CN113461771B

CN113461771B - 钠钾atp酶抑制剂的制备方法

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Publication number: CN113461771B
Application number: CN202010242736.5A
Authority: CN
Inventors: 程民井; 钟李平; 顾辰辰; 李闯创
Original assignee: Southwest University of Science and Technology
Current assignee: Southwest University of Science and Technology
Priority date: 2020-03-31
Filing date: 2020-03-31
Publication date: 2022-09-30
Anticipated expiration: 2040-03-31
Also published as: CN113461771A

Abstract

本发明涉及一种钠钾ATP酶抑制剂的制备方法。上述钠钾ATP酶抑制剂的制备方法以结构式为

的化合物1经过多步反应，得到结构式为

Description

钠钾ATP酶抑制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种钠钾ATP酶抑制剂的制备方法。

背景技术

化合物bufospirostenin A是一种从蟾蜍中分离出的化合物，该化合物对钠钾ATP酶具有一定的抑制作用，然而从动物中提取量有限，限制了化合物bufospirostenin A的实际应用。

发明内容

基于此，有必要提供一种钠钾ATP酶抑制剂的制备方法，以通过化学合成的方法得到上述钠钾ATP酶抑制剂，增加其来源。

一种钠钾ATP酶抑制剂的制备方法，包括如下步骤：

在惰性气体保护下，将氢化钠与第一有机溶剂混合搅拌，然后加入结构式为

的化合物1、2-(2-碘乙基)-1,3-二氧戊环及第二有机溶剂混合反应，纯化得到结构式为

的化合物2；

将氯化镍、所述化合物2及硼氢化钠在第三有机溶剂中混合反应，然后纯化得到结构式为

的化合物3；

在惰性气体保护下，将所述化合物3、叔丁醇钾及对甲基苯磺酰甲基异腈在第四有机溶剂中混合反应，然后纯化得到结构式为

的化合物4；

在惰性气体下，将二异丁基氢化铝及化合物4在第五有机溶剂中混合，随后加入甲醇及甲醇钠混合反应，然后纯化得到结构式为

的化合物5；

在惰性气体保护下，将碳酸钾、所述化合物5及(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯在所述第二有机溶剂中进行混合反应，得到结构式为

的中间产物6，然后将所述中间产物6、二异丙胺、多聚甲醛和溴化亚铜在1,4-二氧六环中进行反应，纯化得到结构为

的化合物6；

在惰性气体保护下，将氯化铈、碘化钠及化合物6在第六有机溶剂中进行回流反应，得到中间产物7，然后在惰性气体保护下，将中间产物7、碳酸钾及(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯在所述第三有机溶剂中进行反应，纯化得到结构式为

的化合物7；

在四羰基二氯化二铑催化及加热条件下，将所述化合物7与一氧化碳进行反应，然后纯化得到结构式为

的化合物8；

在惰性气体保护下，将间氯过氧苯甲酸与化合物8在所述第五有机溶剂中进行反应，然后加入1,4-二氧六环、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、三丁基膦、甲酸和三乙胺在加热条件下进行反应，反应结束后纯化得到结构式为

的化合物9；

在惰性气体保护和加热条件下，将4-二甲氨基吡啶、乙酸酐和化合物9在第七有机溶剂中进行反应，然后降温加入第二有机溶剂和二异丁基氢化铝继续反应，纯化得到结构式为

的化合物10；

在惰性气体保护下，将4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、氯甲基甲醚和化合物10在第七有机溶剂中混合反应，反应结束后，除去惰性气体，换上氧气，然后加入乙醇、三苯基膦、二乙酰丙酮锰和苯硅烷继续反应，纯化得到结构式为

的化合物11；

在惰性气体保护下，将四氢铝锂与化合物11在第二有机溶剂中混合反应，然后纯化得到结构式为

的化合物12；

在惰性气体保护下，将重铬酸吡啶鎓、乙酸酐与化合物12在第五有机溶剂中混合反应，然后纯化得到结构式为

的化合物13；

在惰性气体保护下，将三甲基硅基甲基锂与所述化合物13在第八有机溶剂中混合反应，然后加入甲醇、对甲苯磺酸一水合物继续反应，反应结束后纯化得到结构式为

的化合物14；

在惰性气体保护下，将戴斯马丁试剂、亚硫酸钠与所述化合物14在第五有机溶剂中混合反应，然后加入四氢呋喃、三甲硅基咪唑、四丁基氟化铵继续反应，随后除去惰性气体，充入氧气，并加入乙醇、三苯基膦、二乙酰丙酮锰和苯硅烷继续反应，反应结束后纯化得到结构式为

的化合物15；

在惰性气体保护下，将4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、氯甲基甲醚和所述化合物15在第七有机溶剂中混合反应，反应结束后纯化得到结构式为

的化合物16；

在惰性气体保护下，将氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯和所述化合物16在第二有机溶剂中混合反应，反应结束后纯化得到结构式为

的化合物17；

在惰性气体保护下，将二异丙基氨基锂、所述化合物17与碘甲烷在第二有机溶剂中混合反应，反应结束后纯化得到结构式为

的化合物18；

在惰性气体保护下，将硼烷四氢呋喃络合物与所述化合物18在四氢呋喃中混合反应，然后加入氢氧化钠、过氧化氢继续反应，反应结束后纯化得到结构式为

的化合物19；

在惰性气体保护下，将戴斯马丁试剂、亚硫酸钠及化合物19在第五有机溶剂中混合反应，然后加入丙酮和水的混合物、2-甲基-2-丁烯、磷酸氢二钠和亚氯酸钠继续反应，最后加入三甲基硅烷化重氮甲烷反应，反应结束后纯化得到结构式为

的化合物20；

在惰性气体保护下，将硼氢化钠与化合物20在四氢呋喃与甲醇的混合溶剂中混合反应，然后加入四丁基氟化铵继续反应，反应结束后纯化得到结构式为

的化合物21；

在惰性气体保护下，将吡啶、二氯亚砜与化合物21在二氯甲烷中混合反应，反应结束后纯化得到结构式为

的化合物22；及

在惰性气体保护下，将叔丁基锂、结构式为

的化合物的乙醚溶液与化合物22混合反应，然后加入甲醇和盐酸的混合溶液，升温反应，反应结束后纯化得到结构式为

的钠钾ATP酶抑制剂。

在其中一个实施例中，所述第一有机溶剂为二甲基亚砜，所述第二有机溶剂为四氢呋喃，所述第三有机溶剂为甲醇，所述第四有机溶剂为乙二醇二甲醚，所述第五有机溶剂为二氯甲烷，所述第六有机溶剂为乙腈，所述第七有机溶剂为1,2-二氯乙烷，所述第八有机溶剂为乙醚；及/或，

所述将所述化合物3、叔丁醇钾及对甲基苯磺酰甲基异腈在第四有机溶剂中混合反应的步骤中，反应温度为0℃～25℃；及/或，

所述将二异丁基氢化铝及所述化合物4在第五有机溶剂中混合的步骤中，温度为─60℃～─78℃；及/或，

所述将碳酸钾、所述化合物5及(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯在所述第二有机溶剂中进行混合反应的步骤中，温度为0℃～25℃；及/或，

所述将间氯过氧苯甲酸与所述化合物8在所述第五有机溶剂中进行反应的步骤中，温度为0℃～25℃；及/或，

所述降温加入第二有机溶剂和二异丁基氢化铝继续反应的步骤中，温度为─60℃～─78℃；及/或，

所述将4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、氯甲基甲醚和所述化合物10在第七有机溶剂中混合反应的步骤中，温度为25℃～50℃；及/或，

所述将四氢铝锂与所述化合物11在第二有机溶剂中混合反应的步骤中，温度为0℃～30℃；及/或，

所述将硼烷四氢呋喃络合物与所述化合物18在四氢呋喃中混合反应的步骤中，温度为0℃～25℃；及/或，

所述将叔丁基锂、结构式为

的化合物的乙醚溶液与化合物22混合反应的步骤中，温度为─70℃～─78℃，所述加入甲醇和盐酸的混合溶液，升温反应的步骤中，温度为20℃～30℃。

在其中一个实施例中，所述纯化得到结构式为

的钠钾ATP酶抑制剂的步骤具体为：向反应后的试剂中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，萃取后的有机相经干燥、过滤、浓缩，得到抑制剂粗品，将所述抑制剂粗品经硅胶柱层析进行纯化，得到所述钠钾ATP酶抑制剂。

在其中一个实施例中，所述第三有机溶剂为甲醇，所述将氯化镍、化合物2及硼氢化钠在第三有机溶剂中反应的步骤具体为：在─78℃条件下，将氯化镍加入到化合物2的甲醇溶液中，随后加入硼氢化钠，并搅拌20min～40min，然后在20min～40min内将温度升至─70℃，并在─70℃下继续搅拌反应20min。

在其中一个实施例中，所述将所述中间产物7、碳酸钾及(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯在第三有机溶剂中进行反应的步骤为：在惰性气体保护且0℃～5℃条件下，将所述中间产物7、碳酸钾及(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯在第三有机溶剂中混合，然后升温至20℃～30℃下，反应10h～15h。

在其中一个实施例中，所述在四羰基二氯化二铑催化及加热条件下，将化合物7与一氧化碳进行反应的步骤中，还加入了甲苯作为溶剂，加热的温度为80℃～110℃。

在其中一个实施例中，所述将戴斯马丁试剂、亚硫酸钠与化合物14混合反应的温度为0℃～10℃，加入四氢呋喃、三甲硅基咪唑、四丁基氟化铵继续反应的步骤中，温度为25℃～30℃。

在其中一个实施例中，所述在惰性气体保护下，将二异丙基氨基锂、化合物17与碘甲烷在第二有机溶剂中混合反应的步骤为：在惰性气体保护且─70℃～─78℃条件下，将二异丙基氨基锂与化合物17在四氢呋喃中混合搅拌1h～2h，然后加入将碘甲烷搅拌1h～2h后，再升温至─40℃，继续搅拌2h～3h。

