JP6738736B2 - オレフィンのクロスメタセシスを含む方法 - Google Patents
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Description
したがって、本発明は第1の側面において、アルキリデン配位子を含有する均質な遷移金属触媒の存在下第1のオレフィンおよび第2のオレフィンをクロスメタセシスし、前記第1および第2のオレフィンのヘテロ−二量体中間体を形成する段階、およびヘテロ−二量体中間体を環化し大環状ムスク化合物を形成する段階を含む、大環状ムスク化合物を形成する方法を提供する。
において表されてよい。
適切なエステル保護基は、C(O)R4であり、ここでR4は、水素、または1〜7個の炭素原子を含む、分枝状のもしくは非分枝状のアルキル部分を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、t−ブチルまたはt−アミルである。適切なシリルエーテル保護基はSi(R5)3を含む;ここで、R5は、分枝のまたは非分枝のアルキル部分であり、それはメチル、エチルおよびプロピルおよびt−ブチルを含んでもよい。
他の前記第1のまたは第2のオレフィンは式(II)
で表されてもよい。
で表すことができる。
本発明の特別な態様において、ヘテロ−二量体中間体は式(IV)
により表される化合物である。
ハバノリドを形成するために用いられ得る第1および第2のオレフィン化合物は、トリメチル(ペント−4−エン−1−イルオキシ)シランおよびエチルドデク−11−エノアートから選択されてもよい。
トリオクチルアルミニウムは、空気との接触において安定、すなわちトリエチルアルミニウムを用いた場合ではない、空気との接触において非可燃性であるので特に好ましい。これは産業規模での提要に特に適したものにする。
式中、M=MoまたはW;R1は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、またはヘテロアルキルであり;任意に置換されていてもよく;R2およびR3は、同一になるかまたは異なることもでき、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり;それは任意に置換されていてもよい;
X=OおよびR6は、アリールであり、任意に置換されていてもよく;または
X=SおよびR6は、アリールであり、任意に置換されていてもよく;または
X=OおよびR6は、(R7,R8,R9)Siであり;式中、R7,R8,R9は、任意に置換されていてもよい、アルキルまたはフェニルであり;または
X=OおよびR6は、(R10,R11,R12)Cであり;式中、R10,R11,R12は、独立してフェニル、アルキルから選択され;それは任意に置換されていてもよく;
または、R4およびR5は一緒に連結し、かつそれぞれ酸素を介してMと結合している。
産業的に規模拡大できる方法のためには、ヘテロ−二量体をホモ−二量体から容易に且つ安価に分離できなければならないのみならず、ホモ−二量体副生成物を再利用もできるべきである。第1および第2のオレフィン出発材料を直接的な方法且つ従来の方法において再生するためにホモ−二量体副生成物をエチレンおよびメタセシス触媒で処理することができる。
今、本発明を説明するために役立つ一連の例を続ける。
トリオクチルアルミニウムなしでのクロスメタセシス反応の一般的な手順(手順A)
オープンスクリューキャップバイアルにおいてメタセシス触媒(乾燥ベンゼン中)の0.1M溶液(25〜1000ppm)をデセノアート(11a−c)(10.9mmol)およびオクテノール誘導体(3a−qおよび13)(10.9mmol)の混合物に添加し、反応混合物を室温で4〜20時間撹拌し、その後それを0.2mLのジエチルエーテルで反応停止した(分析:約100μLの反応混合物をシリカパッド(約4〜5mL)を通して濾過し、パッドをn−ヘプタンおよびEtOAc(7:3、15mL)の混合物で洗浄し濾液をGC−MSで分析した。)
