WO2006112073A1 - 含ケイ素クロスカップリング反応剤およびこれを用いる有機化合物の製造方法 - Google Patents

含ケイ素クロスカップリング反応剤およびこれを用いる有機化合物の製造方法 Download PDF

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Yoshiaki Nakao
Tamejiro Hiyama
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Kyoto University
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Definitions

  • the present invention relates to a carbon-containing cross-coupling reagent and a method for producing an organic compound using the same, and in particular, the cross-coupling reaction is excellent in stability and under mild reaction conditions.
  • the present invention relates to a carbon-containing cross-coupling reagent that can be recovered and reused and a method for producing an organic compound using the same.
  • the cross-coupling reaction is an extremely important synthetic reaction in organic synthetic chemistry that can directly form bonds such as sp 2 carbons.
  • a halogenated aryl or halogenated ketone having a halogen atom bonded to sp 2 carbon such as aromatic olefin
  • an organometallic compound or acetylene in the presence of a transition metal catalyst such as nickel or palladium. React.
  • the halogen bound to the sp 2 carbon atoms such as aromatic or Orefin is replaced with an organometallic compound and acetylene, is directly bonded to a carbon atom and an organometallic compound and acetylene carbon atoms attached with halogen, sp 2 - sp 2 carbon-carbon or sp 2 carbon - sp capable of forming a bond between carbon. Therefore, the cross-coupling reaction is an indispensable method for the construction of pi-conjugated electron systems, which are key compounds of pharmaceutical intermediates and molecular electronics devices.
  • the [0003] force Cal organometallic compounds used in cross-coupling reactions Ma to sp 2 carbon Guneshiumu, zinc, boron, Keimoto, various organic metal compounds and tin is bonded is used.
  • a boron-containing cross-coupling reagent in which boron is bonded to sp 2 carbon is currently most frequently used because of its excellent stability and cross-coupling reaction selectivity.
  • a C-containing cross-coupling reagent in which a key atom is bonded to sp 2 carbon also has high expectations for cross-coupling reaction selectivity, low toxicity, stability, and availability.
  • Non-Patent Document l Armin de Meijere, Francois Diederich, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd Edition, 2004 WILEY—VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, pl63-216, etc .;
  • Patent Document 1 JP-A-8-310972 (published November 26, 1996)
  • Patent Document 2 JP-A-283521 (published October 8, 1992)
  • non-patent Patent Document 4 T etrahedron Lett. 1997, 38, 439-442, etc.
  • organic group bonded to a silicon atom partially substituted with an alkoxyl group for example, Patent Document 2, Non-Patent Document 5: Org Ett ett. 2004, 6, 1147-1150, etc.
  • silanol for example, see Non-Patent Document 6: J. Org. Chem. 2000, 65, 5342-5349, etc.
  • Non-Patent Document 7 J. Org. Chem. 2002, 67, 8450.
  • Non-Patent Document 8 SYNLETT 2005, N0.1, pp0176-0178
  • Non-Patent Document 9 Chem. Pharm.
  • Non-Patent Document 7 (Z) —Intramolecular obtained by reacting y-trimethylsilyl aryl alcohol with copper (I) t- butoxide. A method for cross-coupling an activated intermediate with a neurogenic reel in the presence of a palladium catalyst has been disclosed.
  • Non-Patent Document 8 (Z) a fluoride ion of trialkylvinylsilane that has been activated intramolecularly by 5-coordination of a carboxyl group at the ⁇ -position to the key atom is used.
  • Non-Patent Document 9 shows that triethylamine, bis (force techolato) alkylluconate, which is a five-coordinated key atom, reacts with iodide in the presence of a radium catalyst to produce a cross-coupling product. It has been reported.
  • Non-Patent Document 10 reports that a cross-coupling reaction between a 5-coordinate allylbis (catechol) cate salt and a fluorinated aryl can be made possible by using microwaves.
  • the carbon-containing cross-coupling reagent is excellent in the selectivity of the cross-coupling reaction, and can synthesize compounds that cannot be synthesized by the boron-containing cross-coupling reagent.
  • it is expected to be able to complement each other with boron-containing cross-coupling reagents, but it has excellent stability, and can contain cross-coupling reactions under mild reaction conditions. There is no elemental cross-coupling reagent yet.
  • Non-Patent Documents 7 and 8 using intramolecular activation a hydroxyl group or a carbonyl group is a key in an organic group bonded to a silicon atom that is subjected to a cross-coupling reaction. Since it is necessary to be contained at a position capable of coordinating with an elementary atom, it is limited to those having a structure in which an organic group to be bonded by a cross-coupling reaction is strong. Also non As disclosed in Patent Document 9, the cross-coupling reaction using a 5-containing co-containing cross-coupling reagent containing a 5-coordinate silicon atom requires a long time and the yield is not sufficient. In Non-Patent Document 10, since it is necessary to irradiate microwaves, an apparatus is required and the operation becomes complicated.
  • Non-Patent Document 11 shows that intramolecularly active alkoxides can be used for addition reactions to carbonyl compounds.
  • the boron-containing cross-coupling reagent that is currently mainly used as a cross-coupling reagent cannot be recovered or reused, but from the viewpoint of effective use of resources and reduction of environmental impact. Recovery 'Development of cross-coupling reagents that can be reused is desirable.
  • the present invention has been made in view of the above-mentioned problems, and its object is to provide a cross-coupling reaction under mild reaction conditions that is excellent in stability and does not use fluoride ions.
  • An object of the present invention is to provide a process for producing a carbon-containing cross-coupling reagent and an organic compound using the same.
  • a carbon-containing cross-coupling reagent according to the present invention includes an organic compound having a halogen or a halogen-like leaving group in the presence of a noradium catalyst and a base, A carbon coupling reaction between a carbon atom bonded to the leaving group and a carbon atom bonded to the carbon atom of the organic silicon compound is carried out by a cross-coupling reaction with a carbon-containing cross-coupling reagent which is an organic key compound.
  • R 1 is linear or branched with or without a substituent.
  • R 2 and R 3 each independently represents an alkyl group
  • R 4 , R 5 , R 14 , R 15 , R 61 , R 62 , R 63 and R 64 each independently represent a hydrogen atom or a substituent.
  • R 1 is at least one
  • the atom having a double bond and bonded to the R 1 key atom is preferably sp 2 carbon.
  • the C-containing cross-coupling reagent according to the present invention has the following general formula (2): [Chemical 2]
  • R 2 and R 3 each independently represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 7 , R 8 and R 9 are each independently A hydrogen atom, a substituted or unsubstituted group having 1 or 10 carbon atoms or a chain or branched alkyl group or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms.
  • R 1 has an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which has or does not have a substituent, or has or has a substituent.
  • the compound useful in the present invention has the following chemical formulas la, lb, lc, ld, le, lf, lg, lh, li ⁇ 2a ⁇ 2b ⁇ 2c ⁇ 2d or 2e
  • the method for producing an organic compound according to the present invention comprises a method comprising the step of combining a carbon-containing cross-coupling reagent according to the present invention with an organic compound having a halogen or a halogen-like leaving group.
  • ⁇ Features include a cross-coupling process in which cross-coupling reaction is performed in the presence of a radium catalyst and a base! /
  • the method for producing an organic compound according to the present invention further includes a carbon-containing cross-coupling. Including a recovery step for recovering the reactive agent.
  • the compounds that can be used in the present invention are represented by the following formulas p8, p9, pl4, pl9, p21, or p22.
  • the carbon-containing cross-coupling reagent useful in the present invention has the following general formula (1), (14), (15), (16), (17), (18) or (19 )
  • R 1 is linear or branched with or without a substituent.
  • R 2 and R 3 each independently represents an alkyl group
  • R 4 , R 5 , R 14 , R 15 , R 61 , R 62 , R 63 and R 64 each independently represents a hydrogen atom or a substituent.
  • all the groups bonded to the silicon atom are organic groups, There is an effect of excellent stability. Also, for example, in general formula (1).
  • the C-containing cross-coupling reagent useful in the present invention includes the following (14), (15), (16), (17), (18) or (19)
  • R 1 is linear, branched or cyclic with or without a substituent.
  • a hydrocarbon group or a heterocyclic group with or without a substituent R 2 and R 3 are each independently an alkyl group, R 4 , R 5 , R 14 , R 15 , R 61 , R 62 , R 63 and R 64 are each independently a hydrogen atom or a substituent.
  • the group containing a silicon-containing cross-coupling reagent of the present invention is all organic groups bonded to a silicon atom, it is excellent in stability.
  • it since it has a phenyl group in the o-position with respect to the silicon atom that has an acid group atom that can be used for intramolecular activity, a cross-coupling reaction under mild conditions Is possible.
  • a silicon-containing cross-coupling reagent represented by the general formula (1) is taken as an example. In this case, it is thought that this is because an intramolecularly activated intermediate is formed by coordinating with the hydroxyl group of the hydroxylmethylphenol group and becoming 5-coordinate.
  • the cage-containing cross-coupling reagent of the present invention includes an organic compound having a halogen or a halogen-like leaving group in the presence of a palladium catalyst and a base, and an cage-containing cage which is an organic cage compound. Used to form a carbon-carbon bond between a carbon atom bonded to the leaving group and a carbon atom bonded to the carbon atom of the organic silicon compound by a cross-coupling reaction with an elemental cross-coupling reagent. It is a carbon-containing cross-coupling reaction agent.
  • an organic compound which is a cross-coupling product is obtained by cross-coupling the cage-containing cross-coupling reagent of the present invention with an organic compound X—R 1G having a halogen or a halogen-like leaving group X.