在其中一个实施例中，所述在惰性气体保护下，将4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、氯甲基甲醚和化合物10在第七有机溶剂中混合反应，反应结束后，除去惰性气体，换上氧气，然后加入乙醇、三苯基膦、二乙酰丙酮锰和苯硅烷继续反应的步骤中，还得到了结构式为

的化合物11’，所述钠钾ATP酶抑制剂的制备步骤还包括由所述化合物11’制备得到所述化合物13的步骤。

在其中一个实施例中，所述由所述化合物11’制备得到所述化合物13的步骤包括：

在惰性气体保护及0℃～30℃条件下，将四氢铝锂与所述化合物11’在第二有机溶剂中混合反应，然后纯化得到结构式为

的化合物12’；

在惰性气体保护下，将重铬酸吡啶鎓与所述化合物12’在第五有机溶剂中混合反应，然后纯化得到结构式为

的化合物13’；

在惰性气体保护及0℃～30℃条件下，将六甲基二硅基胺基锂与化合物13’在第二有机溶剂中混合反应，然后纯化得到所述化合物13。

上述钠钾ATP酶抑制剂的制备方法以结构式为

的化合物1经过多步反应，得到结构式为

的钠钾ATP酶抑制剂。通过上述化学合成方法制备得到的钠钾ATP酶抑制剂，增加了该钠钾ATP酶抑制剂的来源，有利于其广泛应用。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将结合具体实施方式对本发明进行更全面的描述。具体实施方式中给出了本发明的较佳的实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体地实施例的目的，不是旨在于限制本发明。

一实施方式的钠钾ATP酶抑制剂的制备方法，包括如下步骤S110～步骤S320：

步骤S110：在惰性气体保护下，将氢化钠与第一有机溶剂混合搅拌，然后加入结构式为

的化合物1、2-(2-碘乙基)-1,3-二氧戊环及第二有机溶剂在混合反应，纯化得到结构式为

的化合物2。

其中，惰性气体选自氩气及氮气中的一种。第一有机溶剂为二甲基亚砜。第二有机溶剂为四氢呋喃。氢化钠化学性质较活泼，惰性气体能够保护氢化钠。具体地，将氢化钠与第一有机溶剂混合搅拌的步骤包括：在25℃条件下，将氢化钠加入到二甲基亚砜中，然后升温至55℃搅拌2h。

混合反应的步骤包括：将化合物1溶于四氢呋喃中，并加入到氢化钠的二甲基亚砜溶液中，搅拌1h，然后降温至0℃，加入2-(2-碘乙基)-1,3-二氧戊环的四氢呋喃溶液，随后升温至25℃反应12h。

纯化得到化合物2的步骤包括：向反应后的溶液中加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，然后用乙醚进行萃取，有机相用无水硫酸钠进行干燥、过滤，得到粗品2，粗品2进行柱层析纯化，得到化合物2。其中，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为0％～10％。

在其中一个实施例中，步骤S110为：在惰性气体气保护且25℃条件下，将氢化钠加入到二甲基亚砜溶液中，并升温至55℃搅拌2h。然后将化合物1的四氢呋喃溶液加入至上述氢化钠的二甲基亚砜溶液中，并搅拌1h。再降温至0℃，加入2-(2-碘乙基)-1,3-二氧戊环的四氢呋喃溶液，随后升至25℃，并搅拌过夜。反应结束后，向反应后的溶液中加入饱和氯化铵溶液淬灭，再用乙醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得粗品2。将粗品2经过硅胶柱层析进行纯化，得到化合物2。

通过步骤S110能够使化合物1进行烷基化反应得到化合物2，化合物2为一种黄色油状液体。

步骤S120：将氯化镍、化合物2及硼氢化钠在第三有机溶剂中反应，然后纯化得到结构式为

的化合物3。

其中，氯化镍以六水合氯化镍(NiCl₂·6H₂O)的形式加入。在其中一个实施例中，氯化镍、化合物2及硼氢化钠的摩尔比为5:1:15。第三有机溶剂为甲醇。

具体地，步骤S120中的反应温度为─70℃～─78℃。将氯化镍、化合物2及硼氢化钠在第三有机溶剂中反应的步骤为：在─78℃条件下，将六水合氯化镍加入到化合物2的甲醇溶液中，随后分3次加入硼氢化钠，并搅拌20min～40min。然后20min～40min内将温度升至─70℃，并在该温度下搅拌反应20min。

具体地，纯化得到化合物3的步骤包括：向反应后的试剂中加入丙酮，然后滴加饱和氯化铵水溶液，升温至室温，除去甲醇和丙酮，然后用乙酸乙酯进行萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩得到粗品3，将粗品3经硅胶柱层析纯化，得到化合物3。

其中，丙酮的加入量与饱和氯化铵水溶液的加入量的体积比为1:1。将粗品3经硅胶柱层析纯化的步骤中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为0％～10％。

通过步骤S120，将化合物2进行还原反应，得到化合物3。该化合物3为一种黄色油状液体化合物。

步骤S130：在惰性气体保护下，将化合物3、叔丁醇钾及对甲基苯磺酰甲基异腈在第四有机溶剂中混合反应，然后纯化得到结构式为

的化合物4。

其中，第四有机溶剂为乙二醇二甲醚。具体地，步骤S130中，混合反应的温度为0℃～25℃。混合反应的步骤为：在惰性气体保护下，将化合物3的乙二醇二甲醚溶液加入到叔丁醇钾的叔丁醇溶液中，在0℃下加入对甲基苯磺酰甲基异腈的乙二醇二甲醚溶液，随后升至25℃，反应2h。

在其中一个实施例中，化合物3、叔丁醇钾及对甲基苯磺酰甲基异腈的摩尔比为1:10:2。

具体地，纯化得到化合物4的步骤包括：向反应后的试剂中加入碳酸氢钠水溶液进行淬灭，然后用乙醚进行萃取，萃取后的有机相经干燥、过滤、浓缩，得到粗品4，对粗品4进行硅胶柱层析纯化，得到化合物4。化合物4为一种黄色油状液体。硅胶柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为0％～10％。

步骤S140：在惰性气体下，将二异丁基氢化铝及化合物4在第五有机溶剂中混合，随后加入甲醇及甲醇钠混合反应，然后纯化得到结构式为

的化合物5。

其中，将二异丁基氢化铝及化合物4在第五有机溶剂中混合的步骤中，温度为─60℃～─78℃。混合反应的步骤具体为：将二异丁基氢化铝加入到化合物4的二氯甲烷溶液中，搅拌3h，然后加入甲醇及甲醇钠，继续反应24h。

纯化得到化合物5的步骤包括：向反应后的试剂中加入饱和酒石酸钾钠水溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯进行萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，得到粗品5，将粗品5经硅胶柱层析进行纯化，得到化合物5。化合物5为一种黄色油状液体。

其中，用乙酸乙酯进行萃取的过程中，萃取3次，每次所用的乙酸乙酯的体积与酒石酸钾钠水溶液的体积相同。硅胶柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为3％～20％。

通过步骤S140能够将化合物4通过二异丁基氢化铝还原，再在甲醇钠和甲醇的作用下得到化合物5。

步骤S150：在惰性气体保护下，将碳酸钾、化合物5及(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯在第二有机溶剂中进行混合反应，得到结构式为

的中间产物6，然后将中间产物6、二异丙胺、多聚甲醛和溴化亚铜在1,4-二氧六环中进行反应，纯化得到化合物6。

步骤S150中，混合反应的步骤中，温度为0℃～25℃。混合反应的步骤具体为：在惰性气体保护且0℃条件下，将碳酸钾与化合物5和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯在第二有机溶剂中混合，然后升温至25℃搅拌反应12h。

纯化得到化合物6的步骤具体包括：向反应后的试剂中加入饱和氯化铵水溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯进行萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，得到粗品6，对粗品6进行硅胶柱层析纯化，得到化合物6。化合物6为一种黄色油状液体。硅胶柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为1％～2.5％。

步骤S160：在惰性气体保护下，将氯化铈、碘化钠及化合物6在第六有机溶剂中进行回流反应，得到中间产物7，然后在惰性气体保护下，将中间产物7、碳酸钾及(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯在第三有机溶剂中进行反应，纯化得到结构式为

的化合物7。

在其中一个实施例中，氯化铈及化合物6的摩尔比为2:1。得到中间产物7的步骤之前还包括纯化的步骤，具体地，纯化的步骤为：向反应后的试剂中加入饱和氯化铵水溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯进行萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，得到中间产物7。

具体地，将中间产物7、碳酸钾及(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯在第三有机溶剂中进行反应的步骤中，温度为0℃～25℃。具体地，在第三有机溶剂中进行反应的步骤包括：在惰性气体保护且0℃～5℃条件下，将中间产物7、碳酸钾及(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯在第三有机溶剂中混合，然后升温至20℃～30℃下，反应10h～15h。

纯化得到化合物7的步骤具体包括：向反应后的试剂中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯进行萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩得到粗品7，将粗品7经硅胶柱层析进行纯化，得到化合物7。化合物7为一种黄色油状液体。硅胶柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为1％～4％。

通过步骤S160使得化合物6先在氯化铈作用下脱去缩醛保护基，得到中间产物7，然后将中间产物7在(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯作用下，得到化合物7。

步骤S170：在四羰基二氯化二铑催化及加热条件下，将化合物7与一氧化碳进行反应，然后纯化得到结构式为

的化合物8。

步骤S170中加热的温度为80℃～110℃。步骤S170反应的步骤中，还加入了甲苯作为溶剂。

纯化得到化合物8的步骤包括：将反应后的试剂进行浓缩，得到粗品8，将粗品8经硅胶柱层析进行纯化，得到化合物8。柱层析过程中所用到的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，其中，乙酸乙酯的体积含量为6％～20％。化合物8为一种淡黄色固体。