オープンスクリューキャップバイアルにおいて0.5mol%のトリオクチルアルミニウムをデセノアート(11a−c)(10.9mmol)およびオクテノール誘導体(3a−qおよび13)(10.9mmol)の混合物に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、メタセシス触媒(乾燥ベンゼン中)の0.1M溶液(25−1000ppm)をまた反応混合物に添加し、撹拌を4〜20時間継続し、その後それを0.2mLのジエチルエーテルで反応停止した(分析:約100μLの反応混合物をシリカパッド(約4〜5mL)を通して濾過し、パッドをn−ヘプタンおよびEtOAc(7:3、15mL)の混合物で洗浄し濾液をGC−MSで分析した。)。
オープンスクリューキャップバイアルにおいて、乾燥ベンゼン(10.0μL、50ppm)中のX052の0.1M溶液を精製したメチルデセノアート(11a)(2.00g、10.9mmol、2.28mL)および精製したtert−ブチルエーテル(3i)(2.00g、10.9mmol、2.52mL)の混合物に添加し、反応混合物を20時間混合し、ジエチルエーテル0.2mLで反応停止した(分析:反応混合物約100μLをシリカパッド(およそ4〜5mL)を通して濾過し、n−ヘプタンおよびEtOAc(7:3、15mL)の混合物で洗浄し濾液をGC−MSで分析した。)。11aの3iとのCM反応により14i、16aiおよび18a(1:2:1)の統計的混合物が両方の出発オレフィンに対して95%変換を伴って得られ、3種の化合物の全てでE/Z比が85/15になることが見出された。
オープンスクリューバイアルにおいて、0.5mol%のトリオクチルアルミニウム(ヘキサン中25重量%)(80mg、5.45×10−2mmol、114μL)をメチルデセノアート(11a)(2.00g、10.9mmol、2.28mL)およびtert−ブチルエーテル(3i)(2.00g、10.9mmol、2.52mL)の混合物に加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後X190の乾燥ベンゼン中の0.1M溶液(5.45μL、25ppm)をまた反応混合物に添加し、撹拌を20時間継続し、その後、ジエチルエーテル0.2mLで反応停止した(分析:反応混合物約100μLをシリカパッド(およそ4.5mL)を通して濾過し、n−ヘプタンおよびEtOAc(7:3、15mL)で洗浄し濾液をGC−MSで分析した。)。11aの3iとのCM反応により14i、16aiおよび18a(1:2:1)の統計的混合物が両方の出発オレフィンに対して95%変換を伴って得られ、3種の化合物の全てでE/Z比が84/16になることが見出された。
メチルデセノアート(11a)(51.2g、278mmol、58.0mL)およびtert−ブチルオクテニルエーテル(3i)(50.4g、273mmol、63.0mL)を500mLの丸底フラスコに入れ混合物を10分間撹拌し、その後乾燥ベンゼン中のX039の0.1M溶液(560μL、100ppm)を一回で添加した。反応容器を真空ポンプに接続し、反応混合物を室温で50mbarの動的真空下で4時間撹拌した。粗生成物のGC−MS分析により両方の出発オレフィンに対して90%の変換が認められた。無水でない酢酸エチル(10mL)を反応混合物に添加しメタセシス反応を反応停止した。反応停止した混合物を溶離液として500mLの酢酸エチルを用いてシリカ(約20mL)のパッドに通した。揮発性物質を真空で除去し粗生成物をほとんど透明なオイルとして得た(92.4g)。メタセシス生成物14i、16aiおよび18aが統計的(1:2:1)比で形成され、3種の化合物の全てでE/Z比が9/91になることが見出された。
メチルデセノアート(11a)(0.675g、3.66mmol、765μL)および酢酸オクテニル(3m)(0.623g、3.66mmol、700μL)を30mLのガラスバイアルに入れ、混合物を均質化し、その後乾燥ベンゼン(74μL、1000ppm)中のX054の0.1M溶液(74μL、1000ppm)を一回で添加した。バイアルを真空ポンプに接続し、反応混合物を50mbarの動的真空下、室温で6時間撹拌した(GC−MSにより両方の出発オレフィンに対して90%変換)。無水でないジエチルエーテル(10mL)をそれに加えてメタセシス反応を反応停止した。混合物をn−ヘプタン−酢酸エチル;1:1溶媒混合物を溶離液として用いてシリカ(10mL)のパッドに通した。およそ75mLの濾液を集めた。溶媒を真空で除去しメタセシス生成物混合物を少し茶色がかったオイルとして得た(1.18g)。メタセシス生成物14m、16amおよび18aが統計的(1:2:1)比で形成され、3種の化合物の全てでE/Z比が11/89になることが見出された。