  • Compound I ⁇ —R can be produced. Therefore, the desired organic compound R 1 —! ⁇ Can be produced by appropriately selecting R 1 and R 1G .
  • R 1C> is not particularly limited as long as it is an organic group, and may be any organic group.
  • the carbon atom bonded to the halogen or halogen-like leaving group X may be sp 2 carbon, sp carbon, or sp 3 carbon.
  • Preferred halogens include chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • examples of the halogen-like leaving group include an alkylsulfo-oxy group, an arylsulfo-oxy group, and the like.
  • the C-containing cross-coupling reagent of the present invention can be used for intramolecular activity.
  • a phenyl group having an acid group atom at the o-position with respect to the C atom for example, , O-hydroxylmethylphenol group
  • R 2 and R 3 which are independently alkyl groups
  • R 1 which is an organic group which is cross-coupled to each other are bonded to the silicon atom. Configuration If it is.
  • R 2 and R 3 are not particularly limited as long as they are each independently an alkyl group, but are each independently a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. More preferred is an alkyl group. Specific examples of such an alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. Can be mentioned.
  • R 5 , R 14 , R 15 , R 61 , R 62 , R 63 and R 64 are each independently a hydrogen atom or a substituent. It is a group.
  • the C-containing cross-coupling reagent of the present invention is a phenyl group having a group having an acid group atom that can be used for intramolecular activity of the C atom in the o-position with respect to the C atom. Any structure having an acid group atom that can be used for strong intramolecular activity can be used as long as it has a structure capable of binding to the intramolecular activity.
  • the group may or may not have a substituent.
  • the substituent may be any substituent as long as it does not affect or influence the intramolecular activity and the cross-coupling reaction.
  • the number of substituents possessed by the phenylene group in the o-hydroxylmethylphenol group is not particularly limited. There are no particular limitations on the substituents that can be used, but examples include aryl, alkenyl, alkyl, alkyl, alkadienyl, alkatriyl, alkadiyl, and alkatriyl.
  • a hydrocarbon group such as an alkyl group; a heterocyclic group; a cyano group; a formyl group, an alkoxycarbonyl group, a carboxyl group; a phosphoric acid group; a sulfo group; a hydroxy group; a sulfol group; a no, a rogen; an alkanoyl group
  • Examples include an acyl group such as an alkenoyl group and an alkynyl group; an alkoxy group, an amino group, a nitro group, an imino group, a trialkylsiloxy group, and a hydroxyalkyl group.
  • R 1 is an organic group subjected to a cross-coupling reaction, and a desired organic group can be selected from various organic groups.
  • R 1 is not particularly limited as long as it is a hydrocarbon group having or not having a substituent. Further, some of the carbon atoms of the hydrocarbon group may be substituted with O 2, N, P, S, Si or the like. Among them, R 1 is more preferably a linear, branched or cyclic hydrocarbon group having or not having a substituent, or a heterocyclic group having or not having a substituent.
  • the linear, branched or cyclic hydrocarbon group may be saturated! /, And the number and position of double bonds and triple bonds contained may be unsaturated. There is no particular limitation.
  • the carbon number is not particularly limited, but 1 to 100 is more preferable, and 1 to 10 is more preferable than force.
  • hydrocarbon groups include aryl groups, alkyl groups, alkyl groups, alkyl groups, alkadienyl groups, alkatriyl groups, alkadiyl groups, alkatriyl groups, and the like.
  • the aryl group may be monocyclic, polycyclic or condensed, as long as it is an aromatic hydrocarbon group.
  • the strong aryl group is not particularly limited, but is more preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, more preferably an aryl group having 6 to 50 carbon atoms.
  • Specific examples of a strong aryl group include a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a tamyl group, a mesityl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, and the like. be able to.
  • the alkenyl group is not particularly limited, and may be linear, branched, or cyclic.
  • the strong alkenyl group is more preferably a alkenyl group having 2 to 100 carbon atoms, more preferably a alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms.
  • the strong alkenyl group include, for example, a bur group, a allyl group, a 1 probe group, a 2 probe group, an iso probe group, a butyl group, an isobutyr group, Pentyl group, isopentyl group, hexyl group, isohexyl group, heptul group, isoheptur group, otatur group, isootathur group, nonenyl group, isononenyl group, decenyl group, isodecenyl group, cyclohexane Examples thereof include a pentenyl group, a cyclohexyl group, a cyclopeptyl group, and a cyclootatul group.
  • the alkyl group may be linear, branched or cyclic, and is not particularly limited.
  • the strong alkyl group is not particularly limited, but is more preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 100 carbon atoms.
  • Specific examples of the strong alkyl group include, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec butyl group, tert butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group.
  • Octyl group nor group, decyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl Group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group and the like.
  • the alkynyl group is not particularly limited and may be linear, branched or cyclic.
  • the strong alkynyl group is not particularly limited, but is more preferably an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, more preferably an alkynyl group having 2 to 100 carbon atoms.
  • the strong alkyl group include, for example, an ether group, a 1-propyl group, a 2-propyl group, a butur group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, An octyl group, a cyclohexynyl group, a cycloheptynyl group, a cyclohexyl group, an arylethynyl group, and the like can be given.
  • the alkadie group is not particularly limited, and may be linear, branched, or cyclic.
  • the strong alkadienyl group is more preferably an alkadienyl group having 4 to 100 carbon atoms, more preferably an alkadienyl group having 4 to 10 carbon atoms.
  • Specific examples of the strong alkadienyl group include butane gel group, pentagel group, hexagel group, heptagel group, octagel group, nonagel group, and decane gel. And a cyclopentagel group, a cycloheptagel group, a cyclopentagel group, and the like.
  • the alkadinyl group is not particularly limited as long as it is linear, branched, or cyclic.
  • an alkadiyl group having 4 to 10 carbon atoms is more preferable, and an alkadiyl group having 4 to 10 carbon atoms is more preferable! /.
  • Specific examples of the alkadyl group include butanediol group, pentazyl group, hexadyl group, heptadyl group, octadyl group, nonadyl group, and decandyl group. Group, aryl group and the like.
  • the heterocyclic group may be saturated or unsaturated, and may be monocyclic, polycyclic, or condensed.
  • the type and number of heteroatoms are not particularly limited. Examples include hetero atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms, key atoms, and phosphorus atoms. Examples thereof include a 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic group. Specific examples of such heterocyclic groups include furyl, pyridyl, quinolyl, chenyl, piperidyl, isoquinolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, oxazolyl. Group, thiazolyl group, pyridazyl group, pyrimidyl group, birazyl group, indolyl group and the like.
  • the hydrocarbon group or heterocyclic group may be substituted or not, but may be substituted. Although it is not particularly limited as a strong substituent, for example, aryl group, alkenyl group, alkyl group, alkyl group, alkadienyl group, alkatrienyl group, alkadinyl group, alkatriynyl.
  • a hydrocarbon group such as a group; a heterocyclic group; a cyan group; a formyl group, an alkoxycarbonyl group, a carboxyl group; a phosphoric acid group; a sulfo group; a hydroxyl group; a sulfol group; a norogen; an alkanol group;
  • Examples include an acyl group such as an alkenoyl group and an alkynyl group; an alkoxy group, an amino group, a nitro group, an imino group, a trialkylsiloxy group, and a hydroxyalkyl group.
  • R 1 has at least one double bond, and the atom bonded to the silicon atom of R 1 is s P 2 carbon. As a result, a bond can be formed between the sp 2 and sp 2 carbons. Therefore, the cross coupling reaction makes it possible to construct a pi-conjugated electron system, which is a key compound of a pharmaceutical intermediate or a molecular elect mouth element.
  • Examples of the carbon-containing cross-coupling reagent in which R 1 has at least one double bond and is an atomic or sp 2 carbon atom bonded to the R 1 key atom include, for example, those described above. And aryl groups with or without substituents. In such aryl groups, the position and number of substituents are not particularly limited.
  • R 2 and R 3 each independently represent a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the straight chain or branched alkyl group having 1 or 6 carbon atoms is the same as in the general formula (1).
  • R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, an aryl group with or without a substituent, an alkenyl group with or without a substituent, Alkyl group having or not having a substituent, alkyl group, having or not having a substituent, or having or not having a substituent! /, A heterocyclic group, and is not particularly limited.
  • R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, having or not having a substituent, having 1 or 10 carbon atoms or a linear or branched alkyl group or a substituent. More preferably, it is an aryl group having 6 or 10 carbon atoms, with or without a group.
  • the aryl group, the alkyl group, the alkyl group, the alkyl group, the heterocyclic group, the chain or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and the aryl group having 6 to 10 carbon atoms are This is the same as described in general formula (1) and the like.
  • substituents include hydrocarbon groups such as aryl group, alkenyl group, alkyl group, alkyl group, alkadienyl group, alkatriyl group, alkadiyl group, alkatriyl group.
  • a heterocyclic group such as aryl group, alkenyl group, alkyl group, alkyl group, alkadienyl group, alkatriyl group, alkadiyl group, alkatriyl group.
  • a heterocyclic group such as aryl group, alkenyl group, alkyl group, alkyl group, alkadienyl group, alkatriyl group, alkadiyl group, alkatriyl group.
  • a heterocyclic group such as aryl group, alkenyl group, alkyl group, alkyl group, alkadienyl group, alkatriyl group, alkadiyl group, alkatriyl group.
  • a heterocyclic group such as aryl group,
  • the carbon-containing cross-coupling reagent useful in the present invention includes not only a novel cross-coupling reagent but also a novel compound. Therefore, powerful new compounds are also included in the present invention.
