JP7051918B2 - オレフィンのクロスメタセシスを含む方法 - Google Patents

オレフィンのクロスメタセシスを含む方法 Download PDF

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Description

本発明はクロスメタセシス反応に利用する大環状ムスク化合物の製造方法に関する。本発明はまた、大環状ムスク化合物を形成する前記方法において有用な新規中間体に関する。
ムスクの匂いはおそらく最も一般的に認められる香りである。合成ムスクを３種の主なクラス－芳香族ニトロムスク、多環式ムスク化合物、および大環状ムスク化合物、に分類することができる。ヒトおよび環境サンプルにおけるニトロ－および多環式化学基の検出によりこれらの化合物の使用の公開討論が始まった。複数の研究はこれらのムスク化合物が環境において分解せず、ヒトの体に蓄積できるということを示している。かかるように、大環状ムスク化合物は近年重要性が増している。
一般的な大環状ムスク化合物は、アンブレットリド（９－アンブレットリドおよび７－アンブレットリド）、ニルバノール、ハバノリド、コスモン、ムセノン、ベルビオン、シベトンおよびグロバノンを含む。
７－アンブレットリドはムスクアンブレットリド種子油に天然に生じ（M. Kerschbaum, Chem Ber. 1927, 60B, 902）、その所望の匂いのために価値のある香料基材である。９－アンブレットリドは同様に非常に高く評価される香水成分である（C. Collaud, Helv. Chim. Acta 1942, 25, 965）。それは現在、アロイロリチン酸から産業的に合成されている。しかしながら、アロイロリチン酸はセラックからけん化により得られており、セラックの供給および価格に関して高まる産業的懸念により、高価なおよび価値のある９－アンブレットリドへの新たな合成ルートの案出をする必要がある。
オレフィンメタセシスは、合成有機化学の分野において重要な手段である。一種のオレフィンメタセシス－いわゆるクロスメタセシス－は有機金属触媒存在下における２種の異なるオレフィンの反応であり、ここで一種のオレフィンの二重結合は他に場所を変える。より詳しくは、それは炭素－炭素二重結合の切断および再生によりオレフィンのフラグメントの再分配を伴う有機反応である。
この反応の機構は、アルケンを含む基質の金属アルキリデン触媒に対する２＋２環化付加を介して進行し、金属シクロブタン中間体を形成すると考えられ、それは金属カルベンを載せた基質を生じて逆環化を受け、さらに第２のアルケンと反応しメタセシス生成物を生成し、金属アルキリデン触媒を放つ。
図式的に、オレフィンメタセシス反応は以下のように表される：
Figure 0007051918000001
反応を、２種のオレフィン基質を一緒にカップリングして、２種の基質の二量体である新しいオレフィン化合物を形成するために用いることができる。反応を上に図式的に示す。Ａ含有基質およびＢ含有基質を反応させてヘテロ－二量体を形成することができ（示される）、しかしながら、Ａ含有基質およびＢ含有基質の両方はそれ自身と反応し、ホモ－二量体を形成することもできる。
もう１つの種類のオレフィンメタセシス反応はいわゆる閉環メタセシス反応（ＲＣＭ）である。この反応は環構造を形成する手段として広く確立されている。逆反応は環構造を開環するために用いられることもできる：
Figure 0007051918000002
ＲＣＭは、単にジエンの分子内オレフィンメタセシスであり、シクロアルケンおよび揮発性のアルケン副生成物（上の図式の場合にはエチレン）を生成する。ＲＣＭは大環状分子を製造する手段として広く研究されている。実際に、ルテニウムアルキリデン触媒を用いる閉環メタセシス（ＲＣＭ）反応を利用する実験室手順は文献において報告されている（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 94; Chem. Europ. J. 2013, 19, 2726-2740, J. Org. Chem. 1996, 61, 3942-3943, および WO 2012167171）。しかしながら、ＲＣＭの有する問題は、分子内閉環反応が分子間重合反応と競争することであり、前者は高希釈においてのみ好ましく、それゆえ経済的理由のためにこの化学は出願人の知識の最良である産業的に大環状ムスク化合物を製造する手段としての使用とは認めない。
盛んに研究されている閉環メタセシス反応と反対に、クロスメタセシス反応は比較的に少ない研究しかされていない。この化学には困難が多い。出発材料上の二重結合の触媒－誘起された移動は一貫した挑戦を表す。さらに、出発材料のオレフィン基の反応性における違いは、所望の生成物の低収率を導き得る。なおさらに、ホモ－二量体とヘテロ－二量体を含む不可避の複雑な混合物は、特に反応および精製が産業的に規模拡大できなければならないとき、純品での分離および単離をするために時間がかかり費用がかかり難しくなり得る。
本発明は従来技術における問題に対処し、クロスメタセシスを利用して大環状ムスク化合物およびそれらの開鎖中間体の効率的な且つ高収率の合成を提供する。
したがって、本発明は第１の側面において、アルキリデン配位子を含有する均質な遷移金属触媒の存在下第１のオレフィンおよび第２のオレフィンをクロスメタセシスし、前記第１および第２のオレフィンのヘテロ－二量体中間体を形成する段階、およびヘテロ－二量体中間体を環化し大環状ムスク化合物を形成する段階を含む、大環状ムスク化合物を形成する方法を提供する。
本発明の特別な態様において、第１および第２のオレフィンの１つまたは両方は末端二重結合を有するオレフィンであってよい。
発明の特別な態様において、大環状ムスク化合物の製造における第１の段階、ここでは、第１および第２のオレフィンをクロスメタセシス反応において反応しヘテロ－二量体中間体を製造する、は以下に体系的に示される。
Figure 0007051918000003
基Ｒは、３～１０個の炭素原子を含む保護された水酸基を含み；Ｒ１は、３～１１個の炭素原子を含むカルボン酸エステル基であり；ここでエステル基および保護された水酸基における炭素原子の数は合わせて１５未満になるべきであり；および式中Ｍ＝アルキリデン配位子を含有する遷移金属触媒を表す。
前記第１および第２のオレフィンの１つは式（Ｉ）
Figure 0007051918000004
 式中、ＯＲ２は、保護された水酸基であり、それはアルキルエーテル基；エステル基；シリルエーテル基；またはカーボネート基から選択されてもよい；Ｒ３は、Ｈまたはメチルであり；およびｎは１～８からの整数である、
において表されてよい。
適切なエーテル保護基は、１～５個の炭素原子を含む分枝状のまたは非分枝状のアルキル部分を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｔ－Ｂｕまたはｔ－アミルである。
適切なエステル保護基は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、ここでＲ４は、水素、または１～７個の炭素原子を含む、分枝状のもしくは非分枝状のアルキル部分を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｔ－ブチルまたはｔ－アミルである。適切なシリルエーテル保護基はＳｉ（Ｒ５）３を含む；ここで、Ｒ５は、分枝のまたは非分枝のアルキル部分であり、それはメチル、エチルおよびプロピルおよびｔ－ブチルを含んでもよい。
適切なカーボナート保護基はＣ（Ｏ）ＯＲ６を含み、ここでＲ６は分枝状のまたは非分枝状のアルキル部分、例えばメチル、エチルまたはプロピルである。
他の前記第１のまたは第２のオレフィンは式（ＩＩ）
Figure 0007051918000005
 式中、Ｒ７は、１～５個の炭素原子を含む分枝状のまたは非分枝状のアルキル部分であり、好ましくはメチルまたはエチル、ｍは１～１０からの整数、好ましくは７である、
で表されてもよい。
式（Ｉ）および（ＩＩ）において上記で特に言及された第１および第２のオレフィンを本発明にしたがってクロスメタセシス反応に付すとき、ヘテロ－二量体中間体を式（ＩＩＩ）
Figure 0007051918000006
 式中、Ｒ２、Ｒ７、ｍおよびｎは上記で定義した通りであり、式中、二重結合の構造は所望のようにＥまたはＺであってよい。
で表すことができる。
ヘテロ－二量体中間体は本明細書中で定義され、ならびにそれらのクロスメタセシスによる製造は、それぞれ本発明のさらなる側面を表す。
本発明の特別な態様において、ヘテロ－二量体中間体は式（ＩＶ）
Figure 0007051918000007
 式中Ｒ７は本明細書の上記で定義した通りであり、特にメチルである、
により表される化合物である。
ｔ－Ｂｕエーテル保護基の有利な点は多方面にわたりマクロ環状ムスクの合成の総合効率につながる。特に、それは比較的低い温度、例えば約１～１０ｍｂａｒの圧力で約１００～２２０℃より下での蒸留により、クロスメタセシス反応において形成されるホモ－二量体副生成物から比較的容易に分離できるヘテロ－二量体生成物をもたらすので、ｔ－Ｂｕ保護基は、有利である。さらにこのヘテロ－二量体は続くマクロ環化段階の穏やかな条件下で比較的容易に開裂し大環状ムスクを形成する。
メタセシス反応の完了後に水酸基の保護基を保護基の性質に依存して様々な合成手順により開裂することができ、そのすべては当業者によく知られている。結果物であるα－ωヒドロキシエステルを大環状ラクトンを形成するように環化することができる。上記の保護形態（ＩＶ）で表されるα－ωヒドロキシエステルの特別な場合において、対応する大環状ムスク化合物はラクトンＥ／Ｚ ９－アンブレットリド（以下に示す構造）である。
保護基がエステルであるとき、メタセシス反応により形成されるヘテロ－二量体を保護基の先の開裂なくマクロ環化反応に直ちに付すことができる。合成段階の例は、本明細書において徹底的に説明する必要はなく以下で例においてより具体的に記載される。
Figure 0007051918000008
その後、マクロ環化反応は技術分野で公知の技術により行われてもよい。環化段階を行う特別な方法はヒドロキシエステルからのポリエステルの形成を介して進行し、メタセシス反応の無保護のヘテロ－二量体および、続くポリエステルの揮発性のラクトンへのエステル交換、および参照により本明細書に組み込まれるＵＳ特許２２３４５５１に開示される公知のＣｏｌｌａｕｄ化学によりラクトンが形成される時点でより高い温度および減圧でそれらを除去することである。この化学に関するさらなる詳細は本明細書以下の例に記載される。
上記のヘテロ－二量体中間体を９－アンブレットリドを形成するために環化することができる一方、当業者はオレフィン出発材料の適切な選択、特に不飽和の保護アルコールおよび不飽和のカルボン酸エステルを用いて、クロスメタセシス反応が、続くマクロ環化により変換して７－アンブレットリドなどの他の大環状ムスク化合物を形成することができるヘテロ－二量体を形成するだろうということを評価するだろう。
Figure 0007051918000009
例えば、７－アンブレットリドを形成するために用いられ得る第１および第２のオレフィン化合物は、１０－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）デク－１－エンおよびメチル－オクト－７－エノアートまたはデク－９－エン－１－イルアセタートおよびメチル－オクト－７－エノアートから選択されてもよい。
