CN109232388B

CN109232388B - 一种天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂Penasulfate A的合成方法

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Publication number: CN109232388B
Application number: CN201811253894.XA
Authority: CN
Inventors: 高阳光; 曹周; 胡杰; 张强; 韩忠享
Original assignee: Jianghan University
Current assignee: Jianghan University
Priority date: 2018-10-26
Filing date: 2018-10-26
Publication date: 2021-11-16
Anticipated expiration: 2038-10-26
Also published as: CN109232388A

Abstract

本发明提供了一种天然ɑ‑葡萄糖苷酶抑制剂Penasulfate A的合成方法，包括由1,12‑十二烷二醇经由5步合成12‑十三碳烯酸，L‑阿拉伯糖经由3步合成(2S,3R)‑2,3‑氧‑异丙基‑4‑戊烯‑1,2,3‑三醇，(S)‑Roche酯经由8步合成含手性甲基的十一碳烯基频那醇硼酸酯，12‑十三碳烯酸与(2S,3R)‑2,3‑氧‑异丙基‑4‑戊烯‑1,2,3‑三醇在GrubbsII催化剂作用下发生烯烃复分解反应，进而与(R)‑哌啶‑2‑甲酸甲酯反应生成酰胺，再氧化得醛，Takai烯烃化得到十三碳烯基碘，与含手性甲基的十一碳烯基频那醇硼酸酯在Pd(PPh₃)₄催化、乙醇铊作碱条件下发生关键的Suzuki偶联，氢化还原、脱异丙叉基，硫酸酯化，得Penasulfate A。本发明提供了天然产物Penasulfate A首次全合成路线，采用烯烃复分解反应和Suzuki偶联作为关键反应，该路线较为简洁高效、高度汇聚，操作易于掌握。

Description

一种天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂Penasulfate A的合成方法

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂Penasulfate A的合成方法。

背景技术

Penasulfate A(1)是Fusetani等人于2004年从海绵Penares sp.中提取出来的一个含哌啶甲酸的开链结构二硫酸酯化合物，其对酵母α-葡萄糖苷酶的IC₅₀值为0.14μg/mL，是阿卡波糖(IC₅₀＝108.5μM)的600多倍，属于抑制活性较好的新型α-葡萄糖苷酶抑制剂，而阿卡波糖是临床治疗II型糖尿病的一线药物，这类α-葡萄糖苷酶抑制剂类治疗糖尿病药物还有伏格列波、米格列醇。Penasulfate A的合成还未有文献报道，因而合成天然产物Penasulfate A及其衍生物，并测试这些合成化合物的α-葡萄糖苷酶的抑制活性，研究其中的构效关系，筛选、设计出更好的α-葡萄糖苷酶抑制活性的先导化合物，具有重要的现实意义，同时也为降血糖新药的研发奠定坚实的实验基础。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种简洁高效合成结构复杂的天然产物ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂Penasulfate A的合成方法。

一种天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂Penasulfate A的合成方法，步骤包括：

S1、合成化合物2：化合物4和化合物5在Grubbs II催化剂作用下发生烯烃复分解反应生成反式烯烃，进而与(R)-哌啶-2-甲酸甲酯在EDCI、HOBt作用下反应得到化合物7，将化合物7的羟基氧化成醛基后进行Takai烯烃化反应得到化合物2；

S2、合成化合物3：(5S)-5-甲基-1-十一碳烯与乙烯基频那醇硼酸酯发生烯烃复分解反应得到化合物3；

S3、Suzuki偶联：化合物2与化合物3发生Suzuki偶联，进而在钯碳催化下氢化还原不饱和双键得化合物6；

S4、合成Penasulfate A：将化合物6在对甲苯磺酸，脱除异丙叉基保护，然后硫酸酯化，纯化得到Penasulfate A；

其中，所述化合物2为

所述化合物3为

所述化合物4为

所述化合物5为

所述化合物6为

所述化合物7为

优选的，步骤S1中，所述化合物4的合成步骤包括：以1，12-十二烷二醇为原料，依次经过硅醚基TBDPS保护得到化合物8、化合物8经Swern氧化成醛得到化合物9、化合物9经Wittig反应得到烯烃化合物10、化合物10用TBAF脱除TBDPS得化合物11，化合物11依次经Swern氧化、Pinnick氧化得到羧酸化合物4。此为本发明优选的一条化合物4的高效合成路线，但化合物4的合成方式并不局限于此。

优选的，步骤S1中，所述化合物5的合成步骤包括：将L-阿拉伯糖的4，6位用异丙叉基保护后得3,4-氧-亚异丙基-L-阿拉伯吡喃糖，再用高碘酸钠氧化断裂得到L-赤藓糖，再经Wittig试剂开环得到化合物5。此为本发明优选的一条化合物5的高效合成路线，但化合物5的合成方式并不局限于此。

