde R3 y R4 son, independientemente, oxígeno, con el significado de grupos ceto, siendo R3 y R4 iguales o diferentes, con compuestos de fórmula general
(XIV)
o (XV)
donde R13, R14 y R19 son como se han definido anteriormente y Hal es un halógeno, tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, en las mimas condiciones de reacción descritas anteriormente para los compuestos de fórmula general
(XIV)
o (XV).
Los compuestos de fórmula general (II), donde los sustituyentes R3 y R4 son, independientemente, grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados sustituidos con un grupo hidroxi, en particular son hidroximetilo, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces sencillos, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula general (II) donde R3 y R4, siendo R3 y R4 iguales o diferentes, son CR13R14, donde R13 y R14 son hidrógenos, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces dobles, con uno de los métodos indicados en la bibliografía para dichas reacciones, tal como, por ejemplo, con un borano, tal como, por ejemplo, borano o sus complejos con dimetilamina o dimetilsulfuro, 9boraciclononano, diisopinocanfenilborano, diisoamilborano, en un disolvente etéreo, tal como, por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, seguido de tratamiento con una disolución acuosa alcalina de peróxido de hidrógeno o perborato de sodio.
Con los mismos métodos, también pueden obtenerse los compuestos de fórmula general (II) en los que los sustituyentes R3 y R4 son, independientemente, grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados sustituidos con un grupo hidroxi, en particular son hidroxietilo, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces sencillos, a partir de compuestos de fórmula general (II) donde R3 y R4, siendo R3 y R4 iguales o diferentes, son vinilo, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces sencillos.
Los compuestos de fórmula general (II), donde los sustituyentes R3 y R4 son, independientemente, vinilo, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces sencillos, pueden obtenerse por reacción de los compuestos de fórmula general (II), donde R3 y R4 son, independientemente, CHO, con cloruro o bromuro o yoduro de metiltrifenilfosfonio usando las mismas condiciones de reacción descritas anteriormente que implican a los compuestos de fórmula general (XIV) o (XV).
Los compuestos de fórmula general (II), donde los sustituyentes R3 y R4 son, independientemente, etinilo, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces sencillos, pueden obtenerse por reacción de los compuestos de fórmula general (II), donde R3 y R4 son, independientemente, CHO, con cloruro o bromuro o yoduro de clorometiltrifenilfosfonio y nbutil-litio de -780C a temperatura ambiente seguido de tratamiento adicional con n-butil-litio.
Los compuestos de fórmula general (II) donde los sustituyentes R3 y R4 son, independientemente, grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces sencillos, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula general (II) donde R3 y R4, siendo R3 y R4 iguales o diferentes, son CR13R14, donde R13 y R14 son hidrógeno o grupos alquilo C1-C5 lineales o ramificados, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces dobles,
con uno de los métodos indicados en la bibliografía para dichas reacciones, tal como por hidrogenación catalítica, en las condiciones de reacción descritas anteriormente para una transformación similar de compuestos de fórmula general (I).
Los compuestos de fórmula general (II) donde R3 y R4 son, independientemente, grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados, en particular metilo y etilo, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces sencillos, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula general (II) donde R3 y R4, siendo R3 y R4 iguales o diferentes, son hidroximetilo y 2-hidroxietilo con uno de los métodos indicados en la bibliografía para dichas reacciones, tal como tratamiento con cloruro de mesilo o tosilo, en presencia de una base, seguido de reducción con un hidruro, tal como, por ejemplo, borohidruro de sodio o hidruro de litio aluminio, o hidroxi por desoxigenación con uno de los métodos indicados en la bibliografía para dicha clase de reacciones, tal como, por ejemplo, reacción con tiocarbonildiimidazol y tri-nbutilestanano, disulfuro de carbono en presencia de una base seguido de yoduro de metilo y tratamiento con tri-nbutilestanano, NaBH3CN y ZnCl2, NaBH4 en ácido acético.
Los compuestos de fórmula general (II) donde R3 y R4 son, independientemente, COOR15, donde R15 es hidrógeno, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces sencillos, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula general
(II) donde R3 y R4, siendo R3 y R4 iguales o diferentes, son hidroximetilo, por oxidación con uno de los reactivos indicados en la bibliografía para dichas oxidaciones, tal como, por ejemplo ácido yodoxibenzoico, peryodinano de Dess-Martin, cloruro de oxalilo y trietilamina y dimetilsulfóxido en cloruro de metileno, CrO3 en piridina o en ácido sulfúrico y acetona, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, para proporcionar el intermedio aldehído, donde R3 y R4 son, independientemente, CHO, seguido de oxidación adicional al ácido carboxílico con uno de los reactivos indicados en la bibliografía para dichas oxidaciones, tal como, por ejemplo, permanganato de potasio, anhídrido crómico en ácido sulfúrico/acetona, dicromato de piridinio en N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula general (II) donde R3 y R4 son, independientemente, COOR15 o CONR16R17, donde R15 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado y R16 y R17 son como se han definido anteriormente, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces sencillos, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula general (II) donde R3 y R4, siendo R3 y R4 iguales o diferentes, son COOH, por tratamiento con un compuesto de fórmula general R15OH o HNR16R17 con uno de los métodos indicados en la bibliografía para dichas transformaciones, tal como, por ejemplo, condensación en presencia de un reactivo de condensación tal como, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, SOCl2 POCl3 o PCl5 o los compuestos de fórmula (II) pueden tratarse previamente con SOCl2, Pocks, PCl5, opcionalmente en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, hidrógenocarbonato de sodio o potasio, trietilamina, piridina ó 4dimetilaminopiridina.
Los compuestos de fórmula general (II) donde R3 y R4 son, independientemente, CONR16R17, donde R16 y R17 son como se han definido anteriormente, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces sencillos, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula general (II) donde R3 y R4, siendo R3 y R4 iguales o diferentes, son COOR15, donde R15 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, por tratamiento con un compuesto de fórmula general HNR16R17 con uno de los métodos indicados en la bibliografía para dichas transformaciones, tal como, por ejemplo, en agua, metanol o etanol, eventualmente en presencia de una cantidad catalítica de metóxido de sodio.
Los compuestos de fórmula general (II) donde R3 y R4 son, independientemente, CH=N
OH, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces sencillos, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula general (II) donde R3 y R4, siendo R3 y R4 iguales o diferentes, son CHO, por tratamiento con hidroxilamina como la base libre o en la forma de una sal, tal como hidrocloruro, sulfato, fosfato, en un disolvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, 1,2dimetoxietano, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, agua o sus mezclas, a una temperatura que varía de 00C y la temperatura de reflujo. La reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, hidrógenocarbonato de sodio o potasio, o de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido acético, o de una sal, tal como acetato de sodio o potasio, fosfato de sodio o potasio, hidrógenofosfato de disodio o dipotasio, dihidrógenofosfato de sodio o potasio.
Los compuestos de fórmula general (II) donde R3 y R4 son, independientemente, CN, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces sencillos, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula general (II) donde R3 y R4 son oxígeno, con el significado de grupos ceto, siendo R3 y R4 iguales o diferentes, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces dobles, y los símbolos = en las posiciones 4-5, 5-6 y 6-7 son enlaces sencillos, con uno de los métodos indicados en la bibliografía para dichas transformaciones, tal como, por ejemplo, tratamiento con isocianuro de tosilmetilo en presencia de una base.
Los compuestos de fórmula general (II) donde R3 y R4 son, independientemente, NHCHO y NHCOCH3, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R 4 son enlaces sencillos, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula general (II) donde R3 y R4 son N
OR12, donde R12 es hidrógeno, siendo R3 y R4 iguales o diferentes, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces dobles, y los símbolos = en las posiciones 4-5, 5-6 y 6-7 son enlaces sencillos, con uno de los métodos indicados en la bibliografía para dichas reducciones, tal como, por ejemplo, tratamiento con hidruro de litio aluminio, hidrogenación catalítica, o sodio o litio o magnesio en un alcohol, seguido de formilación con ácido fórmico o acetilación con anhídrido acético, opcionalmente en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina, piridina ó 4-dimetilaminopiridina o ácido acético en presencia de un agente de condensación, tal como, por ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
Los compuestos de fórmula general (II) donde R3 y R4 son, independientemente, espiroxirano, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces sencillos, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula general (II) donde R3 y R4 son CR13R14, donde R13 y R14 son hidrógeno, siendo R3 y R4 iguales o diferentes, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces dobles, y los símbolos = en las posiciones 4-5, 5-6 y 6-7 son enlaces sencillos, con uno de los reactivos indicados en la bibliografía para dichas reacciones, tal como, por ejemplo, ácido perbenzoico, ácido mcloroperbenzoico, perftalato de magnesio, ácido perftálico, ácido peracético o peróxido de hidrógeno e hidróxido de sodio en acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula general (II) donde R3 y R4 son, independientemente, espirooxirano, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces sencillos, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula general (II) donde R3 y R4 son, independientemente, O, con el significado de grupos ceto, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces dobles, siendo R3 y R4 iguales o diferentes, y los símbolos = en las posiciones 4-5, 5-6 y 6-7 son enlaces sencillos, con uno de los reactivos indicados en la bibliografía para dichas reacciones, tal como, por ejemplo, yoduro de trimetilsulfonio o yoduro de trimetilsulfoxonio en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio.
Los compuestos de fórmula general (II) donde R3 y R4 son, independientemente, espirociclopropano, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces sencillos, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula general (II) donde R3 y R4 son CR13R14, donde R13 y R14 son hidrógeno, siendo R3 y R4 iguales o diferentes, cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces dobles, y los símbolos = en las posiciones 4-5, 5-6 y 6-7 son enlaces sencillos, con uno de los reactivos indicados en la bibliografía para dichas reacciones, tal como, por ejemplo, diyodometano y dietilestaño o aleación estaño-cobre.
Los compuestos de fórmula general (II) donde R5 es un grupo acilo C2-C6, cuando el enlace = en la posición 17 del esqueleto androstano es un enlace sencillo, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula general (II) donde R5 es hidrógeno, con uno de los métodos indicados en la bibliografía para dichas reacciones, tal como, por ejemplo, por reacción con compuestos de fórmula general alquilo C1-C5 lineal o ramificado-COOH en presencia de un reactivo de condensación tal como, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, SOCl2, POCl3 o PCl5 o los compuestos de fórmula alquilo C1-C5 lineal o ramificado-COOH pueden tratarse previamente con SOCl2, POCl3, PCl5, opcionalmente en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, hidrógenocarbonato de sodio o potasio, trietilamina, piridina ó 4dimetilamino-piridina.
Los compuestos de fórmula general (II) donde Q es CHO, donde los símbolos R2, R3, R4, R5 y = tienen los significados definidos anteriormente y Z es hidrógeno, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula general
(II) donde Q y Z representan conjuntamente un grupo ceto (=O), cuando los símbolos se toman conjuntamente con el significado de enlace doble, con uno de los métodos indicados en la bibliografía para dichas reacciones, tal como, por ejemplo, por reacción con cloruro de metoximetil trifenilfosfonio en presencia de una base fuerte, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio, seguido de hidrólisis ácida del intermedio metil enoléter; por reacción con yoduro de trimetilsulfonio o yoduro de trimetilsulfoxonio en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, seguido de tratamiento con trifluoruro eterato de boro; por reacción con yoduro de metiltrifenilfosfonio en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, para proporcionar el derivado metileno, que con tratamiento con borano y perborato de sodio o peróxido de hidrógeno alcalino proporciona el derivado hidroximetilo, que puede oxidarse al carboxaldehído deseado con uno de los reactivos indicados en la bibliografía para dichas oxidaciones, tal como, por ejemplo, ácido yodoxibenzoico, peryodinano de Dess-Martin, cloruro de oxalilo y trietilamina, CrO3 en piridina o en ácido sulfúrico y acetona, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio.
Los compuestos de fórmula general (III)-(XV) están disponibles comercialmente o pueden prepararse a partir de compuestos disponibles comercialmente por procedimientos estándar.
En todas estas transformaciones, cualquier grupo reactivo interferente puede protegerse y después desprotegerse según procedimientos bien establecidos descritos en la química orgánica (véase por ejemplo: T.W. Greene y P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley and Sons, Inc., 3ª Ed., 1999) y muy conocidos para los expertos en la técnica.
Todas estas transformaciones sólo son ejemplos de procedimientos bien establecidos descritos en la química orgánica (véase por ejemplo: J. March "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley and Sons, 4ª Ed., 1992) y muy conocidos para los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente son agentes útiles para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, tales como fallo cardiaco e hipertensión. Además, dichos compuestos muestran afinidad e inhiben la actividad enzimática de la ATPasa de Na+, K+.
Como se muestra que los compuestos de la presente invención son capaces de antagonizar los efectos moleculares inducidos por concentraciones nanomolares de ouabaína en la ATPasa de Na-K, serán eficaces en el tratamiento de las enfermedades causadas por los efectos hipertensores de ouabaína endógena.
Según una realización preferida de la invención, las enfermedades causadas por los efectos hipertensores de la ouabaína endógena incluyen: progresión a fallo renal en enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD), hipertensión preeclámptica y proteinuria y progresión a fallo renal en pacientes con polimorfismos de aducina.
En la enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD), la formación y agrandamientos de quistes se deben a la proliferación celular y a la secreción transepitelial de fluidos, que causan una función renal deteriorada progresiva y fallo renal. 1 de cada 1.000 sujetos padecen ADPKD que representa la primera causa genética de fallo renal. La ATPasa de Na-K renal es esencial para el transporte de iones y fluidos en las células ADPKD y se ha descrito su desubicación y alteración funcional en esta patología (Wilson PD et al., Am. J. Pathol. 2000; 156: 253268). La ouabaína, el inhibidor de la ATPasa de Na-K, inhibe la secreción de fluidos en quistes de ADPKD (Grantham JJ et al., J. Clin. Invest. 1995; 95: 195-202) a concentraciones micromolares, al contrario, a concentraciones nanomolares, que son similares a las de ouabaína endógena circulante, la ouabaína estimula la proliferación de células ADPKD pero no afecta el crecimiento de células de riñón humanas normales (Nguyen AN et al., 2007; 18: 46-57). Se ha demostrado que la ouabaína estimula la proliferación de ADPKD por unión a la ATPasa de Na-K con alta afinidad y desencadena la activación de la ruta MEK-ERK (Nguyen AN et al., 2007; 18: 46-57).
La preeclampsia es un trastorno potencialmente devastador de hipertensión en el embarazo para el que todavía no existe un tratamiento eficaz. Se han indicado niveles circulantes elevados de cardenólidos y bufodienólidos en pacientes preeclámpticos y en modelos de rata de la enfermedad (Lopatin DA et al., J. Hypertens. 1999; 17: 11791187; Graves SV et al., Am J Hypertens. 1995; 8: 5-11; Adair CD et al., Am J Nephrol. 1996; 16: 529-531). Los datos disponibles sugieren que en la preeclampsia las concentraciones plasmáticas elevadas de los inhibidores de la ATPasa de Na-K dan lugar a la vasoconstricción e hipertensión maligna (Vu HY et al., Am. J. Nephrol. 2005; 25: 520528). Recientemente, se ha probado que Fab específico de Digoxina (Digibind) reduce la presión sanguínea e incrementa la natriuresis en pacientes preeclámpticos (Pullen MA et al., JPET 2004; 310: 319-325).
La proteinuria asociada a glomeruloesclerosis se debe a una alteración de la estructura poros de rendija formada por los procesos de pie de podocitos en el glomérulo. En particular, las proteínas del diafragma de la rendija tales como nefrina, ZO1, podocina, sinaptopodina y otras, además de sus funciones estructurales participan en rutas de señalización comunes reguladas por Fyn una tirosina quinasa de la familia de quinasas Src (Benzing T. J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15: 1382-1391). Recientemente, se ha atribuido un papel clave en la estructura de los de la rendija a la aducina beta, una proteína citoesquelética bajo el control de Fyn (Gotoh H BBRC 2006; 346: 600-605; Shima T et al., JBC 2001; 276: 42233-42240). Se ha encontrado que los polimorfismos de aducina unidos a los de ACE están asociados a función renal alterada en poblaciones europeas y chinas (Wang JG et al., J. Mol. Med. 2004; 82: 715722; Wang JG et al., Am. J. Kidney Dis. 2001; 38: 1158-1168). Se ha descrito que la rostafuroxina y análogos, como antagonistas de ouabaína endógenos, son capaces de antagonizar el efecto molecular del polimorfismo de aducina en la señalización de tirosina quinasa (Ferrandi M. et al., JBC, 2004; 279: 33306-14; Ferrari et al., Am. J. Physiol. Regul. 2006; 290: R529-535; Ferrari P. et al., Med. Hypothes. 2007; 68: 1307-1314).
Además, los compuestos de la invención poseen características inotrópicas positivas, como se muestra por la infusión intravenosa lenta en cobayas anestesiados según Cerri (Cerri A. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2332) y tienen una baja toxicidad cuando se comparan con esteroides cardiotónicos estándar, por ejemplo, digoxina.
Las composiciones farmacéuticas contendrán al menos un compuesto de Fórmula (I) como un ingrediente activo, en una cantidad tal que produce un efecto terapéutico significativo. Las composiciones abarcadas por la presente invención son totalmente convencionales y se obtienen con métodos que son práctica común en la industria farmacéutica, tal como, por ejemplo, los ilustrados en Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. N.Y.-última edición. Según la ruta de administración elegida, las composiciones estarán en forma sólida o líquida,
adecuada para administración oral, parenteral o intravenosa. Las composiciones según la presente invencióncontienen, junto con el ingrediente activo, al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Éstos pueden ser coadyuvantes particularmente útiles en la formulación, por ejemplo, agentes solubilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión y agentes emulsionantes.
De acuerdo con otro objeto de la presente invención, las composiciones farmacéuticas contienen al menos un compuesto de fórmula (I) como el ingrediente activo, en una cantidad tal que produce un efecto terapéutico significativo sin causar efectos secundarios cardiovasculares. Las composiciones abarcadas por la presente invención son totalmente convencionales y se obtienen usando métodos que son práctica común en la industria farmacéutica, tal como se ilustran, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. N.Y.última edición. Según la ruta de administración por la que se opta, las composiciones estarán en forma sólida o líquida, adecuada para administración oral, parenteral o intravenosa. Las composiciones según la presente invención contienen al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable junto con el ingrediente activo. Pueden ser agentes coadyuvantes particularmente útiles en la formulación, por ejemplo, agentes solubilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión y agentes emulsionantes.
Los ejemplos siguientes ilustran adicionalmente la invención.
Ejemplo 1
Hidrocloruro de (E) 3-(4-Piperidil)Doxiiminoandrostano-6,17-diona (I-aa)
A una disolución de dihidrocloruro de 4-piperidiloxiamina (III-a, Prepn. 1, 100 mg) y Na2HPO4 12 H2O (380 mg) en agua (1,6 mL), se añadió una disolución de androstano-3,6,17-triona (160 mg) en THF (3,2 mL). Después de 2 horas a temperatura ambiente, se añadió NaCl (150 mg) y se agitó durante 15 min. La mezcla se extrajo con THF (2 x 2 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución salina concentrada (3 x 3 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2 CH2Cl2:MeOH:NH3 9:1:0,1). A las fracciones concentradas se añadió 5M HCl en EtOAc. Después de diluir con Et2O, el sólido se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título I-aa (140 mg, 60%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,68 (2H, bb), 4,17 (1H, m), 3,15-2,90 (5H, m), 2,60-1,10 (23H, m), 0,79 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Ejemplo 2
Fumarato de (E,Z) 3-(3-Azetidinil)oxiiminoandrostano-6,17-diona (I-ab)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de androstano-3,6,17-triona (950 mg) y dihidrocloruro de 3-azetidiniloxiamina (III-b, Prepn. 2, 500 mg), se obtuvo el compuesto del título I-ab (1,21 g, 80%) como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 6,50 (2H, s), 4,87 (1H, m), 4,10-2,90 (5H, m), 2,50-1,20 (19H, m), 0,79 (6H, s).
Ejemplo 3
Hidrocloruro de (E) 3-[3-(RS)-Pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona (I-ac)
Una disolución de dihidrocloruro de 3-(RS)-pirrolidiniloxiamina (III-c, Prepn. 3, 227 mg) y androstano-3,6,17-triona (495 mg) en THF:agua (2/1, 27 mL) se agitó durante 30 min. Se añadió NaCl y se agitó hasta que las dos fases se separaron. Después de extraer la capa acuosa con THF, las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron y se evaporaron. El crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2 CH2Cl2:MeOH:NH3 9:1:0,1). A las fracciones concentradas se añadió 5M HCl en EtOAc. Después de diluir con Et2O, el sólido se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título II-ac (464 mg, 60%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,59 (1H, bb), 9,41 (1H, bb), 4,74 (1H, m), 3,80-2,90 (5H, m), 2,60-1,20 (21H, m), 0,78 (6H, s).
Ejemplo 4
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(S)-Pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona (I-ad)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de androstano-3,6,17-triona (605 mg) y dihidrocloruro de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (III-d, Prepn. 4, 350 mg), se obtuvo el compuesto del título I-ad como un sólido blanco a partir del crudo después de evaporación del THF, lavado del residuo con EtOAc y filtración (653 mg, 78%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,23 (2H, bb), 4,74 (1H, m), 3,30-2,90 (5H, m), 2,60-1,20 (21H, m), 0,79 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Ejemplo 5
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona (I-ae)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de androstano-3,6,17-triona (1,00 g) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5, 0,58 g), se obtuvo el compuesto del título I-ae como un
sólido blanco a partir del crudo después de evaporación del THF, lavado del residuo con EtOAc y filtración (1,00 g, 72%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,20 (2H, bb), 4,74 (1H, m), 3,35-2,90 (5H, m), 2,601,20 (21H, m), 0,79 (6H, s).
Ejemplo 6
Hidrocloruro de (E) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona (I-af)
Se suspendió hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona (I-ae, Ejemplo 5, 650 mg) en EtOAc (150 mL) y se agitó durante 3 h. Después de filtrar, el procedimiento se repitió en el sólido para proporcionar el compuesto del título I-af (300 mg, 46%) como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,20 (2H, bb), 4,74 (1H, m), 3,30-2,90 (5H, m), 2,60-1,20 (21H, m), 0,79 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Ejemplo 7 Hidrocloruro de (Z) 3-[3'-(R)-Pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona (I-as)
El licor madre de la primera filtración indicada en el Ejemplo 6, se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en EtOH, se filtró en carbón y el filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título I-ag (250 mg, 38%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,22 (2H, bb), 4,75 (1H, m), 3,30-3,15 (6H, m), 3,10 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,50-1,00 (18H, m), 0,76 (3H, s), 0,75 (3H, s).
Ejemplo 8
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[2-(R)-Pirrolidinil]metoxiiminoandrostano-6,17-diona (I-ah)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de androstano-3,6,17-triona (100 mg) y dihidrocloruro de 2-[(R)-pirrolinidil]metoxiamina (III-f, Prepn. 6, 150 mg), se obtuvo el compuesto del título I-ah (130 mg, 57%) como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,39 (1H, bb), 8,80 (1H, bb), 4,10 (2H, m), 3,70 (1H, m), 3,30-2,90 (3H, m), 2,60-1,20 (23H, m), 0,79 (6H, s).
Ejemplo 9
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[2-(S)-Pirrolidinil]metoxiiminoandrostano-6,17-diona (I-ai)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de androstano-3,6,17-triona (208 mg) y dihidrocloruro de 2-[(S)-pirrolinidil]metoxiamina (III-g, Prepn. 7, 130 mg), se obtuvo el compuesto del título I-ai (172 mg, 55%) como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,56 (1H, bb), 8,75 (1H, bb), 4,11 (2H, m), 3,68 (1H, m), 3,30-2,90 (3H, m), 2,60-1,20 (23H, m), 0,79 (6H, s).
Ejemplo 10
Hidrocloruro de (E) 3-[3'-(R,S)-Piperidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona (I-aj)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de androstano-3,6,17-triona (100 mg) y dihidrocloruro de 3-(R,S)-piperidiniloxiamina (III-h, Prepn. 8, 50 mg), se obtuvo el compuesto del título I-aj (110 mg, 76%) como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,68 (2H, bb), 4,21 (1H, m), 3,30-2,90 (5H, m), 2,60-1,20 (23H, m), 0,79 (6H, s).