ハバノリドを形成するために用いられ得る第１および第２のオレフィン化合物は、トリメチル（ペント－４－エン－１－イルオキシ）シランおよびエチルドデク－１１－エノアートから選択されてもよい。
ニルバノールを形成するために用いられ得る第１および第２のオレフィン化合物は、４－メチル－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ヘキサ－１－エンおよびメチル９－デセノアート、または４－メチル－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ヘキサ－１－エンおよびエチル９－デセノアート、または３－メチルヘキサ－５－エン－１－イルプロピオナートおよびメチル９－デセノアートから選択されてもよい。
２つのオレフィンを連結するために必要とされるクロスメタセシス反応の条件は技術分野において一般的に周知である。反応は室温または昇温もしくはより下げた温度で進行し、例えば０～６０℃である。
大環状分子を形成する閉環メタセシス反応において、非常に高い希釈溶液（例えば、１０－２～１０－４Ｍ溶液）において反応を行う必要があるのに対し、反対に出願人は本願発明においてクロスメタセシス反応が高濃度で進行するだろうこと、および実際に反応が無溶媒で行うことさえもできるということを見出した。かかるように、ヘテロ－二量体をメタセシスにより初めに形成し、その後に大環状化段階により閉環することによる本願発明の方法は、大環状ムスク化合物を形成するためのＲＣＭよりも非常に単純でかつ安価な方法であり、それは経済的な方法において産業的に拡張可能であるということを表す。
反応混合物からの溶媒の排除は、合成手順の産業化にとって非常に明白な経済的利益を有する。溶媒の削減および回避に関するさらなる利益は、特に水および酸素反応性であり得るメタセシス触媒の使用に関し、湿気やパーオキシドの形態などの反応性の酸素などの微量の汚染物質を排除するために使用の前に調節され精製される必要がある試薬が１つ少ないことである。
本発明の特別な側面において、第１または第２のオレフィン化合物を含む供給原料はクロスメタセシスによる反応の前に精製段階に付すことができる。精製はさもなければメタセシス触媒の反応性に負の影響を与え得るオレフィン化合物を含む前記供給原料からの汚染物質の除去を伴う。かかる汚染物質は、水、アルコール、アルデヒド、過酸化物、ヒドロペルオキシド、プロトン性材料、極性材料、ルイス塩基（塩基性）触媒毒およびそれらの２種以上を含んでもよい。精製は物理的な精製段階、例えば、蒸留段階、またはオレフィン化合物を吸収の工程により望まない汚染物質から分離することによる方法を伴う。物理的な精製手段は、熱（例えば、蒸留における）、またはモレキュラーシーブ、アルミナ、シリカゲル、モンモリロナイト粘土、フラー土、漂白土、珪藻土、ゼオライト、カオリン、活性化した金属、活性化した硫酸塩、金属ハロゲン化物、金属ケイ酸塩、活性化した炭素、およびソーダ灰から選択される吸収材料への供給原料の接触を含んでもよい。
追加的にまたは代替的に、精製は化学精製段階を伴ってもよく、これにより汚染物質を化学反応に付すことにより供給原料から不要な汚染物質を分離することができ、それによりそれらはメタセシス触媒と反応しない材料に変換される。化学精製手段は供給原料を金属カーボナートおよび金属水素カーボナート、酸無水物、金属水素化物、五酸化リン、金属アルミニウム水素化物、アルキルアルミニウム水素化物、トリアルキルアルミニウム、水素化ホウ素金属、有機金属試薬、金属アミド、およびそれらの組み合わせを含む。汚染物質は、金属カーボナートおよび金属水素カーボナート、酸無水物、金属水素化物、五酸化リン、金属アルミニウム水素化物、アルキルアルミニウム水素化物、トリアルキルアルミニウム、水素化ホウ素金属、有機金属試薬、金属アミド、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物と反応できる少なくとも１つのプロトンを含有する化合物であってよい。
精製をまた、モレキュラーシーブ、活性化したアルミナ、活性化した酸性アルミナ、中性アルミナ、任意に熱処理されていてもよいいずれかのもの；および活性化した塩基性アルミナ、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ土類金属硫酸塩、アルカリ金属硫酸塩、アルカリ土類金属ハロゲン化物、アルカリ金属アルミニウム水素化物、水素化ホウ素アルカリ金属、グリニャール試薬；有機リチウム試薬、トリアルキルアルミニウム、ビス（トリメチルシリル）アミド金属、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される材料で供給原料に接触することにより実行してもよい。
精製をまた、ＣａＨ２、活性化Ｃｕ、活性化Ｍｇ、無水酢酸、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸アルミニウム、硫酸カリウムマグネシウム、硫酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウム、塩化カリウム、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＡｌＨ４、ｉＢｕ２ＡｌＨ、ｎ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、トリエチルアルミニウム、トリブチルアルミニウム、トリイソプロピルアルミニウム、トリオクチルアルミニウム、リチウムジイソプロピルアミド、ＫＨＭＤＳ、およびそれらの組み合わせで供給原料に接触することにより実行してもよい。
精製をまた供給原料を有機酸の無水物に付すことにより行ってもよい。適切な無水物は好ましくは、１～１０個の炭素原子を有する脂肪族の、環状の、脂環式の有機酸の無水物、あるいは６～１０個の炭素原子を有する芳香族有機酸である。かかる化合物は当該技術分野において公知であるかまたは公知の方法により製造されてもよい。特に有用な有機無水物は無水酢酸である。
精製をまた供給原料をアルミニウムの有機金属化合物に付すことにより行ってもよい。前記アルミニウムの有機金属化合物は３置換アルミニウム化合物であり、ここで置換基は、独立して１～１０個の炭素原子を有する脂肪族、環状、脂環式の残基から、または６～１０個の炭素原子を有する芳香族残基から選択される。かかる化合物は当該技術分野において公知であり、公知の方法により製造されてもよい。
１つの態様において、アルミニウムの有機金属化合物は、トリエチルアルミニウム、トリブチルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム、トリイソプロピルアルミニウム、またはトリオクチルアルミニウムである。
トリオクチルアルミニウムは、空気との接触において安定、すなわちトリエチルアルミニウムを用いた場合ではない、空気との接触において非可燃性であるので特に好ましい。これは産業規模での提要に特に適したものにする。
化学精製段階の実用化のために、汚染物質の量はクロマトグラフィー法などの既知の方法により決定されてもよい。その後、汚染物質と反応するためおよびそれを触媒に対して不活性な状態にするために必要とされる精製手段の理論的な量は容易に計算でき、全ての潜在的に有害な汚染物質を反応させて触媒に対して不活性な状態にすることを確実にするために、若干モル過剰で用いることができる。所望の場合、汚染物質との反応の後、任意の過剰の精製手段を除くことができる。
精製の後、本発明において有用な第１のおよび／または第２のオレフィン化合物を含む供給原料は、第１および／または第２のオレフィンの、少なくとも９９．９重量％、または少なくとも９９．９９重量％、または少なくとも９９．９９９重量％の純度のレベルを有してもよい。
前記第１および／または前記第２のオレフィン化合物を含む汚染された供給原料の複数の異なるおよび相補的な精製手段は、本発明によるメタセシス反応の前に行われることができる。
以下の、徹底されず限定のないリストの代表的な精製方法論を有用に用いることができ、例えば（ａ）熱処理－例えば、任意に不活性ガスのパージまたは真空下で供給原料の沸点に依存した約１００℃～約２５０℃の間の温度で供給原料を加熱（および／または蒸留）すること、および／または本明細書上で言及された吸収材料を用いた処理は、過酸化物汚染物質および／またはその分解生成物を分解することあるいは汚染物質を吸収することおいて両方有用になり得る；（ｂ）酸無水物（例えば、無水酢酸、Ａｃ２Ｏ）を用いた処理は湿度、活性なヒドロキシ含有材料（例えば、アルコール）、ヒドロペルオキシド（アセチル化を介して）を取り除くことにおいて有用になり得る；（ｃ）乾燥剤（例えば、シリカゲル、アルミナ、モレキュラーシーブ、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウムなど、およびそれらの組み合わせ）および／または有機金属試薬（例えば、ｔ－ブチルリチウム、トリエチルアルミニウム、トリブチルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム、トリイソプロピルアルミニウム、トリオクチルアルミニウムなど、およびそれらの組み合わせ）および／または金属水素化物（例えば、ＣａＨ２など）および／または酸無水物（例えば、無水酢酸など）は湿気を除去することにおいて有用になり得る。
（ｄ）吸収剤（例えばアルミナ、シリカゲルなど、およびそれらの組み合わせ）ならびに／または有機金属試薬（例えば、ｔ－ブチルリチウム、トリエチルアルミニウム、トリブチルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム、トリイソプロピルアルミニウム、トリオクチルアルミニウムなど、およびそれらの組み合わせ）ならびに／または金属アミド（例えば、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＡなど）を用いた処理は、プロトン性材料を除去することにおいて有用となり得る；（ｅ）吸収剤（例えば、アルミナ、シリカゲル、活性化した炭など、およびそれらの組み合わせ）を用いた処理は、極性材料を除去することにおいて有用となり得る；（ｆ）有機金属試薬（例えば、ｔ－ブチルリチウム、トリエチルアルミニウム、トリブチルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム、トリイソプロピルアルミニウム、トリオクチルアルミニウムなど、およびそれらの組み合わせ）を用いた処理はルイス塩基触媒毒などを除去することにおいて有用となり得る。
いくつかの態様において、メタセシス反応の前に前記供給原料を精製するために用いられる手段は、シリカゲル、アルミナ、漂白土、活性化した炭素、モレキュラーシーブ、ゼオライト、フラー土、珪藻土など、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい吸収剤を含む。いくつかの態様において、手段は、任意に熱処理したモレキュラーシーブ、任意に熱処理したアルミナ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの態様において、吸収剤は、任意に熱処理され活性化されたアルミナを含み、それは任意に熱処理され活性化された酸性アルミナ、任意に熱処理され活性化された中性アルミナ、任意に熱処理され活性化された塩基性アルミナ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。いくつかの態様において、吸収剤は、任意に熱処理され活性化された中性アルミナであり、それは酸触媒された異性化および／または転移を受けやすい基質（例えば、オレフィン）を処理するのに有用であり得る。