  • Examples of the compound according to the present invention include the following formulas la, lb, lc, ld, le, lf, lg, lh, li ⁇ 2a, 2b, 2c, 2d or 2e [Chemical Formula 8]
  • Examples thereof include compounds having a structure represented by 2e.
  • the powerful compound can be used as a cross-coupling reagent.
  • it is particularly useful as a cross-coupling reagent that is excellent in stability, enables a cross-coupling reaction under mild reaction conditions, and can be recovered and reused.
  • the method for producing a carbon-containing cross-coupling reagent according to the present invention is particularly limited. However, it can be produced by appropriately using a conventionally known method.
  • the method for producing a carbon-containing cross-coupling reagent useful in the present invention is not particularly limited.
  • a silicon-containing cross-coupling reagent represented by the general formula (1) is produced.
  • 2-bromophenol methanol (3) was used as a starting material, and the following reaction formula (i)
  • This dialkyl [2- (2-tetrahydro-2H pyranoxymethyl) phenol] silane (5) is formed in the presence of a platinum catalyst, for example, with at least one triple bond as shown in the reaction formula (i).
  • a platinum catalyst for example, with at least one triple bond as shown in the reaction formula (i).
  • the silicon-containing cross-coupling reagent of the present invention can be produced.
  • R 11 and R 12 are bonded to two carbon atoms forming a triple bond, respectively, a carbon-containing cloth as represented by the general formula (6) is used.
  • a force pulling reagent can be produced.
  • a silicon-containing cross-coupling reagent having a desired organic group to be subjected to a cross-coupling reaction can be produced.
  • oxasilashi-pentane (7) obtained by reacting dialkyl [2- (2-tetrahydro-2H pyranoxymethyl) phenol] silane (5) with, for example, p-toluenesulfonic acid monohydrate (7) Can also be used to produce a C-containing cross-coupling reagent! / ⁇ .
  • oxsilacyclopentane (7) is reacted, for example, with a Grignard reactant R 13 —M n X having the desired organic group R 13 to be cross-coupled.
  • M is not particularly limited as long as it is a metal atom, and examples thereof include Mg, Al, As, Ge, Hg, Pb, Sn, Sb, Te, and Zn. Of these, M is preferably Mg or A1.
  • X is preferably a halogen atom such as Cl, Br, or I.
  • oxasilacyclopentane (7) is reacted with a acetylating agent such as acetyl chloride in the presence of a reducing agent such as lithium aluminum hydride, for example, to obtain dimethyl (2- (acetoxymethyl) phenol.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride
  • Si-containing cross-coupling reagents may be produced using silane (12,).
  • this dimethyl (2- (acetoxymethyl) phenol) silane (12 ′) is added in the presence of a platinum catalyst, for example, an organic compound having at least one triple bond as shown in the reaction formula (i).
  • a platinum catalyst for example, an organic compound having at least one triple bond as shown in the reaction formula (i).
  • a powerful method for producing an organic compound comprises cross-linking a cage-containing cross-coupling reagent according to the present invention and an organic compound having a halogen or a halogen-like leaving group in the presence of a palladium catalyst and a base. It only needs to include at least a cross-coupling step for coupling reaction.
  • the method for producing an organic compound of the present invention may further include a recovery step of recovering the carbon-containing cross-coupling reagent.
  • ( ⁇ -1) Cross coupling step and (II-2) Recovery step will be described in this order.
  • the cross-linking reagent containing the present invention and the organic compound (9) having a halogen- or halogen-like leaving group X are cross-linked in the presence of a palladium catalyst and a base. Allow coupling reaction.
  • the reaction formula (ii) exemplifies the reaction formula in the case of using the elemental cross-coupling reagent (1) of the present invention, but the elemental cross-coupling reagent (14), ( The same applies when using 15), (16), (17), (18) and (19).
  • the C-containing cross-coupling reagent of the present invention the C-containing cross-coupling reagent to be used is excellent in stability and can perform a cross-coupling reaction under mild conditions. .
  • organic halogen compound-like compound for example, a halogen such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom is preferable; -Luoxy group (O—S (O) —R 14 ) (where R 14 represents an alkyl group).
  • Arylsulfo-loxy group (one O—S (O) —R 14 ) (where R 14 represents an aryl group)
  • R 1C> is not particularly limited as long as it is an organic group, and may be any organic group.
  • the carbon atom bonded to the leaving group X may be sp 2 carbon, sp carbon, or sp 3 carbon.
  • the strong R 1C> is not particularly limited as long as it is a hydrocarbon group having or not having a substituent. Further, some of the carbon atoms of the hydrocarbon group may be substituted with 0, N, P, S, Si or the like. Among these, R 1 is more preferably a linear, branched or cyclic hydrocarbon group having or not having a substituent, or a heterocyclic group having or not having a substituent.
  • R 1 is more preferably a linear, branched or cyclic hydrocarbon group having or not having a substituent, or a heterocyclic group having or not having a substituent.
  • the amount of the organic halide-like compound (9) to be used is not particularly limited, but is from 0. 5 mol to 20 mol relative to lmol of the carbon-containing cross-coupling reagent. It is preferable to use 0.5 mol or more and 3 mol or less with respect to 1 mol of the carbon-containing cross-coupling reagent. By limiting the amount of the organic halide-like compound (9) used within this range, waste of the carbon-containing cross-coupling reagent and the halogen-like compound is eliminated. Less, it can be eliminated.
  • This step is performed in the presence of a palladium catalyst and a base.
  • a palladium catalyst examples include, for example, PdCl, PdCl (CH CN), Pd (dpa), (Pd (PPh), Pd (Ph PCH),
  • the catalyst actually involved in the cross-coupling reaction in the reaction system may be adjusted by mixing Gand in the reaction system.
  • ligands include P (o-tolyl), P (i
  • the palladium catalyst may be supported on a solid support.
  • Examples of such palladium catalysts include noradium charcoal, palladium black, and palladium clusters.
  • the amount of the catalyst to be used depends on the type of the carbon-containing cross-coupling reagent to be reacted and the type of the organic halogen-like compound (9).
  • the amount of palladium atom with respect to lmol is preferably from 0.0 OOOmol to 0.2 mol, more preferably from 0.005 mol to 0.05 mol, and even more preferably from 0.001 mol to 0.03 mol. . If the amount of the catalyst used is less than the range in which it is important, a sufficient yield with a low reaction rate of the cross-coupling reaction cannot be achieved. Further, if the amount of catalyst used is larger than this range, the effect of improving the amount of catalyst cannot be obtained even if the amount of catalyst is further increased.
  • the base used in this step is not particularly limited as long as it is a basic compound that can promote and assist the cross-coupling reaction.
  • the strong base is not particularly limited, but examples thereof include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, and hydroxide.
  • ⁇ Barium, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium acetate, triethylamine, sodium methoxide, lithium methoxide, alkyllithium, sodium hydride, hydrogenation power and the like can be used.
  • the amount of the base to be used is not particularly limited, but it is preferably 1 mol or more and 1 Omol or less, more preferably 1 mol or more and 3 mol or less with respect to lmol of the carbon-containing cross-coupling reagent used! / ,.
  • a monovalent Cu compound can be obtained.
  • the strong Cu compound is not particularly limited, and for example, Cul, CuBr, Cu (OH), CuCl 3 and the like can be suitably used. Thereby, yield and reaction rate can be improved.
  • the solvent that can be used in this step is not particularly limited, but an organic solvent is more preferable.
  • an organic solvent When water is used as a solvent, it may be difficult to dissolve the substrate and the catalyst, so it is more preferable to use an organic solvent.
  • the organic solvent may contain water. Specific examples of organic solvents that can be used in this step include dimethyl sulfoxide (DMSO); N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, and hexamethylphosphoric acid.
  • Amides such as triamide (HMP A); -tolyl such as acetonitrile; methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutyl alcohol, isopentyl alcohol, and other alcohols; acetone, 2-butanone, Ketones such as 3-pentanone, methyl isopropyl ketone, methyl n-propyl ketone, 3-hexanone, and methyl n-butyl ketone; ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and tetrahydropyran; pentane, hexane, and cyclohexane Xan etc.
  • HMP A triamide
  • -tolyl such as acetonitrile
  • the solvent may be a mixture of one or more kinds of solvents described above.
  • the solvent used in this step is more preferably a polar solvent.
  • a polar solvent By using a polar solvent, the cross-coupling reaction can be performed better.
  • strong polar solvents include dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric triamide (HMPA), tetrahydrofuran, etc. And ethers.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but the concentration of the carbon-containing cross-coupling reagent is 0.01 M or more and 10 M or less, more preferably 0.05 M or more and 5 M or less. More preferably, it is used in the range of 0.1M or more and 3M or less. When the concentration of the solvent is lower than 0.01M, the reaction rate of the cross-coupling reaction becomes slow, and when it is higher than 10M, the reaction solution becomes non-uniform.
  • the reaction temperature of the cross-coupling reaction is not particularly limited, but is preferably 0 ° C to 120 ° C, more preferably 10 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but it is preferably performed in the range of 1 hour or more and 24 hours or less.
  • the order of adding the carbon-containing cross-coupling reagent, the organic halogen compound-like compound (9), the catalyst, the ligand and the base is particularly limited in the cross-coupling reaction.