Ejemplo 11
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(S)-(1-Metil)pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona (I-ak)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de androstano-3,6,17-triona (100 mg) y dihidrocloruro de 3-(S)-(1-metil)pirrolinidiloxiamina (III-i, Prepn. 9, 62 mg), se obtuvo el compuesto del título I-ak (65 mg, 45%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,70-4,60 (bb, 1H), 3,30-2,90 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,50-1,20 (m, 25H), 0,79 (s, 3H), 0,77 (s, 3H).
Ejemplo 12
(E) 3-[3'-(R)-(1-Metil)pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona (I-al)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de androstano-3,6,17-triona (300 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-(1-metil)pirrolinidiloxiamina (III-j, Prepn. 10, 190 mg), se obtuvo el compuesto del título I-al (384 mg, 85%) como un polvo amarillo claro. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,57 (1H, m), 2,90 (1H, dd), 2,60-1,00 (25H, m), 2,19 (3H, s), 0,78 (3H, s), 0,76 (3H, s).
Ejemplo 13
Hemifumarato de (E,Z) 3-(3-(R)-Pirrolidinil)oxiimino-5∀-hidroxiandrostano-17-ona (I-am) Preparado con un rendimiento del 65% como se ha descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 5∀hidroxiandrostano-3,17-triona (II-aa, Prepn. 11) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CHC3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). A las fracciones concentradas se añadió una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-am. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,00 (3H, bb), 6,38 (2H, s), 5,01 (1H, s), 4,75 (0,5H, s), 4,68 (0,5H, s), 3,45-1,00 (27H, m), 0,97 (1,5H, s), 0,94 (1,5H, s), 0,76 (1,5H, s), 0,75 (1,5H, s).
Ejemplo 14
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-6∀-hidroxiandrostan-17-ona (I-an)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 6∀-hidroxiandrostano-3,17-diona (278 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5, 160 mg), se obtuvo el compuesto del título I-an como un sólido blanco a partir del crudo después de evaporación del THF, lavado del residuo con EtOAc que contenía 10% EtOH y filtración (270 mg, 70%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,15 (2H, bb), 4,73 (1H, m), 4,52 (1H, d), 3,50-2,90 (6H, m), 2,60-0,60 (21H, m), 0,87 (1,5H, s), 0,85 (1,5H, s), 0,77 (3H, s).
Ejemplo 15
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(S)-Pirrolidinil]oxiimino-6∀-hidroxiandrostan-17-ona (I-ao)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 6∀-hidroxiandrostano-3,17-diona (209 mg) y dihidrocloruro de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (III-d, Prepn. 4, 120 mg), se obtuvo el compuesto del título I-ao como un sólido blanco a partir del crudo después de evaporación del THF, lavado del residuo con EtOAc/5% EtOH y filtración (204 mg, 70%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,13 (2H, bb), 4,72 (1H, m), 4,54 (1H, d), 3,50-2,90 (6H, m), 2,60-0,60 (21H, m), 0,86 (1,5H, s), 0,85 (1,5H, s), 0,77 (3H, s).
Ejemplo 16
Hidrocloruro de nitrato de (E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-17-oxoandrostano-6∀-ilo (I-ap)
Preparado con un rendimiento del 41% como se ha descrito en el Ejemplo 1 empezando a partir de nitrato de 3,17dioxoandrostano-6∀-ilo (II-ab, Prepn. 12) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,96 (2H, bb), 4,99 (1H, m), 4,74 (1H, m), 3,40-2,90 (5H, m), 2,45-0,74 (21H, m), 0,99 (1,5H, s), 0,98 (1,5H, s), 0,80 (3H, s).
Ejemplo 17
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-6-metilenandrostano-17-ona (I-ag)
Preparado con un rendimiento del 75% como se ha descrito en el Ejemplo 1 empezando a partir de 6metilenandrostano-3,17-diona (II-ac, Prepn. 13) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,01 (2H, bb), 4,83 (0,5H, m), 4,81 (0,5H, bs), 4,74 (1H, m), 4,50 (1H, m), 4,09 (2H, m), 3,50-0,88 (26H, m), 0,77 (3H, s), 0,76 (3H, s).
Ejemplo 18
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-6∀-hidroximetilandrostan-17-ona (I-ar)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 6∀-hidroximetilandrostano-3,17-diona (II-ad, Prepn. 14, 260 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5, 149 mg), se obtuvo el compuesto del título I-ar como un sólido blanco a partir del crudo después de lavar con EtOAc y Et2O y filtración (190 mg, 57%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,23 (2H, bb), 4,72 (1H, m), 4,37 (1H, t), 3,40-2,90 (7H, m), 2,50-0,60 (22H, m).
Ejemplo 19
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-6∀-metoximetilandrostano-17-ona (I-as)
Preparado con un rendimiento del 60% como se ha descrito en el Ejemplo 1 empezando a partir de 6∀metoximetilandrostano-3,17-diona (II-ae, Prepn. 15) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5). El crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NHs 9:1:0,1). Se añadió ácido fumárico a las fracciones concentradas para proporcionar el compuesto del título II-as (0,43 g, 60%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,00 (3H, bb), 6,40 (2H, s), 4,71 (1H, m), 3,34-2,90 (7H, m), 3,22 (1,5H, s), 3,21 (1,5H, s), 2,44-0,59 (22H, m), 0,88 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Ejemplo 20
Hidrocloruro de (Z,E) 3-(3-(R)-Pirrolidiniloxiimino)-6∀-carbamoilandrostano-17-ona (I-at)
Usando las mismas condiciones de reacción descritas en el Ejemplo 3 y empezando a partir de 6∀carbamoilandrostano-3,17-diona (II-af, Prepn. 16, 500 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn.
5 5, 262 mg). Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró para proporcionar un sólido que se lavó con EtOAc hirviendo. El sólido se filtró para proporcionar, después de secar, el compuesto del título I-at (440 mg, 65%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 7,57 (2H, bb), 7,38 (0,5H, bb), 7,31 (0,5H, bb), 6,92 (0,5H, bb), 6,78 (0,5H, bb), 4,62 (1H, m), 2,98 (5H, m), 2,45-0,63 (22H, m), 0,89 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Ejemplo 21
10 Hidrocloruro de (Z,E) 3-(3-(R)-Pirrolidiniloxiimino)-6∀-metoxicarbonilandrostano-17-ona (I-au)
Usando las mismas condiciones de reacción descritas en el Ejemplo 3 y empezando a partir de 6∀metoxicarbonilandrostano-3,17-diona (II-ag, Prepn. 17, 325 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5, 167 mg). Después de 1 h, la mezcla de reacción se extrajo con THF. La capa orgánica se lavó con disolución salina concentrada, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El sólido resultante se lavó con Et2O
15 y se centrifugó para proporcionar, después de secar, el compuesto del título I-au (326 mg, 74%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,88 (2H, bb), 4,72 (1H, m), 3,61 (1,5H, s), 3,60 (1,5H, s), 3,37-3,05 (4H, m), 2,99 (0,5H, m), 2,74 (0,5H, m), 2,46-0,70 (22H, m), 0,91 (1,5H, s), 0,90 (1,5H, s), 0,78 (3H, s).
Ejemplo 22
Hidrocloruro de (E,Z) 3-f3-(R)-Pirrolidiniloxiimino)-6(E) -hidroxiiminoandrostan-17-ona (I-av)
20 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17diona (II-ah, Prepn. 18, 380 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5, 250 mg), se obtuvo el compuesto del título I-av como un sólido blanco después de filtrar de THF (404 mg, 77%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,56 (0,5H, s), 10,52 (0,5H, s), 9,25 (2H, bb), 4,74 (1H, m), 3,40-3,00 (6H, m), 2,50-1,00 (20H, m), 0,78 (6H, s).
Ejemplo 23
Fumarato de (E) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-6∀-metilandrostano-17-ona (I-aw)
Preparado con un rendimiento del 84% como se ha descrito en el Ejemplo 1 empezando a partir de 6∀metilandrostano-3,17-diona (II-ai, Prepn. 19) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5). El producto
30 crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). A las fracciones concentradas se añadió una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O, el precipitado se trituró con Et2O para proporcionar el compuesto del título I-aw. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,50 (3H, bb), 6,41 (2H, m), 4,70 (1H, m), 3,30-2,90 (5H, m), 2,45-0,60 (22H, m), 0,88 (3H, s), 0,81 (3H, s), 0,77 (3H, s).
35 Ejemplo 24
Hidrocloruro de (Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-6∀-metilandrostano-17-ona (I-ax)
Preparado con un rendimiento del 70% como se ha descrito en el Ejemplo 1 empezando a partir de 6∀metilandrostano-3,17-diona (II-ai, Prepn. 19) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5). El producto crudo se disolvió en H2O y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título I-ax. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6,
40 ppm de TMS): # 9,03 (2H, bb), 4,73 (1H, m), 3,30-3,02 (5H, m), 2,45-0,56 (22H, m), 0,87 (3H, m), 0,84 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Ejemplo 25
Hidrocloruro de (E,Z) 3-f3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-6∀-formamidoandrostano-17-ona (I-ay)
Preparado con un rendimiento del 70% como se ha descrito en el Ejemplo 1 empezando a partir de 6∀
45 formamidoandrostano-3,17-diona (II-aj, Prepn. 20) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5). El producto crudo se disolvió en H2O y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título I-ay. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,38 (3H, bb), 8,42-7,50 (2H, m), 4,76 (0,5H, m), 4,71 (0,5H, m), 3,72 (1H, m), 3,29-2,93 (5H, m), 2,44-0,61 (21H, m), 0,93 (1,5H, s), 0,92 (1,5H, s), 0,78 (3H, s).
Ejemplo 26
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-6-difluorometilenandrostan-17-ona (I-az)
Preparado con un rendimiento del 71% como se ha descrito en el Ejemplo 1 empezando a partir de 6difluorometilenandrostano-3,17-diona (II-ak, Prepn. 21) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5). El producto crudo se trituró con EtOAc. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,10 (2H, bb), 4,70 (1H, m), 3,20-2,90 (5H, m), 2,45-0,80 (21H, m), 0,89 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Ejemplo 27
Hidrocloruro de (Z,E) 3-(3-(R)-Pirrolidiniloxiimino)-6-(espirociclopropano)androstano-17-ona (I-ba)
Preparado con un rendimiento del 91% como se ha descrito en el Ejemplo 1 empezando a partir de 6(espirociclopropano)androstano-3,17-diona (II-al, Prepn. 22) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto del título I-ba. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,02 (2H, bb), 4,72 (1H, m), 3,30-3,04 (4H, m), 2,98 (0,5H, m), 2,63 (0,5H, m), 2,43-0,71 (21H, m), 0,96 (1,5H, s), 0,95 (1,5H, s), 0,79 (3H, s), 0,52 (1H, m), 0,43 (1H, m), 0,25 (1H, m), 0,10 (1H, m).
Ejemplo 28
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-6∀-etinilandrostano-17-ona (I-bb)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 6∀-etinilandrostano-3,17-diona (II-am, Prepn. 23, 80 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5, 46 mg), se obtuvo el compuesto del título I-bb (128 mg, 90%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,98 (2H, bb), 4,75 (1H, m), 3,20-2,90 (6H, m), 2,49-0,85 (22H, m), 0,88 (1,5H, s), 0,87 (1,5H, s), 0,79 (3H, s)
Ejemplo 29
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-6∀-(2-hidroxietil)androstano-17-ona (I-be)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 6∀-(2-hidroxietil)androstano-3,17-diona (II-an, Prepn. 24, 310 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5, 163 mg), se obtuvo el compuesto del título I-bc (350 mg, 78%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,95 (2H, bb), 4,74 (1H, bs), 4,30 (1H, t), 3,59-3,20 (8H, m), 3,15 (0,5H, m), 3,00 (0,5H, m), 2,45-0,60 (22H, m), 0,89 (1,5H, s), 0,88 (1,5H, s), 0,76 (3H, s)
Ejemplo 30
Hidrocloruro de (E,Z) 3-(3'-(R)-Pirrolidiniloxiimino)-6-(E)-metoxiiminoandrostan -17-ona (I-bd)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 6-(E)-metoxiiminoandrostano-3,17diona (II-ao, Prepn. 25, 390 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5, 206 mg), se obtuvo el compuesto del título I-bd (363 mg, 70%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,05 (bb, 2H), 4,65-4,55 (bs,1H), 3,77 (s, 1,5H), 3,75 (s, 1,5H), 3,30-3,00 (s, 7H), 2,47-1,00 (m, 20H), 0,81 (s, 3H), 0,76 (s, 3H)
Ejemplo 31
Fumarato de (E,Z) 3-[3'-(S)-Pirrolidinil]oxiimino-6-(E)-metoxiiminoandrostano-17-ona (I-be)
Preparado con un rendimiento del 50% siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 empezando a partir de 6(E)-metoxiiminoandrostano-3,17-diona (II-ao, Prepn. 25, 400 mg) y dihidrocloruro de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (III-d, Prepn. 4, 210 mg). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). A las fracciones concentradas se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-be como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 6,41 (s, 2H), 4,82-4,75 (m, 1H), 3,75 (s, 1,5H), 3,74 (s, 1,5H), 3,30-2,90 (m, 7H), 2,40-1,00 (m, 19H), 0,76 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).
Ejemplo 32
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(S)-1-Metil)pirrolidinil]oxiimino-6-(E)-metoxiimino-androstano-17-ona (I-bf)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 6-(E)-metoxiiminoandrostano-3,17diona (II-ao, Prepn. 25, 386 mg) y dihidrocloruro de 3-(S)-(1-metil)pirrolidiniloxiamina (III-i, Prepn. 9, 220 mg), se obtuvo el compuesto del título I-bf (220 mg, 41%), después de liofilizar, como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,80-4,60 (m, 1H), 4,76 (s, 1,5H), 4,75 (s, 1,5H), 3,25-3,15 (dd, 0,5H), 3,10-0,95 (dd, 0,5H), 2,75 (bs, 3H), 2,40-1,00 (m, 25H), 0,77 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).
Ejemplo 33
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(R)-1-Metil)pirrolidinil]oxiimino-(E)-6-metoxiimino-androstano-17-ona (I-bg)
5 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 6-(E)-metoxiiminoandrostano-3,17diona (II-ao, Prepn. 25, 365 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-1-metil-pirrolidiniloxiamina (III-j, Prepn. 10, 208 mg), se obtuvo el compuesto del título I-bg (340 mg, 67%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,12 (bb, 1H), 4,80-4,60 (m, 1H), 3,76 (s, 1,5H), 3,75 (s, 1,5H), 3,25-3,15 (dd, 0,5H), 3,10-2,95 (dd, 0,5H), 2,75 (s, 3H), 2,45-1,00 (m, 25H), 0,77 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).
10 Ejemplo 34
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-metilenandrostano-17-ona (I-bh)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 5∀-hidroxi-6-metilenandrostano-3,17diona (II-ap, Prepn. 26, 500 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5, 280 mg), se obtuvo el compuesto del título I-bh (550 mg, 80%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9.38
15 (2H, bb), 4,82 (1H, bs), 4,75 (1H, bs), 4,68 (1H, bs), 3,40-3,10 (6H, m), 3,15 (0,5H, m), 3,00 (0,5H, m), 2,70-1,00 (18H, m), 0,82 (3H, s), 0,75 (3H, s).
Ejemplo 35
20 Fumarato de (Z) 3-[3'-(S)-Pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-metilenandrostano-17-ona (I-bi)
El compuesto del título I-bi se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 empezando a partir de 5∀hidroxi-6-metilen-androstano-3,17-diona (II-ap, Prepn. 26, 125 mg) y dihidrocloruro de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (III-d, Prepn. 4, 55 mg). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). A las fracciones concentradas menos polares se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH.
25 Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-bi (64 mg, 40%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 6,41 (s, 2H), 4,80 (1H, bs), 4,70 (2H, m), 4,63 (1H, bs), 3,35-3,20 (6H, m), 3,15 (1H, m), 2,40-1,00 (18H, m), 0,84 (3H, s), 0,75 (3H, s).
Ejemplo 36
Fumarato de (E) 3-[3'-(S)-Pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-metilenandrostano-17-ona (I-bj)
30 Aislado a partir de las fracciones concentradas más polares después de la cromatografía flash descrita en el Ejemplo
35. Se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-bj (60 mg, 37%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 6,41 (s, 2H), 4,78 (1H, bs), 4,70 (2H, m), 4,60 (1H, bs), 3,35-3,15 (6H, m), 3,02 (1H, m), 2,70-1,00 (18H, m), 0,82 (3H, s), 0,75 (3H, s).
35 Ejemplo 37
Fumarato de (E,Z) 3-[3'-(S)-Pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-metilenandrostano-17-ona (I-bk)
Aislado a partir de las fracciones no separadas de la cromatografía flash descrita en el Ejemplo 35. A las fracciones concentradas se añadió una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-bk, después de liofilizar,
40 como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 6,61 (s, 2H), 4,87 (0,5H, bs), 4,84 (0,5H, bs), 4,75 (2H, m), 4,69 (0,5H, bs), 4,67 (0,5H, bs), 3,40-3,10 (6H, m), 3,15 (0,5H, m), 3,00 (0,5H, m), 2,70-1,00 (18H, m), 0,84 (1,5H, s), 0,82 (1,5H, s), 0,75 (3H, s).
Ejemplo 38
Fumarato de (Z) 3-[3'-(R)-(1-Metil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-metilen-androstano-17-ona (I-bl)
45 El compuesto del título I-bl se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 empezando a partir de 5∀hidroxi-6-metilen-androstano-3,17-diona (II-ap, Prepn. 26, 70 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-(1metil)pirrolidiniloxiamina (III-j, Prepn. 10, 42 mg). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). A las fracciones concentradas menos polares se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O, el
precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-bl (40 mg, 34%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 6,45 (s, 2H), 4,82 (1H, bs), 4,68 (2H, bs), 4,58 (1H, m), 3,30-3,20 (6H, m), 3,153,08 (1H, bs), 2,80-1,10 (18H, m), 2,26 (3H, s), 0,82 (3H, s), 0,76 (3H, s).
Ejemplo 39
Fumarato de (E) 3-[3'-(R)-(1-Metil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-metilen-androstano-17-ona (I-bm)
Aislado a partir de las fracciones concentradas más polares después de la cromatografía flash descrita en el Ejemplo
38. Se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-bm (64 mg, 55%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 6,45 (s, 2H), 4,81 (1H, bs), 4,65 (1H, bs), 4,60 (2H, m), 3,303,20 (6H, m), 2,98-2,88 (1H, m), 2,80-1,10 (18H, m), 2,24 (3H, s), 0,83 (3H, s), 0,76 (3H, s).
Ejemplo 40
Fumarato de (Z) 3-13'-(S)-(1-Metil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-metilen-androstano-17-ona (I-bn)
El compuesto del título I-bn se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 empezando a partir de 5∀-hidroxi-6-metilen-androstano-3,17-diona (II-ap, Prepn. 26, 100 mg) y dihidrocloruro de 3-(S)-1-Metilpirrolidiniloxiamina (III-i, Prepn. 9, 60 mg). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). A las fracciones concentradas menos polares se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-bn (67 mg, 40%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 6,52 (2H,s), 4,81 (1H, bs), 4,66 (1H, bs), 4,59 (2H, m), 3,40-3,20 (6H, m), 3,10-2,98 (1H, m), 2,80-1,10 (18H, m), 2,31 (3H, s), 0,81 (3H, s), 0,75 (3H, s).
Ejemplo 41
Fumarato de (E) 3-[3'-(S)-(1-Metil)pirrolidinil]oxiimino)-5∀-hidroxi-6-metilen-androstano-17-ona (I-bo)
Aislado a partir de las fracciones concentradas más polares después de la cromatografía flash descrita en el Ejemplo
40. Se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-bo (70 mg, 41%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 6,51 (2H,s), 4,82 (1H, bs), 4,67 (1H, bs), 4,61 (2H, m), 3,40-3,20 (6H, m), 3,05-3,00 (1H, bs), 2,90-1,10 (18H, m), 2,32 (3H, s), 0,79 (3H, s), 0,74 (3H, s).
Ejemplo 42
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiimino-androstano-17-ona (I-bp)
Preparado con un rendimiento del 77% como se ha descrito en el Ejemplo 1 empezando a partir de 5∀hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (II-aq, Prepn. 27) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto del título I-bp. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,67 (0,5H, s), 10,64 (0,5H, s), 9,01 (2H, bb), 5,08 (0,5H, s), 4,95 (0,5H, s), 4,73 (1H, m), 3,51-2,90 (6H, m), 2,62-1,10 (19H, m), 0,82 (3H, s), 0,76 (3H, s).
Ejemplo 43
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(S)-Pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiimino-androstano-17-ona (I-bg)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 5∀-Hidroxi-6-(E)hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (II-aq, Prepn. 27, 100 mg) y dihidrocloruro de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (III-d, Prepn. 4, 50 mg) se obtuvo el compuesto del título I-bq (90 mg, 68%), después de liofilizar el hidrocloruro precipitado, como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,72 (0,5H, bs), 10,63 (0,5H, bs), 9,02 (2H, bb), 4,85 (1H, bs), 4,73 (1H, bs), 3,35-3,10 (6H, m), 3,15 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,70-1,00 (17H, m), 0,84 (1,5H, s), 0,83 (1,5H, s), 0,78 (3H, s).
Ejemplo 44
Hemifumarato de (Z) 3-[3'-(S)-(1-Metil)-pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona (I-br)
El compuesto del título I-cf se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 5∀-Hidroxi-6-(E)-hidroxiimino-androstano-3,17-diona (II-aq, Prepn. 27, 100 mg) y dihidrocloruro de 3-(S)-(1metil)pirrolidiniloxiamina (III-i, Prepn. 9, 55 mg). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). A las fracciones concentradas menos polares se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH, seguido de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O. El precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-br (70 mg, 48%), después de liofilizar, como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,62 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 3,20-1,00 (m, 25H), 2,22 (s, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).
Ejemplo 45
Fumarato de (E) 3-[3'-(S)-(1-Metil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona (I-bs)
5 Aislado a partir de las fracciones concentradas más polares después de la cromatografía flash descrita en el Ejemplo
44. Se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH, seguido de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O. El precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-bs (50 mg, 32%), como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,62 (s, 1H), 6,48 (s, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,63-4,48 (m, 1H), 3,20-1,00 (m, 25H), 2,22 (s, 3H), 0,82 (s, 3H), 0,73 (s, 3H).
10 Ejemplo 46
Fumarato de (Z) 3-[3'-(R)-(1-Metil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona (I-bt)
El compuesto del título I-bt se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 5∀-Hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (II-aq, Prepn. 27, 100 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-(1Metil)pirrolidiniloxiamina (III-j, Prepn. 10, 55 mg). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2,
15 CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). A las fracciones concentradas menos polares se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH, seguido de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O. El precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-bt (32 mg, 20%), después de liofilizar, como un polvo blanco amorfo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,58 (s, 1H), 6,52 (s, 2H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 3,20-1,00 (m, 25H), 2,32 (s, 3H), 0,82 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).
20 Ejemplo 47
Fumarato de (E) 3-[3'-(R)-(1-Metil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona (I-bu)
Aislado a partir de las fracciones concentradas más polares después de la cromatografía flash descrita en el Ejemplo
46. Se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH, seguido de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O. El precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-bu (70 mg, 44%), como un sólido blanco. 1H-RMN
25 (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,63 (s, 1H), 6,51 (s, 2H), 5,10 (bs, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 3,20-1,00 (m, 25H), 2,32 (s, 3H), 0,82 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).
Ejemplo 48
Fumarato de (E,Z) 3-(3'-(S)-Pirrolidiniloxiimino)-5∀-hidroxi-6-(E)-metoxiimino-androstano-17-ona (I-bv)
El compuesto del título I-bv se obtuvo con un rendimiento del 40% siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
30 1 y empezando a partir de 5∀-hidroxi-6-(E)-metoxiiminoandrostano-3,17-diona (II-ar, Prepn. 28, 73 mg) y dihidrocloruro de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (III-d, Prepn. 4, 37 mg). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). A las fracciones concentradas se añadió una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-bv como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO
35 d6, ppm de TMS): # 6,41 (s, 2H), 5,35 (bs, 0,5H), 5,21 (bs, 0,5H), 4,70 (bs, 1H), 3,73 (s, 1,5H), 3,71 (s, 1,5H), 3,302,90 (m, 7H), 2,41-1,00 (m, 18H), 0,81 (s, 3H), 0,71 (s, 3H).