精製のための手段が吸着剤（例えば、モレキュラーシーブ、アルミナなど）を含む態様において、吸着剤を用いて供給原料を処理することは、ろ過－またはフロー型系（例えば、クロマトグラフィーカラム）を用いる精製のための手段を通して供給原料を流すことにより、容器中において基質に吸着剤を単純に添加するのと反対に、より効率的に達成されるということが現在信じられている。いくつかの態様において約２０重量％のアルミナがカラムにおいて用いられる。特に、供給原料をアルミナ重量対重量ベース約５～１で用いて処理することが有利である。しかしながら、用いられるアルミナの量は制限され、アルミナの形態、その活性化工程、および正確な処理方法（例えば、カラムを通す流れ対容器への直接の添加）により影響を受けるのに加えて供給原料－および不純物の両方に依存するだろうということが理解されるべきである。
いくつかの態様において、メタセシス反応の前に供給原料を精製するために用いられる手段はトリアルキルアルミニウムを含み、いくつかの態様において、トリエチルアルミニウム、トリブチルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム、トリイソプロピルアルミニウム、トリオクチルアルミニウムなど、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
さらに予想外に、供給原料の精製時間は化学精製段階の効果に顕著に影響を与えてもよいということを見出した。したがって、延長した精製期間は本発明によるメタセシス反応における触媒として用いられる化合物の触媒活性を改善することができる。
１つの態様において、好ましくはトリアルキルアルミニウム化合物、好ましくはトリオクチルアルミニウムが生成のために用いられるとき、供給原料は、２～１００時間、好ましくは５～９０時間、より好ましくは１０～８０時間およびなおより好ましくは１５～７０時間の間、前記化合物に付される。
メタセシス反応を行うための触媒は技術分野において公知である。一般にオレフィンメタセシス触媒はチタン（Ｔｉ）、タンタル（Ｔａ）、ルテニウム（Ｒｕ）、モリブデン（Ｍｏ）またはタングステン（Ｗ）などの遷移金属原子をもつ有機金属触媒である。金属原子に結合している配位子に関してかなり変化している一方、全ての効率的な触媒系は基本的な金属アルキリデンまたはアルキリデン配位子構造を共有する。本発明において有用なメタセシス触媒の総括は、Michrowska et al Pure Appl. Chem., vol 80, No. 1, pp 31-43 2008; Schrock et al Chem. Rev. 2009, 109, 3211-3226; および Grubbs et al J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 7490-7496に記載されている。適切な触媒はまた特許文献、例えばUS 2013/0281706 and US 6,306,988に記載されている。
触媒において用いられ得る置換基または配位子の多様性は、今日利用可能な多様な触媒があることを意味する。配位子または置換基は、触媒の安定性または選択性（化学－、位置－およびエナンチオ－選択性）、ならびにターンオーバー数（ＴＯＮ）、およびターンオーバー頻度（ＴＯＦ）に影響を与えるために選択されてもよい。技術分野において公知であるように、ＴＯＮは触媒の活性の程度、すなわち触媒の１分子ごとに変換される基質分子の平均の数を記載し、一方ＴＯＦは触媒効率（ユニットｈ－１において）の表示である。
本発明のメタセシス反応において特に有用な触媒は、金属原子がルテニウム、モリブデンまたはタングステン原子のいずれかであるそれらの金属アルキリデン触媒である。最も好ましいのは、金属原子がモリブデンまたはタングステンである前記触媒である。
好ましいモリブデンまたはタングステン触媒は、一般式
Figure 0007051918000010
 により表され、
式中、Ｍ＝ＭｏまたはＷ；Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、またはヘテロアルキルであり；任意に置換されていてもよく；Ｒ２およびＲ３は、同一になるかまたは異なることもでき、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり；それは任意に置換されていてもよい；
Ｒ５は、任意に置換されていてもよい、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シリルアルキル、シリルオキシであり；およびＲ４は、残基Ｒ６－Ｘ－であり、式中、
Ｘ＝ＯおよびＲ６は、アリールであり、任意に置換されていてもよく；または
Ｘ＝ＳおよびＲ６は、アリールであり、任意に置換されていてもよく；または
Ｘ＝ＯおよびＲ６は、（Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９）Ｓｉであり；式中、Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９は、任意に置換されていてもよい、アルキルまたはフェニルであり；または
Ｘ＝ＯおよびＲ６は、（Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２）Ｃであり；式中、Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２は、独立してフェニル、アルキルから選択され；それは任意に置換されていてもよく；
または、Ｒ４およびＲ５は一緒に連結し、かつそれぞれ酸素を介してＭと結合している。
特に好ましいメタセシス触媒は以下に記載される。
Figure 0007051918000011
Figure 0007051918000012
触媒の選択は、ｐｐｍにおける触媒の充填量により特徴づけられるメタセシス反応の効率、ならびにジアステレオ選択性、すなわち大環状環における二重結合のＥ／Ｚ比の両方に顕著な影響を有することができる。例えば、触媒Ｘ０５２、Ｘ０６１、Ｘ１２３およびＸ１９０は、Ｅ９－アンブレットリドの合成のための好ましい触媒である。これらの触媒は一般に高度なＥ－選択性および高い変換を生じる。特に大きいフェノール配位子により特徴づけられる触媒Ｘ０３９およびＸ０５４はクロスメタセシス反応における高いＺ－選択性を生成することができ、ニルバノールの合成において好ましい触媒である。クロスメタセシス反応の最適化条件の選択は、さらに詳細に以下に記載するように、個別の基質の性質、触媒およびその充填量ならびに基質および溶媒（用いる場合）の精製の程度に依存する。
本発明のメタセシス反応における基質として用いられるオレフィンは、１：Ｘのモル比において用いられてもよく、ここでＸは1以上であり、整数であってよく、または小数部分を有する数であってもよい。さらに特に、Ｘは整数または小数部分を有する数であり、１から１０の間である。
完全な変換を仮定すると、統計的に、オレフィン基質の１：１混合物は最高収率５０％の所望のヘテロ－二量体生成物および各２５％の２種のホモ－二量体生成物をもたらすだろう。一方、一見してこれは所望のヘテロ－二量体生成物の適度の収率のみを表すように現れ、それは熱力学的混合物を表し、達成され得るヘテロ－二量体の最高収率である。Ｘが整数または１よりも大きい端数部分を有する数である場合、その後ヘテロ－二量体と第１および第２のホモ－二量体の混合物は、２Ｘ：１：Ｘ２のモル比において得られるだろう。
第１のホモ－二量体（混合物中の少ない反応生成物）が比較的高価なオレフィン出発材料の二量体であり、第２のホモ－二量体（反応混合物中の圧倒的に多い生成物）が比較的安価なオレフィン出発材料のホモ－二量体であるか、またはさもなければ産業的に有用な副生成物であるか、または例えば再結晶によってなど、混合物の他の成分から容易にかつ安価に分離できる場合、Ｘが比較的大きい数である１：Ｘの比を用いることは経済的な意味がある。
本発明において用いられるオレフィン出発材料のモル比に関係なく、メタセシス反応の結果は複雑な混合物である。かかる反応が産業的に規模拡大できるように、安価で効率的な方法により、所望のヘテロ－二量体をホモ－二量体から分離することが可能であるべきである。出願人は驚くべきことに、上記式（Ｉ）のオレフィン出発材料上の水酸基の保護基の思慮深い選択が下流でのヘテロ－二量体の精製に影響を与え得るということを見出した。
より特に、保護基がアルキルエーテル、およびより特にイソ－プロピルまたはｔ－ブチルエーテルであるとき、ヘテロ－二量体とホモ－二量体の沸点の分離が明白であるのみならず、蒸留が例えば約１～１０ｍｂａｒの容易に達成できる減圧で１００～２２０℃で用いられることができるように、反応混合物中におけるすべての二量体が比較的低い温度で沸騰する。さらに、ｔ－ブチル保護基は容易に開裂でき、大環状ムスクを形成するための次のマクロ環化段階を比較的穏やかな反応条件下で行うことができる。
したがって、本発明のもう１つの側面において、クロスメタセシス反応により形成されるヘテロ－二量体およびホモ－二量体の混合物は、蒸留により分離されてもよく、ここで蒸留温度は、１～１０ｍｂａｒの圧力で、１００～２２０℃の間である。
本発明の特別な態様において、ヘテロ－二量体の混合物をホモ－二量体から分離する方法において、混合物は１：１のモル比で用いられる第１および第２のオレフィンから形成される。
本発明の特別な態様において、ヘテロ－二量体の混合物をホモ－二量体から分離する方法において、ヘテロ－二量体の保護基はアルキルエーテルであり、より特にはｔ－ブチルエーテルである。
産業的に規模拡大できる方法のためには、ヘテロ－二量体をホモ－二量体から容易に且つ安価に分離できなければならないのみならず、ホモ－二量体副生成物を再利用もできるべきである。第１および第２のオレフィン出発材料を直接的な方法且つ従来の方法において再生するためにホモ－二量体副生成物をエチレンおよびメタセシス触媒で処理することができる。
したがって、本発明のもう１つの態様において、本明細書に記載されるクロスメタセシス反応において形成されるホモ－二量体をヘテロ－二量体から分離し、エチレンと処理し、第１および第２のオレフィンを再生する。
ホモ－二量体のエチレン分解処理をエチレンガスの適切な圧力下で行うことができる。エチレンの適切な圧力は１ｂａｒから２０ｂａｒの間になる。反応を１０℃と５０℃の間の温度で行ってもよい。
エチレン分解がホモ－二量体を再利用するために効率的な方法である一方、それにもかかわらず、それは複雑さおよび工程に対する原価を追加するエチレンの高圧下で行わなければならない。
驚くべきことに、出願人は、ホモ－二量体をエチレン分解に付すことにより第１および第２のオレフィンを再生することよりも、それらにある量のメタセシス触媒を添加することおよびそれらをメタセシス反応に付すことによりホモ－二量体を直接的に再利用することができるということを見出した。
この再利用の段階において、ホモ－二量体はクロスメタセシス反応における唯一の反応物として一緒に混合されてもよい；または、この混合物をクロスメタセシス反応に付す前に、それらを単独で、または組み合わせで第１および第２のオレフィンの１つまたは両方と混ぜる。異なる再利用のシナリオを図式的に以下に表す。例えば、ホモ－二量体を以下のシナリオ１に記載されるようにそれだけで再利用でき、またはそれらを第１および第２のオレフィンの混合物で再利用でき（シナリオ２）；または１つのホモ－二量体を相補的なオレフィンと反応させることができる（シナリオ３または４）。