步骤S180：在惰性气体保护下，将间氯过氧苯甲酸与化合物8在第五有机溶剂中进行反应，然后加入1,4-二氧六环、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、三丁基膦、甲酸和三乙胺在加热条件下进行反应，反应结束后纯化得到结构式为

的化合物9。

具体地，第五有机溶剂为二氯甲烷。步骤S180中，在第五溶剂中反应的温度为0℃～25℃。具体地，在惰性气体保护下，将间氯过氧苯甲酸与化合物8在第五有机溶剂中进行反应的步骤包括：在氩气保护且0℃条件下，将间氯过氧苯甲酸加入到化合物8的二氯甲烷溶液中，然后升至常温，搅拌反应12h。在加热条件下进行反应的步骤中，温度为50℃。

纯化得到化合物9的步骤具体为：向反应后的试剂中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯进行萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，得到粗品9，将粗品9经硅胶柱层析进行纯化，得到化合物9。化合物9为一种白色固体。柱层析过程中所使用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为2％～10％。

步骤S190：在惰性气体保护和加热条件下，将4-二甲氨基吡啶、乙酸酐和化合物9在第七有机溶剂中进行反应，然后降温加入第二有机溶剂和二异丁基氢化铝继续反应，纯化得到结构式为

的化合物10。

步骤S190中，第七有机溶剂为1,2-二氯乙烷。加热的温度为60℃。降温加入第二有机溶剂和二异丁基氢化铝继续反应的步骤中，温度为─60℃～─78℃。纯化得到化合物10的步骤包括：向反应后的试剂中加入饱和酒石酸钾钠水溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯进行萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩得到粗品10，将粗品10经硅胶柱层析进行纯化，得到化合物10。化合物10为一种白色泡沫状固体。柱层析过程中所使用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为10％～50％。

步骤S200：在惰性气体保护下，将4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、氯甲基甲醚和化合物10在第七有机溶剂中混合反应，反应结束后，除去惰性气体，换上氧气，然后加入乙醇、三苯基膦、二乙酰丙酮锰和苯硅烷继续反应，纯化得到结构式为

的化合物11。

具体地，第七有机溶剂为1,2-二氯乙烷。在第七有机溶剂中混合反应的时间为12h。步骤S200中，在第七有机溶剂中混合反应的步骤中，温度为25℃～50℃。

纯化得到化合物11的步骤具体包括：向反应后的试剂中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯进行萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，得到粗品11，将粗品11经硅胶柱层析进行纯化，得到化合物11。该化合物为一种黄色油状化合物。柱层析过程中所使用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为5％～33％。

进一步地，步骤S200中，还得到了结构式为

的化合物11’，钠钾ATP酶抑制剂的制备步骤还包括由化合物11’制备得到化合物13的步骤。具体地，由化合物11’制备得到化合物13的步骤包括：

在惰性气体保护及0℃～30℃条件下，将四氢铝锂与化合物11’在第二有机溶剂中混合反应，然后纯化得到结构式为

的化合物12’；

在惰性气体保护下，将重铬酸吡啶鎓与化合物12’在第五有机溶剂中混合反应，然后纯化得到结构式为

的化合物13’；

在惰性气体保护及0℃～30℃条件下，将六甲基二硅基胺基锂与化合物13’在第二有机溶剂中混合反应，然后纯化得到化合物13。

步骤S210：在惰性气体保护下，将四氢铝锂与化合物11在第二有机溶剂中混合反应，然后纯化得到结构式为

的化合物12。

具体地，将四氢铝锂与化合物11在第二有机溶剂中混合反应的步骤中，温度为0℃～30℃。纯化得到化合物12的步骤包括：向反应后的试剂中加入饱和酒石酸钾钠水溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，得到粗品12，将粗品12经硅胶柱层析进行纯化，得到化合物12。该化合物12为一种白色固体化合物。柱层析过程中所使用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为10％～50％。

步骤S220：在惰性气体保护下，将重铬酸吡啶鎓、乙酸酐与化合物12在第五有机溶剂中混合反应，然后纯化得到结构式为

的化合物13。

具体地，第五有机溶剂为二氯甲烷，混合反应的步骤为：将重铬酸吡啶鎓加入到化合物12的二氯甲烷溶液中，搅拌2h，然后加入乙酸酐，继续反应1h。

纯化得到化合物13的步骤具体为：向反应后的试剂中加入饱和亚硫酸钠水溶液进行淬灭，然后用二氯甲烷萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，得到粗品13，将粗品13经硅胶柱层析进行纯化，得到化合物13。该化合物13为一种白色泡沫状固体。柱层析过程中所使用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为10％～30％。

步骤S230：在惰性气体保护下，将三甲基硅基甲基锂与化合物13在第八有机溶剂中混合反应，然后加入甲醇、对甲苯磺酸一水合物继续反应，反应结束后纯化得到结构式为

的化合物14。

其中，第八有机溶剂为乙醚。纯化得到化合物14的步骤具体包括：向反应后的试剂中加入碳酸氢钠水溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，得到粗品14，将粗品14经硅胶柱层析进行纯化，得到化合物14。该化合物14为一种白色固体。柱层析过程中所使用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为10％～50％。

步骤S240：在惰性气体保护下，将戴斯马丁试剂、亚硫酸钠与化合物14在第五有机溶剂中混合反应，然后加入四氢呋喃、三甲硅基咪唑和四丁基氟化铵继续反应，随后除去惰性气体，充入氧气，并加入乙醇、三苯基膦、二乙酰丙酮锰和苯硅烷继续反应，反应结束后纯化得到结构式为

的化合物15。

其中，将戴斯马丁试剂、亚硫酸钠与化合物14混合反应的温度为0℃～10℃，加入四氢呋喃、三甲硅基咪唑、四丁基氟化铵继续反应的步骤中，温度为25℃～30℃。

纯化得到化合物15的步骤具体为：向反应后的试剂中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，得到粗品15，将粗品15经硅胶柱层析进行纯化，得到化合物15。化合物15为一种白色固体化合物。柱层析过程中所使用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为5％～50％。

步骤S250：在惰性气体保护下，将4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、氯甲基甲醚和化合物15在第七有机溶剂中混合反应，反应结束后纯化得到结构式为

的化合物16。

其中，混合反应的步骤中，温度为25℃～50℃。纯化得到化合物16的步骤具体为：向反应后的试剂中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭，然后用二氯甲烷萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，得到粗品16，将粗品16经硅胶柱层析进行纯化，得到化合物16。化合物16为一种黄色油状化合物。柱层析过程中所使用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为3％～25％。

步骤S260：在惰性气体保护下，将氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯和化合物16在第二有机溶剂中混合反应，反应结束后纯化得到结构式为

的化合物17。

其中，步骤S260中混合反应的步骤具体为：在0℃及惰性气体保护下，将氢化钠加入到膦酰基乙酸三乙酯的四氢呋喃溶液中，升温至25℃搅拌1h，然后加入化合物16继续反应2天。

纯化得到化合物17的步骤具体为：向反应后的试剂中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，得到粗品17，将粗品17经硅胶柱层析进行纯化，得到化合物17。该化合物17为一种黄色油状化合物。柱层析过程中所使用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为10％～33％。

步骤S270：在惰性气体保护下，将二异丙基氨基锂、化合物17与碘甲烷在第二有机溶剂中混合反应，反应结束后纯化得到结构式为

的化合物18。

具体地，第二有机溶剂为四氢呋喃，将二异丙基氨基锂、化合物17与碘甲烷在第二有机溶剂中混合反应的步骤中，温度为─40℃～─78℃。具体地，在第二有机溶剂中混合反应的步骤包括：在惰性气体保护且─70℃～─78℃条件下，将二异丙基氨基锂与化合物17在四氢呋喃中混合搅拌1h～2h，然后加入将碘甲烷搅拌1h～2h后，再升温至─40℃，继续搅拌2h～3h。

纯化得到化合物18的步骤具体为：向反应后的试剂中加入饱和亚硫酸钠水溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，得到粗品18，将粗品18经硅胶柱层析进行纯化，得到化合物18。该化合物18为一种黄色油状化合物。柱层析过程中所使用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为50％。

化步骤S280：在惰性气体保护下，将硼烷四氢呋喃络合物与化合物18在第二有机溶剂中混合反应，然后加入氢氧化钠、过氧化氢继续反应，反应结束后纯化得到结构式为

的化合物19。

将硼烷四氢呋喃络合物与化合物18在四氢呋喃中混合反应的步骤中，温度为0℃～25℃。纯化得到化合物19的步骤具体为：向反应后的试剂中加入饱和亚硫酸钠水溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，得到粗品19，将粗品19经硅胶柱层析进行纯化，得到化合物19。该化合物19为一种黄色油状化合物。柱层析过程中所使用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为5％～33％。

步骤S290：在惰性气体保护下，将戴斯马丁试剂、亚硫酸钠及化合物19在第五有机溶剂中混合反应，然后加入丙酮和水的混合物、2-甲基-2-丁烯、磷酸氢二钠和亚氯酸钠继续反应，最后加入三甲基硅烷化重氮甲烷反应，反应结束后纯化得到结构式为

的化合物20。

其中，第五有机溶剂为二氯甲烷。将戴斯马丁试剂、亚硫酸钠及化合物19在第五有机溶剂中混合反应的步骤为：在0℃下，将戴斯马丁试剂加入到化合物19的二氯甲烷溶液中搅拌1h，然后加入亚硫酸钠继续搅拌15min。

纯化得到化合物20的步骤具体为：向反应后的试剂中加入保护碳酸氢钠水溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，得到粗品20，将粗品20经硅胶柱层析进行纯化，得到化合物20。该化合物20为一种黄色油状化合物。柱层析过程中所使用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为5％～33％。

步骤S300：在惰性气体保护下，将硼氢化钠与化合物20在四氢呋喃与甲醇的混合溶剂中混合反应，然后加入四丁基氟化铵继续反应，反应结束后纯化得到结构式为

的化合物21。

纯化得到化合物21的步骤具体为：向反应后的试剂中加入保护碳酸氢钠水溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，得到粗品21，将粗品21经硅胶柱层析进行纯化，得到化合物21。该化合物21为一种白色泡沫状化合物。柱层析过程中所使用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为50％。