メチルデセノアート(11a)(21.4mg、0.116mmol、24.2μL)および酢酸オクテニル(3m)(19.6mg、0.115mmol、22.0μL)を4mLのガラスバイアルに入れ、混合物を均質化し、その後乾燥ベンゼン中のX038の0.1M溶液(11.5μL、5000ppm)を一回で添加した。バイアルを突き通されたキャップで閉じ、反応混合物を大気圧下室温で撹拌した。(分析:反応混合物20μLを、メタセシス反応を反応停止するためにグローブボックス内で無水でないジエチルエーテル200μLを用いて混合し、その後反応停止されたサンプルをn−ヘプタン−酢酸エチル;1:1溶媒混合物を溶離液として用いてシリカ栓(パスツールピペットにおいて約2cm厚の層)に通し、濾液をGC−MSで分析した。)2時間後に採取されるサンプルは両方の出発オレフィン(11a、3m)に対し57%変換を示し、クロスメタセシス生成物14m、16amおよび18aは統計的(1:2:1)比で形成された。3種のクロスメタセシス生成物の全てでE/Z比が3/97に等しくなることが見出された。2.5日後サンプルが採取され、両方の出発オレフィンの68%のみの変換および3種のメタセシス生成物の全てでE/Z=4/96比を見出した。
オープンスクリューキャップバイアルにおいて、乾燥ベンゼン中のX190の0.1M溶液(26.2μL、400ppm)を精製したメチルデセノアート(11a)(600mg、3.27mmol、683μL)および精製したカーボナート(3I)(609mg、3.27mmol)の混合物に添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌し、その後それを0.2mLのジエチルエーテルで反応停止した(分析:約100μLの反応混合物をメタノール(1mL)に溶解し、少量のナトリウムメトキシドを溶液に加え室温で4時間撹拌した。その後、それを水(0.5mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×2mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。サンプルをGC−MSにより分析した。)。11aの3IとのCM反応により14I、16aIおよび18a(1:2:1)の統計的混合物を95%の変換で得た。
オープンスクリューキャップバイアルにおいて0.5mol%のトリオクチルアルミニウム(ヘキサン中25重量%)(40mg、2.72*10−2mmol、57μL)をメチルデセノアート(11a)(1.00g、5.43mmol、1.13mL)およびカーボナート(3I)(1.00g、5.43mmol)の混合物に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後X190の乾燥ベンゼン中の0.1M溶液(21.7μL、200ppm)をまた反応混合物に添加し撹拌を20時間続け、その後それを0.2mLのジエチルエーテルで反応を停止した(分析:約100μLの反応混合物をメタノール(1mL)に溶解し、少量のナトリウムメトキシドを溶液に添加し室温で4時間撹拌した。その後、それを水(0.5mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×2mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。サンプルをGC−MSで分析した。)。11aの3IとのCM反応により14I、16aIおよび18a(1:2:1)の統計的混合物を35%の変換で得た。
メチルデセノアート(11a)(0.098g、0.50mmol、104μL)および3−メチルヘキサ5−エニルアセタート(13)(0.078g、0.50mmol、85μL)を4mLのバイアルに量りとり、X54の乾燥ベンゼン中の0.1M溶液(5.0μL、500ppm)を一回で添加し、その後バイアルを真空ポンプに連結し、反応を50mbarの動的真空下室温で撹拌した。(分析:5.0μLの反応混合物を無水ジエチルエーテル200μLと混合しメタセシス反応を反応停止し、その後反応停止したサンプルをシリカ栓(パスツールピペットにおいて約2cm厚の層)に4mLのn−ヘプタン−酢酸エチル;1:1溶媒を用いて通し、濾液をGC−MSで分析した。