优选的，步骤S1中，所述Takai烯烃化反应步骤包括：将化合物7的羟基氧化成醛基再和碘仿溶于干燥四氢呋喃后滴加至悬浮液中反应得到化合物2，所述悬浮液为无水三氯化铬、锌粉和碘化钠悬浮在干燥四氢呋喃中所得悬浮液，或无水二氯化铬悬浮在干燥四氢呋喃中所得悬浮液。采用无水二氯化铬配置悬浮液时无需添加锌粉和碘化钠。

更加优选的，步骤S1中，所述化合物7经Swern氧化反应或Dess-Martin氧化反应使化合物7的羟基氧化成醛基。

优选的，步骤S2中，所述(5S)-5-甲基-1-十一碳烯的合成步骤包括：(S)-Roche酯依经TBDPS保护得化合物13，化合物13经DIBAL-H还原得化合物14，化合物14经Appel碘代得碘代化合物15，然后所述碘代化合物15与烯丙基格氏试剂在氯化亚铜催化作用下偶联得化合物16，再经TBAF脱除TBDPS得化合物17、磺酸酯化得化合物18，化合物18与正戊基格氏试剂在氯化亚铜催化作用下偶联得到化合物19，即(5S)-5-甲基-1-十一碳烯。所述(S)-Roche酯为

优选的，步骤S3中，所述Suzuki偶联步骤包括：化合物2、化合物3于溶剂中超声脱气，惰性气体保护下加入钯催化剂，再加入碱反应，调pH至7，萃取，浓缩后进行氢化还原反应得化合物6。

更加优选的，步骤S3中，所述Suzuki偶联所用钯催化剂为Pd(Ph₃P)₄、Pd(OAc)₂或Pd(Ph₃P)₂Cl₂，所用碱为乙醇铊或碳酸钠，所用溶剂为THF与H₂O的混合液，所述THF与H₂O的体积比为10:1-3:1，反应温度为10-60℃。

更加优选的，步骤S3中，所述氢化还原反应所用催化剂为10％Pd/C催化剂，所用溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯。

优选的，步骤S4中，将化合物6在对甲苯磺酸，甲醇中脱除异丙叉基保护后得到化合物21，化合物21与三氧化硫吡啶复合物在吡啶中硫酸酯化，再调pH至9.0，过滤不溶物，滤液蒸干纯化得到Penasulfate A。

上述天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂Penasulfate A的合成方法流程示意图如附图1所示。

相比于现有技术，本发明的有益效果是：

本发明提供了Penasulfate A首次全合成方法，以烯烃复分解反应和Suzuki偶联作为关键反应，采用了手性源策略构建不同手性中心，所得化合物光学纯度高，采用汇聚式合成，操作较简洁高效、易于掌控。

附图说明

图1为本发明提供的天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂Penasulfate A的合成方法流程示意图。

图2为本发明提供的天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂Penasulfate A的具体合成路线示意图。

图3为本发明实施例所得Penasulfate A的氢谱及碳谱。

图4为本发明实施例所得化合物21的氢谱及碳谱。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下文将结合说明书附图和实施例对本发明作更全面、细致地描述，但本发明的保护范围并不限于以下具体的实施例。

除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解的含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围。

除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。

本实施例提供了一种天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂Penasulfate A的合成方法，该方法对应的合成路线如附图2所示，具体步骤包括：

a、2,3-氧-亚异丙基-L-赤藓糖(12)的合成。

将3,4-氧-亚异丙基-L-阿拉伯吡喃糖(10g，52.6mmol)溶解在100mL甲醇中，将高碘酸钠(16g，74.8mmol)溶解在90mL水中，所得溶液用恒压滴液漏斗缓慢滴加到上述溶液中，室温下搅拌，直至TLC点板检测3,4-氧-亚异丙基-L-阿拉伯吡喃糖完全消失，再加入碳酸钠固体粉末调节平衡pH至9，继续搅拌1小时。过滤除去不溶固体，滤液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩过柱，分离得到2,3-氧-亚异丙基-L-赤藓糖6.3克，收率72％。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝5.39(s,1H),4.81(dd,J＝6.0,3.6Hz,1H),4.55(d,J＝6.0Hz,1H),4.02(dd,J＝13.2,3.6Hz,2H),1.45(s,3H),1.30(s,3H)ppm；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝112.23,101.63,85.17,79.92,71.74,26.14,24.68ppm.