步骤S310：在惰性气体保护下，将吡啶、二氯亚砜与化合物21在第五有机溶剂中混合反应，反应结束后纯化得到结构式为

的化合物22。

纯化得到化合物22的步骤具体为：向反应后的试剂中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭，然后用二氯甲烷萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，得到粗品22，将粗品22经硅胶柱层析进行纯化，得到化合物22。该化合物22为一种黄色油状化合物。柱层析过程中所使用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为50％。

步骤S320：在惰性气体保护下，将叔丁基锂、结构式为

的钠钾ATP酶抑制剂。

其中，将叔丁基锂、结构式为

的化合物的乙醚溶液与化合物22混合反应的步骤中，温度为─70℃～─78℃，加入甲醇和盐酸的混合溶液，升温反应的步骤中，温度为20℃～30℃。具体地，盐酸为浓盐酸，浓度为12mol/L。纯化得到钠钾ATP酶抑制剂的步骤具体为：向反应后的试剂中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，得到抑制剂粗品，将抑制剂粗品经硅胶柱层析进行纯化，得到钠钾ATP酶抑制剂。该钠钾ATP酶抑制剂为一种白色固体化合物。柱层析过程中所使用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为20％～80％。

上述钠钾ATP酶抑制剂的制备方法以结构式为

的化合物1经过多步反应，得到结构式为

以下为具体实施例部分：

实施例1

本实施例的钠钾ATP酶抑制剂的制备过程具体如下：

(1)化合物2的制备：

在氩气保护且25℃条件下，将氢化钠(3.8g，93mmol，1.3equiv，60％in oil)加入到二甲基亚砜(80mL)溶液中，然后升温至55℃搅拌2h，然后加入化合物1(20g，71mmol，1.0equiv.)的四氢呋喃溶液(100mL)，继续搅拌1h。随后降温至0℃，加入2-(2-碘乙基)-1,3-二氧戊环(24.4g，107mmol，1.5equiv.)的四氢呋喃溶液(100mL)，随后升至25℃，并搅拌过夜。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，然后用乙醚萃取三次，每次所用的乙醚为50mL，萃取后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，浓缩得粗品2。粗品2经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为0％～10％，得到黄色油状液体化合物2(15.0g，60％)。化合物2的检测数据如下：

[α]²² _D＝+12.0(c＝0.48in MeOH)；IR(film)λ_max 2955,2930,2857,1665,1462,1252,1123,837；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.83(t,J＝4.9Hz,1H),3.96(m,2H),3.86(m,2H),3.73(dd,J＝10.2,7.3Hz,1H),2.48(m,4H),2.27(m,2H),1.98(m,2H),1.77(m,1H),1.69(m,1H),1.64(m,2H),1.08(s,3H),0.91(s,9H),0.07(s,3H),0.06(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ198.5,168.7,132.7,104.4,81.1,65.0,45.7,34.3,33.8,32.6,30.1,26.0,25.4,20.4,18.2,15.7,-4.2,-4.7；HRMS(ESI)C₂₁H₃₇O₄Si[(M+H)⁺]分子量计算值:381.2456；分子量实测值:381.2459。

(2)化合物3的制备：

在─78℃条件下，将六水合氯化镍(NiCl₂·6H₂O，24.9g，104.5mmol，5.0equiv.)加入到化合物2(8g，20.9mmol，1.0equiv.)的甲醇溶液(200mL)中，随后分3次将硼氢化钠(11.9g，313.6mmol，15.0equiv.)加入上述混合物溶液中，并搅拌20min。缓慢升温，20min内将温度升至─70℃，并在该温度下搅拌20min。然后加入丙酮(50mL)，再缓慢滴加饱和氯化铵溶液(50mL)，随后升至常温，旋蒸除去甲醇和丙酮，用乙酸乙酯分三次(3×50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品3。该粗品3经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为0％～10％，得到黄色油状液体化合物3(4.8g)，产率60％。化合物3的检测数据如下：

[α]²⁶ _D＝+16.5(c＝0.43in MeOH)；IR(film)λ_max 2953,2859,1709,1252,1138,835；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.80(t,J＝4.4Hz,1H),3.91(m,2H),3.80(m,2H),3.59(t,J＝8.3Hz,1H),2.34(m,3H),1.91(m,2H),1.73(m,1H),1.51(m,8H),0.99(s,3H),0.84(s,9H),-0.03(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ212.6,104.9,80.6,65.0,65.0,50.5,49.5,43.8,38.2,36.0,31.7,31.5,26.0,24.4,21.0,18.2,11.1,-4.3,-4.7；HRMS(ESI)C₂₁H₃₉O₄Si[(M+H)⁺]分子量计算值:383.2612；分子量实测值:383.2616。

(3)化合物4的制备：

在氩气保护下，将化合物3(10g，26mmol，1.0equiv.)的乙二醇二甲醚溶液(DME，400mL)加入到叔丁醇钾(^tBuOK，30g，260mmol，10equiv.)的叔丁醇溶液(^tBuOH，200mL)中，在0℃下缓慢加入对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC，10g，52mmol，2equiv.)的乙二醇二甲醚溶液(300mL)，升温至25℃，并搅拌2h。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭，乙醚分三次(3×100mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品4，该粗品4经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为0％～10％，得黄色油状液体化合物4(9.8g)，产率95％。化合物4的检测数据如下：

IR(film)λ_max 2953,2930,2857,1471,1252,1142,837；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.86(d,J＝4.51Hz,1H),3.98(m,2H),3.87(m,2H),3.67(t,J＝8.19Hz,1H),3.02(m,1H),1.76(m,12H),1.41(m,5H),0.89(s,9H),0.73(s,3H),0.03(m,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ120.7,104.5,81.4,65.2,65.2,46.0,43.8,37.5,33.7,32.2,31.1,30.4,26.0,25.4,23.9,18.2,11.2,-4.3,-4.6；HRMS(ESI)C₂₂H₄₀NO₃Si[(M+H)⁺]分子量计算值:394.2772；分子量实测值:394.2778。

(4)化合物5的制备：

在氩气保护且─78℃条件下，将二异丁基氢化铝(DIBAL-H，50mL，75mmol，2.5equiv.，1.5M in toluene)缓慢加入到化合物4(11.8g，30mmol，1.0equiv.)的二氯甲烷溶液(400mL)中，并搅拌3h。将甲醇(75mL)加入至上述混合物溶液中，随后加入甲醇钠(4.05g，75mmol，2.5equiv.)，搅拌24h。反应结束后，用饱和酒石酸钾钠水溶液(100mL)淬灭，用乙酸乙酯分三次(3×100mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品5。该粗品5经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为3％～20％，得到黄色油状液体化合物5(9.4g)，产率80％。化合物5的检测数据如下：

[α]²³ _D＝+11.6(c＝0.78in MeOH)；IR(film)λ_max 2955,2928,2857,1724,1462,1252,1140,835；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.58(d,J＝3.9Hz,1H),4.74(s,1H),3.90(m,2H),3.80(m,2H),3.54(t,J＝8.3Hz,1H),2.01(m,1H),1.81(m,3H),1.58(m,7H),1.39(m,5H),1.02(m,2H),0.85(s,9H),0.73(s,3H),-0.02(s,3H),-0.02(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ205.1,104.6,81.5,77.3,77.0,76.8,64.9,64.9,55.0,46.9,43.4,35.8,35.1,30.4,29.7,25.8,25.3,24.0,22.5,18.1,11.0,-4.5,-4.8；HRMS(ESI)C₂₂H₄₁O₄Si[(M+H)⁺]分子量计算值:397.2769；分子量实测值:397.2775。

(5)化合物6的制备：

在氩气保护且0℃条件下，将碳酸钾(10.4g，75mmol，2.5equiv.)加入到化合物5(11.8g，30mmol，1.0equiv.)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(6.8mL，45mmol，1.5equiv.)的四氢呋喃溶液(150mL)中，升温至25℃，并搅拌过夜，得到中间产物6。将二异丙胺(DIPA，8.4mL，60mmol，2.0equiv.)，多聚甲醛[(CH₂O)_n，2.7g，90mmol，3.0equiv.]和溴化亚铜(2.2g，15mmol，0.5equiv.)加入到中间产物6的1,4-二氧六环溶液(300mL)中，搅拌3h。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，乙酸乙酯分三次(3×100mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品6。该粗品6经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为1％～2.5％，得到黄色油状液体化合物6(3.65g)，产率30％。

化合物6的检测数据如下：

[α]²² _D＝+9.9(c＝0.78in MeOH)；IR(film)λ_max 2954,2926,2857,1954,1470,1256,1136,837；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.98(m,1H),4.76(t,J＝4.5Hz,1H),4.63(m,2H),3.93(m,2H),3.81(m,2H),3.53(t,J＝8.3Hz,1H),1.84(m,1H),1.59(m,7H),1.42(m,3H),1.29(m,2H),1.04(m,2H),0.85(s,9H),0.70(s,3H),-0.02(s,3H),-0.03(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ208.3,105.4,93.9,82.0,74.9,65.1,65.0,47.5,43.8,42.1,40.3,37.1,30.9,29.8,29.1,26.1,24.4,24.2,18.3,11.4,-4.3,-4.6；HRMS(ESI)C₂₄H₄₃O₃Si[(M+H)⁺]分子量计算值:407.2976；分子量实测值:407.2982。

(6)化合物7的制备：

在氩气保护条件下，将七水合氯化铈(CeCl₃·7H₂O，22.4g，60mmol，2.0equiv.)和碘化钠(NaI，1.3g，9mmol，0.3equiv.)加入到化合物6(12.2g，30mmol，1.0equiv.)的乙腈溶液(60mL，0.5M)中，升温至回流，并搅拌1h。用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯分三次(3×50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得中间产物7。