19時間後に採取されるサンプルは両方の出発オレフィン(11a、13)に対し97%の変換を示し、クロスメタセシス生成物15、17および18aは統計的(1:2:1)比で形成された。アセタート化合物17のE−およびZ−異性体は、脱保護されたアルコール22の異性体よりGC−MSにおいてより簡単に分離しないので、例9において記載されるものと類似のプロトコールに従い、アセタート部分は乾燥メタノール/NaOMe(1.0mLメタノール、約5mgNaOMe)を用いた20μLの反応混合物サンプルのエステル交換を介して選択的に開裂された。得られる材料をGC−MSにより分析し、化合物17のE/Z比を決定した。鎖がより分枝しているほど(二重結合のホモアリル位において2個、1個または無メチル基)、Z選択性はより高くなる。クロスメタセシス生成物のE/Z比:15(2/98);17(5/95);18a(7/93)。4時間後にのみ採取されたサンプルは13に対して89%の変換および11aに対して95%の変換を示し、より分枝した基質はメタセシスを簡単に受けないことを示唆した。E/Z比は19時間後に採取されたサンプルに対して報告されたものと同様であった。
例8において記載される実験は、触媒X039を用いて繰り返された。この場合において、両方の出発オレフィンの96%の変換が4時間以内に達成された。クロスメタセシス生成物15、17および18aは再度統計的な(1:2:1)の比率において形成された。E/Z比:15(2/98);17(7/93);18a(12/88)。
tBu−エーテル保護基の開裂
例3において得られた粗生成物を、500mLの二口丸底フラスコに入れ、乾燥ジクロロメタン(200mL、CaH2から新鮮に蒸留された)に溶解した。フラスコに窒素を流し、氷/水浴を適用することにより0℃に冷却した。四塩化チタンを少量で15分にわたって添加し、混合物をさらに15分間撹拌した。なお、0℃で、一定の冷却下、NH4Cl溶液の飽和水溶液(20mL)を滴加した。混合物を室温に昇温し、相分離容易にするためにブラインを添加した(1×100mL)。相を分離し、有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。揮発性物質を真空で除去した。シリカおよび溶離液としてn−ヘプタン−ジエチルエーテル;2:1を用いた得られたオイルのカラムクロマトグラフィーの精製で所望の生成物(21a)を無色のオイルとして得た(31.0g、109mmol、クロスメタセシスおよびtert−ブチルの開裂段階の総収率79%)。E/Z比は常に9/91であった。
エステル保護基の開裂
例4において得られる粗生成物を3mLの乾燥メタノールに溶解し、ナトリウムメチラート20mgを添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をシリカパッド(7mLのシリカ)に通しパッドを酢酸エチル(75mL)で洗浄した。濾液を蒸発させ1013mgの粗エステル交換生成物を得た。所望の生成物をn−ヘプタン−ジエチルエーテル;2:1を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより単離した。所望の生成物(21a、R1=Me)を黄色がかったオイルとして得た(355mg、1.25mmol、68%クロスメタセシスおよびアセタート開裂に対する総収率)。E/Z比は常に11/89であった。
(シナリオ1):tert−ブチルオクテニルエーテル(14i)(0.085g、0.25mmol、100μL、E/Z=85/15)のホモ二量体およびメチルデク−9−エノアート(18a)(0.086g、0.25mmol、92μL、E/Z=85/15)を4mLスクリューキャップバイアルに入れ、混合物を均質化した。メタセシス触媒X190、(1.0*10−4mmol、10μL、ベンゼン中0.01M)を一回で添加した。バイアルをセプタムキャップで閉じ、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を空気に付し、1mLの無水でない酢酸エチルを混合し、反応を反応停止した。その後サンプルを希釈液として純粋な酢酸エチルを用いてシリカパッドを通し、濾液をGC−MSにより分析した。反応は14i、16aiおよび18aを95%の再利用効率で得た。化合物16aiの場合、E−およびZ−異性体の比率は熱力学平衡値に対応することを見出した(E/Z≒85/15)。