当業者は、ホモ－二量体を任意に第１および第２のオレフィンと混合して、所望のヘテロ－二量体１６ａｉを再度５０％の収率で形成する統計的混合物を形成することができるということを評価するだろう。この方法において、第２のメタセシス段階の後、ヘテロ－二量体を７５％の収率で変換することができる。
したがって、本発明のもう一つの側面において、クロスメタセシス反応は上記で定義した第１および第２のオレフィンのクロスメタセシス段階、および先のクロスメタセシス反応から形成されたホモ－二量体の続くクロスメタセシス段階を含む。
当業者は、ホモ－二量体の再利用が単一の再利用段階に限定されないことを認識するだろう。続く再利用段階を行い、その全てが５０％収率で所望のヘテロ－二量体を含む統計的混合物を達成できる。当然、各再利用段階の後、回復するヘテロ－二量体の絶対量は減少し、そのため行う再利用段階の数は減少する経済的な収益により決定される。
Figure 0007051918000013
ホモ－二量体がこの方法において再利用できるという事実は驚くべきことであった。ホモ－二量体は内部二重結合を含有し、できる場合でもそれ自体は非常にゆっくり反応することが予測され、所望のヘテロ－二量体を含有する統計的混合物を形成し、少なくとも産業的方法の事情において意味のある合理的な時間において形成されるということは予測できなかった。しかしながら、出願人は、末端二重結合を含有する第１および第２のオレフィンのときでさえ、ホモ－二量体が第１および第２のオレフィンとほぼ同程度の反応速度論を提示するということを見出した。
本明細書において記載される合成方法は、特に原子効率的であり、それ自体は産業規模での大環状ムスク化合物を製造する非常に効率的な手段を表す。
特に出発材料としての末端オレフィンの使用はエチレンをメタセシス反応の副生成物として脱離するということを意味する。この場合において２個の炭素原子のみを失い、所望の場合、発生したエチレンを再利用でき、ホモ－二量体で行う任意の続くエチレン分解反応において用いることができる。
しかしながら、末端オレフィンの使用に付随する利点にもかかわらず、出願人はそれらの使用に関連する欠点があることを見出した。特に、副生成物としてのエチレンの脱離は、メタセシス触媒の効率を減少させる。任意の特別な理論に束縛されることを望まずに、エチレンはある程度まで触媒を不活性化することができたということが可能である。なおさらに、あるメタセシス触媒、特にルテニウムベースの触媒は各出発原料の末端二重結合を移動させ得、またヘテロ－二量体における二重結合の異性化をもたらし得る。
しかしながら、驚くべきことに、出願人はモリブデンおよびタングステンメタセシス触媒、および特に具体的に本明細書上記で言及されるそれらの好ましいモリブデンおよびタングステン触媒を用いるとき、実質的に二重結合の移動はなかった。さらにヘテロ－二量体の二重結合について比較的ほとんど異性化はなかった。例えば、分子９－アンブレットリドに関して、高度なＥ－特異性を有する分子を得ることが可能であった。より特にＥ／Ｚ ９－アンブレットリドを約８０：２０～９０：１０、より特に約８５：１５の比率において得ることができた。
今、本発明を説明するために役立つ一連の例を続ける。
Figure 0007051918000014
オクト－７－エン－１－イル ２，２－ジメチルプロパノアート（３a）：オクト－７－エン－１－オール（１）（５０．００ｇ、３９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４３．４ｇ、４２９ｍｍｏｌ、５９．８ｍＬ、１．１当量）を乾燥ジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、１．１当量のピバロイルクロリド（２）（５１．７ｇ、４２９ｍｍｏｌ、５２．８ｍＬ）を反応混合物に滴加し、それを室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、それを水（３ｘ１００ｍＬ）およびブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。粗生成物を蒸留（８０－８２℃／５Ｈｇｍｍ）により精製し、２４．２６ｇ（２９．３０％）のエステル（３a）を無色液体として得た。1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.19 (s, 9H), 1.28-1.42 (m, 6H), 1.54-1.68 (m, 2H), 2.04 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.04 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.90-5.06 (m, 2H), 5.68-5.90 (m, 1H)。ＧＣ－ＭＳ：９６．２％ ＭＳ（ＥＩ）：２１２。
オクト－７－エン－１－イルペンタノアート（３ｂ）：２．０当量の塩化チオニル（２３．２９ｇ、１９５．８ｍｍｏｌ、１４．２２ｍＬ）を吉草酸（４）（１０．００ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後、それを濃縮し、その後残渣を乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、５～１０℃に冷却し、１．３当量のオクト－７－エン－１－オール（１）（１６．３２ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に一回で加え、続けてトリエチルアミン（１２．８８ｇ、１２７ｍｍｏｌ、１７．７４ｍＬ、１．３当量）を滴加し、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、それを水（３ｘ５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。粗生成物を蒸留（９４－９７℃／７Ｈｇｍｍ）により精製し、１３．２０ｇ（６３．５０％）のエステル（３ｂ）を無色液体として得た。1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0.91 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.24-1.46 (m, 8H), 1.54-1.70 (m, 4H), 2.04 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.29 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.05 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.88-5.06 (m, 2H), 5.69-5.91 (m, 1H)。ＧＣ－ＭＳ：９６．４％ ＭＳ（ＥＩ）：２１２。
オクト－７－エン－１－イルヘキサノアート（３ｃ）：２．０当量の塩化チオニル（２０．４９ｇ、１７２．２ｍｍｏｌ、１２．５１ｍＬ）をヘキサン酸（５）（１０．００ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後、それを濃縮し、その後残渣を乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、５～１０℃に冷却し、１．３当量のオクト－７－エン－１－オール（１）（１４．３５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に一回で加え、続けてトリエチルアミン（１１．３３ｇ、１１２ｍｍｏｌ、１５．６０ｍＬ、１．３当量）を滴加し、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、それを水（３ｘ５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。粗生成物を蒸留（９６－９８℃／７Ｈｇｍｍ）により精製し、１４．１５ｇ（７２．６％）のエステル（３ｃ）を無色液体として得た。1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0.89 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.21δ1.45 (m, 10H), 1.54-1.70 (m, 4H), 2.04 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.28 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.05 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.88-5.04 (m, 2H), 5.68-5.90 (m, 1H)。ＧＣ－ＭＳ：９５．８％ ＭＳ（ＥＩ）：２２６。
オクト－７－エン－１－イルヘプタノアート（３ｄ）：２．０当量の塩化チオニル（１８．２７ｇ、１５３．６ｍｍｏｌ、１１．１２ｍＬ）をヘプタン酸（６）（１０．００ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後、それを濃縮し、その後残渣を乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、５～１０℃に冷却し、１．３当量のオクト－７－エン－１－オール（１）（１２．８０ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に一回で加え、続けてトリエチルアミン（１０．１０ｇ、９９．８ｍｍｏｌ、１３．９２ｍＬ、１．３当量）を滴加し、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、それを水（３×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。粗生成物を蒸留（９７－９９℃／７Ｈｇｍｍ）により精製し、１３．５６ｇ（７３．４０％）のエステル（３ｄ）を無色液体として得た。1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0.88 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.20-1.41 (m, 12H), 1.54-1.70 (m, 4H), 2.04 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.28 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.05 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.88-5.06 (m, 2H), 5.68-5.90 (m, 1H)。ＧＣ－ＭＳ：９５．２％ ＭＳ（ＥＩ）：２４０。