  • a silicon-containing cross-coupling reagent and the organohalogenide-like compound (9) After adding a catalyst, a ligand and a base to a solvent and stirring, a silicon-containing cross-coupling reagent and the organohalogenide-like compound (9)
  • a method in which a catalyst, a ligand, a base, a carbon-containing cross-coupling reagent, and the above organic halide-like compound (9) are simultaneously added to a solvent and stirred, etc. can be used. .
  • a chemical reaction involving a carbon-containing cross-coupling is performed.
  • the agent and the organic halogen compound-like compound (9) may be added in any order, but it is preferable to add them continuously.
  • the carbon atom bonded to the leaving group of the organic halide compound (9) and the carbon atom bonded to the carbon atom of the carbon-containing cross-coupling reagent are used. Carbon-carbon bonds with atoms are formed, and organic compounds R 1 —! ⁇ Are formed. Therefore, by reacting the carbon-containing cross-coupling reagent having the desired R 1 and R 1 G with the organic halide-like compound (9), only various desired organic compounds can be efficiently obtained. It can be manufactured.
  • organic substances that can be produced by this step include novel ones. Therefore, such novel compounds are also included in the present invention.
  • Examples of the compound according to the present invention include the following chemical formulas p8, p9, pl4, pl9, p21 or p22. [Chemical 11]
  • the silicon-containing cross-coupling reagent of the present invention used in the method for producing an organic compound according to the present invention can be recovered and reused after the cross-coupling reaction. Therefore, the method for producing an organic compound according to the present invention may further include a recovery step of recovering the carbon-containing cross-coupling reagent.
  • the recovery step is not particularly limited as long as it is a step of synthesizing again the carbon-containing cross-coupling reagent from oxsila cyclopentane (11) produced as a by-product in the cross-coupling step.
  • the following reaction formula (iii) is a step of synthesizing again the carbon-containing cross-coupling reagent from oxsila cyclopentane (11) produced as a by-product in the cross-coupling step.
  • reaction formula (iii) exemplifies the reaction formula in the case of using the carbon-containing cross-coupling reagent (1) of the present invention, but the silicon-containing cross-coupling reagent (14) of the present invention is exemplified.
  • oxasilacyclopentane (11) is reacted with an acetylating agent such as chloroacetyl in the presence of a reducing agent such as lithium aluminum hydride to give dimethyl (2- (acetoxymethyl) (Fuel) Silane (12) is obtained.
  • the acetomethylmethyl group of dimethyl (2- (acetoxymethyl) phenol) silane (12) is represented by R 4 , R 5 , R 14 , R 15 , It may have a substituent such as R 61 , R 62 , R 63 and R 64 .
  • Reactant (13) can be regenerated.
  • oxasilacyclopentane (11) was subjected to, for example, a cross-coupling reaction! /, By reacting with the Grignard reactant R 1 — M n X with the desired organic group R 1
  • the cage-containing cross-coupling reagent (13) of the present invention may be regenerated.
  • M is not particularly limited as long as it is a metal atom, and examples thereof include Mg, Al, As, Ge, Hg, Pb, Sn, Sb, Te, and Zn. Among these, M is more preferably Mg or A1.
  • X is preferably a halogen atom such as Cl, Br, or I.
  • Example 1 Production of a compound for producing a carbon-containing cross-coupling reagent
  • 2-bromophenol methanol was used as a starting material, and the method shown in Reaction Formula (i) was used.
  • Dimethyl [2- (2-tetrahydro-2H-pyranoxymethyl) phenolsilane (5), oxasilacyclopentane (7), dimethyl (2- (acetoxymethyl), which is a compound for producing a carbon-containing cross-coupling reagent (Fur) silane (12,) was produced.
  • Example 5 Method for producing organic compound using the carbon-containing cross-coupling reagents 2a to 2d of the present invention
  • the organic compounds p31 to p50 which are the corresponding cross-coupling products, were obtained by flash chromatography on lycagel in the yields shown in Table 2, respectively.
  • the chemical formulas and analytical data of the obtained organic compounds p36, p37 and p38 are shown below.
  • Example 7 An organic compound using the silicon-containing cross-coupling reagent 2a of the present invention Production method ⁇
  • an organic halide 41 (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2 dioxaborolane) 2
  • the organic compound p71 was produced by causing a cross-coupling reaction with bromobenzene (vl).
  • reaction mixture containing Cd (2. Omol% with respect to 3 bromotoluene) and Cul (3 Omol% with respect to 3 bromotoluene) is added to the reaction mixture 2a ( 26 mmol), then 3 bromotoluene (20 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at 75 ° C. for 14 h.
  • the resulting mixture was diluted with jetyl ether, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous MgSO. After concentration with an evaporator, under reduced pressure (1. Om