(シナリオ2):8−(tert−ブトキシ)オクト−1−エン(3i)(0.092g、0.50mmol、114μL)およびメチルデク−9−エノアート(11a)(0.092g、0.50mmol、104μL)をtert−ブチルオクテニルエーテル(14i)(0.086g、0.25mmol、100μL、E/Z=85/15)のホモ二量体およびメチルデク−9−エノアート(18a)(0.086g、0.25mmol、92μL、E/Z=85/15)と共に4mLのスクリューキャップバイアルに入れ、混合物を均質化した。メタセシス触媒X052(2.0*10−4mmol、16.8μL、ベンゼン中0.024M)を一回で添加した。バイアルを突き通されたキャップで閉め、反応混合物を室温で撹拌した。2時間および10時間の反応時間の後反応混合物から採取されたサンプル(10μL)を反応混合物を空気に付し、0.2mLの無水でないジエチルエーテルに混合し、反応を反応停止した。その後サンプルを希釈液として純粋な酢酸エチル(5mL)を用いてシリカパッドを通し、濾液をGC−MSにより分析した。2時間の反応時間で採取されたサンプルに対してGC−MS分析は90%の再利用効率を見出し、化合物16aiの場合、E−およびZ−異性体の比率は熱力学平衡値に対応することを見出した(E/Z≒85/15)。18時間の後に採取されたサンプルは再利用効率およびE/Z比の両方に関して同じ値を示した。
(シナリオ3):メチルデク−9−エノアート(11a)(0.184g、1.0mmol、208μL)およびtert−ブチルオクテニルエーテルのホモ二量体(14i)(0.170g、0.5mmol、200μL、E/Z=85/15)を4mLのスクリューキャップバイアルにトリオクチルアルミニウム(4.0*10−4mmol、16.8μL、ベンゼン中0.024M)と共に入れ、混合物を室温で3.5時間撹拌し、その後メタセシス触媒X190(4.0*10−4mmol、40μL、ベンゼン中0.01M)を一回で添加した。バイアルをしっかり閉め、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。バイアルを50mbarの動的真空源に連結しその内容物をさらに2.5時間撹拌した。反応混合物を空気に付し、1mLの無水でない酢酸エチルに混合し、反応を反応停止した。その後サンプルを希釈液として純粋な酢酸エチル(5mL)を用いてシリカパッドを通し、濾液をGC−MSにより分析した。GC−MS分析は95%の再利用効率を見出し、化合物16aiの場合、E−およびZ−異性体の比率は熱力学平衡値に対応することを見出した(E/Z≒85/15)。
(シナリオ4):8−(tert−ブトキシ)オクト−1−エン(3i)(0.186g、1.0mmol、235μL)およびホモ二量体のオレフィン(18a)(0.170g、0.5mmol、183μL、E/Z=85/15)を4mLのスクリューキャップバイアルにトリオクチルアルミニウム(2.0*10−4mmol、8.4μL、ベンゼン中0.024M)と共に入れ、混合物を約30℃で3.5時間撹拌した。バイアルを50mbarの動的真空源に連結しその内容物をさらに1.5時間撹拌した。反応混合物を空気にさらし、1mLの無水でない酢酸エチルに混合し、反応を反応停止した。その後サンプルを希釈液として純粋な酢酸エチル(5mL)を用いてシリカパッドを通し、濾液をGC−MSにより分析した。GC−MS分析は95%の再利用効率を見出し、化合物16aiの場合、E−およびZ−異性体の比率は熱力学平衡値に対応することを見出した(E/Z≒85/15)。
エチレン分解の一般手順(表6における結果):オープンスクリューキャップバイアルにおいて、メタセシス触媒(ベンゼン中の)の0.1M溶液(200〜400ppm)を14iまたは18a(0.73mmol)に加え、反応混合物を室温で11.5barのエチレン下20時間撹拌し、その後0.2mLのジエチルエーテルで反応停止した(分析:反応混合物約100μLをシリカパッド(およそ4〜5mL)を通して濾過し、n−ヘプタンとEtOAc(7:3、15mL)の混合物で洗浄し、濾液をGC−MSにより分析した。)