オクト－７－エン－１－イルデセノアート（３ｅ）：２．０当量の塩化チオニル（２０．７３ｇ、１７４．２ｍｍｏｌ、１２．６５ｍＬ）をデセン酸（７）（１５．００ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後、それを濃縮し、その後残渣を乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、５～１０℃に冷却し、１．３当量のオクト－７－エン－１－オール（１）（１４．５２ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を反応混合物に一回で加え、続けてトリエチルアミン（１１．４６ｇ、１１３ｍｍｏｌ、１５．７８ｍＬ、１．３当量）を滴加し、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、それを水（３×７０ｍＬ）およびブライン（２×７０ｍＬ）で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。粗生成物を蒸留（１４６－１４８℃／５Ｈｇｍｍ）により精製し、１６．８５ｇ（６８．５０％）のエステル（３ｅ）を無色液体として得た。1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0.87 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.16-1.46 (m, 18H), 1.52-1.72 (m, 4H), 1.92-2.10 (m, 2H), 2.28 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.05 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.88-5.08 (m, 2H), 5.68-5.90 (m, 1H)。ＧＣ－ＭＳ：９５．６％ ＭＳ（ＥＩ）：２８２。
トリメチル（オクト－７－エン－１－イルオキシ）シラン（３ｆ）：クロロトリメチルシラン（８）（５０．８４ｇ、４６８ｍｍｏｌ、１．２当量）の乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）の溶液をオクト－７－エン－１－オール（１）（５０．００ｇ、３９０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３１．８６ｇ、４６８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３５０ｍＬ）の溶液に添加し、反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、それを水（３×１００ｍL）およびブライン（２×１００ｍL）で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を蒸留（７６～８０℃／５Ｈｇｍｍ）により精製し、６４．２２ｇ（８２．２０％）のシリルエーテル（３ｆ）を無色液体として得た。1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0.10 (s, 9H), 1.24-1.60 (m, 8H), 2.04 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.56 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.88-5.06 (m, 2H), 5.70-5.92 (m, 1H)。ＧＣ－ＭＳ：＞９９．０％ ＭＳ（ＥＩ）：２００。
ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（オクト－７－エン－１－イルオキシ）シラン（３ｇ）：ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（９）（６４．７０ｇ、４２９ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ジクロロメタン（１５０ｍL）の溶液をオクト－７－エン－１－オール（１）（５０．００ｇ、３９０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３１．９０ｇ、４６８ｍｍｏｌ、１．２当量）の乾燥ジクロロメタン（３５０ｍＬ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、それを水（３×１００ｍL）およびブライン（２×１００ｍL）で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を蒸留（８５～９０℃／５Ｈｇｍｍ）により精製し、５２．２０ｇ（５５．２０％）のシリルエーテル（３ｇ）を無色液体として得た。1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0.05 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.28-1.42 (m, 6H), 1.42-1.58 (m, 2H), 2.04 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.90-5.06 (m, 2H), 5.70-5.90 (m, 1H)。ＧＣ－ＭＳ：９８．１％ ＭＳ （ＥＩ）：２４２。
８－メトキシオクト－１－エン（３ｈ）：不活性雰囲気下、水素化ナトリウム（２０．６０ｇ、８５８ｍｍｏｌ、２．２当量）を乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）に懸濁しオクト－７－エン－１－オール（１）（５０．００ｇ、３９０ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間にわたって懸濁液に滴加し、その後それを室温で３０分間撹拌した。塩形成の完了後、ヨードメタン（６６．４ｇ、４６８ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に加え、それを室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１／３に濃縮し残渣をクロロホルム（５００ｍL）に溶解した。有機相を水（３×１００ｍL）およびブライン（２×１００ｍL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。粗生成物を蒸留（６５～７０℃／２５Ｈｇｍｍ）により精製し、２６．５０ｇ（４７．８０％）のメチルエーテル（３ｈ）を無色液体として得た。1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.24-1.44 (m, 6H), 1.46-1.60 (m, 2H), 2.04 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.45 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.90-5.08 (m, 2H), 5.70-5.90 (m, 1H)。ＧＣ－ＭＳ：９６．３％ ＭＳ（ＥＩ）：１４２。
８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）オクト－１－エン（３ｉ）：約３．０当量のイソブチレンをオクト－７－エン－１－オール（１）（１５０．０ｇ、１７６．０ｍＬ、１１７０ｍｍｏｌ）および０．２当量の硫酸（２３．９ｇ、１３．０ｍＬ）のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（４００ｍＬ）溶液に－２０～－１０℃で（約２５～３５分）バブリングし、その後室温に昇温し、２４時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣ：Ｈｅｐ：ＥｔＯＡｃ＝７：３）後、過剰のイソブチレンを真空（５００Ｈｇｍｍ）で除去し、その後反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（ｐＨを７．５－８．５に調整した）で希釈し、相を分離し、水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×１５０ｍL）、ブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＣａＣｌ２で乾燥（ｍｉｎ．８～１２時間）し、蒸発させた。粗生成物を減圧蒸留（６９～７４℃／８Ｈｇｍｍ）により精製し、１５３．００ｇ（７１．１０％）の３ｉを無色液体として得た。1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.18 (s, 9H), 1.26-1.42 (m, 6H), 1.44-1.58 (m, 2H), 2.03 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.32 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.87-5.06 (m, 2H), 5.70-5.92 (m, 1H)。ＧＣ－ＭＳ：９８．０％ ＭＳ（ＥＩ）：１８４。
１－エトキシ－１－（オクト－７－エン－１－イルオキシ）エタン（３ｊ）：触媒量のトリフルオロ酢酸（０．１７８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、０．００５当量）をオクト－７－エン－１－オール（１）（４０．００ｇ、３１２ｍｍｏｌ）およびエチルビニルエーテル（１０）（６７．５０ｇ、９３６ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に０－５℃で加え、その後反応混合物を室温まで昇温し２時間撹拌した。反応の完了後、それをエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を蒸留（８２～８４℃／６Ｈｇｍｍ）により精製し、３６．５４ｇ（５８．５０％）の３ｊを無色液体として得た。1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.21-1.65 (m, 14H), 2.03 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.35 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.61 (q, J=7.0 Hz, 3H), 4.71 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.92-5.10 (m, 2H), 5.68-5.91 (m, 1H)。ＧＣ－ＭＳ：９６．９％ ＭＳ（ＥＩ）：２００。