  • Organic halide X—R 1G (1. Ommol) was continuously added to a mixture of Gand (2. lmol% with respect to organic halide) and Cul (3 mol% with respect to organic halide). The resulting mixture was stirred at 75 ° C. After each time shown in Table 5, the resulting mixture was diluted with diethyl ether, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous MgSO.
  • a cross-coupling reaction capable of forming sp 2 — sp 2 carbon bonds or sp 2 carbon sp carbon bonds between desired organic groups is performed. It can be carried out under mild conditions, and the silicon-containing cross-coupling reaction agent is very stable. Therefore, the cross-coupling reaction can be performed very efficiently, and an organic compound that is a cross-coupling product can be obtained in a high yield, which is very useful. In addition, it is superior in terms of reusability and superior in cost compared to boron-based silicon-containing cross-coupling reagents.
  • the present invention can be used in various chemical industries such as pharmaceutical manufacturing industry, industrial chemical manufacturing industry, industrial material manufacturing industry, medical industry, electronics industry, etc., and its strength is very useful.

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Abstract

　安定性に優れ、且つ、フッ化物イオン、遷移金属プロモーター、強塩基等を用いずに穏和な反応条件下でのクロスカップリング反応を可能とするとともに、回収・再利用が可能な有機ケイ素化合物である含ケイ素クロスカップリング反応剤を提供する。分子内活性化に供することができる水酸基を有するｏ－ヒドロキシルメチルフェニル基がケイ素原子に結合したケイ素化合物を含ケイ素クロスカップリング反応剤として用いる。

Description

明 細 書
含ケィ素クロスカップリング反応剤およびこれを用いる有機化合物の製造 方法
技術分野
[0001] 本発明は、含ケィ素クロスカップリング反応剤およびこれを用いる有機化合物の製 造方法に関するものであり、特に、安定性に優れ、且つ、穏和な反応条件下でのクロ スカップリング反応を可能とするとともに回収 ·再利用が可能な含ケィ素クロスカツプリ ング反応剤およびこれを用いる有機化合物の製造方法に関するものである。
背景技術
[0002] クロスカップリング反応は sp2炭素同士等の結合を直接形成できる有機合成化学上 極めて重要な合成反応である。クロスカップリング反応では、芳香族ゃォレフインなど の sp2炭素にハロゲン原子が結合したハロゲン化ァリールやハロゲン化ァルケ-ルと 、有機金属化合物やアセチレンとを、ニッケルやパラジウム等の遷移金属触媒存在 下反応させる。これにより、芳香族またはォレフィン等の sp2炭素に結合したハロゲン が有機金属化合物やアセチレンで置換されて、ハロゲンと結合する炭素原子と有機 金属化合物やアセチレンの炭素原子とを直接結合させ、 sp2— sp2炭素間や sp2炭素 — sp炭素間に結合を形成することができる。それゆえ、クロスカップリング反応は、医 薬中間体や分子エレクトロニクス素子の鍵ィ匕合物であるパイ共役電子系の構築には なくてはならな!ヽ方法となって!/ヽる。
[0003] 力かるクロスカップリング反応に用いられる有機金属化合物としては、 sp2炭素にマ グネシゥム、亜鉛、ホウ素、ケィ素、スズ等が結合した種々の有機金属化合物が用い られている。中でも、ホウ素が sp2炭素に結合した含ホウ素クロスカップリング反応剤 は、安定性およびクロスカップリング反応の選択性に優れるため現在最もよく用いら れている。力かる含ホウ素クロスカップリング反応剤は、東京化成等の試薬メーカー から、数十種類以上が販売されている。
[0004] また、ケィ素が sp2炭素に結合した含ケィ素クロスカップリング反応剤も、クロスカップ リング反応の選択性、毒性の低さ、安定性、入手の容易さなど力 大きな期待が寄せ られている（例えば、非特許文献 l :Armin de Meijere, Francois Diederich, Metal-Ca talyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd Edition, 2004 WILEY— VCH Verlag GmbH& Co.KGaA, Weinheim, pl63- 216等参照。；)。
[0005] 含ケィ素クロスカップリング反応剤のうち、ケィ素原子に結合する基が全て有機基で ある含ケィ素クロスカップリング反応剤は極めて安定であるが、かかる含ケィ素クロス カツプリング反応剤をクロスカツプリング反応に利用するには、高価なフッ化物イオン を活性化剤として用いる必要がある。フッ化物イオンを用いな 、方法にっ 、ての報告 (例えば、非特許文献 2 : Orglett.2002,4,3635-3638、非特許文献 3 :J.Org.Chem.20 04,69,8971-8974等参照)もあるが、かかる場合にも化学量論的な遷移金属プロモー ターや強塩基を用いる必要がある。
[0006] これに対して、含ケィ素クロスカップリング反応剤として、ケィ素原子に結合する有 機基が部分的に塩素原子やフッ素原子のようなハロゲンで置換されたもの（例えば、 特許文献 1：特開平 8— 310972号公報（平成 8年（1996) 11月 26日公開）、特許文 献 2：特開平 4 - 283521号公報（平成 4年（1992) 10月 8日公開）、非特許文献 4： T etrahedron Lett.1997,38,439-442等参照。）、ケィ素原子に結合する有機基が部分 的にアルコキシル基で置換されたもの（例えば、特許文献 2、非特許文献 5 : Org丄 ett .2004,6,1147-1150等参照。）、シラノール（例えば、非特許文献 6 :J.Org.Chem.2000, 65,5342-5349等参照。）等を用いることによって、フッ化物イオンを用いずにクロス力 ップリング反応を可能とすることにつ 、ての報告がなされて!/、る。
[0007] 一方、含ケィ素クロスカップリング反応剤の分子内活性ィ匕を利用するクロスカツプリ ング反応に関する報告もなされている（例えば、非特許文献 7 :J.Org.Chem.2002,67, 8450-8456、非特許文献 8： SYNLETT 2005,N0.1,pp0176-0178,非特許文献 9 : Che m.Pharm.Bull, 36(11)4622-4625(1988)、非特許文献 10 : Organic Letters, 2004, Vol .6, No.23,4379-4381等参照。 ) 0非特許文献 7では、 （Z)— yートリメチルシリルァリ ルアルコールを銅 (I) t ブトキシドと反応させて得られる分子内活性ィ匕された中間体 をパラジウム触媒の存在下でノヽロゲンィ匕ァリールとクロスカップリングさせる方法が開 示されている。非特許文献 8では、 (Z) β一位のカルボキシル基のケィ素原子への 5配位により分子内活性ィ匕されたトリアルキルビニルシランの、フッ化物イオンを用い ない、パラジウム触媒存在下でのクロスカップリング反応が報告されている。非特許 文献 9は、ケィ素原子が 5配位であるトリェチルアンモ-ゥム，ビス (力テコラト）ァルケ -ルシリコネートが、ノ《ラジウム触媒存在下でヨウ化ァリールと反応してクロスカツプリ ング生成物を生じることが報告されている。非特許文献 10では、 5配位のァリールビ ス（カテコール）ケィ酸塩とシユウ化ァリールとのクロスカップリング反応をマイクロ波を 用いることにより可能とできることにつ 、て報告されて 、る。
[0008] また、クロスカップリング反応に関するものではないが、 o—シリルべンジルアルコー ルの分子内反応で生じるアルコキシド力 穏やかな条件下で分解し、シリル基がカル ボニルイ匕合物への付加反応に用いられることが報告されて ヽる（例えば、非特許文 献 11 : Can.J.Chem.78:1421- 1427(2000)等参照。；)。
[0009] 含ケィ素クロスカップリング反応剤は、上述したようにクロスカップリング反応の選択 性に優れ、また、含ホウ素クロスカップリング反応剤では合成することができない化合 物の合成ができるという点で含ホウ素クロスカップリング反応剤と相互に補完できる立 場にあることから、期待が寄せられているが、安定性に優れ、且つ、穏和な反応条件 下でクロスカップリング反応を行い得る含ケィ素クロスカップリング反応剤は未だ存在 しない。
[0010] すなわち、ケィ素原子に結合する基が全て有機基である極めて安定な含ケィ素クロ スカップリング反応剤を用いることができ、且つ、フッ化物イオンを用いないでクロス力 ップリング反応が可能な上記非特許文献 2、 3の構成では、フッ化物イオンは用いな いが、化学量論的な遷移金属プロモーターや強塩基を用いる必要がある。また、ケィ 素原子にハロゲンや酸素原子等の電子求引性のへテロ原子が結合した上記特許文 献 1、 2、上記非特許文献 4、 5、 6の構成では、フッ化物イオンを用いずにクロスカツ プリング反応を行なうことは可能である力 水分、酸またはアルカリに対する安定性が 低い。
[0011] また、分子内活性化を利用する上記非特許文献 7、 8の構成では、クロスカップリン グ反応に供されるケィ素原子に結合する有機基中に、ヒドロキシル基やカルボニル基 がケィ素原子と配位できる位置で含まれて 、ることが必要であるため、クロスカツプリ ング反応で結合させる有機基が力かる構造を有するものに限られてしまう。また、非 特許文献 9で、開示されて 、る 5配位のケィ素原子を含む含ケィ素クロスカップリング 反応剤を用いたクロスカップリング反応は長時間を要する上に収率も十分ではな 、。 非特許文献 10では、マイクロ波を照射する必要があるため装置が必要な上、操作が 煩雑となる。
[0012] また、上記非特許文献 11では、分子内活性ィ匕されたアルコキシドは、カルボニル 化合物への付加反応に用い得ることが示されて 、るにすぎな 、。
[0013] さらに、クロスカップリング反応剤として現在主に用いられている含ホウ素クロスカツ プリング反応剤は、回収、再利用ができないが、資源の有効利用、環境への負荷軽 減等の観点から、回収 '再利用が可能であるような、クロスカップリング反応剤の開発 が望まれる。
[0014] 本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は、安定性に優れ 、且つ、フッ化物イオンを用いずに穏和な反応条件下でのクロスカップリング反応を 可能とする、含ケィ素クロスカップリング反応剤およびこれを用いる有機化合物の製 造方法を提供することにある。