Ejemplo 49
Fumarato de (E,Z) 3-[3'-(R)-Pirrolidinil]oxiimino)-5∀-hidroxi-6-(E)-metoxiimino-androstano-17-ona (I-bw)
Preparado con un rendimiento del 40% siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 empezando a partir de
40 5∀-hidroxi-6-(E)-metoxiiminoandrostano-3,17-diona (II-ar, Prepn. 28, 420 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5, 210 mg). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). A las fracciones concentradas se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-bw, después de liofilizar, como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6,
45 ppm de TMS): # 6,41 (s, 2H), 5,30-5,20 (bs, 1H), 4,76-4,65 (m, 1H), 4,75 (s, 1,5H), 4,65 (s, 1,5H), 3,20-2,90 (m, 7H), 2,42-1,00 (m, 18H), 0,82 (s, 3H), 0,73 (s, 3H).
Ejemplo 50
Fumarato de (Z) 3-[3'-(S)-(1-Metil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-metoxi-iminoandrostano-17-ona (I-bx)
El compuesto del título I-bx se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 empezando a partir de 5∀
50 hidroxi-6-(E)-metoxiiminoandrostano-3,17-diona (II-ar, Prepn. 28, 100 mg) y dihidrocloruro de 3-(S)-(1metil)pirrolidiniloxiamina (III-i, Prepn. 9, 55 mg). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). A las fracciones concentradas menos polares se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-bx (49 mg, 30%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 6,41 (2H, s), 5,24 (1H, bb), 4,67 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,15-2,75 (6H, m), 2,43 (3H,
5 s), 2,65-1,00 (19H, m), 0,83 (3H, s), 0,75 (3H, s).
Ejemplo 51
Fumarato de (E) 3-[3'-(S)-(1-Metil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-metoxi-iminoandrostano-17-ona (I-by)
Aislado a partir de las fracciones concentradas más polares después de la cromatografía flash descrita en el Ejemplo
50. Se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de
10 EtOAc/Et2O, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-by (50 mg, 30%), como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 6,41 (s, 2H), 5,20 (1H, bb), 4,58 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,152,75 (6H, m), 2,33 (3H, s), 2,60-1,10 (19H, m), 0,83 (3H, s), 0,75 (3H, s).
Ejemplo 52
Fumarato de (Z) 3-[3'-(R)-(1-Metil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-metoxi-iminoandrostano-17-ona (I-bz)
15 El compuesto del título I-bz se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 empezando a partir de 5∀hidroxi-6-(E)-metoxiimino-androstano-3,17-diona (II-ar, Prepn. 28, 70 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-(1metil)pirrolidiniloxiamina (III-j, Prepn. 10, 37 mg). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). A las fracciones concentradas menos polares se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O, el
20 precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-bz (40 mg, 36%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 6,52 (s, 2H), 5,18 (1H, s), 4,58 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,30-3,20 (6H, m), 3,15-3,02 (1H, m), 2,80-1,10 (18H, m), 2,24 (3H, s), 0,82 (3H, s), 0,76 (3H, s).
Ejemplo 53
Fumarato de (E) 3-[3'-(R)-(1-Metil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-metoxi-iminoandrostano-17-ona (I-ca)
25 Aislado a partir de las fracciones concentradas más polares después de la cromatografía flash descrita en el Ejemplo
52. Se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-ca (56 mg, 50%), como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 6,51 (s, 2H), 5,28 (1H, bb), 4,62 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,303,20 (6H, m), 3,05-2,95 (1H, m), 2,90-1,10 (18H, m), 2,32 (3H, s), 0,82 (3H, s), 0,76 (3H, s).
30 Ejemplo 54
Fumarato de (E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiiminoandrostano-7,17-diona (I-cb)
Preparado con un rendimiento del 50% como se ha descrito en el Ejemplo 1 empezando a partir de androstano3,7,17-triona (II-as, Prepn. 29) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,00 (3H, bb), 6,40 (2H, s), 4,74 (1H, m), 3,35-0,94 (26H, m), 1,13 (3H, s), 0,78 (3H, s).
35 Ejemplo 55
Fumarato de (E,Z) 3-[3'-(S)-Pirrolidinil]oxiiminoandrostano-7,17-diona (I-cc)
Preparado con un rendimiento del 82% siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 empezando a partir de androstano-3,7,17-triona (II-as, Prepn. 29, 122 mg) y dihidrocloruro de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (III-d, Prepn. 4, 75 mg). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). A las
40 fracciones concentradas se añadió una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-cc como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 6,41 (s, 2H), 5,75-5,65 (m, 1H), 3,30-3,00 (m, 6H), 2,95-2,80 (dd, 0,5H), 2,75-2,60 (dd, 0,5H), 2,45-1,05 (m, 19H), 1,12 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).
Ejemplo 56
45 Fumarato de (E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-7(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (I-cd)
Preparado con un rendimiento del 50% como se ha descrito en el Ejemplo 1 empezando a partir de 7-(E)hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (II-at, Prepn. 30) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,39 (0,5H, s), 10,36 (0,5H, s), 8,66 (3H, bb), 6,40 (2H, s), 4,66 (1H, m), 3,20-2,78 (6H, m), 2,45-0,83 (20H, m), 1,01 (3H, s), 0,80 (3H, s).
50 Ejemplo 57
Fumarato de (E,Z) 3-[3-(R)- Pirrolidinil]oxiimino-7(E)-metoxiiminoandrostan-17-ona (I-ce)
Preparado con un rendimiento del 50% como se ha descrito en el Ejemplo 1 empezando a partir de 7-(E)metoxiiminoandrostano-3,17-diona (II-au, Prepn. 31) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5). 1H5 RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,00 (3H, bb), 6,40 (2H, s), 4,69 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,22-2,78 (6H, m), 2,61-0,87 (20H, m), 1,00 (3H, s), 0,80 (3H, s).
Ejemplo 58
10 Fumarato de (E,Z) 3-[3'-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-7(E)-aliloxiiminoandrostano-17-ona (I-cm)
Preparado con un rendimiento del 49% como se ha descrito en el Ejemplo 1 empezando a partir de 7-(E)aliloxiiminoandrostano-3,17-diona (II-av, Prepn. 32, 270 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5, 133 mg). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). A las fracciones concentradas se añadió una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la
15 adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-cf como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 7,48 (1H, bs), 6,42 (2H, s), 6,00-5,85 (1H, m), 5,305,10 (2H, m), 4,70 (1H, bs), 4,45 (2H, d), 3,20-2,80 (6H, m), 2,40-1,10 (20H, m), 1,00 (3H, s), 0,81 (3H, s).
Ejemplo 59
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-7-metilenandrostano-17-ona (I-cg)
20 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 7-metilenandrostano-3,17-diona (II-aw, Prepn. 33, 110 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5, 64 mg), se obtuvo el compuesto del título I-cg (134 mg, 87%) como un polvo amarillo claro. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,91 (2H, bb), 4,72 (2H, bs), 4,67 (1H, bs), 3,30-3,15 (6H, m), 3,00 (0,5H, m), 2,85 (0,5H, m), 2,45-1,00 (19H, m), 1,00 (1,5H, s), 0,99 (1,5H, s), 0,81 (3H, s).
25 Ejemplo 60
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-7∀-hidroximetilandrostano-17-ona (I-ch)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 7∀-hidroximetilandrostano-3,17-diona (II-av, Prepn. 34, 90 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5, 50 mg), se obtuvo el compuesto del título I-ch (100 mg, 80%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,08 (2H, bb),
30 4,72 (1H, bs), 4,32 (1H, m), 3,60-3,15 (8H, m), 3,01 (0,5H, m), 2,75 (0,5H, m), 2,40-0,90 (20H, m), 0,89 (1,5H, s), 0,88 (1,5H, s), 0,76 (3H, s).
Ejemplo 61
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-7!-hidroximetilandrostano-17-ona (I-ci)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 7!-hidroximetilandrostano-3,17-diona
35 (II-aw, Prepn. 34, 80 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5, 44 mg), se obtuvo el compuesto del título I-ci (53 mg, 48%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,08 (2H, bb), 4,76 (1H, bs), 4,40 (1H, m), 3,60-3,15 (8H, m), 3,05 (0,5H, m), 2,85 (0,5H, m), 2,40-0,90 (20H, m), 0,85 (3H, s), 0,79 (3H, s).
Ejemplo 62
40 Fumarato de (E,Z) 3-[3'-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-7∀-hidroxiandrostano-17-ona (I-cj)
Preparado con un rendimiento del 41% como se ha descrito en el Ejemplo 1 empezando a partir de 7∀hidroxiandrostano-3,17-diona (II-ax, Prepn. 35, 210 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5, 120 mg). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). A las fracciones concentradas se añadió una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición
45 de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-cj como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 6,42 (2H, s), 4,62 (1H, bs), 4,32 (1H, bb), 3,75 (1H, m), 3,152,90 (5H, m), 2,40-1,00 (21H, m), 0,85 (3H, s), 0,72 (3H, s).
Ejemplo 63
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-7∀-metilandrostano-17-ona (I-ck) Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 7!-metilandrostano-3,17-diona (II-ay, Prepn. 36, 31 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5, 21 mg), se obtuvo el compuesto del título (40 mg, 93%), después de liofilizar, como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,94 (2H, bb), 4,72 (1H, m), 3,50-3,10 (6H, m), 3,01 (1H, m), 2,40-0,99 (20H, m), 0,92-0,83 (6H, m), 0,79 (3H, s).
Ejemplo 64
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-7!-metilandrostano-17-ona (I-cl)
Preparado con un rendimiento del 92% como se ha descrito en el Ejemplo 1 empezando a partir de 7!metilandrostano-3,17-diona (II-az, Prepn. 37, 512 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5,
10 282 mg). La fase orgánica se extrajo con THF, se lavó con disolución salina concentrada, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título I-cl como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,08 (2H, bb), 4,71 (1H, m), 3,30-3,10 (6H, m), 3,05 (0,5H, m), 2,78 (0,5H, m), 2,400,90 (19H, m), 0,99 (3H, d), 0,82 (3H, s), 0,78 (3H, s), 0,80-0,70 (1H, m).
Ejemplo 65
15 Hidrocloruro de (E) 3-[3'-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-7!-metilandrostano-17-ona (I-cm)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 65 y empezando a partir de 7!-metilandrostano-3,17-diona (II-az, Prepn. 37, 90 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5, 50 mg), se obtuvo el compuesto del título I-cm (46 mg, 36%), después de cristalizacoón a partir de MeOH/EtOAc, como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,94 (2H, bb), 4,72 (1H, m), 3,50-3,10 (6H, m), 3,01 (1H, m), 2,40-0,95 (20H, m),
20 0,98 (3H, d), 0,84 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Ejemplo 66
Hidrocloruro de (Z) 3-[3'-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-7!-metilandrostano-17-ona (I-cn)
El compuesto del título I-cn se obtuvo (50 mg, 40%) a partir del licor madre del Ejemplo 65, después de evaporación, trituración del residuo con EtOAc, como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,14
25 (2H, bb), 4,72 (1H, m), 3,45-3,05 (6H, m), 2,78 (1H, m), 2,40-0,95 (20H, m), 0,98 (3H, d), 0,84 (3H, s), 0,79 (3H, s).
Ejemplo 67
Hidrocloruro de (Z,E) 3-(3'-(R)-Pirrolidinil]oxiimino)-7-(espirociclopropano)androstano -17-ona (I-co)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 7-(espirociclopropano)androstano-3,17diona (II-ba, Prepn. 38, 55 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5, 30 mg), se obtuvo el
30 compuesto del título I-co (61 mg, 80%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,02 (2H, bb), 4,71 (1H, m), 3,30-3,15 (6H, m), 3,05 (0,5H, m), 2,70 (0,5H, dd), 2,42-0,84 (19H, m), 0,93 (1,5H, s), 0,92 (1,5H, s), 0,80 (3H, s), 0,75-0,70 (2H, m), 0,62 (1H, m), 0,34 (1H, m).
Ejemplo 68
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-7∀-formamidoandrostano-17-ona (I-cp)
35 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 7∀-formamidoandrostano-6,17-diona (II-bb, Prepn. 39, 70 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5, 40 mg), se obtuvo el compuesto del título I-cp (73 mg, 77%), después de centrifugación, como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,15 (2H, bb), 8,12 (1H, m), 7,98 (1H, m), 4,73 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,30-3,10 (6H, m), 3,05 (0,5H, m), 2,70 (0,5H, m), 2,40-1,00 (19H, m), 0,90 (1,5H, s), 0,89 (1,5H, s), 0,79 (3H, s).
40 Ejemplo 69
Hidrocloruro de (E) 3-[3'-(E)-Pirrolidinil]oxiimino-7∀-metoxicarbonilandrostano-17-ona (I-cq)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 7∀-metoxicarbonilandrostano-3,17diona (II-bc, Prepn. 40, 60 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5, 30 mg), se obtuvo el compuesto del título I-cq (26 mg, 32%) como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,99
45 (2H, bb), 4,71 (1H, m), 3,57 (3H, s), 3,35-3,20 (6H, m), 3,15 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,74 (1H, m), 2,40-0,95 (18H, m), 0,89 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Ejemplo 70
Hidrocloruro de (E,Z) 3-(3'-(R)-Pirrolidiniloxiimino)-6-(E)-hidroxiimino-7∀-hidroxi-androstano-17-ona (I-cr) Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 6-(E)-hidroxiimino-7∀hidroxiandrostano-3,17-diona (II-bd, Prepn. 41, 83 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5, 48 mg), se obtuvo el compuesto del título I-cr (75 mg, 66%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10.72 (0,5H, bs), 10,63 (0,5H, bs), 9,02 (2H, bb), 5,17 (1H, d), 5,02 (1H, bs), 4,73 (1H, bs), 3,35-3,10
5 (6H, m), 3,15 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,70-1,00 (16H, m), 0,89 (3H, s), 0,88 (3H, s).
Ejemplo 71
Fumarato de (E,Z) 3-[3'-(R)-Pirrolidinil]oxiimino)-6∀-hidroximetilandrostano-7,17-diona (I-cs)
Preparado con un rendimiento del 67% como se ha descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 6∀hidroximetilandrostano-3,7,17-triona (II-be, Prepn. 42) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5). El
10 producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). A las fracciones concentradas se añadió una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-cs como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 6,41 (2H, s), 4,69 (1H, m), 4,18 (1H, bb), 3,70-3,00 (8H, m), 2,80-1,00 (19H, m), 1,15 (3H, s), 0,79 (3H, s).
15 Ejemplo 72
Fumarato de (E,Z) 3-[3'-(R)-(1-Metil)-pirrolidinil]oxiimino-6∀-hidroximetil-androstano-7,17-diona (I-ct)
Preparado con un rendimiento del 57% como se ha descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 6∀hidroximetilandrostano-3,7,17-triona (II-be, Prepn. 42) y dihidrocloruro de 3-(R)-(1-metil)pirrolidiniloxiamina (III-j, Prepn. 10). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). A las
20 fracciones concentradas se añadió una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-ct como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 6,56 (2H, s), 4,62 (1H, m), 4,17 (1H, bb), 3,70-3,30 (8H, m), 3,22-3,12 (1H, m), 3,06-2,92 (1H, m), 2,37 (1,5H, s), 2,35 (1,5H, s), 2,90-1,00 (17H, m), 1,17 (1,5H, s), 1,16 (1,5H, s), 0,78 (3H, s).
25 Ejemplo 73
Fumarato de (E,Z) 3-[3'-(S)-(1-Metil)-pirrolidinil]oxiimino-6∀-hidroximetil-androstano-7,17-diona (I-cu)
Preparado con un rendimiento del 72% como se ha descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 6∀hidroximetilandrostano-3,7,17-triona (II-be, Prepn. 42) y dihidrocloruro de 3-(S)-(1-metil)pirrolidiniloxiamina (III-i, Prepn. 9). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). A las
30 fracciones concentradas se añadió una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-cu como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 6,55 (2H, s), 4,62 (1H, m), 4,18 (1H, bb), 3,70-3,30 (8H, m), 3,20-3,10 (1H, m), 3,05-2,95 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,80-1,00 (17H, m), 1,16 (3H, s), 0,79 (3H, s).
Ejemplo de referencia 74
35 Hidrocloruro de 3!-(3-(R,S)-Piperidinilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (I-cv)
A una disolución de 3!-[(R,S)-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-3-il)carboniloxi]androstano-6,17-diona (II-bf, Prepn. 43, 49 mg) en EtOAc (0,6 mL) a 00C, se añadió 0,5N HCl en EtOAc (0,85 mL). Después de agitar durante 15 min a temperatura ambiente, la disolución se evaporó y el residuo se trituró con Et2O para proporcionar el compuesto del título I-cv (21 mg, 50%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,84 (1H, bb), 8,56 (1H, bb), 4,61 (1H, m),
40 3,50-1,20 (29H, m), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Ejemplo de referencia 75
Hidrocloruro de 3!-(4-Piperidinilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (I-cw)
Preparado con un rendimiento del 61% como se ha descrito en el Ejemplo 29 empezando a partir de 3!-(N-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-ilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (II-bg, Prepn. 44). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm
45 de TMS): # 8,90 (1H, bb), 8,80 (1H, bb), 4,62 (1H, m), 3,50-1,20 (29H, m), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Ejemplo de referencia 76
Hidrocloruro de 3!-(3-Azetidincarboniloxi)androstano-6,17-diona (I-cx)
Preparado con un rendimiento del 30% como se ha descrito en el Ejemplo 29 empezando a partir de 3!-(N-(tercbutoxicarbonil)azetidin-3-ilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (II-bh, Prepn. 45). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm
50 de TMS): # 8,95 (2H, bb), 4,64 (1H, m), 4,22-1 (25H, m), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Ejemplo de referencia 77
Fumarato de 3!-(3-(R,S)-Pirrolidinilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (I-cy)
Preparado con un rendimiento del 50% como se ha descrito en el Ejemplo 29 empezando a partir de 3!-(N-(tercbutoxicarbonil)-pirrolidin-3(R,S)-ilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (II-bi, Prepn. 46). El producto crudo se purificó
5 por cromatografía flash (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). A las fracciones concentradas se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH, seguido de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O. El precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-cy. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,00 (3H, bb), 6,43 (2H, s), 4,60 (1H, m), 3,30-2,90 (5H, m), 2,45-1,13 (22H, m), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Ejemplo de referencia 78
10 Fumarato de 3!-(2(R,S)-Morfolinilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (I-cz)
Preparado con un rendimiento del 54% como se ha descrito en el Ejemplo 32 empezando a partir de 3!-(N-(tercbutoxicarbonil)morfolin-2(R,S)-ilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (II-bj, Prepn. 47). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,00 (3H, bb), 6,43 (2H, s), 4,63 (1H, m), 4,09 (1H, m), 3,79 (1H, m), 3,50-2,60 (5H, m), 2,45-1,14 (20H, m), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).
15 Ejemplo de referencia 79
Dihidrocloruro de 3!-(2-(R,S)-Piperacinilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (I-da)
Preparado con un rendimiento del 80% como se ha descrito en el Ejemplo 29 empezando a partir de 3!-(N,N'bis(terc-butoxicarbonil)piperacin-2(R,S)-ilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (II-bk, Prepn. 48). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,56 (4H, bb), 4,75 (1H, m), 4,53 (1H, m), 3,70-3,10 (6H, m), 2,60-1,15 (20H, m), 0,78
20 (3H, s), 0,71 (3H, s).
Ejemplo de referencia 80
Fumarato de 3∀-[3-(R,S)-Pirrolidiniltio]-6-metilenandrostano-17-ona (I-db)
A una disolución agitada de 3∀-mercapto-6-metilenandrostano-17-ona (II-bl, Prepn. 49) (100 mg) en DMF seco (2 mL), se añadió NaH al 60% en aceite (30 mg) a 00C. Después de 5 min, se vertió una disolución de hidrocloruro de 25 (RS) 3-bromopirrolidina (Prepn. 64, 60 mg) en DMF (1 mL) en 30 min. a temperatura ambiente. Después de 2 h, se añadió una disolución de NaH2PO4 al 5%. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH3 93/7/0,7). A las fracciones concentradas se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de EtOAc, el precipitado
30 se filtró para proporcionar 0,10 g (62%) del compuesto del título I-db como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,01 (2H, bb), 6,42 (2H, s), 4,78 (1H, m), 4,73 (1H, m), 4,38 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,303,10 (6H, m), 2,45-0,95 (20H, m), 0,76 (3H, s), 0,63 (3H, s).
Ejemplo de referencia 81
Fumarato de 3∀-[3-(R,S)-Pirrolidiniltio]-6,17-diona (I-dc)
35 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 80 y empezando a partir de 3∀-mercaptoandrostano-6,17-diona (II-bm, Prepn. 50) (200 mg), se obtuvo fumarato de 3∀-[3-(R,S)-pirrolidiniltio]-6,17-diona a partir del producto crudo por adición de ácido fumárico (58 mg) y lavado del precipitado con EtOAc para proporcionar 130 mg (rendimiento del 60%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 6,42 (2H, s), 4,69 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,30-3,10 (6H, m), 2,45-0,95 (20H, m), 0,76 (3H, s), 0,63 (3H, s).
40 Ejemplo de referencia 82
Fumarato de 3∀-[3-(R,S)-Pirrolidiniltio]-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-17-ona (I-dd)
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de fumarato de 3∀-[3-(R,S)-pirrolidiniltio]androstano-6,17-diona (I-dc, Ejemplo. 81, 115 mg) e hidrocloruro de hidroxilamina (20 mg). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH3 9/1/0,1). A las
45 fracciones concentradas se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de EtOAc, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-dd como un sólido blanco con un rendimiento del 65%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,72 (1H, bs), 6,42 (1H, m), 4,69 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,30-3,10 (6H, m), 2,40-0,95 (20H, m), 0,76 (3H, s), 0,63 (3H, s).
Ejemplo 83
50 Formato de 3∀-[2-(Pirrolidinil-3-(S)-il)-(Z)-vinil]androstano-6,17-diona (I-de) Una disolución de 3∀-[1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil]androstano-6,17-diona (II-bn, Prepn. 51, 110 mg) en ácido fórmico (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron 15 mL de agua destilada y la mezcla resultante se liofilizó para proporcionar el compuesto del título I-de como un sólido blanco, con un rendimiento del 95%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,01 (2H, bb), 5,82 (1H, t), 5,25 (1H, t), 3,553,05 (4H, m), 3,00-2,05 (7H, m), 2,00-1,10 (17H, m), 0,86 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Ejemplo 84
Formato de 3∀-[2-(Pirrolidinil-3-(R)-il)-(Z)-vinil]androstano-6,17-diona (I-df)
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 93% como se ha descrito en el Ejemplo 83 empezando a partir de 3∀-[1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil]androstano-6,17-diona (II-bc, Prepn. 53). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,99 (2H, bb), 5,80 (1H, t), 5,20 (1H, t), 3,55-3,05 (4H, m), 3,00-2,05 (7H, m), 2,001,10 (17H, m), 0,85 (3H, s), 0,77 (3H, s).
Ejemplo 85
Formato de 3∀-[2-(Pil)eridin-4-il)-(Z)-vinil]androstano-6,17-diona (I-dg)
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 90% como se ha descrito en el Ejemplo 83 empezando a partir de 3∀-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-(Z)-vinil]androstano-6,17-diona (Prepn. 55, II-bp). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,98 (2H, bb), 5,74 (1H, t), 5,19 (1H, t), 4,20-3,95 (2H, m), 3,00-1,05 (28H, m), 0,85 (3H, s), 0,77 (3H, s).
Ejemplo 86
Formato de 3∀-[2-Azetidin-3-il)-(Z)-vinil]androstano-6,17-diona (I-dh)
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 70% como se ha descrito en el Ejemplo 83 empezando a partir de 3∀-[1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-(Z)-vinil]androstano-6,17-diona (Prepn. 57, II-bq). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,99 (2H, bb), 5,82 (1H, t), 5,65 (1H, t), 4,15-3,95 (2H, m), 3,65-3,45 (3H, m), 2,60-1,10 (21H, m), 0,86 (3H, s), 0,77 (3H, s).