８－ブロモオクト－１－エン（３ｋ）：三臭化リン（２７．２１ｇ、９７．５ｍｍｏｌ、０．５当量）をオクト－７－エン－１－オール（１）（２５．００ｇ、１９５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に０℃で滴加した。添加の完了後、それを室温まで昇温し２時間撹拌し、その後反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎｐHを７．０に調整した。相を分離し有機相を水（３×７５ｍＬ）、ブライン（３×７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。粗生成物を減圧蒸留（５９～６１℃／７Ｈｇｍｍ）により精製し、６．２０ｇ（１６．６０％）の３ｋを無色液体として得た。1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.20-1.50 (m, 6H), 1.76-1.92 (m, 2H), 1.96-2.14 (m, 2H), 3.14 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.90-5.08 (m, 2H), 5.70-5.92 (m, 1H)。ＧＣ－ＭＳ：９６．８％ ＭＳ（ＥＩ）：１９０、１９２。
メチルオクトー７－エニルカーボナート（３I）：不活性雰囲気下、２．５Ｍのブチルリチウム（９３．６ｍｍｏｌ、２５．９５ｇ、３７．４ｍＬ）溶液をオクト－７－エン－１－オール（１）（１０．００ｇ、７８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で滴加し、その後同じ温度で３０分間撹拌した。塩形成の完了後、メチルクロロホルマート（８．８５ｇ、９３．６ｍｍｏｌ、７．２３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それを室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、それをジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２×５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。粗生成物を蒸留（１０５－１０７℃／２０Ｈｇｍｍ）により精製し、７．７２ｇ（５３．１０％）のカーボナート（３I）を無色液体として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.21-1.48 (m, 6H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.90-5.06 (m, 2H), 5.70-5.90 (m, 1H)。ＧＣ－ＭＳ：９７．２％ ＭＳ（ＥＩ）：１８７。
メチルデク－９－エノアート（１１ａ）：デセン酸（１２）（３２．６０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（３００ｍＬ）に溶解し、０．１当量の硫酸（１．９６ｇ、１．０７ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それを２０時間還流した。反応の完了後、それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２５ｍＬ）で反応停止し蒸発させた。残渣をクロロホルム（３００ｍＬ）に溶解し、水（３×７５ｍＬ）およびブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン－酢酸エチル；２０：１）により精製し、２５．５０ｇ（７２．３０％）の表題化合物（１１ａ）を無色液体として得た。ＧＣ－ＭＳ：＞９８．１％ ＭＳ（ＥＩ）：１８４。
エチルデク－９－エノアート（１１ｂ）：デセン酸（１２）（３０．６０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（３００ｍＬ）に溶解し、０．１当量の硫酸（１．８４ｇ、０．９９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それを２０時間還流した。反応の完了後、それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２５ｍＬ）で反応停止し蒸発させた。残渣をクロロホルム（３００ｍＬ）に溶解し、水（３×７５ｍＬ）およびブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン－酢酸エチル；２０：１）により精製し、２３．５０ｇ（６５．９０％）の表題化合物（１１ｂ）を無色液体として得た。ＧＣ－ＭＳ：＞９８．５％ ＭＳ（ＥＩ）：１９８。
プロパン－２－イル デク－９－エノアート（１１ｃ）：デセン酸（１２）（１５．００ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）を乾燥２－プロパノール（２００ｍＬ）に溶解し、０．１当量の硫酸（０．９ｇ、０．４９ｍＬ、８．８１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それを２０時間還流した。反応の完了後、それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２５ｍＬ）で反応停止し蒸発させた。残渣をクロロホルム（３００ｍＬ）に溶解し、水（３×７５ｍＬ）およびブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を蒸留（９８～１０４℃／８Ｈｇｍｍ）により精製し、１４．５６ｇ（７７．８０％）の表題化合物（１１ｃ）を無色液体として得た。ＧＣ－ＭＳ：＞９９．０％ ＭＳ（ＥＩ）：２１２。
Figure 0007051918000015
すべてのメタセシス反応をオーブンで乾燥したガラス器具において窒素で満たしたグローブボックス内で行った。
トリオクチルアルミニウムなしでのクロスメタセシス反応の一般的な手順（手順Ａ）
オープンスクリューキャップバイアルにおいてメタセシス触媒（乾燥ベンゼン中）の０．１Ｍ溶液（２５～１０００ｐｐｍ）をデセノアート（１１ａ－ｃ）（１０．９ｍｍｏｌ）およびオクテノール誘導体（３ａ－ｑおよび１３）（１０．９ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を室温で４～２０時間撹拌し、その後それを０．２ｍＬのジエチルエーテルで反応停止した（分析：約１００μＬの反応混合物をシリカパッド（約４～５ｍＬ）を通して濾過し、パッドをｎ－ヘプタンおよびＥｔＯＡｃ（７：３、１５ｍＬ）の混合物で洗浄し濾液をＧＣ－ＭＳで分析した。）
トリオクチルアルミニウムの存在下でのクロスメタセシス反応の一般的な手順（手順Ｂ）
オープンスクリューキャップバイアルにおいて０．５ｍｏｌ％のトリオクチルアルミニウムをデセノアート（１１ａ－ｃ）（１０．９ｍｍｏｌ）およびオクテノール誘導体（３ａ－ｑおよび１３）（１０．９ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、メタセシス触媒（乾燥ベンゼン中）の０．１Ｍ溶液（２５－１０００ｐｐｍ）をまた反応混合物に添加し、撹拌を４～２０時間継続し、その後それを０．２ｍＬのジエチルエーテルで反応停止した（分析：約１００μＬの反応混合物をシリカパッド（約４～５ｍＬ）を通して濾過し、パッドをｎ－ヘプタンおよびＥｔＯＡｃ（７：３、１５ｍＬ）の混合物で洗浄し濾液をＧＣ－ＭＳで分析した。）。
例１
オープンスクリューキャップバイアルにおいて、乾燥ベンゼン（１０．０μＬ、５０ｐｐｍ）中のＸ０５２の０．１Ｍ溶液を精製したメチルデセノアート（１１ａ）（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ）および精製したｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３ｉ）（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、２．５２ｍＬ）の混合物に添加し、反応混合物を２０時間混合し、ジエチルエーテル０．２ｍＬで反応停止した（分析：反応混合物約１００μＬをシリカパッド（およそ４～５ｍＬ）を通して濾過し、ｎ－ヘプタンおよびＥｔＯＡｃ（７：３、１５ｍＬ）の混合物で洗浄し濾液をＧＣ－ＭＳで分析した。）。１１ａの３ｉとのＣＭ反応により１４ｉ、１６ａｉおよび１８ａ（１：２：１）の統計的混合物が両方の出発オレフィンに対して９５％変換を伴って得られ、３種の化合物の全てでＥ／Ｚ比が８５／１５になることが見出された。
例２
オープンスクリューバイアルにおいて、０．５ｍｏｌ％のトリオクチルアルミニウム（ヘキサン中２５重量％）（８０ｍｇ、５．４５×１０－２ｍｍｏｌ、１１４μＬ）をメチルデセノアート（１１ａ）（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３ｉ）（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、２．５２ｍＬ）の混合物に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後Ｘ１９０の乾燥ベンゼン中の０．１Ｍ溶液（５．４５μＬ、２５ｐｐｍ）をまた反応混合物に添加し、撹拌を２０時間継続し、その後、ジエチルエーテル０．２ｍＬで反応停止した（分析：反応混合物約１００μＬをシリカパッド（およそ４．５ｍＬ）を通して濾過し、ｎ－ヘプタンおよびＥｔＯＡｃ（７：３、１５ｍＬ）で洗浄し濾液をＧＣ－ＭＳで分析した。）。１１ａの３ｉとのＣＭ反応により１４ｉ、１６ａｉおよび１８ａ（１：２：１）の統計的混合物が両方の出発オレフィンに対して９５％変換を伴って得られ、３種の化合物の全てでＥ／Ｚ比が８４／１６になることが見出された。
例３
メチルデセノアート（１１ａ）（５１．２ｇ、２７８ｍｍｏｌ、５８．０ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルオクテニルエーテル（３ｉ）（５０．４ｇ、２７３ｍｍｏｌ、６３．０ｍＬ）を５００ｍＬの丸底フラスコに入れ混合物を１０分間撹拌し、その後乾燥ベンゼン中のＸ０３９の０．１Ｍ溶液（５６０μＬ、１００ｐｐｍ）を一回で添加した。反応容器を真空ポンプに接続し、反応混合物を室温で５０ｍｂａｒの動的真空下で４時間撹拌した。粗生成物のＧＣ－ＭＳ分析により両方の出発オレフィンに対して９０％の変換が認められた。無水でない酢酸エチル（１０ｍＬ）を反応混合物に添加しメタセシス反応を反応停止した。反応停止した混合物を溶離液として５００ｍＬの酢酸エチルを用いてシリカ（約２０ｍＬ）のパッドに通した。揮発性物質を真空で除去し粗生成物をほとんど透明なオイルとして得た（９２．４ｇ）。メタセシス生成物１４ｉ、１６ａｉおよび１８ａが統計的（１：２：１）比で形成され、３種の化合物の全てでＥ／Ｚ比が９／９１になることが見出された。
例４
メチルデセノアート（１１ａ）（０．６７５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、７６５μＬ）および酢酸オクテニル（３ｍ）（０．６２３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、７００μＬ）を３０ｍＬのガラスバイアルに入れ、混合物を均質化し、その後乾燥ベンゼン（７４μＬ、１０００ｐｐｍ）中のＸ０５４の０．１Ｍ溶液（７４μＬ、１０００ｐｐｍ）を一回で添加した。バイアルを真空ポンプに接続し、反応混合物を５０ｍｂａｒの動的真空下、室温で６時間撹拌した（ＧＣ－ＭＳにより両方の出発オレフィンに対して９０％変換）。無水でないジエチルエーテル（１０ｍＬ）をそれに加えてメタセシス反応を反応停止した。混合物をｎ－ヘプタン－酢酸エチル；１：１溶媒混合物を溶離液として用いてシリカ（１０ｍＬ）のパッドに通した。およそ７５ｍＬの濾液を集めた。溶媒を真空で除去しメタセシス生成物混合物を少し茶色がかったオイルとして得た（１．１８ｇ）。メタセシス生成物１４ｍ、１６ａｍおよび１８ａが統計的（１：２：１）比で形成され、３種の化合物の全てでＥ／Ｚ比が１１／８９になることが見出された。