在氩气保护且0℃条件下，将碳酸钾(10.4g，75mmol，2.5equiv.)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(6.8mL，45mmol，1.5equiv.)加入到中间产物7(10.9g，30mmol，1.0equiv.)的甲醇溶液(300mL)中，升至常温，并搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭，乙酸乙酯分三次(3×300mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品7。该粗品7经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为1％～4％，得黄色油状液体化合物7(5.98g)，产率56％。化合物7的检测数据如下：

[α]²⁶ _D＝+10.8(c＝0.19in MeOH)；IR(film)λ_max 2953,2928,2855,1954,1635,1468,1258,1096,837,750；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.99(d,J＝8.4Hz,1H),4.66(m,2H),3.53(t,J＝8.3Hz,1H),2.12(m,2H),1.89(m,2H),1.84(m,1H),1.65(m,5H),1.39(m,4H),1.04(m,2H),0.85(s,9H),0.70(s,3H),-0.01(d,J＝2.0Hz,3H),-0.02(d,J＝2.0Hz,6H)；¹³CNMR(125MHz,CDCl₃)δ208.3,93.9,85.5,81.9,74.9,68.1,47.9,43.9,42.8,40.3,37.0,30.9,30.1,30.0,26.1,24.3,18.3,14.9,11.4,-4.3,-4.6；HRMS(ESI)C₂₃H₃₉OSi[(M+H)⁺]分子量计算值:359.2765；分子量实测值:359.2765。

(7)化合物8的制备：

在一氧化碳(CO)条件下，将四羰基二氯化二铑([RhCl(CO)₂]₂，116.6mg，0.3mmol，0.1equiv.)，加入到化合物7(1.07g，3mmol，1.0equiv.)的甲苯溶液(600mL)中，升温至110℃，并搅拌过夜。直接减压浓缩得粗品8，该粗品8经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为6％～20％，得到淡黄色固体化合物8(869mg)，产率75％。化合物8的检测数据如下：

[α]²⁶ _D＝+60(c＝0.25in MeOH)；IR(film)λ_max 2928,2859,1688,1560,1466,1250,1138,1076,837；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ6.01(d,J＝2.1Hz,1H),5.63(s,1H),3.56(td,J＝8.4,1.6Hz,1H),2.99(m,3H),2.60(m,1H),1.76(m,6H),1.35(m,7H),0.86(s,9H),0.72(s,3H),-0.01(s,3H),-0.02(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ205.7,173.9,135.1,134.9,133.2,81.7,49.6,47.8,43.7,43.5,43.3,37.1,32.2,30.9,30.6,28.7,26.0,24.1,18.3,11.4,-4.3,-4.6；HRMS(ESI)C₂₄H₃₉O₂Si[(M+H)⁺]分子量计算值:387.2714；分子量实测值:387.2712。

(8)化合物9的制备：

在氩气保护且0℃条件下，将间氯过氧苯甲酸(mCPBA，1.01g，4.4mmol，1.1equiv.，75％)加入到化合物8(1.54mg，4.0mmol，1.0equiv.)的二氯甲烷(20mL)溶液中，升至常温，并搅拌过夜。将1,4-二氧六环(80mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物[Pd₂(dba)₃-CHCl₃，104mg，0.1mmol，0.025equiv.]和三丁基膦(Bu₃P，24.8μL，0.1mmol，0.025equiv.)分别加入上述混合物溶液中，随后加入甲酸(HCOOH，760μL，20.0mmol，5.0equiv.)和三乙胺(1.12mL，8.0mmol，2.0equiv.)，升温至50℃，TLC监测。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭，乙酸乙酯分三次(3×100mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品9。该粗品9经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为2％～10％，得到白色固体化合物9(1.08g)，产率67％。化合物9的检测数据如下：

R_f＝0.27(hexane/ethyl acetate＝3/1)；[α]²² _D＝+12(c＝0.48in MeOH)；IR(film)λ_max 3420,2955,2928,2857,1683,1607,1472,1250,1080,837；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.96(d,J＝1.7Hz,1H),3.79(s,1H),3.53(d,J＝8.4Hz,1H),3.16(m,1H),2.98(m,1H),2.61(m,2H),2.32(dd,J＝2.9,1.1Hz,1H),1.73(m,5H),1.46(m,3H),1.23(m,4H),1.05(m,2H),0.85(s,9H),0.72(s,3H),-0.01(s,3H),-0.02(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ208.5,132.0,81.8,76.7,53.0,49.9,49.4,43.5,42.4,38.7,37.0,32.3,30.9,28.3,28.2,26.1,24.5,18.3,11.4,-4.2,-4.6；HRMS(ESI)C₂₆H₄₃O₄Si[(M+H)⁺]分子量计算值:447.2925；分子量实测值:447.2923。

(9)化合物10的制备：

在氩气保护条件下，将4-二甲氨基吡啶(DMAP，778.4mg，6.38mmol，2.0equiv.)和乙酸酐(0.45mL，4.79mmol，1.5equiv.)加入到化合物9(1.29g，3.19mmol，1.0equiv.)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液中，加热至60℃，并搅拌2h。降温至─78℃，将四氢呋喃(40mL)和二异丁基氢化铝(DIBAL-H，12.8mL，19.14mmol，6.0equiv.，1.5M in toluene)分别加入至上述混合溶液中，并在该温度搅拌1h，用饱和酒石酸钾钠水溶液(100mL)淬灭，乙酸乙酯分三次(3×100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品10。该粗品10经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为10％～50％，得到白色泡沫状固体化合物10(1.23g)，产率82％。化合物10的检测数据如下：

R_f＝0.28(hexane/ethyl acetate＝4/1)；[α]²⁵ _D＝+33.3(c＝0.12in MeOH)；IR(film)λ_max 3420,2930,2855,1740,1647,1472,1248,1082,835；¹H NMR(400MHz,MeOD)δ5.35(m,1H),5.04(s,1H),4.61(d,J＝2.2Hz,1H),3.57(d,J＝8.4Hz,1H),3.29(m,1H),2.88(m,1H),2.65(m,2H),2.38(m,1H),2.06(s,3H),1.88(m,2H),1.67(m,2H),1.42(m,7H),1.07(m,2H),0.87(s,9H),0.70(s,3H),0.01(s,3H),-0.00(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,MeOD)δ172.1,147.5,128.3,81.8,77.9,74.7,51.00,50.1,49.5,43.0,40.4,39.3,36.64,30.4,29.5,29.0,27.8,25.0,23.8,19.7,17.5,10.4,-5.6,-6.0；HRMS(ESI)C₂₆H₄₄NaO₄Si[(M+Na)⁺]分子量计算值:471.2901；分子量实测值:471.2901。

(10)化合物11的制备：

在氩气保护且25℃条件下，将4-二甲氨基吡啶(22mg，0.18mmol，0.2equiv.)，N,N-二异丙基乙胺(1.03mL，6.23mmol，7.0equiv.)和氯甲基甲醚(MOMCl，203.4μL，2.67mmol，3.0equiv.)加入到化合物10(400mg，0.89mmol，1.0equiv.)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中，加热至50℃，并搅拌过夜。冷却至25℃，除去氩气，换上氧气保护，加入乙醇(25mL)，三苯基膦(PPh₃，349.8mg，1.34mmol，1.5equiv.)，二乙酰丙酮锰[Mn(acac)₂，1.8g，7.12mmol，8.0equiv.]和苯硅烷(PhSiH₃，1.53mL，12.46mmol，14.0equiv.)至上述混合溶液中，搅拌1h，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭，乙酸乙酯分三次(3×30mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品11。该粗品11经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为5％～33％，得到黄色油状化合物11(272.3mg)，产率60％和化合物11’(90.8mg)，产率20％。

化合物11的检测数据如下：R_f＝0.25(hexane/ethyl acetate＝4/1)；[α]²⁵ _D＝+16.1(c＝0.31in MeOH)；IR(film)λ_max 3638,2941,2864,1728,1238,1134,1040,758；¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ5.03(d,J＝2.0Hz,1H),4.58(m,2H),4.21(m,1H),3.50(t,J＝8.4Hz,1H),3.31(s,3H),2.34(m,1H),2.11(s,3H),1.98(m,2H),1.84(m,2H),1.63(m,1H),1.45(m,7H),1.27(m,5H),0.96(m,2H),0.84(s,9H),0.65(s,3H),-0.03(s,3H),-0.03(s,3H)；¹³CNMR(125MHz,CDCl₃)δ171.4,96.1,81.9,81.3,78.4,76.1,55.5,52.5,50.7,50.6,50.1,43.3,39.6,38.9,36.9,36.9,31.0,29.2,26.9,26.0,24.3,21.4,18.3,11.5,-4.3,-4.6；HRMS(ESI)C₂₈H₅₀NaO₆Si[(M+Na)⁺]分子量计算值:533.3269；分子量实测值:533.3269。

化合物11’的检测数据如下:R_f＝0.36(hexane/ethyl acetate＝4/1)；[α]²⁵ _D＝+4.4(c＝0.23in MeOH)；IR(film)λ_max 3590,2951,2930,2857,1738,1369,1248,1136,1042,835；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ5.29(t,J＝1.6Hz,1H),4.58(s,2H),4.17(m,1H),3.50(t,J＝8.4Hz,1H),3.31(s,3H),2.82(d,J＝1.3Hz,1H),2.18(m,1H),2.12(s,3H),1.86(m,6H),1.77(m,3H),1.64(m,1H),1.41(m,3H),1.28(m,2H),1.10(m,1H),0.95(m,2H),0.84(s,9H),0.66(s,3H),-0.03(s,6H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ170.6,95.1,81.6,81.3,76.6,74.6,55.3,50.8,49.9,48.9,48.6,42.9,38.3,36.7,36.4,36.0,30.6,28.9,26.7,25.8,24.4,21.2,18.1,11.0,-4.5,-4.8；HRMS(ESI)C₂₈H₅₀NaO₆[(M+Na)⁺]分子量计算值:533.3269；分子量实测值:533.3269。