Ejemplo 87
Fumarato de (Z) 3-[3-(S)-Pirrolidinil)oxiimino]-6∀-hidroximetilandrostano-7,17-diona (I-di)
Preparado con un rendimiento del 67% como se ha descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 6∀hidroximetilandrostano-3,7,17-triona (II-be, Prepn. 42) y dihidrocloruro de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (III-d, Prepn. 4). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). A las fracciones concentradas se añadió una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de Et2O, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-di con un rendimiento del 35% como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,02 (2H, bb), 6,41 (2H, s), 4,69 (1H, m), 4,25 (1H, t), 3,55 (2H, m), 3,32-3,10 (6H, m), 2,51 (2H, m), 2,10 (1H, m), 1,90-1,10 (16H, m), 0,95 (3H, s), 0,80 (3H, s).
Ejemplo 88
Fumarato de (E) 3-[3-(S)-Pirrolidinil)oxiimino]-6∀-hidroximetilandrostano-7,17-diona (I-dj)
El compuesto del título se obtuvo a partir de las segundas fracciones de la columna descrita en el Ejemplo 87. A las fracciones concentradas se añadió una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de Et2O, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-dj con un rendimiento del 40% como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,01 (2H, bb), 6,42 (2H, s), 4,69 (1H, m), 4,25 (1H, t), 3,55 (2H, m), 3,30-3,05 (6H, m), 2,51 (2H, m), 2,10 (1H, m), 1,90-1,10 (16H, m), 0,95 (3H, s), 0,80 (3H, s).
Ejemplo 89
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-6∀-hidroximetil-7∀-hidroxi-androstano-17-ona (I-dk)
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 6∀-hidroximetil-7∀-hidroxiandrostano-3,17diona (II-br, Prepn. 59) (280 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5) (150 mg). Después de 2 horas a temperatura ambiente, se añadió NaCl y se agitó durante 15 min. La mezcla se extrajo con THF (3 x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El sólido precipitado del filtrado se centrifugó, se lavó con AcOEt/iPrOH 9:1, para proporcionar el compuesto del título I-dk con un rendimiento del 55%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,99 (2H, bb), 4,69 (1H, m), 4,35 (1H, t), 4,26 (1H, d), 3,86 (1H, m), 3,40 (2H, t), 3,25-3,00 (6H, m), 2,40-1,10 (19H, m), 1,00 (3H, s), 0,84 (3H, s).
Ejemplo 90
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(8)-Pirrolidinil]oxiimino-6∀-hidroximetil-7∀-hidroxi-androstano-17-ona (I-dl)
Preparado con un rendimiento del 61% como se ha descrito en el Ejemplo 89 y empezando a partir de 6∀hidroximetil-7∀-hidroxiandrostano-3,17-diona (II-br, Prepn. 59) (280 mg) y dihidrocloruro de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (III-d, Prepn. 4) (150 mg) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,02 (2H, bb), 4,69 (1H, m), 4,35 (1H, t), 4,26 (1H, d), 3,86 (1H, m), 3,40 (2H, t), 3,20-3,00 (6H, m), 2,40-1,10 (19H, m), 1,01 (3H, s), 0,82 (3H, s).
Ejemplo 91
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-7∀-metoximetilandrostano-17-ona (I-dm)
Preparado con un rendimiento del 80% como se ha descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 7∀metoximetilandrostano-3,17-diona (II-bs, Prepn. 60) (200 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5) (115 mg) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,01 (2H, bb), 4,69 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,28-3,00 (8H, m), 2,53-0,75 (21H, m), 1,10 (3H, s), 0,90 (3H, s).
Ejemplo 92
Fumarato de (E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-7∀-metoxiandrostano-17-ona (I-dn)
Preparado con un rendimiento del 75% como se ha descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 7∀metoxiandrostano-3,17-diona (II-bt, Prepn. 61) (150 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5) (110 mg) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,99 (2H, bb), 6,42 (2H, s), 4,69 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,20-3,00 (6H, m), 2,58-1,00 (21H, m), 0,96 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Ejemplo 93
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6∀,17!-diol (I-do)
Preparado con un rendimiento del 85% como se ha descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 6∀,17!dihidroxiandrostano-3-ona (preparado como se describe en EP 0825197 B1, 100 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5) (60 mg) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,01 (2H, bb), 4,69 (1H, m), 4,30-4,20 (2H, m), 3,70-3,50 (2H, m), 3,35-3,10 (6H, m), 2,50-1,00 (20H, m), 0,96 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Ejemplo 94
Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-6!-hidroxiandrostano-17-ona (I-dp)
Preparado con un rendimiento del 80% como se ha descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 6!hidroxiandrostano-3,17-diona (100 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5) (60 mg) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,02 (2H, bb), 4,69 (1H, m), 4,34 (1H, d), 3,75 (1H, m), 3,35-3,10 (6H, m), 2,50-1,00 (20H, m), 0,96 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Ejemplo 95
Fumarato de (E,Z) 3-[3'-(R)-(1-Metil)-pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-17-ona (I-dq)
Preparado con un rendimiento del 65% como se ha descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 5∀-hidroxi-6(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (II-aq, Prepn. 27) (100 mg) y dihidrocloruro de 3-(R)-(1metil)pirrolidiniloxiamina (III-j, Prepn. 10) (60 mg) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,71 (1H, bs), 6,41 (2H, s), 5,28 (1H, bb), 4,69 (1H, m), 3,37-3,10 (7H, m), 2,32 (3H, s), 2,25-1,10 (18H, m), 0,85 (3H, s), 0,74 (3H, s).
Ejemplo 96
Fumarato de (Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiimino-androstano-17-ona (I-dr)
El compuesto del título I-dr se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (II-aq, Prepn. 27, 3 g) y dihidrocloruro de 3-(R)pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepn. 5, 1,7 g). El producto crudo (una mezcla 70/30 de los isómeros E/Z) se purificó por cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). A las fracciones concentradas menos polares se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH, seguido de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O. El precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-dr con un rendimiento del 32%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,67 (1H, s), 9,01 (2H, bb), 6,41 (2H, s), 5,08 (0,5H, s), 4,95 (0,5H, s), 4,73 (1H, m), 3,51-2,90 (6H, m), 2,62-1,10 (19H, m), 0,82 (3H, s), 0,76 (3H, s).
Ejemplo 97
Fumarato de (E) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiimino-androstano-17-ona (I-ds)
Aislado a partir de las fracciones concentradas más polares después de cromatografía flash como se ha descrito en el Ejemplo 95. Se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH, seguido de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et2O. El precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-ds con un rendimiento del 48% como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,64 (0,5H, s), 9,01 (2H, bb), 6,41 (2H, s), 5,08 (0,5H, s), 4,95 (0,5H, s), 4,73 (1H, m), 3,51-2,90 (6H, m), 2,62-1,10 (19H, m), 0,82 (3H, s), 0,76 (3H, s).
Ejemplo 98
Fumarato de (Z) 3-[3-(S)-Pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiimino-androstano-17-ona (I-dt)
A una disolución agitada de (Z) 3-[(S)-3-N-(9H-fluoren-9-ilmetil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-17-ona (II-bu, Prepn. 62, 920 mg) en THF seco (12 mL) a 00C, se añadió 1M fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1,7 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la disolución se concentró hasta un volumen pequeño y se purificó por cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). A las fracciones concentradas se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. El precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-dt con un rendimiento del 80%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,72 (1H, bs), 9,02 (2H, bb), 6,41 (2H, s), 4,85 (1H, bs), 4,73 (1H, bs), 3,35-3,10 (6H, m), 3,15 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,70-1,00 (17H, m), 0,84 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Ejemplo 99
Fumarato de (E) 3-[3-(S)-Pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiimino-androstano-17-ona (I-du)
A una disolución agitada de (E) 3-[(S)-3-N-(9H-fluoren-9-ilmetil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-17-ona (II-bv, Prepn. 62, 930 mg) en THF seco (12 mL) a 00C, se añadió 1M fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1,7 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la disolución se concentró hasta un volumen pequeño y se purificó por cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). Se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-du con un rendimiento del 80%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,63 (1H, bs), 9,02 (2H, bb), 6,41 (2H, s), 4,85 (1H, bs), 4,73 (1H, bs), 3,35-3,10 (6H, m), 3,15 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,70-1,00 (17H, m), 0,83 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Ejemplo 100
Fumarato de (E,Z) 3-[3-(S)-Pirrolidinil]oxiimino-6-(E)-hidroxiiminoandrost-4-eno-17-ona (I-dv)
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 6-(E)-hidroxiiminoandrost-4-eno-3,17-diona (II-bw, Prepn. 63) (160 mg) y dihidrocloruro de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (III-d, Prepn. 4) (90 mg). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). A las fracciones concentradas se añadió la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH, el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título I-dv con un rendimiento del 70%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,72 (1H, bs), 9,01 (2H, bb), 6,41 (2H, s), 6,16 (1H, bs), 3,37-3,10 (7H, m), 2,55-1,10 (16H, m), 0,95 (3H, s), 0,83 (3H, s).
Ejemplo 101
(Z) 3-[3-(S)-Pirrolidinil]oxiimino-6-(E)-hidroxiiminoandrost-4-eno-17-ona (I-dw)
El compuesto del título I-dw se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 100 y empezando a partir de 6-(E)-hidroxiiminoandrost-4-eno-3,17-diona (II-bw, Prepn. 63, 200 mg) y dihidrocloruro de 3-(S)pirrolidiniloxiamina (III-d, Prepn. 4, 110 mg). El producto crudo (relación 1/1 de los isómeros E/Z) se purificó por cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). Las fracciones menos polares se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto del título I-dw con un rendimiento del 65%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,72 (1H, bs), 6,16 (1H, bs), 4,69 (1H, m), 3,36-3,10 (7H, m), 2,60-1,10 (16H, m), 0,96 (3H, s), 0,83 (3H, s).
Ejemplo 102
(E) 3-[3-(S)-Pirrolidinil]oxiimino-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-4-eno-17-ona (I-dx)
Aislado a partir de las fracciones concentradas más polares después de la cromatografía flash descrita en el Ejemplo 101, después de evaporación a sequedad, con un rendimiento del 55%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,71 (1H, bs), 6,16 (1H, bs), 4,69 (1H, m), 3,36-3,10 (7H, m), 2,55-1,10 (16H, m), 0,95 (3H, s), 0,82 (3H, s).
Preparación 1
Dihidrocloruro de 4-piperidiloxiamina (III-a)
A una disolución de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (1,00 g), trifenil fosfina (2,62 g) y N-hidroxiftalimida (1,63 g) en THF (55 mL) a 00C, se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (2,16 mL). Después de agitar durante 6 h, el disolvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano:EtOAc, de 8:2 a 6:4) para proporcionar 1-terc-butoxicarbonil-4-ftalimidoxipiperidina (1,48 g, 85%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 7,87 (4H, m), 4,46 (1H, m), 3,82 (2H, m), 3,23 (2H, m), 1,98 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,45 (9H, s).
A una suspensión de 1-terc-butoxicarbonil-4-ftalimidoxipiperidina (430 mg) en MeOH (5 mL), se añadió hidrazina (26% en agua, 0,23 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2:MeOH 9:1) para proporcionar 1-tercbutoxicarbonil-4-piperidiloxiamina (120 mg, 46%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 5,86 (2H, bb), 3,55 (3H, m), 3,00 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,37 (9H, s), 1,32 (2H, m).
Se disolvió 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidiloxiamina (120 mg) en una disolución 5M de HCl en EtOAc (3 mL). Después de 1 h, el disolvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título III-a (100 mg, 96%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,95 (3H, bb), 8,96 (2H, bb), 4,33 (1H, m), 3,13 (2H, m), 3,00 (2H, m), 2,09 (2H, m), 1,85 (2H, m).
Preparación 2
Dihidrocloruro de 3-azetidiniloxiamina (III-b)
Se suspendió 1-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidina (9,70 g) en 4,5 M HCl en EtOAc (35 mL) a temperatura ambiente y se agitó durante 10 min. El disolvente se evaporó a sequedad para proporcionar hidrocloruro de 1-(difenilmetil)-3hidroxiazetidina (12,0 g, 100%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 7,30-7,70 (10H, m), 5,85 (1H, s), 5,80 (1H, d), 4,46 (1H, m), 3,70-4,20 (4H, m).
Una disolución de hidrocloruro de 1-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidina (11,8 g) en etanol absoluto (700 mL) se hidrogenó a temperatura ambiente sobre Pd(OH)2/C en un agitador Parr a 4 atm. Después de 12 h, el catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar hidrocloruro de 3-hidroxiazetidina (4,20 g, 94%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,07 (2H, bb), 6,19 (1H, bb), 4,49 (1H, m), 3,99 (2H, m), 3,71 (2H, m).
A una disolución de hidrocloruro de 3-hidroxiazetidina (2,20 g) y trietilamina (4,0 mL) en MeOH (20 mL) a 00C, se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (3,12 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 h, el disolvente se evaporó. El residuo se diluyó con CH2Cl2, se lavó con agua y la fase orgánica se evaporó a sequedad para proporcionar 3-hidroxi-1-azetidinacarboxilato de terc-butilo (3,22 g, 93%) que se usó sin purificación en la etapa siguiente. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 5,62 (1H, d), 4,35 (1H, m), 3,96 (2H, m), 3,55 (2H, m), 1,35 (9H, s).
A una disolución de 3-hidroxi-1-azetidinacarboxilato de terc-butilo (2,28 g), trifenil fosfina (6,80 g) y N-hidroxiftalimida (4,24 g) en THF (162 mL) a 00C, se añadió 1,1'-(azodicarbonil) dipiperidina (7,21 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 27 h, el disolvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano:EtOAc 6:4) para proporcionar 1-terc-butoxicarbonil-3-ftalimidoxiazetidina (2,10 g, 50%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 7,86 (4H, m), 4,98 (1H, m), 4,12 (2H, m), 3,95 (2H, m), 1,38 (9H, s).
Se disolvió 1-terc-butoxicarbonil-3-ftalimidoxiazetidina (1,00 g) en 5M EtOAc (10 mL). Después de 5 h, la mezcla se filtró y se obtuvo hidrocloruro de 3-ftalimidoxiazetidina después de evaporar el filtrado (0,90 g, 100%) y se usó sin purificación en la etapa siguiente. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,28 (2H, bb), 7,88 (4H, m), 5,09 (1H, m), 4,28 (2H, m), 4,13 (2H, m).
A una disolución de hidrocloruro de hidrocloruro de 3-ftalimidoxiazetidina (0,90 g) en MeOH (20 mL), se añadió hidrato de hidrazina (0,15 mL). Después de 6 h, se añadió agua, el disolvente se concentró y se añadió 1N HCl (10 mL). Después de 30 min, el sólido blanco se filtró y el filtrado se liofilizó para proporcionar el compuesto del título IIIb (500 mg, 100%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 11,00 (3H, bb), 9,58 (1H, bb), 9,32 (1H, bb), 5,06 (1H, m), 4,18 (2H, m), 4,01 (2H, m).
Preparación 3
Dihidrocloruro de 3(RS)-pirrolidiniloxiamina (III-c)
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 2 y empezando a partir de (RS) 3-hidroxipirrolidina (2,15 g), se obtuvo (RS) 1-terc-butoxicarbonil-3-pirrolidinil (4,10 g, 89%) y se usó sin purificación en la etapa siguiente. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,98 (1H, d), 4,19 (1H, m), 3,30-3,00 (4H, m), 1,90-1,60 (2H, m), 1,37 (9H,s).
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 2 y empezando a partir de (RS) 1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-ol (4,10 g), se obtuvo (RS) 1-terc-butoxicarbonil-3-ftalimidoxipirrolidina, después de purificar por cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2:n-hexano:acetona 5:4:1) (3,10 g, 40%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 7,86 (4H, m), 4,88 (1H, m), 3,65-3,35 (4H, m), 2,20-1,90 (2H, m), 1,41 (9H,s).
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 1 y empezando a partir de (RS) 1-terc-butoxicarbonil-3ftalimidoxipirrolidina (1,08 g), se obtuvo hidrocloruro de (RS) 1-terc-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxiamina como un aceite amarillo (480 mg, 74%), después de purificar por cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2:EtOAc 8:2). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 6,00 (2H, bb), 4,08 (1H, m), 3,45-3,05 (4H, m), 2,00-1,70 (2H, m), 1,38 (9H, s).
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 1 y empezando a partir de hidrocloruro de (RS) 1-tercbutoxicarbonil-3-pirrolidinoxiamina(480 mg), se obtuvo dihidrocloruro de (RS) 3-pirrolidinoxiamina (III-c) (294 mg, 75%) como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 11,01 (3H, bb), 9,62 (1H, bb), 9,46 (1H, bb), 4,94 (1H, m), 3,50-3,05 (4H, m), 2,35-2,00 (2H, m).
Preparación 4
Dihidrocloruro de 3(S)-pirrolidiniloxiamina (III-d)
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 2 y empezando a partir de (R)-3-pirrolidinol, se obtuvo (R)-N-tercbutoxicarbonil-3-pirrolidinol y se usó sin purificación en la etapa siguiente. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,98 (1H, d), 4,19 (1H, m), 3,30-3,00 (4H, m), 1,90-1,60 (2H, m), 1,37 (9H, s).
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 2 y empezando a partir de (R)-N-terc-butoxicarbonil-3-pirrolidinol (4,00 g), se obtuvo (S) 1-terc-butoxicarbonil-3-O-ftalimidoxipirrolidina (2,50 g, 35%), después de cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2:n-hexano:acetona 5:4:1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 7,86 (10H, m), 4,88 (1H, m), 3,65-3,35 (4H, m), 2,22-1,88 (2H, m), 1,41 (9H,s).
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 1 y empezando a partir de (S) 1-terc-butoxicarbonil-3ftalimidoxipirrolidina (2,50 g), se obtuvo (S) 1-terc-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxiamina (1,49 g, 98%) como un aceite verde. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,87 (1H, d), 4,19 (1H, m), 3,30-3,00 (4H, m), 1,90-1,60 (2H, m), 1,37 (9H,s).
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 1 y empezando a partir de (S) 1-terc-butoxicarbonil-3pirrolidiniloxiamina (1,67 g), se obtuvo dihidrocloruro de (S) 3-pirrolidiniloxiamina (1,04 g, 73%) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 11,09 (3H, bb), 9,64 (1H, bb), 9,47 (1H, bb), 4,95 (1H, m), 3,55-3,00 (4H, m), 2,35-1,95 (2H, m).
Preparación 5
Dihidrocloruro de 3(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e)
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 2 y empezando a partir de hidrocloruro de (S)-3-hidroxipirrolidina (15,0 g), se obtuvo N-terc-butoxicarbonil-(S)-pirrolidinol (21,4 g, rendimiento 95%) y se usó sin purificación en la etapa siguiente. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,87 (1H, d), 4,19 (1H, m), 3,30-3,00 (4H, m), 1,901,60 (2H, m), 1,37 (9H, s).
A una disolución de N-terc-butoxicarbonil-(S)-pirrolidinol (10,0 g) y trietilamina (8,2 mL) en CH2Cl2 (150 mL) a 00C, se añadió cloruro de metanosulfonilo (4,34 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con 5% NaHCO3 acuoso, agua, disolución salina concentrada, se secó y se evaporó a sequedad para proporcionar un aceite que solidificó después de permanecer toda la noche en la nevera. El sólido se trituró con Et2O para proporcionar metanosulfonato de Nterc-butoxicarbonil-(S)-3-pirrolidinilo (13,0 g, 92%) como un sólido amarrillo claro. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 5,23 (1H, m), 3,60-3,10 (4H, m), 3,23 (3H, s), 2,11 (2H, m), 1,39 (9H, s).
A una suspensión de KOH en polvo (4,86 g) en DMSO (250 mL) con agitación vigorosa, se añadió benzofenona oxima (7,86 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió una disolución de metanosulfonato de N-terc-butoxicarbonil-(S)-3-pirrolidinilo (10 g) en DMSO (70 mL). Después de 18 h a temperatura ambiente, la reacción se vertió en agua helada (900 mL) y se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, disolución salina concentrada, se secaron y el disolvente se evaporó. Se obtuvo benzofenona O[(R)-3-pirrolidinil]oxima (13,0 g, 96%) como un sólido blanco y se usó sin purificación en la etapa siguiente. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 7,50-7,20 (10H, m), 4,84 (1H, m), 3,50-3,00 (4H, m), 2,01 (2H, m), 1,38 (9H, s).
Se suspendió la benzofenona O-[(R)-3-pirrolidinil]oxima (13,0 g) en 6N HCl (250 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 h. Después de enfriar, la reacción se extrajo con Et2O. La capa acuosa se evaporó para proporcionar un sólido marrón crudo que se trató con 0,34 g de carbón activado en EtOH absoluto (255 mL) a reflujo durante 2 h. El sólido obtenido después de evaporar se cristalizó con 96% EtOH (40 mL) para proporcionar el compuesto del título
III-e (2,98 g, 72%) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 11,22 (3H, bb), 9,74 (1H, bb), 9,54 (1H, bb), 4,98 (1H, m), 3,60-3,00 (4H, m), 2,40-2,00 (2H, m).
Preparación 6
Dihidrocloruro de 2(R)-pirrolidinilmetoxiamina (III-f)
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 1 y empezando a partir de (R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2pirrolidinmetanol (1,50 g), se obtuvo (R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(ftalimidoximetil)pirrolidina (1,70 g, 66%) después de purificar por cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2:n-hexano:acetona 50:45:5). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 7,87 (4H, m), 4,34 (1H, m), 4,20-3,95 (2H, m), 3,32 (2H, m), 2,35-1,80 (4H, m), 1,37 (9H,s).
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 1 y empezando a partir de (R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2(ftalimidoximetil)pirrolidina (1,21 g), se obtuvo (R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinilmetoxiamina (0,76 g, 100%) a partir del residuo de la evaporación por lavado con EtOAc y filtración y se usó sin purificación. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 6,01 (2H, bb), 4,00-3,00 (5H, m), 1,77 (4H, m), 1,38 (9H, s).
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 1 y empezando a partir de (R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2pirrolidinilmetoxiamina (0,76 g), se obtuvo dihidrocloruro de (R)-2- pirrolidinilmetoxiamina (III-f) a partir del crudo por lavado con EtOH y filtración (0,60 g, 90%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 11,07 (3H, bb), 9,84 (2H, bb), 4,26 (2H, m), 3,79 (1H, m), 3,14 (2H, m), 2,15-1,50 (4H, m).
Preparación 7
Dihidrocloruro de 2(S)-pirrolidinilmetoxiamina (III-g)
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 1 y empezando a partir de (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2pirrolidinmetanol (1,50 g), se obtuvo (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(ftalimidoximetil)pirrolidina (1,70 g, 66%) después de purificar por cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2:n-hexano:acetona 50:45:5). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 7,86 (4H, m), 4,25-3,80 (3H, m), 3,21 (2H, m), 2,20-1,70 (4H, m), 1,30 (9H,s).
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 1 y empezando a partir de (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2(ftalimidoximetil)pirrolidina (1,46 g), se obtuvo (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinilmetoxi-amina (0,73 g, 80%) a partir del residuo de la evaporación por lavado con EtOAc y filtración y se usó sin purificación. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 6,02 (2H, bb), 3,86 (1H, m), 3,60-3,30 (2H, m), 3,18 (2H, m), 1,76 (4H, m), 1,38 (9H, s).
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 1 y empezando a partir de (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2pirrolidinilmetoxiamina (730 mg), se obtuvo dihidrocloruro de (S)-2-pirrolidinilmetoxiamina (III-g) a partir del crudo por lavado con EtOH (600 mg, 90%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 11,12 (3H, bb), 9,83 (2H, bb), 4,26 (2H, m), 3,79 (1H, m), 3,14 (2H, m), 2,10-1,50 (4H, m).
Preparación 8
Dihidrocloruro de 3(RS)-piperidiniloxiamina (III-h)
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 2 y empezando a partir de hidrocloruro de (R,S) 3-hidroxipiperidina (1,00 g), se obtuvo (R,S) 3-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (1,50 g, 75%) como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,82 (1H, d), 3,72 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,34 (1H, m), 2,76 (1H, m), 2,60 (1H, m), 1,85-1,20 (4H, m), 1,37 (9H, s).