例５
メチルデセノアート（１１ａ）（２１．４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、２４．２μＬ）および酢酸オクテニル（３ｍ）（１９．６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、２２．０μＬ）を４ｍＬのガラスバイアルに入れ、混合物を均質化し、その後乾燥ベンゼン中のＸ０３８の０．１Ｍ溶液（１１．５μＬ、５０００ｐｐｍ）を一回で添加した。バイアルを突き通されたキャップで閉じ、反応混合物を大気圧下室温で撹拌した。（分析：反応混合物２０μＬを、メタセシス反応を反応停止するためにグローブボックス内で無水でないジエチルエーテル２００μＬを用いて混合し、その後反応停止されたサンプルをｎ－ヘプタン－酢酸エチル；１：１溶媒混合物を溶離液として用いてシリカ栓（パスツールピペットにおいて約２ｃｍ厚の層）に通し、濾液をＧＣ－ＭＳで分析した。）２時間後に採取されるサンプルは両方の出発オレフィン（１１ａ、３ｍ）に対し５７％変換を示し、クロスメタセシス生成物１４ｍ、１６ａｍおよび１８ａは統計的（１：２：１）比で形成された。３種のクロスメタセシス生成物の全てでＥ／Ｚ比が３／９７に等しくなることが見出された。２．５日後サンプルが採取され、両方の出発オレフィンの６８％のみの変換および３種のメタセシス生成物の全てでＥ／Ｚ＝４／９６比を見出した。
Figure 0007051918000016
例６
オープンスクリューキャップバイアルにおいて、乾燥ベンゼン中のＸ１９０の０．１Ｍ溶液（２６．２μＬ、４００ｐｐｍ）を精製したメチルデセノアート（１１ａ）（６００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、６８３μＬ）および精製したカーボナート（３Ｉ）（６０９ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌し、その後それを０．２ｍＬのジエチルエーテルで反応停止した（分析：約１００μＬの反応混合物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、少量のナトリウムメトキシドを溶液に加え室温で４時間撹拌した。その後、それを水（０．５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。サンプルをＧＣ－ＭＳにより分析した。）。１１ａの３ＩとのＣＭ反応により１４Ｉ、１６ａＩおよび１８ａ（１：２：１）の統計的混合物を９５％の変換で得た。
例７
オープンスクリューキャップバイアルにおいて０．５ｍｏｌ％のトリオクチルアルミニウム（ヘキサン中２５重量％）（４０ｍｇ、２．７２＊１０－２ｍｍｏｌ、５７μＬ）をメチルデセノアート（１１ａ）（１．００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ）およびカーボナート（３Ｉ）（１．００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後Ｘ１９０の乾燥ベンゼン中の０．１Ｍ溶液（２１．７μＬ、２００ｐｐｍ）をまた反応混合物に添加し撹拌を２０時間続け、その後それを０．２ｍＬのジエチルエーテルで反応を停止した（分析：約１００μＬの反応混合物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、少量のナトリウムメトキシドを溶液に添加し室温で４時間撹拌した。その後、それを水（０．５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。サンプルをＧＣ－ＭＳで分析した。）。１１ａの３ＩとのＣＭ反応により１４Ｉ、１６ａＩおよび１８ａ（１：２：１）の統計的混合物を３５％の変換で得た。
例８
メチルデセノアート（１１ａ）（０．０９８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１０４μＬ）および３－メチルヘキサ５－エニルアセタート（１３）（０．０７８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、８５μＬ）を４ｍＬのバイアルに量りとり、Ｘ５４の乾燥ベンゼン中の０．１Ｍ溶液（５．０μＬ、５００ｐｐｍ）を一回で添加し、その後バイアルを真空ポンプに連結し、反応を５０ｍｂａｒの動的真空下室温で撹拌した。（分析：５．０μＬの反応混合物を無水ジエチルエーテル２００μＬと混合しメタセシス反応を反応停止し、その後反応停止したサンプルをシリカ栓（パスツールピペットにおいて約２ｃｍ厚の層）に４ｍＬのｎ－ヘプタン－酢酸エチル；１：１溶媒を用いて通し、濾液をＧＣ－ＭＳで分析した。１９時間後に採取されるサンプルは両方の出発オレフィン（１１ａ、１３）に対し９７％の変換を示し、クロスメタセシス生成物１５、１７および１８ａは統計的（１：２：１）比で形成された。アセタート化合物１７のＥ－およびＺ－異性体は、脱保護されたアルコール２２の異性体よりＧＣ－ＭＳにおいてより簡単に分離しないので、例９において記載されるものと類似のプロトコールに従い、アセタート部分は乾燥メタノール／ＮａＯＭｅ（１．０ｍＬメタノール、約５ｍｇＮａＯＭｅ）を用いた２０μＬの反応混合物サンプルのエステル交換を介して選択的に開裂された。得られる材料をＧＣ－ＭＳにより分析し、化合物１７のＥ／Ｚ比を決定した。鎖がより分枝しているほど（二重結合のホモアリル位において２個、１個または無メチル基）、Ｚ選択性はより高くなる。クロスメタセシス生成物のＥ／Ｚ比：１５（２／９８）；１７（５／９５）；１８ａ（７／９３）。４時間後にのみ採取されたサンプルは１３に対して８９％の変換および１１ａに対して９５％の変換を示し、より分枝した基質はメタセシスを簡単に受けないことを示唆した。Ｅ／Ｚ比は１９時間後に採取されたサンプルに対して報告されたものと同様であった。
例９
例８において記載される実験は、触媒Ｘ０３９を用いて繰り返された。この場合において、両方の出発オレフィンの９６％の変換が４時間以内に達成された。クロスメタセシス生成物１５、１７および１８ａは再度統計的な（１：２：１）の比率において形成された。Ｅ／Ｚ比：１５（２／９８）；１７（７／９３）；１８ａ（１２／８８）。
例１０
ｔＢｕ－エーテル保護基の開裂
例３において得られた粗生成物を、５００ｍＬの二口丸底フラスコに入れ、乾燥ジクロロメタン（２００ｍＬ、ＣａＨ２から新鮮に蒸留された）に溶解した。フラスコに窒素を流し、氷／水浴を適用することにより０℃に冷却した。四塩化チタンを少量で１５分にわたって添加し、混合物をさらに１５分間撹拌した。なお、０℃で、一定の冷却下、ＮＨ４Ｃｌ溶液の飽和水溶液（２０ｍＬ）を滴加した。混合物を室温に昇温し、相分離容易にするためにブラインを添加した（１×１００ｍＬ）。相を分離し、有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。揮発性物質を真空で除去した。シリカおよび溶離液としてｎ－ヘプタン－ジエチルエーテル；２：１を用いた得られたオイルのカラムクロマトグラフィーの精製で所望の生成物（２１ａ）を無色のオイルとして得た（３１．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ、クロスメタセシスおよびｔｅｒｔ－ブチルの開裂段階の総収率７９％）。Ｅ／Ｚ比は常に９／９１であった。
Figure 0007051918000017
例１１：
エステル保護基の開裂
例４において得られる粗生成物を３ｍＬの乾燥メタノールに溶解し、ナトリウムメチラート２０ｍｇを添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をシリカパッド（７ｍＬのシリカ）に通しパッドを酢酸エチル（７５ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ１０１３ｍｇの粗エステル交換生成物を得た。所望の生成物をｎ－ヘプタン－ジエチルエーテル；２：１を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより単離した。所望の生成物（２１ａ、Ｒ１＝Ｍｅ）を黄色がかったオイルとして得た（３５５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、６８％クロスメタセシスおよびアセタート開裂に対する総収率）。Ｅ／Ｚ比は常に１１／８９であった。
生成物同定のためのＧＣ－ＭＳ分析方法（方法Ａ）：ＧＣ分析は水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）を用いて行われる。カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘからのＺＢ－３５ＨＴ Ｉｎｆｅｒｎｏ（３５％フェニル６５％ジメチルポリシラン）；３０ｍ×０．２５ｍｍ（ｉ．ｄ．）×０．２５ｍｍ膜厚。ＧＣおよびカラム条件：注入温度３７０℃；検出温度２４０℃；オーブン温度、出発温度５０℃、ホールド時間５分、傾斜率２５℃／分～３４０℃、ホールド時間１２分；キャリアガス窒素。
生成物同定のためのＧＣ－ＭＳ分析方法（方法Ｂ）：ＧＣ分析は水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）を用いて行われる。カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘからのＺＢ－３５ＨＴ Ｉｎｆｅｒｎｏ（３５％フェニル６５％ジメチルポリシラン）；３０ｍ×０．２５ｍｍ（ｉ．ｄ．）×０．２５ｍｍ膜厚。ＧＣおよびカラム条件：注入温度３７０℃；検出温度２４０℃；オーブン温度、出発温度５５℃、ホールド時間２分、傾斜率２５℃／分～２００℃、ホールド時間０分；傾斜率４℃／分～２６０℃、ホールド時間０分、傾斜率４０℃／分～３４０℃、ホールド時間３．２分キャリアガス窒素。
Figure 0007051918000018
Figure 0007051918000019
Figure 0007051918000020
Figure 0007051918000021
Figure 0007051918000022
Figure 0007051918000023
例１２
（シナリオ１）：ｔｅｒｔ－ブチルオクテニルエーテル（１４ｉ）（０．０８５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１００μＬ、Ｅ／Ｚ＝８５／１５）のホモ二量体およびメチルデク－９－エノアート（１８a）(０．０８６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、９２μＬ、Ｅ／Ｚ＝８５／１５）を４ｍLスクリューキャップバイアルに入れ、混合物を均質化した。メタセシス触媒Ｘ１９０、（１．０＊１０－４ｍｍｏｌ、１０μＬ、ベンゼン中０．０１Ｍ）を一回で添加した。バイアルをセプタムキャップで閉じ、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を空気に付し、１ｍLの無水でない酢酸エチルを混合し、反応を反応停止した。その後サンプルを希釈液として純粋な酢酸エチルを用いてシリカパッドを通し、濾液をＧＣ－ＭＳにより分析した。反応は１４ｉ、１６ａｉおよび１８ａを９５％の再利用効率で得た。化合物１６ａｉの場合、Ｅ－およびＺ－異性体の比率は熱力学平衡値に対応することを見出した（Ｅ／Ｚ≒８５／１５）。