(11)化合物12的制备：

在氩气保护且0℃条件下，将四氢铝锂(LAH，233.4mg，5.88mmol，3equiv.)加入到化合物11(1.0g，1.96mmol，1.0equiv.)的四氢呋喃(20mL)溶液中，搅拌3h后，用饱和酒石酸钾钠水溶液(30mL)淬灭，乙酸乙酯分三次(3×30mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品12。该粗品12经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为10％～50％，得到白色固体化合物12(871mg)，产率95％。化合物12的检测数据如下：

R_f＝0.38(hexane/ethyl acetate＝2/1)；[α]²³ _D＝+10.0(c＝0.1in MeOH)；IR(film)λ_max 3390,2953.,2928,2857,1458,1252,1132,835；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.62(s,2H),4.29(m,1H),3.54(m,2H),3.34(s,3H),3.03(d,J＝2.9Hz,1H),2.46(m,1H),2.07(m,3H),1.80(m,6H),1.57(m,1H),1.40(m,2H),1.26(m,1H),1.03(m,5H),0.85(s,9H),0.73(s,3H),-0.02(s,3H),-0.02(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ95.5,83.4,82.0,78.8,77.8,55.7,55.4,52.8,51.5,50.3,43.6,40.6,39.4,38.8,37.4,31.2,29.6,27.4,26.1,24.3,18.3,11.6,-4.2,-4.6；HRMS(ESI)C₂₆H₄₈NaO₅Si[(M+Na)⁺]分子量计算值:491.3163；分子量实测值:491.3163。

化合物12’的制备：

在氩气保护且0℃条件下，将四氢铝锂(114mg，3.0mmol，3equiv.)加入到化合物11’(510mg，1.0mmol，1.0equiv.)的四氢呋喃(15mL)溶液中，搅拌3h后，用饱和酒石酸钾钠水溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯分三次(3×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品12’。该粗品12’经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为10％～33％，得到白色固体化合物12’(421mg)，产率90％。化合物12’的检测数据如下：

R_f＝0.35(hexane/ethyl acetate＝4/1)；[α]²⁴ _D＝-10.0(c＝0.1in MeOH)；IR(film)λ_max 3418,2953,2930,2859,1464,1252,1142,1036,835；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.62(m,2H),4.27(m,1H),3.73(s,1H),3.50(t,J＝8.3Hz,1H),3.35(s,3H),2.28(m,2H),2.00(m,1H),1.87(m,5H),1.69(m,6H),1.41(m,2H),1.26(m,1H),1.01(m,4H),0.85(s,9H),0.72(s,3H),-0.02(s,3H),-0.01(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ95.0,85.1,82.0,76.3,76.0,55.8,52.1,50.6,50.2,49.5,43.2,37.9,37.0,36.4,35.9,30.9,30.4,27.1,26.1,24.7,18.3,11.2,-4.3,-4.6；HRMS(ESI)C₂₆H₄₈NaO₅Si[(M+Na)⁺]分子量计算值:491.3163；分子量实测值:491.3160。

(12)化合物13的制备：

在氩气保护且25℃条件下，将重铬酸吡啶鎓(PDC，1.67g，4.5mmol，1.5equiv.)加入到化合物12(1.40g，3.0mmol，1.0equiv.)的二氯甲烷(30mL)溶液中，搅拌2h，将乙酸酐(283μL，3.0mmol，1.0equiv.)加入上述混合溶液中。继续搅拌1h后，用饱和亚硫酸钠水溶液(30mL)淬灭，二氯甲烷分三次(3×30mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品13。该粗品13经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为10％～30％，得到白色泡沫状固体化合物13(1.05g)，产率75％。化合物13的检测数据如下：

R_f＝0.71(hexane/ethyl acetate＝2/1)；[α]²⁵ _D＝-8.3(c＝0.12in MeOH)；IR(film)λ_max3445,2953,2930,2857,1688,1466,1252,1144,1043,835；¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ4.62(q,J＝6.7Hz,2H),4.23(m,1H),3.58(dd,J＝8.8,7.9Hz,1H),3.32(s,3H),3.00(t,J＝8.8Hz,1H),2.33(m,1H),2.03(m,3H),1.91(m,2H),1.65(m,4H),1.52(m,1H),1.44(m,3H),1.29(m,3H),1.00(m,2H),0.88(s,9H),0.75(s,3H),0.02(s,3H),0.01(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CD₂Cl₂)δ212.3,96.4,82.2,78.7,76.6,62.1,58.8,55.6,50.5,50.4,43.9,41.8,40.4,36.4,33.1,31.1,27.5,26.2,24.5,24.3,18.5,11.6,-4.2,-4.5；HRMS(ESI)C₂₆H₄₆NaO₅Si[(M+H)⁺]分子量计算值:489.3007；分子量实测值:489.2998。

化合物13’的制备：

在氩气保护且25℃条件下，将重铬酸吡啶鎓(558mg。1.5mmol。1.5equiv.)加入到化合物12’(468mg，1.0mmol，1.0equiv.)的二氯甲烷(10mL)溶液中。搅拌2h后用饱和无水亚硫酸钠水溶液(20mL)淬灭，二氯甲烷分三次(3×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品13’。该粗品13’经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为5％～20％，得到白色泡沫状固体化合物13’(372.8g)，产率80％。化合物13’的检测数据如下：

R_f＝0.50(hexane/ethyl acetate＝4/1)；[α]²³ _D＝+40.0(c＝0.1in MeOH)；IR(film)λ_max3505,2932,2857,1697,1458,1252,1047,853,773；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.70(d,J＝6.9Hz,1H),4.60(d,J＝6.9Hz,1H),4.27(m,1H),3.53(t,J＝8.4Hz,1H),3.47(d,J＝2.3Hz,1H),3.37(s,3H),3.29(m,1H),2.74(mz,1H),2.09(m,1H),1.98(m,2H),1.77(m,9H),1.43(m,1H),1.26(m,2H),1.02(m,1H),0.92(m,1H),0.85(s,9H),0.68(s,3H),-0.02(s,3H),-0.03(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ209.0,94.7,83.3,81.9,78.7,59.88,57.7,55.9,50.9,49.5,43.6,37.5,36.8,36.1,31.7,30.7,30.7,26.1,24.5,23.3,18.3,11.3,-4.3,-4.6；HRMS(ESI)C₂₆H₄₆NaO₅Si[(M+Na)⁺]分子量计算值:489.3007；分子量实测值:489.3004。

化合物13的制备：

在氩气保护且0℃条件下，将六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS，1.5mL，1.5mmol，1.5equiv.)加入到化合物13’(466mg，1mmol，1.0equiv.)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中，搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，乙酸乙酯分三次(3×15mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品13。该粗品13经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为5％～50％，得到白色泡沫状化合物13(279.6mg)，产率60％和化合物13’(167.8mg)，产率36％。重复上述步骤三次，化合物13的产率可以达到86％。

(13)化合物14的制备：

在氩气保护且25℃条件下，将三甲基硅基甲基锂(TMSCH₂Li，21.4mL，12.0mmol，4.0equiv.，0.56M in n-hexane)加入到化合物13(1.4g，3.0mmol，1.0equiv.)的乙醚(15mL)溶液中，搅拌30min。将甲醇(100mL)和对甲苯磺酸一水合物(p-TsOH.H₂O，5.7g，30mmol，10.0equiv.)分别加入到上述混合溶液中。继续搅拌2h后，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭，乙酸乙酯分三次(3×100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品14，粗品14经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为10％～50％，得到白色固体化合物14(903mg)，产率86％。化合物14的检测数据如下：

R_f＝0.36(hexane/ethyl acetate＝1/1)；[α]²⁴ _D＝+20.0(c＝0.1in MeOH)；IR(film)λ_max 3462,2930,2884,1724,1682,1441,1263,1038,914；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.97(m,2H),4.64(q,J＝6.7Hz,2H),4.32(m,1H),3.35(s,3H),2.45(m,2H),2.34(m,1H),2.05(m,2H),1.96(m,1H),1.76(m,3H),1.62(m,6H),1.46(m,2H),1.28(m,3H),0.91(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ221.1,154.1,107.9,96.2,81.6,76.6,56.4,55.6,52.4,52.0,48.9,48.1,44.3,38.8,36.9,36.0,31.6,27.7,26.7,22.3,14.2；HRMS(ESI)C₂₁H₃₃O₄[(M+H)⁺]分子量计算值:349.2373；分子量实测值:349.2374。

(14)化合物15的制备：

在氩气保护且0℃条件下，将戴斯马丁试剂(DMP，636mg，1.5mmol，1.5equiv.)加入到化合物14(350mg，1.0mmol，1.0equiv.)的二氯甲烷(10mL)溶液中，并在0℃下搅拌1h。将亚硫酸钠(126mg，1.0mmol，1.0equiv.)加入至上述混合溶液中，并继续在0℃下搅拌15min。将四氢呋喃(20mL)、三甲硅基咪唑(TMSIm，5.9mL，40.0mmol，40equiv.)和四丁基氟化铵(TBAF，200μL，0.2mmol，0.2equiv.，1M in THF)加入上述溶液中，并升温至25℃。搅拌30min后，除去氩气，换上氧气保护，将乙醇(35mL)、三苯基膦(393mg，1.5mmol，1.5equiv.)、二乙酰丙酮锰[Mn(acac)₂，1.0g，4.0mmol，4.0equiv.]和苯硅烷(PhSiH₃，862μL，7.0mmol，7.0equiv.)分别加入上述混合溶液中。继续搅拌1h后，用饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)淬灭，乙酸乙酯分三次(3×60mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品15。该粗品15经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为5％～50％，得到白色固体化合物15(245mg)，产率56％。化合物15的检测数据如下：