b、(2S,3R)-2,3-氧-异丙基-4-戊烯-1,2,3-三醇(5)的合成

将甲基三苯基溴化磷(15g，42.13mmol)悬浮在100mL干燥甲苯中，0℃氮气保护下，加入2.5M正丁基锂溶液(19.3mL，48.25mmol)，此黄色溶液该温度下搅拌45分钟，然后将2,3-氧-亚异丙基-L-赤藓糖(12)(3g,18.74mmol)溶解在10mL甲苯中所得溶液用滴液漏斗加入到上述溶液，加完后，撤去冰水浴，油浴加热回流，直至原料消失。加入100mL饱和氯化铵溶液终止反应，乙酸乙酯萃取，再过柱分离得到纯化合物1.54g,收率52％。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝5.87-5.78(m,1H),5.35(dt,J＝17.2,1.2Hz,1H),5.29(dt,J＝10.4,1.6Hz,1H),4.61(t,J＝7.6Hz,1H),4.23(q,J＝5.6Hz,1H),3.54(t,J＝4.4Hz,2H),2.23(br,1H),1.48(s,3H),1.36(s,3H)ppm；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝133.11,119.15,109.02,78.43,78.39,62.21,27.93,25.37ppm.HRMS(ESI):m/z[M–H]^–calcd for C₈H₁₃O₃:157.0865；found:157.0842.

c、化合物8的合成

称取1，12-十二烷二醇(10g,49.42mmol)溶于100mLDCM和40mLDMF的混合溶液中，依次加入咪唑(10.09g,148.26mmol)、TBDPSCl(15.62g,56.83mmol)，室温下反应，点板监测直至原料消失，加入100mL水，用100mLDCM萃取三次，合并有机相，真空浓缩，过柱分离得到纯品10.01g，收率46％。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.69(d,J＝2.0Hz,4H),7.46-7.37(m,6H),3.69(t,J＝6.4Hz,2H),3.65(t,J＝6.4Hz,2H),1.60-1.55(m,4H),1.36-1.28(m,16H),1.08(s,9H)ppm；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝135.69,134.30,129.58,127.67,64.14,63.13,32.90,32.70,29.74,29.70,29.56,29.49,27.00,25.89,25.87,19.33ppm.HRMS(ESI):calcd.for C₂₈H₄₄O₂SiNa[M+Na]⁺463.3008；found 463.3001.

d、化合物9的合成

氮气保护下，－60～－50℃，草酰氯(1.26mL,13.86mmol)溶在10mL干燥DCM，将二甲亚砜(2.35mL,30.41mmol)溶于10mL干燥DCM所得溶液缓慢滴加到上述溶液，于5分钟内加完，加完后，将化合物8(3.5g,7.95mmol)溶于10mLDCM中所得溶液加入其中，－60～－50℃搅拌1小时，加入三乙胺(3.92mL,27.97mmol)，再加水15mL，分出有机相，水相用20mL DCM萃取三次，浓缩过柱，分离得纯品3.1g，收率89％。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝9.77(s,1H),7.69(d,J＝7.2Hz,4H),7.43-7.37(m,6H),3.67(t,J＝6.4Hz,2H),2.42(t,J＝7.2Hz,2H),1.66-1.54(m,4H),1.35-1.27(m,14H),1.07(s,9H)ppm；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝202.97,135.63,134.24,129.53,127.61,64.06,43.97,32.64,29.63,29.56,29.47,29.41,29.22,26.94,25.82,22.14,19.28ppm.HRMS(ESI):calcd.for C₂₈H₄₂O₂SiNa[M+Na]⁺461.2852；found 461.2838.

e、化合物10的合成

称取甲基三苯基溴化膦(2.2g,6.16mmol)悬浮在15mL干燥THF中，氮气保护冰水浴下，滴加正丁基锂(2.6mL,2.5M in hexane,6.5mmol)，上述悬浊液立即变为黄色，恢复至室温，搅拌45分钟，再于冰水浴下滴加化合物9(2.24g,5.11mmol)溶于10mLTHF所得溶液，反应直至原料消失，加入饱和氯化铵溶液终止，20mL乙酸乙酯萃取三次，浓缩过柱得纯品1.89g，收率85％。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.71(d,J＝6.4Hz,4H),7.45-7.39(m,6H),5.90-5.80(m,1H),5.03(d,J＝17.2Hz,1H),4.97(d,J＝10.0Hz,1H),3.70(t,J＝6.4Hz,2H),2.08(q,J＝6.8Hz,2H),1.63-1.57(m,2H),1.42-1.30(m,16H),1.09(s,9H)ppm；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝139.38,135.73,134.35,129.62,127.71,114.26,64.17,33.99,32.75,29.88,29.77,29.68,29.54,29.32,29.12,27.04,25.94,19.38ppm.HRMS(ESI):calcd.forC₂₉H₄₅OSi[M+H]⁺437.3240；found 437.3236.