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 1 y empezando a partir de (R,S) 3-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (1,00 g), se obtuvo (R,S) terc-butoxicarbonil-3-ftalimidoxipiperidina (1,00 g, 70%), después de purificar por cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2:n-hexano:acetona 3:6:1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 7,87 (4H, m), 4,20 (1H, m), 3,80-3,00 (4H, m), 2,00-1,30 (4H, m), 1,35 (9H,s).
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 1 y empezando a partir de (R,S) terc-butoxicarbonil-3ftalimidoxipiperidina (600 mg), se obtuvo 1-terc-butoxicarbonil-3-(R,S)-piperidiniloxiamina (335 mg, 90%) como un aceite. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 5,87 (2H, bb), 4,35 (1H, m), 3,60-3,10 (4H, m), 1,90-1,20 (4H, m), 1,37 (9H, s)..
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 1 y empezando a partir de 1-terc-butoxicarbonil-3-(R,S)piperidiniloxiamina (200 mg) y 2N HCl en Et2O (1,5 mL), se obtuvo dihidrocloruro de 3-(RS)-piperidiniloxiamina (III-h) (138 mg, 100%) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 11,07 (3H, bb), 9,55 (1H, bb), 8,83 (1H, bb), 4,45 (1H, m), 3,31 (2H, m), 2,96 (2H, m), 2,00-1,50 (4H, m).
Preparación 9
Dihidrocloruro de 3-(S)-(1-metil)-pirrolidiniloxiamina (III-i)
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 5 y empezando a partir de 3-(R)-(1-metil)pirrolidinol (3,2 g), se obtuvo metanosulfonato de 3-(R)-(1-metil)pirrolidinilo (5,0 g, 73%) como un sólido amarillo claro. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 5,18-5,08 (1H, m), 3,15 (3H, s), 2,80-2,55 (3H, m), 2,35-2,15 (5H, m), 1,95-1,80 (1H, m).
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 5 y empezando a partir de benzofenona oxima (5,9 g) y metanosulfonato de 3-(R)-(1-metil)pirrolidinilo (5,0 g), se obtuvo benzofenona O-[3-(S)-(1-metil)pirrolidinil]oxima (7,8 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 7,50-7,20 (10H, m), 4,87 (1H, m), 2,80-2,60 (3H, m), 2,40-2,15 (5H, m), 1,95-1,80 (1H, m).
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 5 y empezando a partir de benzofenona O-[3-(S)-(1metil)pirrolidinil]oxima (7,8 g), se obtuvo el compuesto del título III-i (3,8 g, 70%), como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 11,50-10,50 (4H, bb), 5,00-4,85 (1H, bb), 3,60-3,00 (7H, m), 2,40-2,00 (2H, m).
Preparación 10
Dihidrocloruro de 3-(R)-(1-metil)-pirrolidiniloxiamina (III-j)
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 5 y empezando a partir de 3-(S)-(1-metil)pirrolidinol (3,2 g), se obtuvo metanosulfonato de 3-(S)-(1-metil)pirrolidinilo (5,0 g, 73%) y se usó sin purificación en la etapa siguiente. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 5,18-5,08 (1H, m), 3,15 (3H, s), 2,80-2,55 (3H, m), 2,35-2,15 (5H, m), 1,95-1,80 (1H, m).
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 5 y empezando a partir de metanosulfonato de 3-(S)-(1metil)pirrolidinilo (5,0 g), se obtuvo benzofenona O-[3-(R)-(1-metil)pirrolidinil]oxima (7,8 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco y se usó sin purificación en la etapa siguiente. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 7,50-7,20 (10H, m), 4,87 (1H, m), 2,80-2,60 (3H, m), 2,40-2,15 (5H, m), 1,95-1,80 (1H, m).
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 5 y empezando a partir de benzofenona O-[3-(R)-(1metil)pirrolidinil]oxima (7,8 g), se obtuvo el compuesto del título III-j (4,0 g, 74%), como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 11,50-10,50 (4H, bb), 5,00-4,85 (1H, bb), 3,60-3,00 (7H, m), 2,40-2,00 (2H, m).
Preparación 11
5a-Hidroxiandrostano-3,17-diona (II-aa)
A una disolución agitada de 3!-hidroxiandrost-4-en-17-ona (0,81 g) en CH2Cl2 (7,4 mL) enfriada a 00C, se añadió gota a gota una disolución de mCPBA (0,77 mg) en CH2Cl2 (13,6 mL). Después de 0,5 h a 00C y 0,5 h a temperatura ambiente, se añadió una disolución acuosa al 10% de Na2SO3. La mezcla se neutralizó por adición de disolución de NaHCO3 al 5% y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, nhexano/CH2Cl2/acetona 60/20/20) para proporcionar 3!-hidroxi-5∀,6∀-epoxiandrostano-17-ona (0,64 g, 75%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,62 (1H, d), 3,52 (1H, m), 2,87 (1H, d), 2,44-0,56 (19H, m), 1,00 (3H, s), 0,72 (3H, s).
A una suspensión agitada de LiAlH4 (0,247 mg) en THF bajo N2 (10,5 mL), se añadió gota a gota una disolución de 3!-hidroxi-5∀,6∀-epoxiandrostano-17-ona (0,64 g) en THF (20 mL) y la mezcla se agitó a reflujo durante 8 h. La suspensión se enfrió con un baño de hielo y se paró por la adición cuidadosa de H2O (1 mL) y 4N NaOH (0,20 mL). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y la torta del filtro se lavó con THF (3 x 10 mL). El filtrado se secó sobre Na2SO4, se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, nhexano/CH2Cl2/acetona 40/30/30) para proporcionar androstano-3!,5∀,17!-triol (0,48 g, 74%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,37 (1H, d), 4,19 (1H, d), 3,78 (1H, m), 3,62 (1H, s), 3,39 (1H, m), 1,87-0,80 (21H, m), 0,86 (3H, s), 0,59 (3H, s).
Una disolución de androstano-3!,5∀,17!-triol (0,48 g) e IBX (0,72 g) en DMSO (8 mL) se agitó a -150C toda la noche y se paró a temperatura ambiente por adición de H2O (40 mL). Después de agitar durante 15 min, la mezcla se filtró y la torta se lavó con EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre N2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/CH2Cl2/acetona 60/20/20) para proporcionar el compuesto del título II-aa (0,36 g, 75%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 3,48 (1H, s), 2,72 (1H, d), 2,60-1,18 (20H, m), 1,23 (3H, s), 0,86 (3H, s).
Preparación 12
Nitrato de 3,17-dioxoandrostano-6∀-ilo (II-ab)
A una disolución de anhídrido acético (2,53 mL) y 65% HNO3 (0,592 mL) enfriada a 00C, se añadió en una parte 3,3:17,17-bis(etilendioxi)androstano-6∀-ol (2,5 g). Después de 2 h, la mezcla se paró por adición cuidadosa de hielo
5 y disolución acuosa de NaHCO3 al 5% y se extrajo con CH2Cl2 (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad para proporcionar nitrato de 3,3:17,17bis(etilendioxi)androstano-6∀-ilo como un sólido blanco (2,50 g, 89%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 4,94 (1H, m),3,94-3,75 (8H, m), 2,24-0,74 (20H, m), 0,98 (3H, s), 0,85 (3H, s).
Una disolución de nitrato de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)androstano-6∀-ilo (2,50 g) y pTSA . H2O (6,05 g) en acetona
10 (150 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La disolución se neutralizó por adición de NaHCO3 acuoso al 5% y la acetona se evaporó. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, ciclohexano /Acetona/CH2Cl2 70/15/15) para proporcionar el compuesto del título II-ab como un sólido blanco (1,66 g, 75%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 5,09 (1H, ddd), 2,60-0,95
15 (17H, m), 1,25 (3H, s), 0,90 (3H, s).
Preparación 13
6-Metilenandrostano-3,17-diona (II-ac)
A una suspensión agitada de bromuro de metiltrifenilfosfonio (9,50 g) en THF seco (77 mL) enfriada a 00C bajo N2, se añadió terc-butóxido de potasio (2,91 g). Después de agitar durante 10 min, se añadió gota a gota una disolución 20 de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)androstano-6-ona (2,60 g) en THF seco (77 mL) a temperatura ambiente durante 0,5 h. Después de 0,5 h a temperatura ambiente, la mezcla se paró por adición de una disolución acuosa de NaH2PO4 al 5% y se extrajo con Et2O (2 x 60 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución acuosa de NaH2PO4 al 5%, disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, ciclohexano/EtOAc 85/15) para proporcionar 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6
25 metilenandrostano (2,66 g, 97%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 4,68 (1H, m), 4,36 (1H, m), 3,883,71 (8H, m), 2,27-0,78 (20H, m), 0,74 (3H, s), 0,62 (3H, s).
Una disolución de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6-metilenandrostano (1,05 g) y pTSA . H2O (2,46 g) en acetona (105 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La disolución se neutralizó por adición de NaHCO3 acuoso al 5% y la acetona se evaporó. La suspensión acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x). Los extractos orgánicos combinados se
30 lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto del título IIac con un rendimiento del 87%. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 4,85 (1H, m), 4,50 (1H, m), 2,631,02 (20H, m), 0,92 (3H, s), 0,86 (3H, s).
Preparación 14
6∀-Hidroximetilandrostano-3,17-diona (II-ad)
35 A una disolución agitada de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6-metilenandrostano (Prepn. 13, 2,89 g) en THF seco (29 mL) a 00C bajo N2, se añadió complejo 1M BH3 . THF en THF (5,21 mL). Después de completar la adición, la mezcla se agitó a 00C durante 3 h. Se añadió gota a gota cuidadosamente H2O (2,3 mL) seguido de 3N NaOH (3 mL) y 9,8 M H2O2 (0,91 mL). Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, se añadió H2O (20 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución salina concentrada, se
40 secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/EtOAc 45/55) para proporcionar 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6!-hidroximetilandrostano (2,86 g, 95%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 3,94-3,75 (8H, m), 3,52 (2H, m), 3,63 (1H, t), 2,05-0,65 (21H, m), 0,84 (3H, s), 0,81 (3H, s).
A una disolución de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6!-hidroximetil-androstano (0,63 g) en DMSO (6 mL) se añadió IBX
45 (0,87 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se paró por adición de H2O (30 mL) y Et2O (30 mL). Después de agitar durante 15 min, la mezcla se filtró y la torta se lavó con Et2O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/EtOAc 75/35) para proporcionar 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6!-formilandrostano (0,52 g, 83%). 1H
50 RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 9,92 (1H, d), 3,96-3,75 (8H, m), 2,32-0,68 (21H, m), 0,81 (3H, s), 0,77 (3H, s).
Una mezcla de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6!-formilandrostano (0,61 g), K2CO3 (0,90 g) en MeOH (57 mL) se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Después de evaporar, el residuo se trató con H2O (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución salina concentrada (3 x 20 mL), 55 se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad para proporcionar 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀
formilandrostano (0,57 g, 94%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 9,41 (1H, d), 3,95-3,72 (8H, m), 2,24-0,73 (21H, m), 0,90 (3H, s), 0,84 (3H, s).
A una suspensión agitada de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀-formil-androstano (0,52 g) en dioxano/H2O 9/1 (25 mL), se añadió NaBH4 (0,049 g) y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. A la disolución, se añadió NaCl y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad para proporcionar 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀-hidroximetilandrostano (0,45 g, 86%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 3,94-3,75 (8H, m), 3,57-3,25 (3H, m) 1,98-0,60 (21H, m), 0,86 (3H, s), 0,83 (3H, s).
El compuesto del título II-ad se preparó con un rendimiento del 85% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀hidroximetilandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-metilenandrostano-3,17diona (II-ac, Prepn. 13). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron y se evaporaron a sequedad. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 3,50 (3H, m), 2,52-0,74 (21H, m), 1,11 (3H, s), 0,88 (3H, s).
Preparación 15
6∀-Metoximetilandrostano-3,17-diona (II-ae)
A una disolución agitada de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀-hidroximetilandrostano (Prepn. 14, 0,80 g) en THF seco (11 mL) a 00C, bajo N2, se añadió NaH (dispersión al 60%, 96 mg). Después de agitar la mezcla a 00C durante 1 h, se añadió CH3I (144 ∃lL). Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, se añadió H2O (10 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/acetona 90/10) para proporcionar 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀-metoximetilandrostano (0,70 g, 84%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 3,92-3,70 (8H, m), 3,25 (1H, dd), 3,23 (3H, s), 3,14 (1H, d), 1,97-0,59 (21H, m), 0,85 (3H, s), 0,82 (3H, s).
El compuesto del título II-ae se preparó con un rendimiento del 88% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀metoximetilandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-metilenandrostano-3,17diona (II-ac, Prepn. 13). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 3,25 (3H, s), 3,24 (2H, m), 2,53-0,75 (21H, m), 1,11 (3H, s), 0,87 (3H, s).
Preparación 16
6∀-Carbamoilandrostano-3,17-diona (II-af)
Se preparó 6∀-Formilandrostano-3,17-diona con un rendimiento del 85% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀formilandrostano (Prepn. 14) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-metilenandrostano-3,17-diona (II-ac, Prepn. 13). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad para proporcionar 6∀-formilandrostano-3,17-diona. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 9,50 (1H, d), 2,56-0,82 (21H, m), 1,16 (3H, s), 0,88 (3H, s).
A una suspensión agitada de 6∀-formilandrostano-3,17-diona (1,77 g) en t-ButOH (35 mL) y disolución acuosa de Na2HPO4 al 5% (21,5 mL), se añadió 1N KMnO4 acuoso (35 mL). Después de 5 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se paró por adición de disolución acuosa de NaHSO3 al 40%. La suspensión se filtró, se lavó con H2O y el filtrado se liofilizó. El residuo se recogió con H2O (50 mL) y se extrajo con EtOAc (4 x 70 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad para proporcionar 6∀carboxiandrostano-3,17-diona (1,80 g, 96%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 11,99 (1H, bb), 2,460,73 (21H, m), 1,01 (3H, s), 0,79 (3H, s).
A una suspensión agitada de 6∀-carboxiandrostano-3,17-diona (1,20 g) en tolueno seco (12 mL), se añadió SOCl2 (1,2 mL). Después de agitar 5,5 h a 850C, la disolución se enfrió a 00C y se añadió disolución 2M NH3 en THF (6 mL). Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a sequedad. El residuo se trató con CH2Cl2 y H2O y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución de K2CO3 al 10%, disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/acetona 50/50) para proporcionar el compuesto del título II-af (720 mg, 60%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 7,27 (1H, bs), 6,78 (1H, bs), 2,50-0,72 (21H, m), 1,00 (3H, s), 0,80 (3H, s).
Preparación 17
6∀-Metoxicarbonilandrostano-3,17-diona (II-ag) A una disolución agitada de 6∀-carboxiandrostano-3,17-diona (Prepn. 16, 680 mg) en CH2Cl2 (30 mL) a 00C, se añadieron MeOH (160 ∃L), DMAP (20 mg) y EDAC (800 mg). Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, se añadió H2O y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El
5 residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/EtOAc 60/40) para proporcionar el compuesto del título IIag (500 mg, 70%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 3,59 (3H, s), 2,53-0,75 (21H, m), 1,02 (3H, s), 0,79 (3H, s).
Preparación 18
6-(E)-Hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (II-ah)
10 A una disolución agitada de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)androstano-6-ona (1,10 g) en THF (22 mL), se añadió una disolución de NH2OH:HCl (0,33 g), Na2HPO4.2H2O (1,71 g) en H2O (7,2 mL). Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, se añadió NaCl y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad para proporcionar 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6-(E)-hidroxiiminoandrostano (1,08 g, 93%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO
15 d6, ppm de TMS): # 10,34 (1H, s), 3,88-3,71 (8H, m), 3,16 (1H, dd), 2,22-0,86 (19H, m), 0,74 (3H, s), 0,64 (3H, s).
El compuesto del título II-ah se preparó con un rendimiento del 70% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6-(E)hidroxiiminoandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-metilenandrostano3,17-diona (II-ac, Prepn. 13). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/acetona 70/30). 1H-RMN (300 MHz, DMSO
20 d6, ppm de TMS): # 10,61 (1H, s), 3,29 (1H, dd), 2,61-1,03 (19H, m), 0,88 (3H, s), 0,79 (3H, s).
Preparación 19
6∀-Metilandrostano-3,17-diona (II-ai)
A una disolución agitada de DABCO (0,55 g) y 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀-hidroximetilandrostano (Prepn. 14, 1,00 g) en CH2Cl2 seco (20 mL) bajo N2 a 00C, se añadió p-TSCI (0,703 g). Después de agitar 2 h a temperatura
25 ambiente, la mezcla se filtró y la torta se lavó con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con disolución salina concentrada, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto crudo se trituró con nhexano/EtOAc (60/40) y se filtró. Después de secar en vacío a 400C, se obtuvo 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀-[4metil(bencenosulfoniloxi)metil]androstano (1,11 g, 80%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 7,82 (2H, m), 7,49 (2H, m), 4,00-3,74 (10H, m), 2,46 (3H, s), 1,97-0,57 (21H, m), 0,82 (3H, s), 0,80 (3H, s).
30 A una disolución agitada de NaBH4 (0,15 g) en DMSO seco (90 mL) bajo N2, se añadió por partes 3,3:17,17bis(etilendioxi)-6∀-[4-metil(bencenosulfoniloxi)metil]androstano (1,11 g) durante 15 min. Después de agitar durante 3 h a 800C, la mezcla se paró a temperatura ambiente por la adición cuidadosa de H2O (200 mL). La suspensión se extrajo con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4, y se evaporaron a sequedad. La mezcla se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/EtOAc
35 90/10) para proporcionar 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀-metilandrostano (0,70 g, 90%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 3,94-3,72 (8H, m), 1,98-0,53 (21H, m), 0,85 (3H, s), 0,83 (3H, s), 0,79 (3H, d).
El compuesto del título II-ai se preparó con un rendimiento del 94% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀metilandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-metilenandrostano-3,17-diona (II-ac, Prepn. 13). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron y se evaporaron a sequedad.
40 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 2,77-0,75 (21H, m), 1,18 (3H, s), 0,98 (3H, d), 0,90 (3H, s).
Preparación 20
6∀-Formamidoandrostano-3,17-diona (II-aj)
A una disolución agitada de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6-(E)-hidroxiimino-androstano (Prepn. 18, 0,88 g) en n-PrOH (26 mL), se añadió Na (2,0 g) en pequeñas partes durante 20 min. La mezcla se agitó a reflujo durante 2 h. Después 45 de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se paró por la adición cuidadosa de MeOH. A la disolución, se añadió H2O cuidadosamente y el disolvente orgánico se evaporó. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. La mezcla se purificó por cromatografía flash (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1) para proporcionar 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀-amino-androstano (0,45 g, 53%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm
50 de TMS): # 3,87-3,70 (8H, m), 2,29 (1H, m), 1,98-0,50 (22H, m), 0,75 (3H, s), 0,74 (3H, s).
Una disolución 2M de ácido fórmico en CHCl3 (0,67 mL) se añadió gota a gota a una disolución de DCC (106 mg) en CHCl3 a 00C. La mezcla se agitó durante 5 min adicionales y se añadió a una disolución enfriada en hielo de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀-aminoandrostano (100 mg) en piridina (0,70 mL) durante 30 min. La mezcla se agitó en un baño de hielo durante 4 h. La evaporación del disolvente fue seguida de la adición de Et2O. El precipitado se
retiró por filtración y se lavó con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a sequedad para proporcionar 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀-formamidoandrostano (100 mg, 95%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 7,98-7,43 (2H, m), 3,89-3,00 (9H, m), 1,93-0,50 (20H, m), 0,81 (3H, s), 0,77 (3H, s).
El compuesto del título II-aj se preparó con un rendimiento del 96% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀formamidoandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-metilenandrostano-3,17diona (II-ac, Prepn. 13). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,02-7,56 (2H, m), 3,74 (1H, m), 2,54-0,70 (20H, m), 1,04 (3H, s), 0,80 (3H, s).
Preparación 21
6-Difluorometilenandrostano-3,17-diona (II-ak)
A una disolución agitada de difluorometilenfosfonato de dietilo (0,67 ∃L) en DME (5,75 mL) en n-pentano (1,1 mL) a 780C, se añadió gota a gota una disolución 1,5 M de pentano de terc-butil-litio (2,75 mL) bajo argón. Después de 15 min a la misma temperatura, se añadió gota a gota una disolución de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)androstano-6-ona (0,50 g) en DME (4,5 mL) y n-pentano (1,25 mL). La mezcla se agitó a -780C durante 30 min adicionales y se calentó a temperatura ambiente. El n-pentano se eliminó por destilación y después de calentar a 800C durante 4 h la mezcla se paró con H2O y se extrajo con CH2Cl2 (3 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, ciclohexano/Et2O 70/30) para proporcionar 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6-difluorometilen-androstano (0,47 g, 85%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 3,85 (8H, m), 2,52-0,80 (20H, m), 0,83 (3H, s), 0,84 (3H, s).
El compuesto del título II-ak se preparó con un rendimiento del 99% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6difluorometilenandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-metilenandrostano3,17-diona (II-ac, Prepn. 13). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 2,85-0,95 (20H, m), 1,12 (3H, s), 0,88 (3H, s).
Preparación 22
6-(Espirociclopropano)androstano-3,17-diona (II-al)
A una disolución agitada de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6-metilen-androstano (Prepn. 13, 200 mg) en tolueno seco (10 mL), bajo N2, se añadió 1M Et2Zn en n-hexano (2,5 mL). Después de calentar a 600C, se añadió por partes CH2l2 (0,42 mL) durante 15 min. Después de 26 h, la mezcla se enfrió y se paró por la adición cuidadosa de 1N HCl. La suspensión se extrajo con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución acuosa de NaHCO3 al 5%, disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El producto crudo se disolvió en acetona (20 mL) y se añadió pTSA . H2O (39 mg) y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La disolución se neutralizó por adición de NaHCO3 acuoso al 5% y la acetona se evaporó. La suspensión acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/CH2Cl2/EtOAc 90/5/5) para proporcionar el compuesto del título II-al (78 mg, 48%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 2,51-0,83 (20H, m), 1,17 (3H, s), 0,88 (3H, s), 0,60 (1H, m), 0,41 (1H, m), 0,34 (1H, m), -0,08 (1H, m).
Preparación 23
6∀-Etinilandrostano-3,17-diona (II-am)
A una disolución agitada de cloruro de (clorometil)trifenilfosfonio (1,20 g) en THF seco (20 mL) a -780C, bajo argón, se añadió gota a gota 1,6M n-butil-litio en n-hexano (1,5 mL). Después de 30 min a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una disolución de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀-formilandrostano (Prepn. 14, 0,28 g) en THF seco (7 mL). La mezcla se calentó a 700C durante 1 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se paró por la adición de disolución salina concentrada y se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El producto crudo se disolvió en THF seco (20 mL) y se agitó a -780C. A la disolución resultante, se añadió gota a gota 1,6 M n-butil-litio en n-hexano (2,24 mL) bajo argón. Después de 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se paró por la adición de disolución salina concentrada y se extrajo con Et2O (3 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad para proporcionar 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀-etinilandrostano (160 mg, 46%), suficientemente puro para usarse en la etapa siguiente sin purificación adicional. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 3,85 (8H, m), 2,46 (1H, d), 2,30-0,67 (21H, m), 0,82 (3H, s), 0,86 (3H, s).
El compuesto del título II-am se preparó con un rendimiento del 46% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀etinilandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-metilenandrostano-3,17-diona (II-ac, Prepn. 13). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se
evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, ciclohexano/CH2Cl2/acetona 80/10/10)1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 2,69-0,78 (22H, m), 1,12 (3H, s), 0,87 (3H, s).
Preparación 24
6∀-(2-Hidroxietil)androstano-3,17-diona (II-an)
Se preparó 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀-vinilandrostano con un rendimiento del 70% a partir de 3,3:17,17bis(etilendioxi)-6∀-formilandrostano (Prepn. 14) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6-metilenandrostano (Prepn. 13). El crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, nhexano/EtOAc 88/12). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 5,47 (1H, m), 4,91 (2H, m), 3,94-3,73 (8H, m), 2,00-0,67 (21H, m), 0,88 (3H, s), 0,83 (3H, s).