R_f＝0.32(hexane/ethyl acetate＝2/1)；[α]²⁴ _D＝+40.0(c＝0.1in MeOH)；IR(film)λ_max 3447,2955,2928,2859,1738,1462,1258,1015,839；¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ4.61(m,2H),4.22(m,1H),3.33(s,3H),2.42(m,1H),2.34(m,1H),2.19(m,1H),2.06(m,5H),1.75(m,2H),1.64(m,3H),1.43(m,5H),1.23(m,2H),1.14(s,3H),0.87(s,3H),0.12(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CD₂Cl₂)δ221.1,96.5,84.1,76.7,76.4,63.6,58.9,55.5,52.0,48.79,48.5,40.2,38.2,36.4,35.0,32.1,26.8,23.6,23.0,18.1,14.3,2.6；HRMS(ESI)C₃₄H₃₄NaO₆[(M+Na)⁺]分子量计算值:461.2694；分子量实测值:461.2696。

(15)化合物16的制备：

在氩气保护且25℃条件下，将4-二甲氨基吡啶(97.6mg，0.8mmol，0.4equiv.)，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，10.0mL，60.6mmol，30.3equiv.)和氯甲基甲醚(MOMCl，1.52mL，20.0mmol，10.0equiv.)加入到化合物15(876mg，2mmol，1.0equiv.)的1,2-二氯乙烷(DCE，20mL)溶液中，升温至50℃，并搅拌过夜。冷却至25℃，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭，二氯甲烷分三次(3×30mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品16。该粗品16经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为3％～25％，得到黄色油状化合物16(896.5mg)，产率93％。化合物16的检测数据如下：

R_f＝0.60(hexane/ethyl acetate＝2/1)；[α]²⁵ _D＝+44.0(c＝0.25in MeOH)；

IR(film)λ_max 2947,2886,1742,1456,1254,1013,839；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.65(d,J＝6.7Hz,1H),4.61(dd,J＝6.5,1.3Hz,1H),4.53(d,J＝6.1Hz,1H),4.22(m,1H),3.36(s,3H),3.34(s,3H),2.45(dd,J＝19.0,8.9Hz,1H),2.35(m,2H),2.17(dd,J＝12.8,6.2Hz,1H),2.03(m,3H),1.89(m,1H),1.82(m,1H),1.76(m,1H),1.60(s,3H),1.60(m,3H),1.50(m,2H),1.38(m,4H),1.24(d,J＝12.2Hz,1H),1.16(s,3H),0.88(s,3H),0.10(s,9H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ221.1,96.2,90.4,84.2,81.9,76.5,58.7,56.7,55.5,54.4,51.8,48.5,48.3,40.1,38.2,36.0,34.6,31.5,26.0,23.5,22.8,17.5,14.3,2.6；HRMS(ESI)C₂₆H₄₆NaO₆Si[(M+Na)⁺]分子量计算值:505.2956；分子量实测值:505.2954。

(16)化合物17的制备：

在氩气保护且0℃条件下，将氢化钠(400mg，10.0mmol，10equiv.，60％in oil)加入到膦酰基乙酸三乙酯(IHT-FC TEPA，2.24g，10mmol，10.0equiv.)的四氢呋喃(20.0mL)溶液中，升温至25℃，并搅拌1h后。将化合物16(482mg，1.0mmol，1.0equiv.，in 10mL THF)加入上述混合物溶液中。搅拌2d后，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭，乙酸乙酯分三次(3×30mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品17。该粗品17经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为10％～33％，得到黄色油状化合物17(441.6g)，产率80％。化合物17的检测数据如下：

R_f＝0.50(hexane/ethyl acetate＝4/1)；[α]²² _D＝-10.0(c＝0.1in MeOH)；IR(film)λ_max2930,1711,1653,1458,1369,1256,1179,1042,841；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ5.50(t,J＝2.3Hz,1H),4.65(d,J＝6.6Hz,1H),4.61(d,J＝6.3Hz,2H),4.53(d,J＝5.9Hz,1H),4.22(m,1H),4.12(m,2H),3.36(s,3H),3.34(s,3H),2.82(m,2H),2.34(m,2H),2.15(dd,J＝12.8,6.2Hz,1H),1.97(dd,J＝15.3,8.0Hz,1H),1.84(m,4H),1.56(m,4H),1.48(m,2H),1.35(m,4H),1.25(m,5H),1.16(s,3H),0.84(s,3H),0.09(s,9H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ176.4,167.7,108.7,96.2,90.3,84.3,82.0,76.6,59.7,58.7,56.7,55.5,54.3,54.1,48.5,46.7,40.4,38.4,35.4,34.6,30.4,27.3,25.5,24.1,19.0,17.5,14.6,2.6；HRMS(ESI)C₃₀H₅₂NaO₇Si[(M+Na)⁺]分子量计算值:575.3375；分子量实测值:575.3375。

(17)化合物18的制备：

在氩气保护且─78℃条件下，将二异丙基氨基锂(LDA，500μL，1.0mmol，2.0equiv.，2.0M in THF)加入到化合物17(276g，0.5mmol，1.0equiv.)的四氢呋喃(10mL)溶液中。搅拌1h后，将碘甲烷[MeI，156μL，2.5mmol，5.0equiv.，in 5mLhexamethylphosphoramide(HMPA)]加入到上述混合物溶液中，搅拌1h后，升温至─40℃，继续搅拌2h。用饱和亚硫酸钠水溶液(15mL)淬灭，乙酸乙酯分三次(3×15mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品18。该粗品18经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为50％，得到黄色油状化合物18(206.6mg)，产率73％。化合物18的检测数据如下：

R_f＝0.50(hexane/ethyl acetate＝4/1)；[α]²⁵ _D＝+31.6(c＝0.19in MeOH)；IR(film)λ_max2932,2855,1736,1458,1250,1152,1043,839；¹H NMR(500MHz,MeOD)δ5.56(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),4.64(m,4H),4.27(m,1H),4.13(m,2H),3.38(s,3H),3.37(s,3H),3.14(q,J＝7.0Hz,1H),2.41(m,2H),2.22(dd,J＝12.9,6.2Hz,1H),2.14(m,1H),2.06(dd,J＝15.3,7.6Hz,1H),1.93(m,1H),1.84(m,2H),1.75(m,1H),1.53(m,7H),1.33(m,2H),1.26(d,J＝7.2Hz,3H),1.21(s,3H),0.87(s,3H),0.15(s,9H)；¹³C NMR(125MHz,MeOD)δ175.3,154.4,124.0,95.6,89.9,84.3,81.9,76.3,60.3,58.8,57.6,55.2,54.4,54.1,47.0,38.8,38.1,37.9,34.4,34.2,31.5,27.4,23.5,16.8,16.3,15.2,13.0,1.1；HRMS(ESI)C₃₁H₅₄NaO₇Si[(M+Na)⁺]分子量计算值:589.3531；分子量测试值:589.3532。

(18)化合物19的制备：

在氩气保护且0℃条件下，将硼烷四氢呋喃络合物(BH₃·THF，2.5mL，2.5mmol，10.0equiv.，1.0M in THF)加入到化合物18(141.5mg，0.25mmol，1.0equiv.)的四氢呋喃(10mL)溶液中，搅拌过夜。将氢氧化钠(500μL，2M in H₂O)和过氧化氢(500μL，30％in H₂O)加入到上述混合物溶液中。在0℃下，继续搅拌2h后，用饱和亚硫酸钠水溶液(15mL)淬灭，乙酸乙酯分三次(3×15mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品19。该粗品19经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为5％～33％，得到黄色油状化合物19(90mg)。

(19)化合物20的制备：

在氩气保护且0℃条件下，将戴斯马丁试剂(DMP，103.9mg，0.245mmol，1.5equiv.)加入到化合物19(90mg，0.163mmol，1.0equiv.)的二氯甲烷(2mL)溶液中。在0℃下，搅拌1h后，加入亚硫酸钠(20.5mg，0.163mmol，1.0equiv.)，并继续在0℃下，搅拌15min。在0℃下，将丙酮和水(V_acetone/V_water＝10:1，10mL)，2-甲基-2-丁烯(683μL，8.15mmol，50.0equiv.)，磷酸氢二钠(293mg，2.45mmol，15.0equiv.)和亚氯酸钠(132g，1.45mmol，9.0equiv.)加入上述混合物溶液中，升至25℃，并继续搅拌1h。将三甲基硅烷化重氮甲烷(TMSCHN₂，2mL，4.0mmol，24.5equiv.，2M in hexane)加入上述混合物溶液中，搅拌1h后，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯分三次(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品20。该粗品20经过硅胶柱层析(5-33％ethylacetate/hexane)纯化，得到黄色油状化合物20(71mg)，步骤(18)和步骤(19)两步的总产率为50％。化合物20的检测数据如下：

R_f＝0.61(hexane/ethyl acetate＝2/1)；[α]²² _D＝-57.1(c＝0.21in MeOH)；IR(film)λ_max2949,2886,1740,1458,1252,1013,839；¹H NMR(500MHz,CD₂Cl₂)δ4.60(m,4H),4.21(m,1H),3.66(s,3H),3.35(s,3H),3.32(s,3H),2.40(m,4H),2.27(dd,J＝18.2,7.5Hz,1H),2.17(m,1H),1.99(m,2H),1.82(m,3H),1.66(m,3H),1.46(m,6H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H),1.15(s,3H),0.80(s,3H),0.11(s,9H)；¹³C NMR(125MHz,CD₂Cl₂)δ217.1,177.2,96.5,90.6,84.6,82.0,76.8,66.1,59.1,56.6,55.5,54.1,52.1,51.8,48.8,42.9,39.9,39.5,39.2,38.6,38.2,35.0,28.2,23.8,17.7,16.8,13.7,2.6；HRMS(ESI)C₃₀H₅₂NaO₈Si[(M+Na)⁺]分子量计算值:591.3324；分子量实测值:591.3321。

(20)化合物21的制备：

在氩气保护且0℃条件下，将硼氢化钠(45.6mg，1.2mmol，6.0equiv.)加入化合物20(113.6mg，0.2mmol，1.0equiv.)的四氢呋喃-甲醇(V_THF:V_MeOH＝5:1，6mL)混合溶剂中，搅拌过夜。将四丁基氟化铵(TBAF，0.4mL，2.0equiv.，1M in THF)加入到上述混合液中，并继续搅拌1h。用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯分三次(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品21。该粗品21经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为50％，得到白色泡沫状化合物21(60.6mg)，产率65％。化合物21的检测数据如下：