f、化合物11的合成

称取化合物10(2.8g,6.42mmol)溶于10mLTHF中，加入TBAF·3H₂O(2.44g,7.70mmol)室温下反应直至原料消失，浓缩蒸干过柱分离得纯品1.15g，收率90％。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝5.84-5.74(m,1H),4.95(dq,J＝1.6,17.2Hz,1H),4.90(dt,J＝10.0,1.2Hz,1H),3.59(t,J＝6.8Hz,2H),2.01(q,J＝7.2Hz,2H),1.57-1.50(m,2H),1.35-1.25(m,16H)ppm；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝139.30,114.17,63.00,33.91,32.85,29.71,29.69,29.59,29.55,29.24,29.04,25.86ppm.HRMS(ESI):calcd.for C₁₃H₂₇O[M+H]⁺199.2062；found 199.2055.

g、化合物4的合成

氮气保护下，-60～-50℃，草酰氯(0.80mL,8.80mmol)溶在10mL干燥DCM，将二甲亚砜(1.50mL,19.41mmol)溶于8mL干燥DCM所得溶液缓慢滴加到上述溶液，于5分钟内加完，加完后，将化合物11(1.0g,5.04mmol)溶于10mLDCM中所得溶液加入其中，-60～-50℃搅拌1小时，加入三乙胺(2.64mL,18.84mmol)，再加水15mL，分出有机相，水相用20mL DCM萃取三次，浓缩蒸干，残余液直接溶于15mL叔丁醇中，依次加入2-甲基-2-丁烯(3.2mL,38.10mmol)、NaH₂PO₄·2H₂O(2.26g,14.49mmol),再将亚氯酸钠(1.60g,17.69mmol)溶于10mL水所得溶液滴加进去，室温下反应，1小时后原料完全消失，分出有机相，水相用10mL乙酸乙酯萃取三次，浓缩过柱得纯品，收率86％。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝5.86-5.76(m,1H),4.98(dd,J＝13.6,2.0Hz,1H),4.92(dt,J＝10.0,0.8Hz,1H),2.34(t,J＝7.6Hz,2H),2.03(q,J＝6.8Hz,2H),1.62(t,J＝7.2Hz,2H),1.37-1.27(m,14H)ppm；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝34.00,33.90,29.61,29.55,29.50,29.32,29.21,29.15,29.02,24.79ppm.HRMS(ESI):calcd.forC₁₃H₂₅O₂[M+H]⁺213.1855；found 213.1596.

h、化合物13的合成

称取(S)-Roche酯(4g,33.86mmol)溶于80mL干燥DCM中，依次加入咪唑(6.92g,101.64mmol)、TBDPSCl(11.2g,40.75mmol)，室温下反应，点板监测直至原料消失，加入100mL水，用100mLDCM萃取三次，合并有机相，浓缩，过柱分离得到纯品11g，收率91.2％。[α]_D ²⁵+10.6(c 1.39,CHCl₃).¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.65(d,J＝6.4Hz,4H),7.45-7.37(m,6H),3.84(dd,J＝9.6,6.8Hz,1H),3.73(dd,J＝10.0,6.0Hz,1H),3.69(s,3H),2.77(m,2.69),1.17(d,J＝6.8Hz,3H),1.04(s,9H)ppm；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝175.53,135.70,133.65,133.59,129.79,127.79,66.04,51.68,42.52,26.84,19.37,13.60ppm.HRMS(ESI):calcd.for C₂₁H₂₈O₃SiNa[M+Na]⁺379.1705；found 379.1694.

i、化合物14的合成

称取化合物13(1.12g,3.14mmol)溶于10mL干燥DCM中，氮气保护冰水浴下缓慢滴加DIBAL-H(4.8mL,1.5M in toluene,7.2mmol)，滴加完恢复室温反应，点板监测直至反应完全，冰水浴下，小心滴加饱和酒石酸钾钠溶液终止，搅拌过夜，分出有机相，用20mLDCM萃取三次，浓缩过柱，得无色油状物纯品860.0mg，收率84％。[α]_D ²⁵+3.7(c 2.65,CHCl₃).¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.71-7.69(m,4H),7.48-7.39(m,6H),3.75(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H),3.69(d,J＝6.8Hz,2H),3.62(dd,J＝10.0,7.6Hz,1H),2.67(br,1H),2.05-1.97(m,1H),1.09(s,9H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H)ppm；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝135.70,135.68,133.29,133.27,129.90,127.88,68.74,67.64,37.44,26.95,19.26,13.29ppm.HRMS(ESI):calcd.for C₂₀H₂₉O₂Si[M+H]⁺329.1937；found 329.1928.