発明の開示
[0015] 本発明にかかる含ケィ素クロスカップリング反応剤は、上記課題を解決するために 、 ノラジウム触媒および塩基の存在下で、ハロゲンまたはハロゲン様の脱離基を有す る有機化合物と、有機ケィ素化合物である含ケィ素クロスカップリング反応剤とをクロ スカップリング反応させて、前記脱離基と結合する炭素原子と前記有機ケィ素化合物 のケィ素原子に結合する炭素原子との炭素 炭素結合を形成するために用いる含 ケィ素クロスカップリング反応剤であって、
以下の一般式（1)、（14)、 (15)、 (16)、 (17)、 (18)または（19)
[化 1]
Figure imgf000006_0001
(1 ) (1 4)
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
(1 7) (1 8) (1 9)
(一般式 (1)、 （14)、 （15)、 （16)、 （17)、 （18)および (19)中、 R1は置換基を有す るか有しない直鎖状、枝分かれ状または環状の炭化水素基、または置換基を有する か有しな ヽ複素環式基を示し、 R2および R3はそれぞれ独立してアルキル基を示し、 R4、 R5、 R14、 R15、 R61、 R62、 R63および R64はそれぞれ独立して水素原子または置換 基を示す。 )
で表される構造を有することを特徴として!、る。
[0016] 本発明に力かる含ケィ素クロスカップリング反応剤では、上記 R1は少なくとも 1つの
2重結合を有し、 R1のケィ素原子に結合する原子は、 sp2炭素であることが好ましい。
[0017] 本発明にかかる含ケィ素クロスカップリング反応剤は、以下の一般式（2) [化 2]
Figure imgf000007_0001
(一般式 (2)中、 R2および R3はそれぞれ独立して炭素数 1ないし 6の直鎖状または枝 分かれ状アルキル基を示し、 R7、 R8および R9はそれぞれ独立して、水素原子、置換 基を有するか有しな 、炭素数 1な 、し 10の鎖状または枝分かれ状のアルキル基また は炭素数 6ないし 10のァリール基を示す。 )
で表される構造を有するものであってもよ 、。
[0018] また、本発明にカゝかる含ケィ素クロスカップリング反応剤では、上記 R1は置換基を 有するか有しない炭素数 6ないし 10のァリール基、または、置換基を有するか有しな
Vヽ複素環式基であってもよ!/、。
[0019] また、本発明に力かる化合物は、以下の化学式 la、 lb、 lc、 ld、 le、 lf、 lg、 lh、 liゝ 2aゝ 2bゝ 2cゝ 2dまたは 2e
[化 3]
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000008_0004
で表される構造を有することを特徴として!ヽる。
[0020] また、本発明に力かる有機化合物の製造方法は、上記本発明に力かる含ケィ素ク ロスカップリング反応剤と、ハロゲンまたはハロゲン様の脱離基を有する有機化合物 とを、ノ《ラジウム触媒および塩基の存在下でクロスカップリング反応させるクロスカップ リング工程を含むことを特徴として！/、る。
[0021] また、本発明にかかる有機化合物の製造方法は、さらに、含ケィ素クロスカップリン グ反応剤を回収する回収工程を含んで 、てもよ 、。
本発明に力力るィ匕合物は、以下のィ匕学式 p8、 p9、 pl4、 pl9、 p21または p22 [化 4]
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
で表される構造を有するものであってもよ 、。
本発明に力かる含ケィ素クロスカップリング反応剤は、以上のように、以下の一般式 (1)、（14)、 (15)、 (16)、 (17)、 (18)または（19)
[化 5]
Figure imgf000010_0001
(1 ) (1 4)
Figure imgf000010_0002
(1 5) (1 6)
Figure imgf000010_0003
( 1 7) ( 1 8) (1 9)
(一般式 (1)、 （14)、 （15)、 （16)、 （17)、 （18)および (19)中、 R1は置換基を有す るか有しない直鎖状、枝分かれ状または環状の炭化水素基、または置換基を有する か有しな ヽ複素環式基を示し、 R2および R3はそれぞれ独立してアルキル基を示し、 R4、 R5、 R14、 R15、 R61、 R62、 R63および R64はそれぞれ独立して水素原子または置換 基を示す。）で表される構造を有し、ケィ素原子に結合する基がすべて有機基である ので、安定性に優れるという効果を奏する。また、例えば、一般式（1)における。―ヒ ドロキシルメチルフエ-ル基のように、ケィ素原子に配位して分子内活性ィ匕された 5配 位構造を形成することができる酸素原子を含む基を有するため、穏和な条件下での クロスカップリング反応が可能となるという効果を奏する。さらに回収、再利用が可能 であるため、資源の有効利用、環境への負荷軽減が可能であるという効果を奏する。 発明を実施するための最良の形態
[0024] 本発明の一実施形態について説明すると以下の通りである。本発明者らは、上記 課題に鑑み、鋭意検討した結果、分子内活性ィヒに供することができる酸基原子を有 する基をケィ素原子に対して o—位に有するフエニル基がケィ素原子に結合した含ケ ィ素クロスカップリング反応剤をクロスカップリング反応剤として用いることにより、ケィ 素原子に結合する基が全て有機基または水素原子である含ケィ素クロスカップリング 反応剤でも、穏和な条件下でクロスカップリング反応を行なうことができることを初めて 見出した。以下、（I)本発明にかかる含ケィ素クロスカップリング反応剤、（II)本発明 の含ケィ素クロスカップリング反応剤を用いる有機化合物の製造方法の順に説明す る。
[0025] (I)本発明に力かる含ケィ素クロスカップリング反応剤
(1- 1)含ケィ素クロスカップリング反応剤
本発明に力かる含ケィ素クロスカップリング反応剤は、以下の、（14)、（15)、 (16) 、（17)、 (18)または（19)
[化 6]
Figure imgf000012_0001
(1 ) (1 4)
Figure imgf000012_0002
(1 5) (1 6)
Figure imgf000012_0003
( 1 7) ( 1 8) (1 9) で表される構造を有している。一般式（1)、（14)、 (15)、 (16)、（17)、 (18)および ( 19)中、 R1は置換基を有するか有しない直鎖状、枝分かれ状または環状の炭化水素 基、または置換基を有するか有しない複素環式基であり、 R2および R3はそれぞれ独 立してアルキル基であり、 R4、 R5、 R14、 R15、 R61、 R62、 R63および R64はそれぞれ独 立して水素原子または置換基である。
このように、本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤はケィ素原子に結合する基 がすべて有機基であるので、安定性に優れる。また、分子内活性ィ匕に供することがで きる酸基原子を有する基をケィ素原子に対して o—位に有するフエ二ル基を有するた め、穏和な条件下でのクロスカップリング反応が可能となる。この理由については明ら かではないが、例えば、一般式（1)で表される含ケィ素クロスカップリング反応剤を例 に挙げると、 o ヒドロキシルメチルフエ-ル基の水酸基力 ケィ素原子に配位し、 5 配位となることによって分子内活性化された中間体が形成されるためであると考えら れる。
[0027] ここで、本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤は、パラジウム触媒および塩基 の存在下で、ハロゲンまたはハロゲン様の脱離基を有する有機化合物と、有機ケィ 素化合物である含ケィ素クロスカップリング反応剤とをクロスカップリング反応させて、 前記脱離基と結合する炭素原子と前記有機ケィ素化合物のケィ素原子に結合する 炭素原子との炭素 炭素結合を形成するために用いる含ケィ素クロスカップリング反 応剤である。すなわち、本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤を、ハロゲンまた はハロゲン様の脱離基 Xを有する有機化合物 X—R1Gとクロスカップリング反応させる ことにより、クロスカップリング生成物である有機化合物 I^—R を製造することができ る。したがって、 R1と R1Gとを適宜選択することによって所望の有機化合物 R1—!^を 製造することが可能となる。なお、ここで R1C>は、有機基であれば特に限定されるもの ではなくどのような有機基であってもよい。また、ハロゲンまたはハロゲン様の脱離基 Xに結合する炭素原子は、 sp2炭素であってもよいし、 sp炭素であってもよいし、 sp3 炭素であってもよい。これにより、 R1のケィ素原子に結合する炭素原子が sp2炭素で ある場合には sp2炭素 sp炭素結合、 sp2炭素 sp2炭素結合、または sp2炭素 sp3 炭素結合を、 R1のケィ素原子に結合する炭素原子が sp炭素である場合には sp炭素 sp炭素結合、 sp炭素 sp2炭素結合、 sp炭素 sp3炭素結合を、 R1のケィ素原子 に結合する炭素原子が sp3炭素である場合には sp3炭素 sp炭素結合、 sp3炭素 s P2炭素結合、 sp3炭素 sp3炭素結合を形成することができる。また、好ましいハロゲ ンには塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が含まれる。また、ハロゲン様の脱離基 としては、例えば、アルキルスルホ-ルォキシ基、ァリールスルホ -ルォキシ基等を挙 げることができる。
[0028] 本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤は、分子内活性ィ匕に供することができる 酸基原子を有する基をケィ素原子に対して o—位に有するフエ-ル基 (例えば、o ヒ ドロキシルメチルフエ-ル基）と、それぞれ独立してアルキル基である R2および R3と、 クロスカップリング反応させた 、有機基である R1とがケィ素原子に結合して 、る構成 であればよい。
[0029] ここで、上記 R2および R3は、それぞれ独立してアルキル基であれば特に限定される ものではないが、それぞれ独立して、炭素数 1ないし 6の直鎖状または枝分かれ状ァ ルキル基であることがより好ましい。力かるアルキル基としては、具体的には、例えば 、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec— ブチル基、 tert—ブチル基、ペンチル基、へキシル基等を挙げることができる。
[0030] また、本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤では、上記 、 R5、 R14、 R15、 R61 、 R62、 R63および R64はそれぞれ独立して、水素原子または置換基である。すなわち 、本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤は、ケィ素原子に分子内活性ィ匕に供す ることができる酸基原子を有する基をケィ素原子に対して o—位に有するフエニル基 が結合し分子内活性ィ匕が可能な構造であればよいので、力かる分子内活性ィ匕に供 することができる酸基原子を有する基をケィ素原子に対して o—位に有するフエニル 基は、置換基を有していても有していなくてもよい。また、置換基としても、分子内活 性ィ匕およびクロスカップリング反応に好ましくな 、影響を与えな 、かぎりどのような置 換基であってもよい。また、上記 o—ヒドロキシルメチルフエ-ル基中のフエ-レン基が 有する置換基の数も特に限定されるものではない。力かる置換基としては、特に限定 されるものではないが、例えば、ァリール基、ァルケ-ル基、アルキル基、アルキ-ル 基、アルカジエ-ル基、アルカトリェ-ル基、アルカジィ-ル基、アルカトリィ-ル基等 の炭化水素基;複素環式基;シァノ基;ホルミル基、アルコキシカルボニル基、カルボ キシル基；リン酸基;スルホ基；ヒドロキシ基;スルホ-ル基；ノ、ロゲン；アルカノィル基、 アルケノィル基、アルキノィル基等のァシル基;アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、イミ ノ基、トリアルキルシロキシ基、ヒドロキシアルキル基等を挙げることができる。