R_f＝0.18(hexane/ethyl acetate＝2/1)；[α]²⁵ _D＝-13.0(c＝0.23in MeOH)；IR(film)λ_max3566.2928,2855,1765,1458,1038,916；¹H NMR(500MHz,MeOD)δ5.04(m,1H),4.66(m,3H),4.60(d,J＝6.1Hz,1H),4.32(m,1H),3.38(s,3H),3.36(s,3H),2.64(d,J＝8.1Hz,1H),2.42(m,2H),2.29(m,1H),2.07(dd,J＝12.7,6.4Hz,1H),2.02(d,J＝7.5Hz,1H),1.90(m,2H),1.79(m,3H),1.53(m,7H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H),1.31(m,2H),1.22(s,3H),0.83(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,MeOD)δ182.6,95.7,89.8,83.1,81.8,80.1,76.4,58.8,55.9,55.3,54.6,54.3,54.2,48.2,41.5,39.7,38.2,37.6,36.3,34.8,33.4,27.0,23.1,16.6,16.1,12.9；HRMS(ESI)C₂₆H₄₂NaO₇[(M+Na)⁺]分子量计算值:489.2823；分子量实测值:489.2823。

(21)钠钾ATP酶抑制剂的制备：

在氩气保护且0℃条件下，将吡啶(pyr.，161μL，2.0mmol，20.0equiv.)和二氯亚砜(43.5μL，0.6mmol，6.0equiv.)分别加入到化合物21(46.6mg，0.1mmol，1.0equiv.)的二氯甲烷(10mL)溶液中。搅拌20min后，用碳饱和酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，二氯甲烷分三次(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品22。该粗品22经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为50％，得到黄色油状化合物22(42mg)。

化合物22中有三种异构体(X1:X2:X3＝1:2:2)，无法使用柱层析进行分离。

在氩气保护且─78℃条件下，将叔丁基锂(^tBuLi，361μL，0.47mmol，5.0equiv，1.3M in n-pentane)加入到结构式为

的化合物(153mg，0.47mmol，5.0equiv.)的乙醚(3mL)溶液中。搅拌1h后，将化合物22(42mg，0.094mmol，in 1mLEt₂O)加入至上述混合物溶液中，继续在─78℃下搅拌1h后，加入甲醇-浓盐酸(V_MeOH/V_HCl(12M)＝100:1，4mL)，升至25℃，并搅拌6h。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，乙酸乙酯分三次(3×15mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得抑制剂粗品。该抑制剂粗品经过硅胶柱层析纯化，柱层析过程中所用的试剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物，乙酸乙酯的体积含量为20％～80％，得到白色固体化合物，即为本实施例的钠钾ATP酶抑制剂(8.6mg)，步骤(21)的总产率为20％。钠钾ATP酶抑制剂的检测数据如下：

R_f＝0.25(hexane/ethyl acetate＝1/1)；[α]²⁶ _D＝-26.7(c＝0.15in MeOH)；IR(film)λ_max3563,2918,2849,1645,1543,1460,1045,916；¹H NMR(500MHz,Methanol-d₄)δ5.63(dd,J＝8.7,4.1Hz,1H),4.77(d,J＝1.8Hz,1H),4.74(d,J＝2.1Hz,1H),4.43(m,1H),4.26(d,J＝12.0Hz,1H),3.93(m,1H),3.82(dd,J＝12.2,1.7Hz,1H),2.81(dd,J＝10.6,8.1Hz,1H),2.51(m,2H),2.25(m,1H),2.14(m,4H),1.98(m,2H),1.75(m,4H),1.48(m,2H),1.32(m,6H),1.09(s,3H),0.95(d,J＝6.9Hz,3H),0.83(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,MeOD)δ145.2,144.9,123.1,110.5,109.0,81.9,75.0,71.9,65.8,64.2,61.3,57.1,53.4,44.3,43.0,41.8,41.0,39.0,38.3,34.0,33.8,33.7,29.5,24.1,16.9,15.9,15.0；HRMS(ESI)C₂₇H₄₁O₄[(M+H)⁺]分子量计算值:429.2999；分子量实测值:429.2997。

以上实验数据表明，实施例1中成功地制备得到了结构式为

的bufospirostenin A，即本实施例的钠钾ATP酶抑制剂。通过上述合成步骤制备得到钠钾ATP酶抑制剂，增加了该钠钾ATP酶抑制剂的来源。

根据文献(Tian H Y,Ruan L J,Yu T,et al.Bufospirostenin Aandbufogargarizin C,steroids with rearranged skeletons from the toad Bufo bufogargarizans[J].J.Nat.Prod.,2017,80(4):1182-1186.)中的记载，实施例1制备得到的结构式为

的钠钾ATP酶抑制剂在浓度为25μM时，抑制率为43％。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

1.一种钠钾ATP酶抑制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

的化合物2；

的化合物3；

的化合物4；

在惰性气体保护下，将二异丁基氢化铝及所述化合物4在第五有机溶剂中混合，随后加入甲醇及甲醇钠混合反应，然后纯化得到结构式为

的化合物5；

的化合物6；

在惰性气体保护下，将氯化铈、碘化钠及所述化合物6在第六有机溶剂中进行回流反应，得到中间产物7，然后在惰性气体保护下，将所述中间产物7、碳酸钾及(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯在所述第三有机溶剂中进行反应，纯化得到结构式为

的化合物7；

的化合物8；

在惰性气体保护下，将间氯过氧苯甲酸与所述化合物8在所述第五有机溶剂中进行反应，然后加入1,4-二氧六环、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、三丁基膦、甲酸和三乙胺在加热条件下进行反应，反应结束后纯化得到结构式为

的化合物9；

在惰性气体保护和加热条件下，将4-二甲氨基吡啶、乙酸酐和所述化合物9在第七有机溶剂中进行反应，然后降温加入第二有机溶剂和二异丁基氢化铝继续反应，纯化得到结构式为

的化合物10；

在惰性气体保护下，将4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、氯甲基甲醚和所述化合物10在第七有机溶剂中混合反应，反应结束后，除去惰性气体，换上氧气，然后加入乙醇、三苯基膦、二乙酰丙酮锰和苯硅烷继续反应，纯化得到结构式为

的化合物11；

在惰性气体保护下，将四氢铝锂与所述化合物11在第二有机溶剂中混合反应，然后纯化得到结构式为

的化合物12；

在惰性气体保护下，将重铬酸吡啶鎓、乙酸酐与所述化合物12在第五有机溶剂中混合反应，然后纯化得到结构式为

的化合物13；

的化合物14；

的化合物15；

的化合物16；

的化合物17；

的化合物18；

的化合物19；

的化合物20；

的化合物21；

的化合物22；及

在惰性气体保护下，将叔丁基锂、结构式为

的钠钾ATP酶抑制剂；

所述第一有机溶剂为二甲基亚砜，所述第二有机溶剂为四氢呋喃，所述第三有机溶剂为甲醇，所述第四有机溶剂为乙二醇二甲醚，所述第五有机溶剂为二氯甲烷，所述第六有机溶剂为乙腈，所述第七有机溶剂为1,2-二氯乙烷，所述第八有机溶剂为乙醚。

2.根据权利要求1所述的钠钾ATP酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述将所述化合物3、叔丁醇钾及对甲基苯磺酰甲基异腈在第四有机溶剂中混合反应的步骤中，反应温度为0℃～25℃；及/或，

所述将叔丁基锂、结构式为

3.根据权利要求1所述的钠钾ATP酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述纯化得到结构式为

4.根据权利要求1所述的钠钾ATP酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述第三有机溶剂为甲醇，所述将氯化镍、化合物2及硼氢化钠在第三有机溶剂中反应的步骤具体为：在─78℃条件下，将氯化镍加入到化合物2的甲醇溶液中，随后加入硼氢化钠，并搅拌20min～40min，然后在20min～40min内将温度升至─70℃，并在─70℃下继续搅拌反应20min。

5.根据权利要求1所述的钠钾ATP酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述将所述中间产物7、碳酸钾及(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯在第三有机溶剂中进行反应的步骤为：在惰性气体保护且0℃～5℃条件下，将所述中间产物7、碳酸钾及(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯在第三有机溶剂中混合，然后升温至20℃～30℃下，反应10h～15h。

6.根据权利要求1所述的钠钾ATP酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述在四羰基二氯化二铑催化及加热条件下，将化合物7与一氧化碳进行反应的步骤中，还加入了甲苯作为溶剂，加热的温度为80℃～110℃。

7.根据权利要求1所述的钠钾ATP酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述将戴斯马丁试剂、亚硫酸钠与化合物14混合反应的温度为0℃～10℃，加入四氢呋喃、三甲硅基咪唑、四丁基氟化铵继续反应的步骤中，温度为25℃～30℃。

8.根据权利要求1所述的钠钾ATP酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述在惰性气体保护下，将二异丙基氨基锂、化合物17与碘甲烷在第二有机溶剂中混合反应的步骤为：在惰性气体保护且─70℃～─78℃条件下，将二异丙基氨基锂与化合物17在四氢呋喃中混合搅拌1h～2h，然后加入将碘甲烷搅拌1h～2h后，再升温至─40℃，继续搅拌2h～3h。

9.根据权利要求1所述的钠钾ATP酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述在惰性气体保护下，将4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、氯甲基甲醚和化合物10在第七有机溶剂中混合反应，反应结束后，除去惰性气体，换上氧气，然后加入乙醇、三苯基膦、二乙酰丙酮锰和苯硅烷继续反应的步骤中，还得到了结构式为

10.根据权利要求9所述的钠钾ATP酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述由所述化合物11’制备得到所述化合物13的步骤包括：

的化合物12’；

的化合物13’；