j、化合物15的合成

称取化合物14(816.5mg,2.49mmol)于10mLTHF中，依次加入单质碘(0.82g,3.23mmol)、三苯基膦(0.98g,3.73mmol)、咪唑(0.51g,7.46mmol)，室温下反应直至原料完全消失，加入饱和硫代硫酸钠溶液终止，用20mL乙酸乙酯萃取三次，浓缩过柱，分离得纯品0.97g，收率89％。[α]_D ²⁵+3.0(c 1.18,CHCl₃).¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.70-7.67(m,4H),7.44-7.38(m,6H),3.60(dd,J＝10.0,4.8Hz,1H),3.48(dd,J＝10.0,7.2Hz,1H),3.41(dd,J＝9.6,5.2Hz,1H),3.34(dd,J＝9.6,6.0Hz,1H),1.78-1.70(m,1H),1.07(s,9H),0.97(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝135.78,135.72,133.71,133.62,129.81,127.83,67.47,26.99,19.44,17.46,13.70ppm.HRMS(ESI):calcd.for C₂₀H₂₈IOSi[M+H]⁺439.0954；found 439.0947.

k、化合物16的合成

称取化合物15(1.7g,3.88mmol)于20mL干燥THF中，氮气保护下，加入CuCl(38mg,0.39mmol)，再滴加烯丙基溴化镁(11.8mL,1.0M in Et₂O,11.8mmol)，室温下反应直至原料完全消失，加入饱和氯化铵溶液终止，分出有机相，水相用20mL乙酸乙酯萃取三次，浓缩过柱得到无色油状物1.025g，收率75％。[α]_D ²⁵+0.33(c 0.79,CHCl₃).¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.71-7.69(m,4H),7.45-7.40(m,6H),5.86-5.79(m,1H),5.01(dt,J＝12.8,2.0Hz,1H),4.95(dd,J＝9.6,1.6Hz),3.57-3.51(m,1H),3.50-3.45(m,1H),2.10-2.04(m,2H),1.73-1.61(m,1H),1.60-1.56(m,2H),1.09(s,9H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H)ppm；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝139.21,135.66,135.55,134.20,134.11,134.10,129.64,129.52,129.49,127.83,127.68,127.61,114.16,68.77,35.21,32.39,31.26,19.36,16.79ppm.HRMS(ESI):calcd.for C₂₃H₃₃Osi[M+H]⁺253.2301；found 253.2293.

l、化合物18的合成

称取化合物16(1.33g,3.77mmol)于20mLTHF中，加入TBAF·3H₂O(1.43g,4.52mmol)，室温下反应直至原料消失，浓缩蒸干过柱分离，所得纯品17(未完全蒸干溶剂)溶于15mL干燥DCM中，加入1mL三乙胺、TsCl(2.38g,12.48mmol)，室温反应直至原料消失，加入15mL水终止，分出有机相，20mLDCM萃取三次，浓缩过柱得到纯品0.86g，收率85％。[α]_D ²⁵-4.6(c 0.33,CHCl₃).¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.78(d,J＝6.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),5.75-5.68(m,1H),4.97-4.91(m,2H),3.90-3.80(m,2H),2.45(s,3H),2.02-1.95(m,2H),1.81-1.79(m,1H),1.43-1.41(m,1H),1.22-1.18(m,1H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H)ppm；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝144.67,138.10,133.11,129.81,127.91,114.84,74.88,32.22,31.75,30.73,21.64,16.28ppm.HRMS(ESI):calcd.for C₁₄H₂₀O₃S[M+Na]⁺291.1031；found 291.1019.

m、化合物19的合成

称取化合物18(1.70g,6.34mmol)于20mL干燥THF中，加入CuCl(62mg,0.63mmol)，氮气保护下滴加正戊基溴化镁(19mL,1M in THF,19.02mmol)，室温下反应直至原料消失，加入饱和氯化铵溶液终止，20mL乙酸乙酯萃取三次，浓缩过柱分离，得纯品786.0mg，收率74％。[α]_D ²⁵-5.0(c 0.08,CHCl₃).¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝5.87-5.77(m,1H),5.00(d,J＝12.8Hz,1H),4.92(d,J＝10.0Hz,1H),2.12-1.99(m,2H),1.44-1.39(m,3H),1.22(m,10H),0.89(t,J＝6.4Hz,3H),0.86(d,J＝6.0Hz,3H)ppm；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝139.61,114.06,37.13,36.42,32.45,32.12,31.56,29.84,27.15,22.87,19.67,14.26ppm.HRMS(ESI):calcd.for C₁₂H₂₃K[M–H+K]⁺206.1437；found 206.1463.