ジエーテル(14i)(2.47g;7.25mmol)を30mLのオーブンで乾燥した、スターラーバーを備えたガラスバイアルにおいて12.0mLのペンタンに溶解し、触媒X061(ベンゼン中0.1M;72.6μL;0.1mol%)を反応混合物に添加し、バイアルをオートクレーブ(内部体積250mL)中に配置した。オートクレーブを閉じ、30分間11.5barに圧をかけた。エチレン源を切り離し、オートクレーブをグローブボックスから外へ出した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。エチレンを注意深く放出し、オートクレーブの蓋を除去し、1mLのヘプタン:EtOAc(無水溶媒)1:1溶媒混合物を続けて添加し、反応を停止した。反応を停止した反応混合物を溶離液として150mLのヘプタン:EtOAc1:1溶媒混合物を用いてシリカ栓(20mL注射筒において約10cmのシリカ層)を通した。濾液を真空で濃縮し油状残渣をバブル−ツー−バルブ(3.0−3.3×10−2mbar;52〜55℃)で蒸留し、回復したtert−ブチルオクテニルエーテル(3i)を無色オイルとして得た(2.13g;11.56mmol;収率:80%)。
手順および後処理は例Aにおいて記載されるものと同一であるが、触媒X008が用いられた。9.6mLのn−ペンタンに溶解したジエステル(18a)(2.27g;6.67mmol)を触媒X008(ベンゼン中0.1M;66.4μL;0.1mol%)の存在下エテノール化した。バルブ−ツー−バルブ蒸留(8.5−9.0×10−2mbar;60−61℃)により表題化合物を無色のオイルとして得た(2.10g;11.40mmol;収率:86%)。
Claims (16)
- 大環状ムスク化合物を形成する方法であって、以下の段階:
i)アルキリデン配位子を含む均一な遷移金属触媒の存在下第1のオレフィンと第2のオレフィンをクロスメタセシスすることで前記第1および第2の末端オレフィンのヘテロ−二量体中間体、ならびにホモ−二量体の統計的な混合物を形成すること
ii)ヘテロおよびホモ−二量体の統計的な混合物からヘテロ−二量体を分離すること
iii)ならびに、ヘテロ−二量体中間体を環化して大環状ムスク化合物を形成すること、を含み、
前記第1のオレフィンが式(I)
を有し、
第2のオレフィンが式(II)
触媒が、
前記方法。 - 請求項1に記載の方法であって、式(II)におけるR7がメチルまたはエチルであり、ならびにmが7である、前記方法。
- ヘテロ−二量体が式
- ヘテロ−二量体が式
- ヘテロ−二量体が式
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法であって、ヘテロ−二量体:第1のホモ−二量体:第2のホモ−二量体が2x:1:1x2の比を生じるように第1のオレフィンおよび第2のオレフィンが1:xのモル比で反応する、前記方法。
- ヘテロ−二量体が保護されたアルコールのホモ−二量体およびカルボン酸エステルのホモ−二量体との混合において形成される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- ヘテロ−二量体および各ホモ−二量体の混合物が2:1:1のモル比で形成される、請求項7に記載の方法。
- ヘテロ−二量体をホモ−二量体から100〜220℃の温度でかつ圧力1〜10mbarで蒸留により分離する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- ホモ−二量体が、エチレンとのメタセシスにより再利用され第1のおよび第2のオレフィンが再生する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- ホモ−二量体が、1barから20barのエチレンガスで処理される、請求項10に記載の方法。
- ヘテロ−二量体をエステル交換により環化する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- ヘテロ−二量体が保護されたアルコール基を含有する場合、エステル交換による環化に付される前に初めに加水分解により脱保護する、請求項12に記載の方法。
- E/Z 9−アンブレットリドを形成する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- E/Z比が80:20〜90:10である、請求項14に記載のE/Z 9−アンブレットリドを形成する方法。
- E/Z比が85:15である、請求項14または請求項15に記載の方法。
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