Se preparó 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀-(2-hidroxietil)androstano con un rendimiento del 96% a partir de 3,3:17,17bis(etilendioxi)-6∀-vinilandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3,3:17,17bis(etilendioxi)-6∀-hidroximetil-androstano (Prepn. 14). El crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, nhexano/acetona 80/20). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,25 (1H, t), 3,86-3,70 (8H, m), 3,35 (2H, m), 1,91-0,42 (23H, m), 0,75 (3H, s), 0,74 (3H, s).
El compuesto del título II-an se preparó con un rendimiento del 100% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀-(2hidroxietil)androstano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-metilenandrostano-3,17diona (II-ac, Prepn. 13). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,32 (1H, t), 3,39 (2H, m), 2,46-0,54 (23H, m), 0,98 (3H, s), 0,79 (3H, s).
Preparación 25
6-(E)-Metoxiiminoandrostano-3,17-diona (II-ao)
Se preparó 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6-(E)-metoxiiminoandrostano con un rendimiento del 90% a partir de 3,3:17,17bis(etilendioxi)androstan-6-ona (1,00 g) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6-(E)-hidroxiiminoandrostano (Prepn. 18). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad para proporcionar 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6-(E)-metoxiiminoandrostano (1,04 g, 97%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 3,94-3,76 (8H, m), 3,73 (3H, s), 3,22 (1H, dd), 2,29-0,95 (19H, m), 0,82 (3H, s), 0,75 (3H, s).
El compuesto del título II-ao se preparó con un rendimiento del 70% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6-(E)metoxiiminoandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-metilenandrostano3,17-diona (II-ac, Prepn. 13). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 3,78 (3H, s), 3,37 (1H, dd), 2,68-1,14 (19H, m), 1,01 (3H, s), 0,98 (3H, s).
Preparación 26
5∀-Hidroxi-6-metilenandrostano-3,17-diona (II-ap)
A una disolución agitada de 3!-hidroxiandrost-5-en-17-ona (0,81 g) en CH2Cl2 (7,4 mL) enfriada a 00C, se añadió gota a gota una disolución de mCPBA (0,77 mg) en CH2Cl2 (14 mL). Después de 0,5 h a 00C y 0,5 h a temperatura ambiente, se añadió una disolución acuosa de Na2SO3 al 10%. La mezcla se neutralizó por la adición de disolución acuosa de NaHCO3 al 5% y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad para proporcionar 5∀,6∀-epoxiandrostan-17-ona y 5!.6!-epoxiandrostan-17-ona como una espuma blanca (mezcla 1/1; 1,24 g, 97%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): 3!-hidroxi-5∀,6∀-epoxiandrostan-17-ona # 3,26 (1H, d), 2,96 (1H, d), 2,70-1,12 (18H, m), 1,36 (3H, s), 0,83 (3H, s); 3!-hidroxi-5!.6!-epoxiandrostan-17-ona: # 2,98 (1H, d), 2,93 (1H, d), 2,71-1,13 (18H, m), 1,06 (3H, s), 0,84 (3H, s).
A una disolución de una mezcla 1/1 de 3!-hidroxi-5∀,6∀-epoxiandrostan-17-ona y 3!-hidroxi-5!.6!-epoxiandrostan17-ona (2,10 g, 6,90 mmoles) en acetona (38 mL), se añadió gota a gota reactivo de Jones (8,35 mL), manteniendo la temperatura por debajo de 400C. 5 min después de completar la adición, se añadió i-PrOH (10 mL) y, después de 10 min adicionales, la suspensión se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se trató con H2O (300 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O (100 mL), disolución acuosa de NaHCO3 al 5% (100 mL), H2O (100 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad para proporcionar 5∀-hidroxiandrostano-3,6,17-triona como un sólido blanco (1,65 g, 75%). 1H-RMN (300 MHz, acetonad6, ppm de TMS): # 5,00 (1H, s), 2,85 (2H, m), 2,45-1,25 (17H, m), 1,06 (3H, s), 0,88 (3H, s).
Una disolución de 5∀-hidroxiandrostano-3,6,17-triona (2,23 g) y pTSA . H2O (80 mg) en 2-metil-2-etil-1,3-dioxolano (29 mL) se agitó a 400C durante 6 h. La disolución se neutralizó por la adición de Na2HPO4 acuoso al 5% y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, ciclohexano/acetona/CH2Cl2 80/10/10) para proporcionar 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-5∀-hidroxiandrostano-6-ona (1,56 g, 55%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 4,36 (1H, s), 4,07-3,74 (8H, m), 2,64 (1H, m), 2,10-1,17
5 (18H, m), 0,82 (3H, s), 0,78 (3H, s).
A una suspensión agitada de bromuro de metiltrifenilfosfonio (14,1 g) en THF seco (240 mL) enfriada a 00C bajo N2, se añadió terc-butóxido de potasio (4,31 g). Después de agitar durante 10 min, se añadió gota a gota una disolución de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-5∀-hidroxiandrostano-6-ona (4,00 g) en THF seco (77 mL) a temperatura ambiente durante 0,5 h. Después de 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se paró por la adición de disolución acuosa de
10 NaH2PO4 al 5% y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución acuosa de NaH2PO4 al 5%, disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/CH2Cl2/acetona 80/10/10) para proporcionar 3,3:17,17bis(etilendioxi)-5∀-hidroxi-6-metilenandrostano (2,40 g, 60%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,71 (1H, bs), 4,51 (1H, bs), 4,12 (1H, s), 3,95-3,65 (8H, m), 2,10-1,10 (18H, m), 0,72 (3H, s), 0,70 (3H, s).
15 El compuesto del título II-ap se preparó con un rendimiento del 85% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-5∀-hidroxi6-metilenandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-metilenandrostano-3,17diona (II-ac, Prepn. 13). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/AcOEt 60/40). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,91 (1H, s), 4,81 (1H, bs), 4,58 (1H, bs), 2,82 (1H, d), 2,42-1,10 (17H, m), 0,94
20 (3H, s), 0,77 (3H, s).
Preparación 27
5∀-Hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (II-aq)
Se preparó 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano con un rendimiento del 85% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-5∀-hidroxiandrostan-6-ona (Prepn. 26) por el procedimiento descrito anteriormente para la
25 preparación de 6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (II-ah, Prepn. 18). El crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, ciclohexano/acetona/CH2Cl2 70/15/15). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,45 (1H, s), 4,33 (1H, s), 3,96-3,69 (8H, m), 2,96 (1H, dd), 2,02-1,08 (18H, m), 0,74 (3H, s), 0,71 (3H, s).
El compuesto del título II-aq se preparó con un rendimiento del 80% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-5∀-hidroxi6-(E)-hidroxiiminoandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6
30 metilenandrostano-3,17-diona (II-ac, Prepn. 13). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, nhexano/acetona/ CH2Cl2 60/20/20). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 10,72 (1H, s), 5,35 (1H, s), 3,12 (1H, dd), 2,85-1,09 (18H, m), 0,94 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Preparación 28
35 5∀-Hidroxi-6-(E)-metoxiiminoandrostano-3,17-diona (II-ar)
Se preparó 3,3:17,17-Bis(etilendioxi)-5∀-hidroxi-6-(E)-metoxiiminoandrostano con un rendimiento del 85% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-5∀-hidroxiandrostano-6-ona (Prepn. 26) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (II-ah, Prepn. 18). El crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, ciclohexano/Acetona/CH2Cl2 70/15/15). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,42 (1H, s),
40 3,95-3,75 (8H, m), 3,70 (3H, s), 2,87 (1H, dd), 2,00-1,10 (18H, m), 0,74 (3H, s), 0,72 (3H, s).
El compuesto del título II-ar se preparó con un rendimiento del 80% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-5∀-hidroxi-6(E)-metoxiiminoandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-metilen-androstano3,17-diona (II-ac, Prepn. 13). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/acetona/CH2Cl2 60/20/20).
45 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 5,46 (1H, s), 3,75 (3H, s), 3,20-2,93 (1H, dd), 2,86-2,75 (1H, d), 2,301,10 (17H, m), 0,96 (3H, s), 0,77 (3H, s).
Preparación 29
Androstano-3,7,17-triona (II-as)
Una mezcla de 3!-acetoxiandrost-5-eno-7,17-diona (7,97 g) y 10% Pd/C (0,80 g) en EtOH (0,5 L) se agitó bajo H2 a
50 presión atm durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó a sequedad. El producto crudo se cristalizó de Et2O para proporcionar 3!-acetoxiandrostano-7,17-diona (4,75 g, 60%). 1H-RMN (300 MHz, acetonad6, ppm de TMS): # 4,57 (1H, m), 2,66-0,96 (20H, m), 1,96 (3H, s), 1,05 (3H, s), 0,77 (3H, s).
A una disolución de 3!-acetoxiandrostano-7,17-diona en MeOH (156 mL), se añadió 5N NaOH (54 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, la disolución se evaporó y el residuo se extrajo con CH2Cl2 (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad para proporcionar 3!-hidroxiandrostano-7,17-diona (1,70 g, 95%). 1H-RMN (300 MHz,
5 acetona-d6, ppm de TMS): # 4,56 (1H, d), 3,35 (1H, m), 2,66-0,87 (20H, m), 1,02 (3H, s), 0,76 (3H, s).
A una disolución agitada de 3!-hidroxiandrostano-7,17-diona (1,60 g), TPAP (0,09 mg), NMNO (1,43 g) bajo N2 en CH2Cl2 (100 mL), se añadió polvo de tamiz molecular tipo 4Å (2,6 g). Después de 0,5 h, la mezcla se filtró y el filtrado se purificó por cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título II-as (1,29 g, 81%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 2,82-1,12 (20H, m), 1,39 (3H, s), 0,88 (3H, s).
10 Preparación 30
7-(E)-Hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (II-at)
Se preparó 3,3:17,17-Bis(etilendioxi)androstano-7-ona con un rendimiento del 82% a partir de 3,3:17,17bis(etilendioxi)-5-androsten-7-ona por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3!acetoxiandrostano-7,17-diona (Prepn. 29) usando EtOAc en lugar de EtOH. El producto crudo se purificó por
15 cromatografía flash (SiO2, n-hexano/EtOAc 6/4). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 3,96-3,75 (8H, m), 2,54-1,10 (20H, m), 1,13 (3H, s), 0,83 (3H, s).
Se preparó 3,3:17,17-Bis(etilendioxi)-7-(E)-hidroxiiminoandrostano con un rendimiento del 95% a partir de 3,3:17,17bis(etilendioxi)androstan-7-ona por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3,3:17,17bis(etilendioxi)-6-(E)-hidroxiiminoandrostano (Prepn. 18). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2,
20 CH2Cl2/MeOH 9/1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,17 (1H, s), 3,88-3,70 (8H, m), 2,89 (1H, m), 2,23-0,71 (19H, m), 0,90 (3H, s), 0,77 (3H, s).
El compuesto del título II-at se preparó con un rendimiento del 50% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7-(E)hidroxiiminoandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-metilenandrostano3,17-diona (II-ac, Prepn. 13). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y
25 se evaporaron a sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/EtOAc 6/4). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,37 (1H, s), 2,99 (1H, m), 2,58-0,67 (19H, m), 1,12 (3H, s), 0,82 (3H, s).
Preparación 31
7-(E)-Metoxiiminoandrostano-3,17-diona (II-au)
30 Se preparó 3,3:17,17-Bis(etilendioxi)-7-(E)-metoxiiminoandrostano con un rendimiento del 90% a partir de 3,3:17,17bis(etilendioxi)androstan-7-ona por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3,3:17,17bis(etilendioxi)-6-(E)-hidroxiiminoandrostano (Prepn. 18). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9/1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 3,88-3,70 (8H, m), 3,69 (3H, s), 2,79 (1H, m), 2,28-0,72 (19H, m), 0,89 (3H, s), 0,77 (3H, s).
35 El compuesto del título II-au se preparó con un rendimiento del 55% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7-(E)metoxiiminoandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-metilenandrostano3,17-diona (II-ac, Prepn. 13). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/EtOAc 6/4). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 3,72 (3H, s), 2,89 (1H, m), 2,63-0,93 (19H, m), 1,12 (3H, s), 0,82 (3H, s).
Preparación 32
40 7-(E)-Aliloxiiminoandrostano-3,17-diona (II-av)
Se preparó 3,3:17,17-Bis(etilendioxi)-7-(E)-aliloxiiminoandrostano con un rendimiento del 86% a partir de 3,3:17,17bis(etilendioxi)androstano-7-ona por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3,3:17,17bis(etilendioxi)-6-(E)-hidroxiiminoandrostano (Prepn. 18). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/EtOAc 6/4). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 5,98 (1H, m), 5,23 (1H, m), 5,12 (1H, m), 4,48
45 (2H, ddd), 3,97-3,88 (8H, m), 2,98 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,24 (1H, t), 2,00-1,00 (16H, m), 1,00 (3H, s), 0,95 (1H, m), 0,85 (3H, s).
El compuesto del título II-av se preparó con un rendimiento del 76% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7-(E)aliloxiiminoandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-metilenandrostano-3,17diona (II-ac, Prepn. 13). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/EtOAc 8/2). 1H-RMN
50 (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 5,98 (1H, m), 5,24 (1H, m), 5,14 (1H, m), 4,48 (2H, m), 2,40-1,10 (20H, m), 1,00 (3H, s), 0,81 (3H, s).
Preparación 33
7-Metilenandrostano-3,17-diona (II-aw)
El 3,3:17,17-Bis(etilendioxi)-7-metilenandrostano se preparó con un rendimiento del 85% a partir de 3,3:17,17bis(etilendioxi)androstano-7-ona por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3,3:17,17
5 bis(etilendioxi)-6-metilenandrostano (Prepn. 13). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 4,67 (1H, m), 4,60 (1H, m), 3,86 (8H, m), 2,20-1,10 (20H, m), 0,97 (3H, s), 0,86 (3H, s).
El compuesto del título II-aw se preparó con un rendimiento del 87% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7metilenandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-metilenandrostano-3,17
10 diona (II-ac, Prepn. 13). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,70 (1H, m), 4,62 (1H, m), 2,20-1,10 (20H, m), 1,00 (3H, s), 0,88 (3H, s).
Preparación 34
7∀-Hidroximetilandrostano-3,17-diona (II-av), y 7!-hidroximetil-androstano-3,17-diona (II-aw)
15 Se prepararon 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7∀-hidroximetilandrostano y 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7!hidroximetilandrostano con un rendimiento de 10% y 70% respectivamente, a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7metilenandrostano (Pepn. 33, 2,9 g) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3,3:17,17bis(etilendioxi)-6∀-hidroximetilandrostano (Prepn. 14). El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, nhexano/EtOAc 60/40). 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7∀-hidroximetilandrostano 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de
20 TMS): # 3,85-3,75 (8H, m), 3,67 (2H, m), 3,34 (1H, t), 2,00-0,90 (21H, m), 0,87 (3H, s), 0,81 (3H, s). 3,3:17,17bis(etilendioxi)-7!-hidroximetilandrostano 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 3,90-3,75 (8H, m), 3,58 (2H, m), 3,31 (1H, t), 2,00-1,10 (21H, m), 0,84 (3H, s), 0,81 (3H, s).
Se preparó 7∀-Hidroximetilandrostano-3,17-diona II-av con un rendimiento del 85% a partir de 3,3:17,17bis(etilendioxi)-7∀-hidroximetilandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6
25 metilen-androstano-3,17-diona (II-ac, Prepn. 13). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 3,71 (2H, m), 3,30 (1H, t), 2,50-1,25 (21H, m), 1,12 (3H, s), 0,85 (3H, s).
Se preparó 7!-Hidroximetilandrostano-3,17-diona II-aw con un rendimiento del 85% a partir de 3,3:17,17bis(etilendioxi)-7!-hidroximetilandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6
30 metilen-androstano-3,17-diona (II-ac, Prepn. 13). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 3,70-3,60 (2H, m), 3,54 (1H, t), 2,50-0,90 (21H, m), 1,06 (3H, s), 0,86 (3H, s).
Preparación 35
7∀-Hidroxiandrostano-3,17-diona (II-ax)
35 A una disolución agitada de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)androstano-7-ona (Prepn. 30, 762 mg) en THF seco (21 mL) a 780C bajo N2, se añadió 1M selectride de litio en THF (2,34 mL). Después de completar la adición, la mezcla se agitó a -700C durante 0,5 h. Se añadió cuidadosamente gota a gota H2O (7,8 mL) seguido de 6N NaOH (18,7 mL) y 9,8 M H2O2 (3,0 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió disolución salina concentrada (20 mL). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución
40 salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/EtOAc 60/40) para proporcionar 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7∀-hidroxiandrostano (578,6 mg, 75%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,16 (1H, d), 3,85-3,65 (8H, m), 3,59 (1H, m), 2,001,00 (20H, m), 0,72 (6H, s).
El compuesto del título II-ax se preparó con un rendimiento del 89% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7a
45 hidroxiandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-metilenandrostano-3,17diona (II-ac, Prepn. 13). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,32 (1H, bb), 3,75 (1H, m), 2,40-1,00 (20H, m), 0,96 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Preparación 36
50 7∀-Metilandrostano-3,17-diona (II-ay)
A una disolución de DABCO (70 mg) en CH2Cl2 seco (3 mL) a 00C, se añadió 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7∀hidroximetilandrostano (Prepn. 34, 90 mg), seguido de la adición de cloruro de 4-toluenosulfonilo (90 mg). Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, el precipitado se filtró, se lavó con CH2Cl2. El filtrado se evaporó a
sequedad y el residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, ciclohexano/AcOEt 80/20) para proporcionar 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7∀-[4-metil (bencenosulfoniloxi)metil]androstano (86 mg, 70%). 1H-RMN (300 MHz, DMSOd6, ppm de TMS): # 7,78 (2H, m), 7,49 (2H, m), 4,12 (1H, dd), 3,99 (1H, dd), 3,87-3,67 (8H, m), 2,42 (3H, s), 1,901,00 (21H, m), 0,73 (3H, s), 0,69 (3H, s).
A una disolución de NaBH4 (30 mg) en DMSO (6 mL), se añadió 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7∀-[4-metil (bencenosulfoniloxi)metil]androstano (70 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Se añadió H2O y la mezcla se extrajo con Et2O (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, ciclohexano/Et2O 75/25) para proporcionar 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7∀-metilandrostano (34 mg, 70%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 3,85-3,75 (8H, m), 2,00-1,00 (21H, m), 0,92 (3H, d), 0,83 (3H, s), 0,80 (3H, s).
Se preparó 7∀-metilandrostano-3,17-diona II-ay con un rendimiento del 90% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7∀metilandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-metilenandrostano-3,17-diona (II-ac, Prepn. 13). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 2,50-1,17 (21H, m), 1,10 (3H, s), 0,97 (3H, s), 0,87 (3H, s).
Preparación 37
7!-Metilandrostano-3,17-diona (II-az)
Una mezcla de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7-metilenandrostano (Prepn. 33, 520 mg) y hexafluorofosfato de (1,5ciclooctadieno) (piridina)(triciclo hexilfosfina)iridio(I) (catalizador crabtree) (75 mg) en CH2Cl2 (52 mL) se agitó bajo H2 a presión atm durante 4 h. La mezcla se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía flash (SiO2, nhexano/EtOAc 85/15) para proporcionar 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7!-metilandrostano (287,5 mg, 55%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 3,80-3,60 (8H, m), 2,00-1,00 (20H, m), 0,97 (3H, d), 0,89 (3H, s), 0,80 (3H, s), 0,73 (1H, m).
El compuesto del título II-az se preparó con un rendimiento del 90% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7!metilandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-metilenandrostano-3,17-diona (II-ac, Prepn. 13). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 2,50-1,10 (20H, m), 1,07 (3H, d), 1,06 (3H, s), 0,89 (1H, m), 0,88 (3H, s).
Preparación 38
7-(Espirociclopropano)androstano-3,17-diona (II-ba)
El compuesto del título II-ba se preparó con un rendimiento del 45% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7metilenandrostano (Prepn. 35) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6(espirociclopropano)androstano-3,17-diona (II-al, Prepn. 22). El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, nhexano/EtOAc/acetona 10/1/1). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 2,52-0,84 (20H, m), 1,16 (3H, s), 0,87 (3H, s), 0,60 (1H, m), 0,42 (1H, m), 0,35 (1H, m), -0,09 (1H, m).
Preparación 39
7∀-Formamidometilandrostano-6,17-diona (II-bb)
Se preparó 3,3:17,17-Bis(etilendioxi)-7∀-aminoandrostano a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7-(E)hidroxiiminoandrostano (Prepn. 30, 1,61 g) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀-aminoandrostano (Prepn. 20). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1) para proporcionar una mezcla de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7∀-aminoandrostano y 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7!-aminoandrostano (1,19 g, mezcla 35/65).
A una disolución agitada de una mezcla 35/65 de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7∀-aminoandrostano y 3,3:17,17bis(etilendioxi)-7!-amino-androstano (1,17 g) bajo N2 en CH2Cl2 (35 mL) a 00C, se añadieron Et3N (1,67 mL) y cloruro de 9-fluorenilmetoxicarbonilo (1,39 g). Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con 5% NaHCO3, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/EtOAc 70/30) para proporcionar éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido [3,3:17,17-bis(etilendioxi)-androstano-7∀-il]carbámico (505 mg, 28%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 7,90 (2H, m), 7,71 (2H, m), 7,54 (1H, m), 7,43-7,22 (4H, m), 4,50-4,10 (3H, m), 3,90-3,80 (8H, m), 3,66 (1H, m), 1,90-0,80 (19H, m), 0,77 (6H, s), 0,70-0,65 (1H, m).
A una disolución agitada de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido [3,3:17,17-bis(etilendioxi)-androstano-7∀il]carbámico (464 mg) en THF seco (29 mL) a 00C, se añadió 1M fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1,13 mL). Después de completar la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La disolución se concentró hasta un volumen pequeño y se purificó por cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 26% 92/8/0,8) para proporcionar 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7∀-amino-metilandrostano (247 mg, 84%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 3,82-3,65 (8H, m), 2,81 (1H, m), 1,90-1,00 (22H, m), 0,77 (3H, s), 0,75 (3H, s).
Se preparó 3,3:17,17-Bis(etilendioxi)-7∀-formamidoandrostano con un rendimiento del 92% a partir de 3,3:17,17bis(etilendioxi)-7∀-aminometilandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀-formamidoandrostano (Prepn. 20). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,10 (1H, m), 7,98 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,89-3,20 (8H, m), 1,93-0,50 (20H, m), 0,80 (3H, s), 0,78 (3H, s).
El compuesto del título II-bb se preparó con un rendimiento del 97% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7∀formamido androstano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-metilenandrostano-3,17diona (II-ac, Prepn. 13). El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/Acetona 70/30). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 8,10 (1H, m), 7,98 (1H, m), 4,05 (1H, m), 2,50-0,70 (20H, m), 1,02 (3H, s), 0,80 (3H, s).
Preparación 40
7∀-Metoxicarbonilandrostano-3,17-diona (II-bc)
Se obtuvo 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7∀-hidroximetilandrostano (2,86 g, 95%) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6-hidroximetilandrostano (Prepn. 14) empezando a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7-metilenandrostano (Prepn. 33, 2,89 g). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/EtOAc 45/55). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 3,90-3,70 (8H, m), 3,50 (2H, m), 3,35 (1H, t), 2,05-0,66 (21H, m), 0,83 (3H, s), 0,80 (3H, s).
A una disolución de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7∀-hidroximetil-androstano (2,86 g) en DMSO (30 mL), se añadió IBX (3,95 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se paró por la adición de H2O (150 mL) y Et2O (150 mL). Después de agitar durante 15 min, la mezcla se filtró y la torta se lavó con Et2O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/EtOAc 75/35) para proporcionar 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7∀-formilandrostano (2,36 g, 83%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 9,96 (1H, d), 3,95-3,75 (8H, m), 2,50 (1H, m), 2,30-0,69 (20H, m), 0,89 (3H, s), 0,84 (3H, s).
Se preparó 7∀-Formilandrostano-3,17-diona con un rendimiento del 85% a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7∀formilandrostano (2,36 g) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-metilenandrostano3,17-diona (II-ac, Prepn. 13). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 9,95 (1H, d), 2,57-0,80 (21H, m), 0,95 (3H, s), 0,80 (3H, s).