n、化合物3的合成

称取化合物19(0.95g,5.65mmol)、乙烯基频那醇硼酸酯(3.0g,19.5mmol)于15mLDCM中，氮气保护下加入Hoveyda-Grubbs II催化剂(0.35g,0.56mmol)，加热回流，点板监测直至原料基本消失，浓缩过柱得纯品1.26g，收率76％。[α]_D ²⁵-0.12(c 4.10,CHCl₃).¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝6.66-6.58(m,1H),5.40(d,J＝18.0Hz,1H),2.20-2.06(m,2H),1.44-1.36(m,3H),1.25(m,22H),0.86(t,J＝6.4Hz,3H),0.83(d,J＝6.0Hz,3H)ppm；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝155.25,83.07,36.96,35.51,33.46,32.37,32.02,29.79,29.74,26.99,24.92,24.86,22.77,19.59,14.21ppm.HRMS(ESI):calcd.for C₁₈H₃₅BO₂Na[M+Na]⁺317.2628；found 317.2624.

o、化合物20的合成

称取化合物4(2.0g,9.42mmol)、化合物5(1.50g,9.49mmol)溶于20mLDCM中，氮气保护下加入Grubbs II催化剂(320mg,0.38mmol)，加热回流，点板监测直至原料基本消失，浓缩过柱得纯品1.97g，收率61％。[α]_D ²⁵-15.4(c 1.45,CHCl₃).¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝5.80(dt,J＝15.2,14.4Hz,1H),5.45(dd,J＝15.2,8.0Hz,1H),4.60(t,J＝7.2Hz,1H),4.21(q,J＝6.0Hz,1H),3.57(d,J＝5.6Hz,2H),2.32(t,J＝7.6Hz,2H),2.05-2.01(m,2H),1.62-1.59(m,2H),1.49(s,3H),1.37(s,3H),1.38(m,2H),1.25(m,12H)ppm；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝179.12,137.03,124.13,108.58,78.41,78.26,62.20,34.00,32.26,29.39,29.31,29.14,29.09,28.98,28.88,27.83,25.22,24.67ppm.HRMS(ESI):calcd.for C₁₉H₃₅O₅[M+H]⁺343.2485；found 343.2471.

p、化合物7的合成

称取(R)-哌啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.60mg,3.34mmol)于20mLDCM中，加入NaHCO₃(0.84g,10.02mmol)，搅拌半小时后，依次加入化合物20(1.0g,2.92mmol)、EDCI(1.35g,7.04mmol)、HOBt(1.15g,8.51mmol)，室温下反应直至原料消失，加水终止，分出有机相，水相用10mL DCM萃取三次，浓缩过柱得纯品1.11g，收率81％。[α]_D ²⁵+6.7(c 1.36,CHCl₃).¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝5.79(dt,J＝15.2,14.0Hz,1H),5.45(dd,J＝9.6,8.0Hz,1H),5.36(d,J＝5.2Hz,1H),4.59(t,J＝7.6Hz,1H),4.18(q,J＝6.0Hz,1H),3.75(m,1H),3.69(s,3H),3.55(m,2H),3.20(dt,J＝13.2,2.8Hz,1H),2.34(t,J＝7.6Hz,2H),2.25-2.24(m,2H),2.09-2.00(m,4H),1.68-1.56(m,6H),1.48(s,3H),1.39(s,3H),1.37(m,2H),1.35-1.24(m,12H)ppm；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝173.34,172.04,136.95,124.27,108.50,78.43,78.29,62.23,52.15,51.77,43.47,33.53,32.28,29.49,29.44,29.40,29.11,28.92,27.87,26.63,25.41,25.24,25.11,21.01ppm.HRMS(ESI):calcd.for C₂₆H₄₆O₆N[M+H]⁺468.3325；found 468.3316.