例１３
（シナリオ２）：８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）オクト－１－エン（３ｉ）（０．０９２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１１４μＬ）およびメチルデク－９－エノアート（１１a）（０．０９２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１０４μＬ）をｔｅｒｔ－ブチルオクテニルエーテル（１４ｉ）（０．０８６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１００μＬ、Ｅ／Ｚ＝８５／１５）のホモ二量体およびメチルデク－９－エノアート（１８a）(０．０８６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、９２μＬ、Ｅ／Ｚ＝８５／１５）と共に４ｍＬのスクリューキャップバイアルに入れ、混合物を均質化した。メタセシス触媒Ｘ０５２（２．０＊１０－４ｍｍｏｌ、１６．８μＬ、ベンゼン中０．０２４Ｍ）を一回で添加した。バイアルを突き通されたキャップで閉め、反応混合物を室温で撹拌した。２時間および１０時間の反応時間の後反応混合物から採取されたサンプル（１０μＬ）を反応混合物を空気に付し、０．２ｍLの無水でないジエチルエーテルに混合し、反応を反応停止した。その後サンプルを希釈液として純粋な酢酸エチル（５ｍＬ）を用いてシリカパッドを通し、濾液をＧＣ－ＭＳにより分析した。２時間の反応時間で採取されたサンプルに対してＧＣ－ＭＳ分析は９０％の再利用効率を見出し、化合物１６ａｉの場合、Ｅ－およびＺ－異性体の比率は熱力学平衡値に対応することを見出した（Ｅ／Ｚ≒８５／１５）。１８時間の後に採取されたサンプルは再利用効率およびＥ／Ｚ比の両方に関して同じ値を示した。
例１４
（シナリオ３）：メチルデク－９－エノアート（１１a）（０．１８４ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２０８μＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルオクテニルエーテルのホモ二量体（１４ｉ）（０．１７０ｇ、０．５ｍｍｏｌ、２００μＬ、Ｅ／Ｚ＝８５／１５）を４ｍＬのスクリューキャップバイアルにトリオクチルアルミニウム（４．０＊１０－４ｍｍｏｌ、１６．８μＬ、ベンゼン中０．０２４Ｍ）と共に入れ、混合物を室温で３．５時間撹拌し、その後メタセシス触媒Ｘ１９０（４．０＊１０－４ｍｍｏｌ、４０μＬ、ベンゼン中０．０１Ｍ）を一回で添加した。バイアルをしっかり閉め、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。バイアルを５０ｍｂａｒの動的真空源に連結しその内容物をさらに２．５時間撹拌した。反応混合物を空気に付し、１ｍLの無水でない酢酸エチルに混合し、反応を反応停止した。その後サンプルを希釈液として純粋な酢酸エチル（５ｍＬ）を用いてシリカパッドを通し、濾液をＧＣ－ＭＳにより分析した。ＧＣ－ＭＳ分析は９５％の再利用効率を見出し、化合物１６ａｉの場合、Ｅ－およびＺ－異性体の比率は熱力学平衡値に対応することを見出した（Ｅ／Ｚ≒８５／１５）。
例１５
（シナリオ４）：８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）オクト－１－エン（３ｉ）（０．１８６ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２３５μＬ）およびホモ二量体のオレフィン（１８a）（０．１７０ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１８３μＬ、Ｅ／Ｚ＝８５／１５）を４ｍＬのスクリューキャップバイアルにトリオクチルアルミニウム（２．０＊１０－４ｍｍｏｌ、８．４μＬ、ベンゼン中０．０２４Ｍ）と共に入れ、混合物を約３０℃で３．５時間撹拌した。バイアルを５０ｍｂａｒの動的真空源に連結しその内容物をさらに１．５時間撹拌した。反応混合物を空気にさらし、１ｍＬの無水でない酢酸エチルに混合し、反応を反応停止した。その後サンプルを希釈液として純粋な酢酸エチル（５ｍＬ）を用いてシリカパッドを通し、濾液をＧＣ－ＭＳにより分析した。ＧＣ－ＭＳ分析は９５％の再利用効率を見出し、化合物１６ａｉの場合、Ｅ－およびＺ－異性体の比率は熱力学平衡値に対応することを見出した（Ｅ／Ｚ≒８５／１５）。
Figure 0007051918000024
Figure 0007051918000025
Figure 0007051918000026
例１６
エチレン分解の一般手順（表６における結果）：オープンスクリューキャップバイアルにおいて、メタセシス触媒（ベンゼン中の）の０．１Ｍ溶液（２００～４００ｐｐｍ）を１４ｉまたは１８ａ（０．７３ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で１１．５ｂａｒのエチレン下２０時間撹拌し、その後０．２ｍＬのジエチルエーテルで反応停止した（分析：反応混合物約１００μＬをシリカパッド（およそ４～５ｍＬ）を通して濾過し、ｎ－ヘプタンとＥｔＯＡｃ（７：３、１５ｍＬ）の混合物で洗浄し、濾液をＧＣ－ＭＳにより分析した。）
Figure 0007051918000027
例１７：
ジエーテル（１４ｉ）（２．４７ｇ；７．２５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのオーブンで乾燥した、スターラーバーを備えたガラスバイアルにおいて１２．０ｍＬのペンタンに溶解し、触媒Ｘ０６１（ベンゼン中０．１Ｍ；７２．６μＬ；０．１ｍｏｌ％）を反応混合物に添加し、バイアルをオートクレーブ（内部体積２５０ｍＬ）中に配置した。オートクレーブを閉じ、３０分間１１．５ｂａｒに圧をかけた。エチレン源を切り離し、オートクレーブをグローブボックスから外へ出した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。エチレンを注意深く放出し、オートクレーブの蓋を除去し、１ｍＬのヘプタン：ＥｔＯＡｃ（無水溶媒）１：１溶媒混合物を続けて添加し、反応を停止した。反応を停止した反応混合物を溶離液として１５０ｍＬのヘプタン：ＥｔＯＡｃ１：１溶媒混合物を用いてシリカ栓（２０ｍＬ注射筒において約１０ｃｍのシリカ層）を通した。濾液を真空で濃縮し油状残渣をバブル－ツー－バルブ（３．０－３．３×１０－２ｍｂａｒ；５２～５５℃）で蒸留し、回復したｔｅｒｔ－ブチルオクテニルエーテル（３ｉ）を無色オイルとして得た（２．１３ｇ；１１．５６ｍｍｏｌ；収率：８０％）。
例１８
手順および後処理は例Ａにおいて記載されるものと同一であるが、触媒Ｘ００８が用いられた。９．６ｍＬのｎ－ペンタンに溶解したジエステル（１８ａ）（２．２７ｇ；６．６７ｍｍｏｌ）を触媒Ｘ００８（ベンゼン中０．１Ｍ；６６．４μＬ；０．１ｍｏｌ％）の存在下エテノール化した。バルブ－ツー－バルブ蒸留（８．５－９．０×１０－２ｍｂａｒ；６０－６１℃）により表題化合物を無色のオイルとして得た（２．１０ｇ；１１．４０ｍｍｏｌ；収率：８６％）。
例１６および例１７の両方に対して－バルブ－ツー－バルブ蒸留前の粗生成物の１Ｈ－ＮＭＲ分析は、粗生成物が約９５％単量体（３ｉ；１１ａ）および未反応のホモ二量体（１４ｉ；１８ａ）の残渣からなるということを示した。エテノール化および後処理を観察中に望まない副反応の兆候はなかった。バルブ－ツー－バルブ蒸留した材料のＮＭＲスペクトルは純粋な３ｉおよび１１ａのものに対応する。

Claims (14)

  1. 大環状ムスク化合物を形成する方法であって、以下の段階：
    ｉ）アルキリデン配位子を含む均一な遷移金属触媒の存在下第１のオレフィンと第２のオレフィンをクロスメタセシスすることで前記第１および第２の末端オレフィンのヘテロ－二量体中間体、ならびにホモ－二量体の統計的な混合物を形成すること
    ｉｉ）ヘテロおよびホモ－二量体の統計的な混合物からヘテロ－二量体を分離すること
    ｉｉｉ）ならびに、ヘテロ－二量体中間体を環化して大環状ムスク化合物を形成すること、
    を含み、
    前記第１のオレフィンが、末端二重結合を含有するオレフィンであり、および、
    前記第２のオレフィンが、式
    Figure 0007051918000028
    式中、Ｒ７は１～５個の炭素原子を含有する、分枝のまたは非分枝のアルキル部分であり、およびｍは１～１０からの整数である、を有し、および、
    触媒が、
    Figure 0007051918000029
    からなる群から選択される、前記方法。
  2. 請求項１に記載の方法であって、ヘテロ－二量体：第１のホモ－二量体：第２のホモ－二量体が２ｘ：１：１ｘ２の比を生じるように第１のオレフィンおよび第２のオレフィンが１：ｘのモル比で反応する、前記方法。
  3. ヘテロ－二量体および各ホモ－二量体の混合物が２：１：１のモル比で形成される、請求項２に記載の方法。
  4. ヘテロ－二量体が保護されたアルコールのホモ－二量体およびカルボン酸エステルのホモ－二量体との混合において形成される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. ヘテロ－二量体をホモ－二量体から１００～２２０℃の温度でかつ圧力１～１０ｍｂａｒで蒸留により分離する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. ホモ－二量体が、エチレンとのメタセシスにより再利用され第１のおよび第２のオレフィンが再生する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. ホモ－二量体が、１ｂａｒから２０ｂａｒのエチレンガスで処理される、請求項６に記載の方法。
  8. ヘテロ－二量体をエステル交換により環化する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. ヘテロ－二量体が保護されたアルコール基を含有する場合、エステル交換による環化に付される前に初めに加水分解により脱保護する、請求項８に記載の方法。
  10. Ｅ／Ｚ ９－アンブレットリドを形成する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. Ｅ／Ｚ比が８０：２０～９０：１０である、請求項１０に記載のＥ／Ｚ ９－アンブレットリドを形成する方法。
  12. Ｅ／Ｚ比が８５：１５である、請求項１０または請求項１１に記載の方法。
  13. 式
    Figure 0007051918000030
    式中、Ｒ７は、１～５個の炭素原子を含む分枝状のまたは非分枝状のアルキル部分である、を有するヘテロ－二量体。
  14. 式
    Figure 0007051918000031
    式中、Ｒ７は１～５の炭素原子を含有する分枝のまたは非分枝のアルキル部分である、を有する、ヘテロ－二量体。
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