[0031] 上記 R1は、クロスカップリング反応に供される有機基であり、種々の有機基の中から 所望の有機基を選ぶことができる。 R1は特に限定されるものではなぐ置換基を有す るか有しない炭化水素基であればよい。また、炭化水素基の一部の炭素原子が、 O 、 N、 P、 S、 Si等で置換されているものであってもよい。中でも、 R1は、置換基を有す るか有しない直鎖状、枝分かれ状または環状の炭化水素基、または置換基を有する か有しな 、複素環式基であることがより好ま 、。 [0032] 上記直鎖状、枝分かれ状または環状の炭化水素基は、飽和であってもよ!/、し、不 飽和であってもよぐ含まれる二重結合や三重結合の数や位置も特に限定されるもの ではない。また、その炭素数も特に限定されるものではないが、 1ないし 100であるこ と力 より好ましぐ 1ないし 10であることがさらに好ましい。かかる炭化水素基としては 、例えば、ァリール基、ァルケ-ル基、アルキル基、アルキ-ル基、アルカジエ-ル基 、アルカトリェ-ル基、アルカジィ-ル基、アルカトリィ-ル基等を挙げることができる。
[0033] 上記ァリール基としては、芳香族炭化水素基であれば単環であっても多環であって も縮環であってもよい。力かるァリール基としては、特に限定されるものではないが、 炭素数 6ないし 50のァリール基であることがより好ましぐ炭素数 6ないし 10のァリー ル基であることがさらに好ましい。力かるァリール基としては、具体的には、例えば、フ ェニル基、トリル基、キシリル基、タメ-ル基、メシチル基、 1 ナフチル基、 2—ナフチ ル基、アントリル基、フエナントリル基等を挙げることができる。
[0034] また、上記ァルケ-ル基としては、直鎖状であっても、枝分かれ状であっても、環状 であってもよぐ特に限定されるものではない。力かるアルケニル基としては、炭素数 2ないし 100のァルケ-ル基であることがより好ましぐ炭素数 2ないし 10のァルケ- ル基であることがさらに好ましい。力かるアルケニル基としては、具体的には、例えば 、ビュル基、ァリル基、 1 プロべ-ル基、 2—プロべ-ル基、イソプロべ-ル基、ブテ -ル基、イソブテュル基、ペンテ-ル基、イソペンテ-ル基、へキセ-ル基、イソへキ セ-ル基、ヘプテュル基、イソヘプテュル基、オタテュル基、イソオタテュル基、ノネ ニル基、イソノネニル基、デセニル基、イソデセニル基、シクロペンテニル基、シクロへ キセ-ル基、シクロぺプテュル基、シクロオタテュル基等を挙げることができる。
[0035] また、上記アルキル基も、直鎖状であっても、枝分かれ状であっても、環状であって もよぐ特に限定されるものではない。力かるアルキル基としては、特に限定されるも のではないが、炭素数 1ないし 100のアルキル基であることがより好ましぐ炭素数 1 ないし 10のアルキル基であることがさらに好ましい。力かるアルキル基としては、具体 的には、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ ブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、へキシル基、ヘプチル基 、ォクチル基、ノ-ル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ ル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等を挙げることができ る。
[0036] 上記アルキニル基も、直鎖状であっても、枝分かれ状であっても、環状であってもよ ぐ特に限定されるものではない。力かるアルキニル基としては、特に限定されるもの ではないが、炭素数 2ないし 100のアルキニル基であることがより好ましぐ炭素数 2 ないし 10のアルキ-ル基であることがさらに好ましい。力かるアルキ-ル基としては、 具体的には、例えば、ェチュル基、 1 プロピ-ル基、 2—プロピ-ル基、ブチュル基 、ペンチ-ル基、へキシュル基、へプチ-ル基、ォクチ-ル基、シクロへキシニル基、 シクロへプチニル基、シクロォクチ二ル基、ァリールェチニル基等を挙げることができ る。
[0037] また、上記アルカジエ-ル基としては、直鎖状であっても、枝分かれ状であっても、 環状であってもよぐ特に限定されるものではない。力かるアルカジエ-ル基としては 、炭素数 4ないし 100のアルカジエニル基であることがより好ましぐ炭素数 4ないし 1 0のアルカジエ-ル基であることがさらに好ましい。力かるアルカジエ-ル基としては、 具体的には、例えば、ブタンジェ-ル基、ペンタジェ-ル基、へキサジェ-ル基、へ プタジェ-ル基、ォクタジェ-ル基、ノナジェ-ル基、デカンジェ-ル基、シクロペン タジェ-ル基、シクロへキサジェ-ル基、シクロべプタジェ-ル基、シクロォクタジェ -ル基等を挙げることができる。
[0038] また、上記アルカジィニル基としても、直鎖状であっても、枝分かれ状であっても、 環状であってもよぐ特に限定されるものではない。力かるアルカジィニル基としては 、炭素数 4ないし 100のアルカジィ-ル基であることがより好ましぐ炭素数 4ないし 10 のアルカジィ-ル基であることがさらに好まし!/、。力かるアルカジィ-ル基としては、 具体的には、例えば、ブタンジィ-ル基、ペンタジィ-ル基、へキサジィ-ル基、ヘプ タジィ-ル基、ォクタジィ-ル基、ノナジィ-ル基、デカンジィ-ル基、ァリールジィ- ル基等を挙げることができる。
[0039] 上記複素環式基としては、飽和であっても、不飽和であってもよ 、し、単環であって も多環であっても縮環であってもよい。ヘテロ原子の種類や数も特に限定されるもの ではなぐィォゥ原子、窒素原子、酸素原子、ケィ素原子、リン原子等を挙げることが でき、例えば、 5ないし 6員環の単環複素環式基を挙げることができる。かかる複素環 式基としては、具体的には、例えば、フリル基、ピリジル基、キノリル基、チェニル基、 ピペリジル基、イソキノリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イソォキサゾリル基、イソチア ゾリル基、イミダゾリル基、ォキザゾリル基、チアゾリル基、ピリダジル基、ピリミジル基、 ビラジル基、インドリル基等を挙げることができる。
[0040] また、上記炭化水素基、または複素環式基は置換されて!、なくてもよ!、が、置換さ れていてもよい。力かる置換基としても、特に限定されるものではないが、例えば、ァ リール基、ァルケ-ル基、アルキル基、アルキ-ル基、アルカジエ-ル基、アルカトリ ェニル基、アルカジィニル基、アルカトリィニル基等の炭化水素基;複素環式基;シァ ノ基；ホルミル基、アルコキシカルボ-ル基、カルボキシル基；リン酸基；スルホ基；ヒド ロキシ基;スルホ-ル基；ノヽロゲン；アルカノィル基、アルケノィル基、アルキノィル基 等のァシル基;アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、イミノ基、トリアルキルシロキシ基、ヒ ドロキシアルキル基等を挙げることができる。
[0041] また、 R1は少なくとも 1つの二重結合を有し、 R1のケィ素原子に結合する原子は、 s P2炭素であることがより好ましい。これにより、 sp2— sp2炭素間に結合を形成すること ができる。それゆえ、クロスカップリング反応により、医薬中間体や分子エレクト口-ク ス素子の鍵ィ匕合物であるパイ共役電子系の構築が可能となる。
[0042] R1が少なくとも 1つの二重結合を有し、 R1のケィ素原子に結合する原子力、 sp2炭 素であるような含ケィ素クロスカップリング反応剤としては、例えば、上述した、置換基 を有するか有しないァリール基を挙げることができる。かかるァリール基では、置換基 の位置や数は特に限定されるものではな 、。
[0043] R1が少なくとも 1つの二重結合を有し、 R1のケィ素原子に結合する原子力、 sp2炭 素であるような含ケィ素クロスカップリング反応剤の他の例としては、例えば、以下の 式 (2)
[化 7]
Figure imgf000018_0001
で表される含ケィ素クロスカップリング反応剤を挙げることができる。ここで、一般式（2 )において、 R2および R3は、それぞれ独立して炭素数 1ないし 6の直鎖状または枝分 かれ状アルキル基を示す。炭素数 1な!、し 6の直鎖状または枝分かれ状アルキル基 については一般式（1)等の場合と同様である。また、式（2)中、 R7、 R8および R9はそ れぞれ独立して、水素原子、置換基を有するか有しないァリール基、置換基を有する か有しないァルケ-ル基、置換基を有するか有しないアルキ-ル基、置換基を有す るか有しな 、アルキル基、または置換基を有するか有しな!/、複素環式基であればよく 、特に限定されるものではないが、 R7、 R8および R9はそれぞれ独立して、水素原子、 置換基を有するか有しな 、炭素数 1な 、し 10の鎖状または枝分かれ状のアルキル 基または置換基を有するか有しな 、炭素数 6な 、し 10のァリール基であることがより 好ましい。ここで、ァリール基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルキル基、複素環式 基、炭素数 1ないし 10の鎖状または枝分かれ状のアルキル基、炭素数 6ないし 10の ァリール基については、一般式（1)等で説明したものと同様である。また、置換基とし ては、例えば、ァリール基、ァルケ-ル基、アルキル基、アルキ-ル基、アルカジエ- ル基、アルカトリェ-ル基、アルカジィ-ル基、アルカトリィ-ル基等の炭化水素基； 複素環式基;シァノ基;ホルミル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基；リン酸 基;スルホ基；ヒドロキシ基;スルホ-ル基；ノ、ロゲン；アルカノィル基、アルケノィル基 、アルキノィル基等のァシル基;アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、イミノ基、トリアルキ ルシロキシ基、ヒドロキシアルキル基等を挙げることができる。
また、本発明に力かる含ケィ素クロスカップリング反応剤にはクロスカップリング反応 剤として新規であるのみならず、化合物としても新規なものが含まれる。したがって、 力かる新規な化合物も本発明に含まれる。本発明にかかる化合物としては、例えば 以下のィ匕学式 la、 lb、 lc、 ld、 le、 lf、 lg、 lh、 liゝ 2a、 2b、 2c、 2dまたは 2e [化 8]
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
2e で表される構造を有する化合物を挙げることができる。
[0045] 力かる化合物は、クロスカップリング反応剤として利用することができる。また、特に 、安定性に優れ、且つ、穏和な反応条件下でのクロスカップリング反応を可能とする とともに回収'再利用が可能なクロスカップリング反応剤として非常に有用である。
[0046] (1- 2)含ケィ素クロスカップリング反応剤の製造方法
本発明にかかる含ケィ素クロスカップリング反応剤の製造方法は特に限定されるも のではなぐ従来公知の方法を適宜用いることにより製造することができる。