q、化合物2的合成

氮气保护下，-60～-50℃，草酰氯(0.34mL,3.74mmol)溶在8mL干燥DCM，将二甲亚砜(0.63mL,8.15mmol)溶于5mL干燥DCM所得溶液缓慢滴加到上述溶液，于5分钟内加完，加完后，将化合物7(0.93g,1.99mmol)溶于10mLDCM中所得溶液加入其中，-60～-50℃搅拌1小时，加入三乙胺(1.12mL,7.99mmol)，再加水15mL，分出有机相，水相用20mL DCM萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩蒸干残余液直接进入下一步反应。氮气保护下，称取氯化亚铬(1.94g,15.92mmol)悬浮于20mL干燥THF中，冰水浴下，将上述蒸馏残余液粗品及碘仿(2.35g,5.97mmol)溶于15mL干燥THF所得溶液滴加进去，待原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，过滤，20mL乙酸乙酯萃取三次，浓缩过柱得纯品0.67g,收率57％。[α]_D ²⁵-7.5(c0.40,CHCl₃).¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝6.44(dd,J＝14.4,6.8Hz,1H),6.35(d,J＝14.4Hz,1H),5.74(dt,J＝15.6Hz,14.0Hz,1H),5.37(d,J＝5.2Hz,1H),5.32(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),4.56(t,J＝6.8Hz,1H),4.49(t,J＝6.8Hz,1H),3.74(m,1H),3.70(s,3H),3.21(dt,J＝12.8,2.8Hz,1H),2.35(t,J＝7.6Hz,2H),2.26-2.21(m,2H),2.07-2.01(m,2H),1.72-1.58(m,6H),1.49(s,3H),1.35(s,3H),1.33-1.22(m,14H)ppm；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝173.34,172.10,142.76,136.96,124.91,108.99,80.87,79.39,79.12,52.19,51.81,43.51,33.59,32.32,29.58,29.50,29.14,28.97,28.00,26.68,25.47,25.19,21.06ppm.HRMS(ESI):calcd.for C₂₆H₄₅INO₅[M+H]⁺590.2342；found 590.2334.

r、化合物6的合成

称取化合物2(0.50g,0.85mmol)、化合物3(0.30g,1.02mmol)于15mLTHF和5mL水的混合液中，超声脱气20分钟，氮气保护下，加入催化量的Pd(PPh₃)₄(92.4mg,0.08mmol)，5分钟后，再加入乙醇铊(95μL,1.36mmol)，室温下反应1小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调至pH7.0，20mL乙酸乙酯萃取三次，浓缩蒸干，残余液溶于10mL甲醇中，加入10％Pd/C(20mg)，室温下氢化4小时，过滤，浓缩过柱得纯品432mg，收率80％。[α]_D ²⁵－36.3(c 0.08,CHCl₃).¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝5.40(d,J＝5.2Hz,1H),4.02-4.00(m,2H),3.77(m,1H),3.72(s,3H),3.23(dt,J＝13.2,2.8Hz,1H),2.36(t,J＝7.6Hz,2H),2.26-2.22(m,2H),1.73-1.66(m,2H),1.48-1.46(m,4H),1.45(s,3H),1.37(s,3H),1.33-1.25(m,39H),1.08-1.06(m,2H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H),0.84(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝173.36,172.12,107.28,78.18,52.20,51.82,43.52,37.16,33.62,32.82,32.03,29.97,29.71,29.68,29.65,29.60,29.52,28.74,27.11,27.07,26.69,26.32,26.13,25.48,25.21,22.77,21.08,19.78,14.19ppm.HRMS(ESI):calcd.for C₃₉H₇₃NO₅Na[M+Na]⁺658.5387；found 658.5394.

s、化合物21的合成

称取化合物6(200mg,0.31mmol)于10mL甲醇中，加入一水合对甲苯磺酸(5.70mg,0.03mmol)，室温反应直至原料完全消失，加入数滴三乙胺中和，浓缩过柱得纯品170mg，收率91％。[α]_D ²⁵+20.9(c 0.06,CHCl₃).¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝5.39(d,J＝5.2Hz,1H),3.77(m,1H),3.72(s,3H),3.60(t,J＝4.8Hz,2H),3.22(dt,J＝12.8,2.8Hz,1H),2.37(t,J＝7.6Hz,2H),2.26-2.23(m,2H),1.73-1.61(m,2H),1.44-1.41(m,4H),1.30-1.26(m,39H),1.09-1.07(m,2H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H),0.83(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝173.32,172.05,74.71,52.14,51.77,43.47,37.08,37.03,33.56,32.75,31.97,31.21,30.04,29.95,29.75,29.64,29.53,29.41,27.05,26.63,26.05,26.00,25.42,25.13,22.71,21.02,19.72,14.13ppm.HRMS(ESI):calcd.For C₃₆H₆₉NO₅Na[M+Na]⁺618.5073；found 618.5073.