A una suspensión agitada de 7∀-formilandrostano-3,17-diona (1,77 g) en t-ButOH (35 mL) y disolución acuosa de Na2HPO4 al 5% (21,5 mL), se añadió KMnO4 1N acuoso (35 mL). Después de 5 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se paró por la adición de disolución acuosa de NaHSO3 al 40%. La suspensión se filtró, se lavó con H2O y el filtrado se liofilizó. El residuo se recogió con H2O (50 mL) y se extrajo con EtOAc (4 x 70 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad para proporcionar 7∀carboxiandrostano-3,17-diona (1,80 g, 96%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 12,00 (1H, bb), 2,65 (1H, m), 2,45-0,70 (20H, m), 1,00 (3H, s), 0,79 (3H, s).
A una disolución agitada de 7∀-carboxiandrostano-3,17-diona (680 mg) en CH2Cl2 (30 mL) a 00C, se añadieron MeOH (160 ∃L), DMAP (20 mg) y EDAC (800 mg). Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, se añadió H2O y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/EtOAc 60/40) para proporcionar el compuesto del título II-bc (500 mg, 70%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 3,63 (3H,s), 2,85 (1H, m), 2,50-0,75 (20H, m), 1,12 (3H, s), 0,86 (3H, s).
Preparación 41
6-(E)-Hidroxiimino-7∀-hidroxiandrostano-3,17-diona (II-bd)
Una disolución de clorotrimetilsilano (3,7 mL) y LDA (15,6 mL, 1,5M en THF) en THF seco (15 mL) a -780C bajo nitrógeno se añadió gota a gota, en 30 minutos, a una disolución de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)androstano-6-ona (1,43 g) en THF (15 mL) a -780C. Después de 2 h, se añadió TEA (7,3 mL) a -200C seguido, después de 30', de la adición de NaHCO3 sólido. Después de extraer con EtOAc (3 x), los extractos orgánicos combinados se lavaron con
disolución salina concentrada (3 x), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, ciclohexano/EtOAc 90/10) para proporcionar 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6trimetilsililoxiandrost-6-eno (1,35 g, 80%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 4,67 (1H, m), 3,94-3,76 (8H,m), 2,31 (1H, m), 2,00-0,90 (17H, m), 0,86 (3H, s), 0,83 (3H, s), 0,17 (9H, s).
A una disolución agitada de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6-trimetilsililoxi-androst-6-eno (940 mg) en CH2Cl2 (50 mL) a 150C se añadió NaHCO3 sólido (683 mg) a -150C seguido de la adición de mCPBA (550 mg, 70%). Después de 1 h, se añadió TBAF (2,56 g) y se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se paró por la adición de disolución salina concentrada y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, nhexano/EtOAc 60/40) para proporcionar 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7∀-hidroxiandrostano-6-ona (660 mg, 80%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 5,63 (1H, d), 3,90-3,70 (8H, m), 3,53 (1H, m), 3,13 (1H, m), 2,00-1,00 (17H, m), 0,74 (3H, s), 0,62 (3H, s).
Se obtuvo 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6-(E)-hidroxiimino7∀-hidroxiandrostano (628 mg, 92%) a partir de 3,3:17,17bis(etilendioxi)-7∀-hidroxiandrostano-6-ona (660 mg) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (II-ah, Prepn. 18). El producto crudo se usó sin purificación en la etapa siguiente. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,42 (1H, s), 4,90 (1H, d), 4,80 (1H, m), 3,90-3,75 (8H, m), 2,75 (1H, m), 1,90-1,00 (17H, m), 0,73 (3H, s), 0,61 (3H, s).
El compuesto del título II-bd se preparó (500 mg, 60%) a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6-(E)-hidroxiimino-7∀hidroxiandrostano-6-ona (628 mg) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6metilenandrostano-3,17-diona (II-ac, Prepn. 13). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/acetona/CH2Cl2 40/30/30). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,76 (1H, s), 5,14 (1H, d), 5,02 (1H, m), 2,84 (1H, m), 2,70-1,10 (17H, m), 0,85 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Preparación 42
6∀-hidroximetilandrostano-3,7,17-triona (II-be)
Se preparó 3,3:17,17-Bis(etilendioxi)-7-trimetilsililoxiandrost-6-eno (1,82 g, 84%) a partir de 3,3:17,17bis(etilendioxi)androstano-7-ona (1,86 g) por el procedimiento descrito para la preparación de 3,3:17,17bis(etilendioxi)-6-trimetilsililoxiandrost-6-eno (Prepn. 41). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, nhexano/EtOAc 92/8). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,35 (1H, m), 3,90-3,70 (8H, m), 2,20-2,05 (1H, m), 1,90-0,90 (17H, m), 0,79 (3H, s), 0,69 (3H, s), 0,15 (9H, s).
A una disolución de 2,6-difenilfenol (3,80 g) en DCM (50 mL), se añadió trimetilaluminio (4 mL, 2M en hexanos). Después de 1 h, la mezcla se calentó a 00C y se añadió una disolución de trioxano (231 mg) en DCM (1 mL). Después de 1 h. la mezcla se enfrió a -780C y se añadió una disolución de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7trimetilsililoxiandrost-6-eno (1,21 g) en DCM (15 mL) y se agitó toda la noche a -200C. La reacción se paró por la adición de una disolución saturada de NaHCO3. La mezcla se filtró en una almohadilla de celite y se lavó con DCM. El filtrado se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta un volumen pequeño. Se añadió TBAF (2,8 mL, 1M en THF) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La disolución verde oliva se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, nhexano/EtOAc 30/70) para proporcionar 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀-hidroximetilandrostano-7-ona (783 mg, 72%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,05 (1H, t), 3,90-3,70 (8H, m), 3,50 (2H, m), 2,45-2,28 (2H, m), 2,101,95 (1H, m), 1,90-1,10 (16H, m), 1,05 (3H, s), 0,75 (3H, s).
El compuesto del título II-be se preparó (570 mg, 92%) a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀hidroximetilandrostano-7-ona (780 mg) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6metilenandrostano-3,17-diona (II-ac, Prepn. 13). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se usó sin purificación en la etapa siguiente. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,25 (1H, t), 3,55 (2H, m), 2,51 (2H, m), 2,10 (1H, m), 1,90-1,10 (16H, m), 0,95 (3H, s), 0,80 (3H, s).
Preparación 43
3!-[(R,S)-1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-3-il)carboniloxi]androstano-6,17-diona (II-bf)
A una suspensión agitada de 3!-terc-butildimetilsililoxiandrostano-6a,17!-diol (EP 0825197 A2, 6,21 g) en DMSO (160 mL), se añadió IBX (16,45 g) a temperatura ambiente. Después de 1,5 h, la mezcla se paró a temperatura ambiente por la adición de H2O (300 mL). Después de 15 min, la mezcla se filtró y la torta se lavó con H2O. La torta se extrajo con Et2O (4 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad para proporcionar 3!-terc-butildimetil-sililoxiandrostano-6,17-diona (0,36 g, 75%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 3,54 (1H, m), 2,47-1,08 (20H, m), 0,84 (9H, s), 0,77 (3H, s), 0,66 (1H, s), 0,01 (6H, s).
A una suspensión agitada de 3!-terc-butildimetilsililoxiandrostano-6,17-diona (2,00 g) en EtOH (20 mL), se añadió HCl al 37% (40 ∃L). Después de 3 h, la disolución se paró con NaHCO3 acuoso al 5% a pH 7. El disolvente orgánico se evaporó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (4 x 350 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4Cl acuoso saturado, disolución salina concentrada, H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, ciclohexano/EtOAc 90/10) para proporcionar 3!hidroxiandrostano-6,17-diona (1,25 g, 86%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,56 (1H, d), 3,31 (1H, m), 2,45-1,15 (20H, m), 0,77 (3H, s), 0,65 (3H, s).
Una disolución de 3!-hidroxiandrostano-6,17-diona (60, 15 mg), EDAC (75,7 mg), ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3piperidinacarboxílico (50,7 mg), DMAP (1,2 mg) en THF (1,9 mL) y H2O (100 ∃L) se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con THF, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, ciclohexano/EtOAc 10/90) para proporcionar el compuesto del título II-bf (49 mg, 50%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,62 (1H, m), 3,50-1,20 (29H, m), 1,35 (9H, s), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Preparación 44
3!-(N-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-ilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (II-bg)
Preparado con un rendimiento del 62% a partir de 3!-hidroxiandrostano-6,17-diona y ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4piperidincarboxílico por el procedimiento descrito en la Prepn. 43. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,65 (1H, m), 3,60-1,20 (29H, m), 1,35 (9H, s), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Preparación 45
3!-(N-(terc-Butoxicarbonil)azetidin-3-ilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (II-bh)
Preparado con un rendimiento del 65% a partir de 3!-hidroxiandrostano-6,17-diona y ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3azetidincarboxílico por el procedimiento descrito en la Prepn. 43. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,66 (1H, m), 4,50-1,00 (29H, m), 1,35 (9H, s), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Preparación 46
3!-(N-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-3R,S-ilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (II-bi)
Preparado con un rendimiento del 75% a partir de 3!-hidroxiandrostano-6,17-diona y ácido 3R,S-[1-(tercbutoxicarbonil)-pirrolidina-carboxílico por el procedimiento descrito en la Prepn. 43. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,59 (1H, m), 3,45-2,85 (5H, m), 2,40-1,10 (22H, m), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Preparación 47
3!-N-(terc-Butoxicarbonil)morfolin-2(R,S)-ilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (II-bj)
Preparado con un rendimiento del 77% a partir de 3!-hidroxiandrostano-6,17-diona y ácido R,S N-(tercbutoxicarbonil)morfolin-2-il carboxílico por el procedimiento descrito en la Prepn. 43. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,66 (1H, m), 4,15-2,50 (7H, m), 2,50-1,10 (20H, m), 1,35 (9H, s), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Preparación 48
3!-(N,N'-Bis(terc-butoxicarbonil)piperacin-2(R,S)-ilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (II-bk)
Preparado con un rendimiento del 85% a partir de 3!-hidroxiandrostano-6,17-diona y ácido R,S N,N'-bis(tercbutoxicarbonil)piperacin-2-ilcarboxílico por el procedimiento descrito en la Prepn. 43. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,72 (1H, m), 4,40-3,20 (7H, m), 2,60-1,15 (20H, m), 1,35 (18H, s), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Preparación 49
3∀-Mercapto-6-metilenandrostano-17-ona (II-bl)
A una disolución de trifenilfosfina (2,38 g) en THF (140 mL) enfriada a 00C, se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1,79 mL) gota a gota. Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron ácido tioacético (0,65 mL) y androstano-3!,6∀,17!-triol (2,00 g). Después de 2 h a 00C y toda la noche a temperatura ambiente, se añadió EtOAc. La mezcla se lavó con agua y la capa orgánica se evaporó a sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, ciclohexano/EtOAc 55:45) para proporcionar 3∀-acetiltioandrostano-6∀,17!-diol (1,60 g, 66%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,42 (1H, bb), 4,28 (1H, bb), 3,91 (1H, bb), 3,42 (1H, m), 3,11 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,00-0,80 (20H, m), 0,74 (3H, s), 0,60 (3H, s).
A una suspensión agitada de 3∀-acetiltioandrostano-6∀,17!-diol (1,40 g) en CH2Cl2 (50 mL), se añadieron NMNO (1,37 g), TPAP (68 mg) y tamices moleculares 4Å en polvo (2,1 g) a temperatura ambiente. Después de 2 h, seañadieron de nuevo NMNO (0,7 g), TPAP (34 mg) y tamices moleculares 4Å (1 g) y la reacción se agitó durante 1,5 h adicionales. El producto crudo se purificó por cromatografía flash (SiO2, ciclohexano/EtOAc 7:3) para proporcionar
53∀-acetiltioandrostano-6,17-diona (1,07 g, 76%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 3,99 (1H, bb), 2,55-1,20 (23H, m), 0,86 (3H, s), 0,79 (3H, s).
A una disolución agitada de 3∀-acetiltioandrostano-6,17-diona (600 mg) en THF (8 mL) enfriada a -500C, se añadió una disolución de iluro preparada a partir de bromuro de metiltrifenilfosfonio (1,47 g) en THF seco (8 mL) a -500C y terc-butóxido de potasio (484 mg). Después de 2 h, la temperatura se subió hasta temperatura ambiente. La mezcla 10 se paró por la adición de disolución acuosa de NaH2PO4 al 5% y se extrajo con EtOAc (2 x 60 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución acuosa de NaH2PO4 al 5%, disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (n-hexano/EtOAc 9/1) para proporcionar 3∀-acetiltio-6-metilenandrostano-17-ona (210 mg, rendimiento del 35%) y 3∀-mercapto-6metilenandrostano-17-ona (208 mg, rendimiento del 35%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): 3∀-acetiltio
15 6-metilenandrostano-17-ona: # 4,73 (1H, m), 4,39 (1H, m), 3,96 (1H, m), 2,44-0,84 (20H, m), 2,29 (3H, s), 0,75 (3H, s), 0,66 (3H, s); . 3∀-mercapto-6-metilenandrostano-17-ona: # 4,73 (1H, m), 4,38 (1H, m), 3,57 (1H, m), 2,52 (1H, d), 2,45-0,95 (20H, m), 0,76 (3H, s), 0,63 (3H, s).
A una disolución de 3∀-acetiltio-6-metilenandrostano-17-ona (210 mg) en MeOH (3 mL), se añadió 1N NaOH (0,6 mL). Después de 1 h a temperatura ambiente se añadió una disolución acuosa de NaH2PO4 al 5% y la mezcla se
20 extrajo con Et2O (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto del título (185 mg, 100%).
Preparación 50
3∀-Mercaptoandrostano-6,17-diona (II-bm)
A una suspensión de 3∀-acetiltioandrostano-6,17-diona (1,07 g) en MeOH (30 mL), se añadió propanotiolato de
25 sodio (0,28 g) y la reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con 1N HCl. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con disolución salina concentrada, y se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad para proporcionar 3∀-mercaptoandrostano-6,17diona (943 mg, 100%), usado sin purificación adicional. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 3,54 (1H, m), 2,77 (1H, m), 2,54 (1H, d), 2,45-1,10 (19H, m), 0,78 (3H, s), 0,66 (3H, s).
30 Preparación 51
3∀-[1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-3(S)-il)-(Z)-vinil]androstano-6,17-diona (II-bn)
Siguiendo el procedimiento descrito en EP 0825197 A2 y empezando a partir de androstano-3,6,17-triona (3,90 g), se obtuvieron 3!-formilandrostano-6,17-diona (2,40 g, 62%) y 3∀-formilandrostano-6,17-diona (0,78 g, 20%) después de separar por cromatografía flash (SiO2; CH2Cl2:EtOAc 9:1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): isómero
35 !: # 9,57 (1H, d), 2,45-1,10 (21H, m), 0,78 (3H, s), 0,66 (3H, s); isómero ∀: # 9,56 (1H, bs), 2,60-0,95 (21H, m), 0,76 (3H, s), 0,60 (3H, s).
Siguiendo el procedimiento descrito en US 006100279A y empezando a partir de 3∀-formilandrostano-6,17-diona (117 mg) y yoduro de [3-(S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidinilmetil]trifenilfosfonio (Prepn. 52, 318 mg), se obtuvo el compuesto del título II-bn después de cromatografía flash (SiO2, EtOAc/n-hexano 1/1) con un rendimiento del 73%.
40 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 5,82 (1H, t), 5,25 (1H, t), 3,55-3,05 (4H, m), 3,00-2,05 (7H, m), 2,001,10 (26H, m), 0,86 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Preparación 52
Yoduro de [3-(S)-1-(terc-Butoxicarbonil)-3-pirrolidinilmetil]trifenilfosfonio
Siguiendo el procedimiento descrito en US 006100279A y empezando a partir de (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2
45 pirrolidinmetanol (1,1 g), se obtuvo el compuesto del título (1,50 g) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 7,95-7,60 (15H, m), 3,95-3,65 (2H, m), 3,10-2,60 (3H, m), 1,90-1,70 (1H, m), 1,60-1,40 (1H, m), 1,30 (11H, m).
Preparación 53
3∀-[1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-3(R)-il)-(Z)-vinil]androstano-6,17-diona (II-bo)
50 Siguiendo el procedimiento descrito en US 006100279A y empezando a partir de 3∀-formilandrostano-6,17-diona (IIbp, Prepn. 51, 50 mg) y yoduro de [3-(R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidinilmetil]trifenilfosfonio (II-br, Prepn. 56, 136 mg), se obtuvo el compuesto del título II-bo después de cromatografía flash (SiO2; EtOAc/n-hexano 1/1), con un rendimiento del 62%. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 5,80 (1H, t), 5,20 (1H, t), 3,55-3,05 (4H, m), 3,00-2,05 (7H, m), 2,00-1,10 (26H, m), 0,85 (3H, s), 0,77 (3H, s).
Preparación 54
Yoduro de [3-(R)-1-(terc-Butoxicarbonil)-3-pirrolidinilmetil]trifenil-fosfonio
5 Siguiendo el procedimiento descrito en US 006100279A y empezando a partir de (R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2pirrolidinmetanol (1,10 g), se obtuvo el compuesto del título (1,00 g) como un aceite viscoso. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 7,95-7,60 (15H, m), 3,95-3,65 (2H, m), 3,10-2,60 (3H, m), 1,90-1,70 (1H, m), 1,60-1,40 (1H, m), 1,30 (11H, m).
Preparación 55
10 3∀-[1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il)-(Z)-vinil]androstano-6,17-diona (II-bp)
Siguiendo el procedimiento descrito en US 006100279A y empezando a partir de 3∀-formilandrostano-6,17-diona (Prepn. 51, 66 mg) y yoduro de [1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetil]trifenilfosfonio (Prepn. 56, 189 mg), se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía flash (SiO2; EtOAc/n-hexano 1/1), con un rendimiento del 50%. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 5,74 (1H, t), 5,19 (1H, t), 4,20-3,95 (2H, m), 3,00-1,05 (37H,
15 m), 0,85 (3H, s), 0,77 (3H, s).
Preparación 56
Yoduro de [1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinilmetil]trifenilfosfonio
Siguiendo el procedimiento descrito en US 006100279A y empezando a partir de 1-(terc-butoxicarbonil)-4piperidinmetanol (2,00 g), se obtuvo el compuesto del título (3,00 g) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz,
20 DMSO-d6, ppm de TMS): # 7,95-7,60 (15H, m), 3,80-3,50 (4H, m), 2,70-2,50 (2H, m), 2,00-1,80 (1H, m), 1,50-1,30 (11H, m), 1,30-1,10 (2H, m).
Preparación 57
3∀-[1-(terc-Butoxicarbonil)azetidin-3-il)-(Z)-vinil]androstano-6,17-diona (II-bq)
Siguiendo el procedimiento descrito en US 006100279A y empezando a partir de 3∀-formilandrostano-6,17-diona
25 (Prepn. 51, 100 mg) y yoduro de [1-(terc-butoxicarbonil)-3-azetidinilmetil]trifenilfosfonio (Prepn. 58, 265 mg), se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía flash (SiO2; EtOAc/n-hexano 1/1), con un rendimiento del 70%. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 5,82 (1H, t), 5,65 (1H, t), 4,15-3,95 (2H, m), 3,65-3,45 (3H, m), 2,60-1,10 (30H, m), 0,86 (3H, s), 0,77 (3H, s).
Preparación 58
30 Yoduro de [1-(terc-Butoxicarbonil)-3-azetidinilmetil]trifenilfosfonio
Siguiendo el procedimiento descrito en US 006100279A y empezando a partir de 1-(terc-butoxicarbonil)-3azetidinmetanol (600 mg), se obtuvo el compuesto del título (1,10 g) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 7,95-7,60 (15H, m), 4,10-3,90 (2H, m), 3,75-3,60 (2H, m), 3,50-3,30 (2H, m), 3,10-2,90 (1H, m), 1,35 (9H, s).
35 Preparación 59
6∀-Hidroximetil-7∀-hidroxiandrostano-3,17-diona (II-br)
A una disolución agitada de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-6∀-hidroximetilandrostano-7-ona (Prepn. 42) (2,00 g) en MeOH (100 mL), se añadió NaBH4 (270 mg) a 00C y la temperatura se subió hasta rt. Después de 1 h, la mezcla se paró por la adición de NaH2PO4 al 5% y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
40 disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se disolvió en dioxano (25 mL) y se añadió 1N HCl (8 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/CH2Cl2/acetona 50/25/25) para proporcionar el compuesto del título II-br con un rendimiento del 73%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 4,36 (1H, t), 4,26 (1H, d), 3,86 (1H, m), 3,43 (2H, m), 2,40-1,10 (19H, m), 0,99 (3H, s), 0,79 (3H, s).
45 Preparación 60
7∀-Metoximetilandrostano-3,17-diona (II-bs)
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 15 y empezando a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7∀hidroximetilandrostano (Prepn. 34, 2,00 g), se obtuvo el compuesto del título II-bs con un rendimiento del 70%. 1H
RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 3,30 (3H, s), 3,28 (2H, m), 2,53-0,75 (21H, m), 1,13 (3H, s), 0,90 (3H, s).
Preparación 61
7∀-Metoxiandrostano-3,17-diona (II-bt)
Siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn. 15 y empezando a partir de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-7∀hidroxiandrostano (Prepn. 35, 1,50 g), se obtuvo el compuesto del título II-bt con un rendimiento del 68%. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): # 3,35 (3H, s), 2,58-1,00 (21H, m), 0,96 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Preparación 62
(Z)
3-[(S)-3-N-(9H-Fluoren-9-ilmetil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (II-bu) y
(E)
3-[(S)-3-N-(9H-Fluoren-9-ilmetil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (II-bv)
Los compuestos del título se obtuvieron siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empezando a partir de 5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (II-aq, Prepn. 27, 1,6 g) y dihidrocloruro de 3-(S)pirrolidiniloxiamina (III-d, Prepn. 4, 840 mg). Al producto crudo (1,8 g, relación 55/45 de los isómeros E/Z) y Et3N (1,4 mL) en CH2Cl2 (18 mL) se añadió, bajo N2, a 00C, cloruro de 9-fluorenilmetoxicarbonilo (1,2 g). Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 al 5%, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2/acetona 85/15) para proporcionar (Z) 3-[(S)-3-N-(9H-fluoren-9-ilmetil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (II-bu, 920 mg) y (E) 3-[(S)-3-N-(9H-fluoren-9-ilmetil)pirrolidinil]oxiimino-5∀hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (II-bv, 930 mg). II-bu: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,70 (1H, bs), 7,90-6,90 (9H, m), 4,87 (1H, bs), 4,73 (1H, bs), 4,46-4,10 (2H, m), 3,35-3,10 (6H, m), 3,15 (1H, m), 3,00 (1H, m), 2.70-1,00 (17H, m), 0,84 (3H, s), 0,78 (3H, s). II-bv: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 10,60 (1H, bs), 7,90-6,90 (9H, m), 4,86 (1H, bs), 4,73 (1H, bs), 4,46-4,10 (2H, m), 3,35-3,10 (6H, m), 3,15 (1H, m), 3,00 (1H, m), 2.70-1,00 (17H, m), 0,84 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Preparación 63
6-(E)-Hidroxiiminoandrost-4-eno-3,17-diona (II-bw)
Una disolución de 3,3:17,17-bis(etilendioxi)-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano (Prepn. 27) (1,05 g) y pTSA H2O (4,00 g) en acetona (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La disolución se neutralizó por la adición de NaHCO3 acuoso al 5% y la acetona se evaporó. La suspensión acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, n-hexano/CH2Cl2/acetona 80/10/10) para proporcionar el compuesto del título II-bw con un rendimiento del 67%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 11,60 (1H, s), 5,90 (1H, s), 3,36 (1H, d), 2,60-1,15 (16H, m), 1,08 (3H, s), 0,82 (3H, s).
Preparación 64
Hidrocloruro de (RS) 3-Bromopirrolidina
A una disolución de (RS) 1-terc-butoxicarbonil-3-pirrolidinol (Prepn. 3) (3,00 g) en THF (90 mL), se añadió trifenilfosfina (12.4 g), y se vertió una disolución de CBr4 (15,4 g) en THF (90 mL) y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente orgánico se evaporó y el residuo se extrajo con EtOAc (4 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, ciclohexano/EtOAc 80/20) para proporcionar (RS) 1-tercbutoxicarbonil-3-bromopirrolidina con un rendimiento del 80% como un aceite amarillo. 1H-RMN (300 MHz, DMSOd6, ppm de TMS): # 4,85 (1H, m), 3,70-3,59 (1H, m), 3,55-2,10 (5H, m), 1,35 (9H, s).