t、Penasulfate A的合成

称取化合物21(100mg,0.17mmol)于5mL干燥吡啶中，加入三氧化硫吡啶复合物(260mg,1.68mmol)，室温反应48小时，饱和碳酸氢钠溶液调至pH 9.0，过滤，浓缩过柱得纯品114mg，收率85％。[α]_D ²⁵+11(c 0.03,MeOH).¹H-NMR(400MHz,CD₃OD):δ＝5.25(d,J＝4.8Hz,1H),4.63(m,2H),3.90-3.86(m,1H),3.72(s,3H),3.21(dt,J＝12.8,2.8Hz,1H),2.42(t,J＝7.2Hz,2H),2.37-2.20(m,2H),1.80-1.65(m,4H),1.63-1.47(m,4H),1.33-1.28(m,37H),1.11(m,2H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H),0.86(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；¹³C-NMR(100MHz,CD₃OD):δ＝175.91,173.09,81.30,53.42,52.71,44.89,38.22,34.30,33.90,33.08,31.22,31.11,30.68,30.52,28.20,27.63,26.41,23.69,21.82,20.10,14.41ppm.HRMS(ESI):calcd.For C₃₆H₆₇NO₁₁Na₂S₂[M]⁺799.3951；found 799.3951.

最后所应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims

1.一种天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂Penasulfate A的合成方法，其特征在于：步骤包括：

S3、合成化合物6：化合物2与化合物3发生Suzuki偶联，进而在钯碳催化下氢化还原不饱和双键得化合物6；

其中，所述化合物2为

所述化合物3为

所述化合物4为

所述化合物5为

所述化合物6为

所述化合物7为

2.如权利要求1所述的天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂Penasulfate A的合成方法，其特征在于：步骤S1中，所述化合物4的合成步骤包括：1，12-十二烷二醇依次经过硅醚基TBDPS保护得

Swern氧化得醛

Wittig反应得到烯烃

TBAF脱除TBDPS硅醚保护基得烯醇

最后经Swern氧化、Pinnick氧化得到12-十三碳烯酸化合物

3.如权利要求1所述的天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂Penasulfate A的合成方法，其特征在于：步骤S1中，所述化合物5的合成步骤包括：将L-阿拉伯糖的4，6位用异丙叉基保护后，用高碘酸钠氧化断裂得到2,3-氧-亚异丙基-L-赤藓呋喃糖，再经Wittig试剂开环得到化合物5。

4.如权利要求1所述的天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂Penasulfate A的合成方法，其特征在于：步骤S1中，将化合物7的羟基氧化成醛基再和碘仿溶于干燥四氢呋喃后滴加至悬浮液中发生Takai烯烃反应得到化合物2，所述悬浮液为无水三氯化铬、锌粉和碘化钠悬浮在干燥四氢呋喃中所得悬浮液，或无水二氯化铬悬浮在干燥四氢呋喃中所得悬浮液。

5.如权利要求4所述的天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂Penasulfate A的合成方法，其特征在于：步骤S1中，所述化合物7经Swern氧化反应或Dess-Martin氧化反应使化合物7的羟基氧化成醛基。

6.如权利要求1所述的天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂Penasulfate A的合成方法，其特征在于：步骤S2中，所述(5S)-5-甲基-1-十一碳烯的合成步骤包括：(S)-Roche酯依次经TBDPS保护得

DIBAL-H还原得

Appel碘代得碘代物

然后所述碘代物与烯丙基格氏试剂在氯化亚铜催化作用下偶联得

再经TBAF脱除TBDPS得

磺酸酯化后与正戊基格氏试剂在氯化亚铜催化作用下偶联得到(5S)-5-甲基-1-十一碳烯

7.如权利要求1所述的天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂Penasulfate A的合成方法，其特征在于：步骤S3中，化合物2和化合物3首先发生Suzuki偶联反应，具体条件为化合物2和化合物3于溶剂中超声脱气，惰性气体保护下加入钯催化剂，再加入碱反应，调pH至7，萃取，浓缩后得到的偶联产物再进行氢化还原反应得化合物6。

8.如权利要求7所述的天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂Penasulfate A的合成方法，其特征在于：步骤S3中，所述Suzuki偶联所用钯催化剂为Pd(Ph₃P)₄、Pd(OAc)₂或Pd(Ph₃P)₂Cl₂，所用碱为乙醇铊或碳酸钠，所用溶剂为THF与H₂O的混合液，所述THF与H₂O的体积比为10:1-3:1，反应温度为10-60℃。

9.如权利要求7所述的天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂Penasulfate A的合成方法，其特征在于：步骤S3中，所述氢化还原反应所用催化剂为10％Pd/C催化剂，所用溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯。

10.如权利要求1所述的天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂Penasulfate A的合成方法，其特征在于：步骤S4中，将化合物6在对甲苯磺酸，甲醇中脱除异丙叉基保护后，与三氧化硫吡啶复合物在吡啶中硫酸酯化，再调pH至9.0，过滤不溶物，滤液蒸干纯化得到Penasulfate A。