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 75% siguiendo el procedimiento descrito en la Prepn.1. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): # 9,50 (2H, bb), 4,85 (1H, m), 3,70-3,59 (1H, m), 3,55-2,10 (5H, m).
Resultados Biológicos
Para ensayar la inhibición de la actividad enzimática de la ATPasa de Na+,K+, la ATPasa de Na+,K+ se purificó según Jorghensen (Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36) y Erdmann (Erdmann E. et al., Arzneim. Forsh., 1984, 34, 1314) y la inhibición se midió como % de hidrólisis de 32P-ATP en presencia y en ausencia del compuesto ensayado (Mall F. et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47; véase la Tabla 1).
Tabla 1. Inhibición de la ATPasa de Na+,K+ de Riñón de Perro
Ejemplo nº Inhibición de la ATPasa de Ejemplo nº Inhibición de la ATPasa de Na+,K+, CI50, ∃M Na+,K+, CI50, ∃M
I-aa 4,1 I-ab 0,26
I-ac 0,11 I-ad 0,83
I-ae 0,026 I-af 0,016
I-ag 0,11 I-ah 23
I-ai 11 I-aj 33
I-ak 41 I-al 1,3
I-am 0,21 I-an 0,58
I-ao 2,3 I-ap 0,38
I-aq 0,046 I-ar 0,026
I-as 0,32 I-at 0,14
I-au 0,16 I-av 0,016
I-aw 0,34 I-ax 0,26
I-ay 0,041 I-az 0,021
I-ba 0,22 I-bb 0,11
I-bc 0,058 I-bd 0,018
I-be 0,26 I-bf 7,6
I-bg 5,7 I-bh 0,012
I-bi 6,0 I-bj 0,48
I-bk 0,48 I-bl 92
I-bm 1,4 I-bn 95
I-bo 21 I-bp 0,041
I-bq 0,081 I-br 86
I-bs 1,9 I-bt 13
I-bu 0,11 I-bv 0,15
I-bw 0,039 I-bx 96
I-by 12 I-bz 94
I-ca 6,0 I-cb 0,089
I-cc 0,57 I-cd 0,038
I-ce 3,0 I-cf 4,0
I-cg 0,24 I-ch 0,16
I-ci 0,33 I-cj 0,22
I-ck 0,21 I-cl 0,15
I-cm 0,14 I-cn 0,34
I-co 0,024 I-cp 4,6
I-cq 0,96 I-cr 1,0 I-cs 0,013 I-ct 0,27 I-cu 2,6 I-cv 92 I-cw 11 I-cx 4,2 I-cy 4,2 I-cz 12 I-da 68 I-db 20 I-dc 95 I-dd 24 I-de 0,39 I-df 0,36 I-dg 0,89 I-dh 0,83 I-di 0,21 I-dj 0,036 I-dk 0,0058 I-dl 0,17 I-dm 8,1 I-dn 5,9 I-do 0,49 I-dp 1,2 I-dq 1,1 I-dr 0,87 I-ds 0,0067 I-dt 3,8 I-du 0,030 I-dv 0,22 I-dw 1,1 I-dx 0,050 digoxina 0,40 compuesto 22b 0,33
Además, los compuestos de la invención poseen características inotrópicas positivas, como se muestra por la infusión intravenosa lenta en cobayas anestesiados según Cerri (Cerri A. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2332) y tienen una baja toxicidad, es decir, una relación terapéutica mejor, cuando se comparan con esteroides
5 cardiotónicos estándar, por ejemplo, digoxina.
Los compuestos de la presente invención muestran una mayor eficacia y/o una relación terapéutica mejor y/o una duración de la acción más larga comparados con el compuesto 22b (hidrocloruro de (EZ) 3-(2aminoetoxiimino)androstano-6,17-diona) indicado por S. De Munari et al., en J. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654.
Se determinó la actividad de algunos compuestos de fórmula general (I) en los ensayos mencionados anteriormente
10 y los resultados se muestran en la Tabla 2 siguiente. La actividad inotrópica se muestra como el máximo incremento en la fuerza contráctil (Emax medido como +dP/dTmax), dosis que induce el máximo efecto inotrópico positivo (DEmax), potencia inotrópica (DE80, dosis que incrementa +dP/dTmax un 80%); la toxicidad, como relación entre la dosis letal y la potencia inotrópica, o relación de seguridad, (calculada para los animales muertos); la dosis máxima infundida en los animales supervivientes; la duración del efecto inotrópico como la disminución del efecto de la DEmax medido 20
15 minutos después del final de la infusión.
Tabla 2. Efecto Inotrópico y Dosis Letal en Cobayas Anestesiados.
Ejemplo Nº
Emax % DEmax DE80 Muertos/tratados Dosis Dosis %
incremento en +dP/dTmax
∃mol/kg ∃mol/kg letal/DE80 (relación de seguridad) máxima infundida disminución de Emax después de
20
min
desde
el
final de
la
infusión
I-ae
147 4,26 2,28 0/3 nd 6,4 74
I-am
221 15,3 3,87 0/3 nd 25,2 100
I-at
109 8,82 2,21 0/4 nd 25,0 16
I-au
164 23,3 11,0 0/4 nd 50,3 58
I-av
144 4,30 1,49 0/3 nd 6,3 100
I-az
244 18,4 6,69 0/3 nd 25,2 20
I-bb
147 6,39 3,70 0/3 nd 6,5 29
I-bc
183 5,08 1,89 0/3 nd 6,3 28
I-bh
173 3,80 1,91 0/3 nd 6,4 63
I-bp
226 1,80 0,37 4/4 36 4,3 100
I-bq
380 3,72 0,59 3/3 32 18,7 -
I-cl
187 6,34 3,34 0/3 nd 6,4 7
I-dp
358 43,6 3,92 2/2 49 148 -
digoxina
158 0,65 0,29 10/10 4,0 1,16 100
compuesto 22b
182 5,74 1,82 7/8 22,6 32,1 100
Como se indica en la Tabla 2, los compuestos mostraron efectos inotrópicos positivos con relaciones de seguridad
más altas que las mostradas por digoxina y el compuesto 22b. De hecho, las relaciones de seguridad (relaciones
dosis letal/DE80) fueron bien mayores o incluso no determinables, cuando no murió ningún animal; de forma
5 destacable, para algunos compuestos murió un porcentaje menor de animales en comparación con digoxina y el
compuesto 22b. Además, algunos compuestos mostraron una acción prolongada como se muestra por la
persistencia del efecto inotrópico después de parar la infusión (% disminución de Emax después de 20 min desde el
final de la infusión). Cuando no murió ningún animal, no se ensayaron dosis más altas ya que los incrementos
máximos en la fuerza contráctil fueron comparables o más altos que los mostrados por la digoxina y el compuesto 10 22b.
Se generaron datos adicionales sobre la duración más larga de la acción de los compuestos de la presente
invención y éstos se muestran en la Tabla 3, en la que se indican los resultados del metabolismo de los compuestos
en hepatocitos frescos de rata (de Sprague Dawley, machos, con pesos en el intervalo 285-295 gramos; viabilidad
80-90%; concentración 2.590.000-3.084.000 hepatocitos/ml; parámetro concentración nominal de ensayo: 45 ∃M) en
15 comparación con el compuesto 22b que se metaboliza casi completamente en 60 minutos.
Tabla 3. Metabolismo en hepatocitos de rata.
Ejemplo Nº % de compuesto metabolizado después de 60 minutos
I-am 12
I-an 21
I-be 42
I-bp 8
I-bw 24
I-cg 28
I-cj 20
I-cs 5
I-db 25
I-dk 5
compuesto 22b 95 Los compuestos de la presente invención también poseen actividad antihipertensora, como ensañan P. Ferrari et al., en Cardiovascular Drug Reviews, 1999, 17, 39-57, quienes demuestran que los compuestos que afectan la ATPasa de Na+,K+ pueden disminuir la presión sanguínea en modelos de hipertensión.
La capacidad de estos compuestos para disminuir la presión sanguínea se ensayó usando un modelo animal con 5 hipertensión inducida, en particular, ratas hechas hipertensas por la infusión crónica de ouabaína, según Ferrari P., et al., J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 285, 83-94.
El procedimiento adoptado para ensayar la actividad antihipertensora de los compuestos en el modelo mencionado anteriormente fue el siguiente: se midieron la presión sanguínea sistólica (SBP) y el ritmo cardiaco (HR) por un método de manguito en la cola indirecto. El efecto de disminución de la presión sanguínea se midió en ratas 10 hipertensas sensibles a ouabaína. El compuesto, suspendido en Metocel 0,5% (p/v), se administró diariamente a la dosis de 10 ∃g/kg/día por la boca durante cuatro semanas. SBP y HR se midieron semanalmente 6 horas después del tratamiento. La comparación son ratas sensibles a ouabaína (ratas OS) y ratas no hipertensas (control), ambas tratadas sólo con Metocel 0,5% (p/v). Como se muestra en la Tabla 4 siguiente, el tratamiento con un compuesto de la presente invención disminuye la presión sanguínea de ratas OS (170 mm Hg) casi hasta el nivel de las ratas
15 control (150 mm Hg).
Tabla 4. Caída de la presión sanguínea sistólica en ratas hipertensas sensibles a ouabaína (ratas os).
EJEMPLO nº RATAS SBP SBP SBP HR HR
mm Hg -mm Hg -% latidos/min %latidos/min
Comp. I-db 8 153,0 17,0 10,3 387 + 6,6
Ratas OS 8 170,0 --368 -
Control 8 150,0 --376

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de fórmula (I)
    en la que:
    5 A es C=N O, o CR6 CH=CH , en el que el átomo de carbono del extremo izquierdo en cualquiera de estos grupos está en la posición 3 del anillo androstano; donde: R6 es hidrógeno o hidroxi; B es un alquileno C1-C4 lineal o ramificado o puede ser un enlace sencillo de manera que la A está unida 10 directamente al heterociclo que contiene nitrógeno; Y es CH2, oxígeno, azufre o NR1, y cuando dos R1 están presentes al mismo tiempo pueden ser iguales o diferentes;
    R1 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi, metoxi, etoxi, o R1 es fenilalquilo (C1-C4) lineal o ramificado o C(=NR9)NHR10;
    R9 y R10, que pueden ser iguales o diferentes, son H, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o R9 y R10 pueden
    15 tomarse conjuntamente con los átomos de nitrógeno y el átomo de carbono guanidínico para formar un anillo mono heterocíclico no sustituido o sustituido, saturado o no saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, azufre o nitrógeno;
    R2 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, ONO2 o OR11;
    R11 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi, metoxi, etoxi, o R11 es 20 alilo o propargilo;
    cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y/o el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son un enlace doble, R3 y R4, siendo R3 y R4 iguales o diferentes, son O, con el significado de un grupo ceto, N OR12 o CR13R14;
    R12 es H, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxi, metoxi, 25 etoxi, o R12 es alilo o propargilo; R13
    y R14, que pueden ser iguales o diferentes, son H, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi, metoxi, etoxi, o R13 y R14, que pueden ser iguales o diferentes, son alilo, propargilo, F, COOR15, CN, CONR16R17, o R13 y R14 tomados conjuntamente forman un sustituyente cicloalquileno;
    R15 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi, metoxi, etoxi;
    30 R16 y R17, que pueden ser iguales o diferentes, son H, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o R16 y R17 pueden opcionalmente tomarse conjuntamente con el átomo de nitrógeno para formar un grupo heterocíclico;
    cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y/o el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces sencillos, R3 y/o R4, que pueden ser iguales o diferentes, son H,
    grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, vinilo, etinilo, COOR15, CN, CONR16R17, OR18, ONO2, NHCHO, NHCOCH3, CH=N OH, espirociclopropano, espirooxirano, en el que el grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi, metoxi, etoxi;
    R15, R16 y R17 son como se han definido anteriormente, R18 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi, metoxi, etoxi; R5 es H, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o grupo acilo C2-C6 cuando el enlace = en la posición 17 del
    esqueleto androstano es un enlace sencillo y, consecuentemente, el sustituyente restante en la posición 17 es H, y R5 no está presente cuando el enlace = en la posición 17 es un enlace doble con el significado de un grupo ceto; n es el número 0 ó 1 ó 2 ó 3;
    m es el número 0 ó 1 ó 2 ó 3; R15, R16, y R17, cuando están presentes en el mismo compuestos en posiciones diferentes, pueden ser iguales o diferentes,
    el símbolo
    es un enlace sencillo ∀ o ! o un diastereoisómero E o Z cuando está unido a un enlace doble,
    el símbolo = en las posiciones 4, 5, 6, 7 y 17 es, independientemente, un enlace sencillo o doble, y cuando es un enlace sencillo exocíclico en las posiciones 6, 7 ó 17, puede ser un enlace sencillo ∀ o !; con la condición siguiente: que al menos uno de R2, R3 y R4 en la misma estructura no es hidrógeno; las sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R2 y R4 representan H, el símbolo R3 representa oxígeno, con el significado de ceto; metileno, difluorometileno, hidroxiimino, metoxiimino, cuando el símbolo = en la posición 17 representa un doble enlace, mientras que los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo
    representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidiniloxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-oxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀-[2(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)vinil], las sales farmacéuticamente aceptables.
  3. 3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R2 y R4 representan H, el símbolo R3 representa ∀-hidroxi, ∀metilo, ∀-carbamoílo, ∀-metoxicarbonilo, ∀-hidroximetilo, ∀-(2-hidroxietilo), ∀-metoxi-metilo, ∀-nitroxi, ∀-formilamino, ∀-etinilo, !-hidroxi el símbolo = en la posición 17 representa un enlace doble, mientras que los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo
    representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidiniloxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-oxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀-[2(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)vinil], las sales farmacéuticamente aceptables.
  4. 4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R2 representa hidroxi, el símbolo R4 representa H, el símbolo R3 representa oxígeno, con el significado de ceto; metileno, difluorometileno, hidroxiimino, metoxiimino, cuando los símbolos = en la posición 6 que unen R3 y en la posición 17 representan enlaces dobles, mientras que los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo
    representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidiniloxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-oxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀-[2(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)vinil], las sales farmacéuticamente aceptables.
  5. 5. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R2 y R3 representan H, el símbolo R4 representa oxígeno, con el significado de ceto; metileno, difluorometileno, hidroxiimino, metoxiimino, cuando los símbolos = en la posición 7 que unen R4 y en la posición 17 representan un enlace doble, mientras que los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo
    representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidiniloxi)imino, (RS-3-pirrolidiniloxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀-[2(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)vinil], las sales farmacéuticamente aceptables.
  6. 6. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R2 y R3 representan H, el símbolo R4 representa ∀-hidroxi, ∀metilo, ∀-carbamoílo, ∀-metoxicarbonilo, ∀-hidroximetilo, ∀-metoximetilo, ∀-nitroxi, ∀-formilamino, ∀-etinilo, !-hidroxi, !-metilo, !-carbamoílo, !-metoxicarbonilo, !-hidroximetilo, !-metoximetilo, !-nitroxi, !-formilamino, !-etinilo, el símbolo = en la posición 17 representa un enlace doble, mientras que los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo
    representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidiniloxi)imino, (RS-3-pirrolidiniloxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀-[2(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)vinil], las sales farmacéuticamente aceptables.
  7. 7. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R2 representa hidroxi, los símbolos R3 y R4 representan H, el símbolo = en la posición 17 representa un enlace doble, mientras que los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo
    representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidiniloxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-oxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀-[2(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)vinil], las sales farmacéuticamente aceptables.
  8. 8. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R2 representa H, el símbolo R3 representa ∀-hidroximetilo y R4 representa ∀-hidroxi o ceto, cuando el símbolo = en la posición 17 representa un enlace doble, mientras que los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo
    representa (R-3-pirrolidiniloxi)imino, (S-3-pirrolidiniloxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-oxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀-[2(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinil], 3∀-[2-(piperidin-4-il)-(Z)vinil], las sales farmacéuticamente aceptables.
  9. 9. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo que consiste en:
    (E) 3-[3'-(R)-(1-metil) pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona; Hidrocloruro de (E) 3-(4-piperidil)oxiiminoandrostano-6,17-diona; Fumarato de (E,Z) 3-(3-azetidinil)oxiiminoandrostano-6,17-diona; Hidrocloruro de (E) 3-[3-(RS)-pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona;
    5 Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona; Hidrocloruro de (E) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona; Hidrocloruro de (Z) 3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona; Hidrocloruro de (E) 3-[3'-(RS)-Piperidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona;
    10 Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(S)-(1-metil) pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona; Hemifumarato de (E,Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-5a-hidroxiandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6a-hidroxiandrostan-17-ona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiimino-6a-hidroxiandrostan-17-ona; Hidrocloruro de nitrato de (E,Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-17-oxoandrostano-6∀-ilo;
    15 Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6-metilenandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6∀-hidroximetilandrostan-17-ona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6∀-metoximetilandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (Z,E) 3-(3-(R)-pirrolidiniloxiimino)-6∀-carbamoilandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (Z,E) 3-(3-(R)-pirrolidiniloxiimino)-6∀-metoxicarbonilandrostano-17-ona;
    20 Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona; Fumarato de (E) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6∀-metilandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6∀-metilandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6∀-formamidoandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6-difluorometilandrostan-17-ona;
    25 Hidrocloruro de (Z,E) 3-(3-(R)-pirrolidiniloxiimino)-6-(espirociclopropano)androstano-17-ona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6∀-etinilandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6∀-(2-hidroxietil)androstano-17-ona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-(3'-(R)-pirrolidiniloxiimino)-6-(E)-metoxiiminoandrostan-17-ona; Fumarato de (E,Z) 3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6-(E)-metoxiiminoandrostano-17-ona;
    30 Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(S)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino-6-(E)-metoxiiminoandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(R)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino-(E)-6-metoxiiminoandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-metilenandrostano-17-ona; Fumarato de (Z) 3-[3'-(S)-pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-metilenandrostano-17-ona; Fumarato de (E) 3-[3'-(S)-pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-metilenandrostano-17-ona;
    35 Fumarato de (E,Z) 3-[3'-(S)-pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-metilenandrostano-17-ona; Fumarato de (Z) 3-[3'-(R)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-metilen-androstano-17-ona; Fumarato de (E) 3-[3'-(R)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-metilenandrostano-17-ona;
    Fumarato de (Z) 3-[3'-(S)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-metilenandrostano-17-ona; Fumarato de (E) 3-[3'-(S)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-metilenandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-17-ona; Hemifumarato de (Z) 3-[3'-(S)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-17-ona; Fumarato de (E) 3-[3'-(S)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-17-ona; Fumarato de (Z) 3-[3'-(R)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-17-ona; Fumarato de (E) 3-[3'-(R)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-17-ona; Fumarato de (E,Z) 3-(3'-(S)-pirrolidiniloxiimino)-5∀-hidroxi-6-(E)-metoxiiminoandrostano-17-ona; Fumarato de (E,Z) 3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-metoxiiminoandrostano-17-ona; Fumarato de (Z) 3-[3'-(S)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-metoxiiminoandrostano-17-ona; Fumarato de (E) 3-[3'-(S)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-metoxiiminoandrostano-17-ona; Fumarato de (Z) 3-[3'-(R)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-metoxiiminoandrostano-17-ona; Fumarato de (E) 3-[3'-(R)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-metoxiiminoandrostano-17-ona; Fumarato de (E,Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiiminoandrostano-7,17-diona; Fumarato de (E,Z) 3-[3'-(S)-pirrolidinil]oxiiminoandrostano-7,17-diona; Fumarato de (E,Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona; Fumarato de (E,Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7(E)-metoxiiminoandrostan-17-ona; Fumarato de (E,Z) 3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7(E)-aliloxiiminoandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7-metilenandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7∀-hidroximetilandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7!-hidroximetilandrostano-17-ona; Fumarato de (E,Z) 3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7∀-hidroxiandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7∀-metilandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7!-metilandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E) 3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7!-metilandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (Z) 3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7!-metilandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (Z,E) 3-(3'-(R)-pirrolidiniloxiimino)-7-(espirociclopropano)androstano-17-ona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7∀-formamidoandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E) 3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7∀-metoxicarbonilandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-(3'-(R)-pirrolidiniloxiimino)-6-(E)-hidroxiimino-7∀-hidroxiandrostano-17-ona; Fumarato de (E,Z) 3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6∀-hidroximetilandrostano-7,17-diona; Fumarato de (E,Z) 3-[3'-(R)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino-6∀-hidroximetil-androstano-7,17-diona; Fumarato de (E,Z) 3-[3'-(S)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino-6∀-hidroximetil-androstano-7,17-diona; Formato de 3∀-[2-(Pirrolidin)-3-(S)-il)-(Z)-vinil]androstano- 6,17-diona; Formato de 3∀-[2-(Pirrolidin)-3-(R)-il)-(Z)-vinil]androstano- 6,17-diona;
    Formato de 3∀-[2-(Piperidin)-4-il]-(Z)-vinil]androstano- 6,17-diona; Formato de 3∀-[2-(Azetidin)-3-il]-(Z)-vinil]androstano-6,17-diona; Fumarato de (Z) 3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiimino]-6∀-hidroximetilandrostano-7,17-diona; Fumarato de (E) 3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiimino]-6∀-hidroximetilandrostano-7,17-diona;
    5 Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6∀-hidroximetil-7∀-hidroxi-androstano-17-ona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiimino-6∀-hidroximetil-7∀-hidroxi-androstano-17-ona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7∀-metoximetilandrostano-17-ona; Fumarato de (E,Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7∀-metoxiandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6∀,17!-diol;
    10 Hidrocloruro de (E,Z) 3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-6!-hidroxiandrostano -17-ona; Fumarato de (E,Z) 3-[3'-(R)-(1-metil)pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano -17-ona; Fumarato de (Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiimino-androstano -17-ona; Fumarato de (E) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiimino-androstano -17-ona; Fumarato de (Z) 3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiimino-androstano -17-ona;
    15 Fumarato de (E) 3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-(E)-hidroxiimino-androstano -17-ona; Fumarato de (E,Z) 3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiimino-6-(E)-hidroxiiminoandrost-4-eno-17-ona;
    (Z)
    3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiimino-6-(E)-hidroxiiminoandrost-4-eno-17-ona y
    (E)
    3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiimino-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-4-eno-17-ona.
  10. 10. Un proceso para la preparación de compuestos de la reivindicación 1, en los que A es C=N O que pueden 20 obtenerse a partir de la reacción entre un compuesto de fórmula (II)
    donde Q y Z representan conjuntamente un grupo ceto (=O), R2, R3, R4, R5 son como se han definido en la reivindicación 1,
    con un compuesto de fórmula general (III), donde R1, B, Y, m y n tienen los significados definidos como se ha definido en la reivindicación 1.
  11. 11. Un proceso para la preparación de compuestos de la reivindicación 1, en los que A es CR6 CH=CH , donde R6 es hidrógeno, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II)
    donde los símbolos R2, R3, R4, R5 y = tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y donde Q es CHO y Z es hidrógeno, con un compuesto de fórmula general (IX),
    donde W es R1N, PGN y R1, Y, m, n y B son como se han definido en la reivindicación 1, R19 es un alquilo C1-C6 o 10 arilo, Hal es halógeno, PG es un grupo protector y la eliminación opcional del grupo protector.
  12. 12.
    Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de las reivindicaciones 1-9 mezclado con al menos un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  13. 13.
    El compuesto según las reivindicaciones 1-9 para uso como medicamentos.
  14. 14.
    El compuesto según la reivindicación 13 para uso en el tratamiento de trastornos cardiovasculares. 15 15. El compuesto según la reivindicación, en el que dicho trastorno cardiovascular es fallo cardiaco y/o hipertensión.
  15. 16.
    El compuesto según las reivindicaciones 1-9 para uso en la inhibición de la ATPasa de Na+,K+.
  16. 17.
    El compuesto según las reivindicaciones 1-9 para uso en el tratamiento de una enfermedad causada por los efectos hipertensores de ouabaína endógena.
  17. 18.
    El compuesto según la reivindicación 17, para uso en el tratamiento de una enfermedad causada por los efectos 20 hipertensores de ouabaína endógena, en el que dicha enfermedad se elige del grupo que comprende progresión a
    fallo renal en enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD), hipertensión preeclámptica y proteinuria y progresión a fallo renal en pacientes con polimorfismos de aducina.
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