本発明に力かる含ケィ素クロスカップリング反応剤の製造方法は、特に限定されも のではないが、例えば、一般式（1)で表される含ケィ素クロスカップリング反応剤を製 造するためには、 2—ブロモフエ-ルメタノール（3)を出発物質として、以下の反応式 (i)
[化 9]
Figure imgf000021_0001
( ί ) で示す方法により製造することができる。反応式 (i)に示すように、まず、 2—プロモフ ェ-ルメタノール（3)を例えば塩酸等の酸の存在下、 3, 4—ジヒドロー 2H—ピランと 反応させて、 2- (2—テトラヒドロー 2H—ピラノキシメチル）ブロモベンゼン (4)を得る 。得られた 2— (2—テトラヒドロ一 2H—ピラノキシメチル)ブロモベンゼン (4)を有機リ チウムの存在下、例えばクロロジアルキルシランと反応させて、ジアルキル [2— (2- テトラヒドロ 2H ピラノキシメチル）フエ-ル]シラン（5)を得る。
[0048] このジアルキル [2—（2—テトラヒドロー 2H ピラノキシメチル）フエ-ル]シラン（5) を、白金触媒存在下で、例えば、反応式 (i)に示すように、少なくとも 1つの 3重結合 を有する有機基と反応させることにより本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤を 製造することができる。ここで、例えば、 3重結合を形成する 2個の炭素原子にそれぞ れ R11と R12とが結合して ヽる場合には、一般式 (6)で示されるような含ケィ素クロス力 ップリング反応剤を製造することができる。なお、反応させる上記有機基を適宜選択 することにより、クロスカップリング反応させたい所望の有機基を有する含ケィ素クロス カップリング反応剤を製造することができる。
[0049] また、ジアルキル [2— (2—テトラヒドロー 2H ピラノキシメチル）フエ-ル]シラン（5 )を、例えば、 p—トルエンスルホン酸一水和物と反応させて得られたォキサシラシク 口ペンタン（7)を用いて含ケィ素クロスカップリング反応剤を製造してもよ!/ヽ。かかる方 法では、ォキサシラシクロペンタン（7)を、例えば、クロスカップリング反応させたい所 望の有機基 R13を有するグリニャール反応剤 R13 — MnX と反応させることによつ m n— m
て、本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤を得ることができる。なお、ここで Mは 、金属原子であれば特に限定されるものではないが、例えば、 Mg、 Al、 As、 Ge、 Hg 、 Pb、 Sn、 Sb、 Te、 Zn等を挙げることができる。この中でも、 Mは Mg、 A1であること 力 り好ましい。また、 Xは、 Cl、 Br、 I等のハロゲン原子であることが好ましい。
[0050] さらに、ォキサシラシクロペンタン（7)を、例えば、水素化アルミニウムリチウム等の 還元剤の存在下、塩化ァセチル等のァセチル化剤と反応させて得られるジメチル (2 - (ァセトキシメチル)フエ-ル)シラン（12，）を用いて含ケィ素クロスカップリング反応 剤を製造してもよい。かかる方法では、このジメチル（2— (ァセトキシメチル)フエ-ル )シラン（12' )を、白金触媒存在下で、例えば、反応式 (i)に示すように、少なくとも 1 つの 3重結合を有する有機基と反応させることにより本発明の含ケィ素クロスカツプリ ング反応剤を製造することができる。
[0051] (II)本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤を用いる有機化合物の製造方法 本発明に力かる含ケィ素クロスカップリング反応剤は、ハロゲンまたはハロゲン様の 脱離基を有する有機化合物と、パラジウム触媒および塩基の存在下でクロスカツプリ ング反応させることにより、前記脱離基と結合する炭素原子と含ケィ素クロスカツプリ ング反応剤のケィ素原子に結合する炭素原子との炭素 炭素結合を形成することが できる。したがって、本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤を用いて、かかる炭 素 炭素結合が形成されて得られる有機化合物を製造する方法も、本発明に含まれ る。
[0052] 力かる有機化合物の製造方法は、本発明にかかる含ケィ素クロスカップリング反応 剤と、ハロゲンまたはハロゲン様の脱離基を有する有機化合物とを、パラジウム触媒 および塩基の存在下でクロスカップリング反応させるクロスカップリング工程を少なくと も含んでいればよい。また、本発明の有機化合物の製造方法は、さらに、含ケィ素ク ロスカップリング反応剤を回収する回収工程を含んでいてもよい。以下、（Π— 1)クロ スカップリング工程、 (II - 2)回収工程の順に説明する。
[0053] (Π—1)クロスカップリング工程
クロスカップリング工程では、以下の反応式 (ii)
[化 10]
Figure imgf000023_0001
( 1 ) ( 9 ) ( 1 0 ) ( 1 1 )
( i i ) に示すように、本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤と、ハロゲンまたはハロゲ ン様の脱離基 Xを有する有機化合物（9)とを、パラジウム触媒および塩基の存在下 でクロスカップリング反応させる。なお、反応式 (ii)には、本発明の含ケィ素クロスカツ プリング反応剤（1)を用いる場合の反応式を例示するが、本発明の含ケィ素クロス力 ップリング反応剤（14)、 (15)、（16)、（17)、 (18)および（19)を用いる場合も同様 である。 [0054] これにより、前記脱離基と結合する炭素原子と含ケィ素クロスカップリング反応剤の ケィ素原子に結合する炭素原子との炭素 炭素結合が形成され、有機化合物 R1— R1Gを製造することができる。また、本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤を用い ることにより、用いる含ケィ素クロスカップリング反応剤は安定性に優れ、且つ、穏和 な条件下でクロスカップリング反応を行なうことができる。
[0055] 本発明で用いられるハロゲンまたはハロゲン様の脱離基 Xを有する有機化合物（9)
(以下、本明細書において「有機ハロゲンィ匕物様ィ匕合物」と略称する。 )における、脱 離基 Xとしては、例えば、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン； アルキルスルホ -ルォキシ基（ O— S (O) -R14) (ここで R14はアルキル基を示す。
2
)、ァリールスルホ -ルォキシ基（一 O— S (O) -R14) (ここで R14はァリール基を示す
2
。）等を挙げることができる。
[0056] また、上記有機ハロゲンィ匕物様ィ匕合物（9)における、 R1C>は、有機基であれば特に 限定されるものではなくどのような有機基であってもよい。また、脱離基 Xに結合する 炭素原子は、 sp2炭素であってもよいし、 sp炭素であってもよいし、 sp3炭素であっても よい。
[0057] 力かる R1C>は特に限定されるものではなぐ置換基を有するか有しない炭化水素基 であればよい。また、炭化水素基の一部の炭素原子が、 0、 N、 P、 S、 Si等で置換さ れているものであってもよい。中でも、 R1は、置換基を有するか有しない直鎖状、枝 分かれ状または環状の炭化水素基、または置換基を有するか有しな!/、複素環式基 であることがより好ましい。ここで、置換基を有するか有しない直鎖状、枝分かれ状ま たは環状の炭化水素基、または置換基を有するか有しな!/、複素環式基につ!、ては、 上記 (I 1)で説明した炭化水素基、複素環式基と同様であるので、ここでは説明を 省略する。
[0058] また、用いる有機ハロゲン化物様ィ匕合物（9)の量も特に限定されるものではないが 、含ケィ素クロスカップリング反応剤 lmolに対して、 0. O5mol以上 20mol以下、より 好ましくは含ケィ素クロスカップリング反応剤 lmolに対して、 0. 5mol以上 3mol以下 用いることが好ま 、。用いる有機ハロゲンィ匕物様ィ匕合物（9)の量をかかる範囲内と することにより、含ケィ素クロスカップリング反応剤やハロゲンィ匕物様ィ匕合物の無駄を 少、なくすることができる。
[0059] また、本工程はパラジウム触媒および塩基の存在下で行う。ノ《ラジウム触媒としては 、例えば、 PdCl 、 PdCl (CH CN) 、 Pd (dpa) 、 (Pd (PPh ) 、 Pd(Ph PCH ) 、
2 2 3 2 2 3 3 4 2 3 4
PdCl (PPh ) 、 (PdCl [P (o—トリル） ] 、 PdCl (P (シクロへキシル） ) 、 PdCl (P
2 3 2 2 3 2 2 3 2 2
Et ) 等を用いることができる。また、 PdCl 、 Pd(OAc) 、 Pd (dba) 等と、適当なリ
3 2 2 2 2 3
ガンドとを、反応系中で混合することによって、反応系中で実際にクロスカップリング 反応に関与する触媒を調整してもよい。かかるリガンドとしては、 P (o—トリル） 、 P (i
3
— Pr) 、 PPh 、 Ph PCH 、 P (2—フリル） 、 N— (2—ジフエ-ルホスフイノべンジリ
3 3 2 3 3
デン）シクロへキシルァミン等の N— (2—ジフエ-ルホスフイノべンジリデン）アルキル ァミン、 N— (2—ジフエ-ルホスフイノべンジリデン）ァリールァミン、 P (シクロへキシル ) 、 P (o— MeOPh) 、 P (p— MeOPh) 、 P (OEt) 、 P (0— p—トリル） 、 P (0— o
3 3 3 3 3
—トリル） 、 P (0— i— Pr) 、ピリジン、 2, 2 '—ビビリジル、アルキル置換ピリジン、ァリ
3 3
ール置換ピリジン、トリアリールアルシン、トリアリールアンチモン、トリアリールビスマス 等を挙げることができる。
[0060] また、パラジウム触媒は、固体担体上に担持されたものであってもよい。かかるパラ ジゥム触媒としては、例えば、ノラジウム炭、パラジウム黒、パラジウムクラスタ一等を 挙げることができる。
[0061] 用いる上記触媒の量は、反応させる含ケィ素クロスカップリング反応剤や、上記有 機ハロゲンィ匕物様ィ匕合物（9)の種類によっても異なる力 用いる含ケィ素クロスカツ プリング反応剤 lmolに対して、パラジウム原子の量として、 0. OOOlmol以上 0. 2m ol以下、より好ましくは 0. 005mol以上 0. 05mol以下、さらに好ましくは 0. Olmol以 上 0. 03mol以下、用いることが好ましい。用いる触媒の量が力かる範囲より少ないと 、クロスカップリング反応の反応速度が低ぐ十分な収率を達成することができない。 また、用いる触媒の量力 Sかかる範囲より多いと、これ以上触媒量を増加しても触媒量 の向上による効果が得られなくなる。
[0062] また、本工程で用いる塩基としても、クロスカップリング反応を促進、補助できる塩基 性ィ匕合物であればよぐ特に限定されるものではない。力かる塩基としては、特に限 定されるものではないが、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸 ィ匕バリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、酢酸カリウム、トリェチルァミン、ナトリ ゥムメトキシド、リチウムメトキシド、アルキルリチウム、水素化ナトリウム、水素化力リウ ム等を用いることができる。用いる塩基の量は、特に限定されるものではないが、用い る含ケィ素クロスカップリング反応剤 lmolに対して、 lmol以上 lOmol以下、より好ま しくは lmol以上 3mol以下用いることが好まし!/、。
[0063] また、本工程では、必要に応じて、 1価の Cuィ匕合物をカ卩えてもょ 、。力かる Cuィ匕合 物としては、特に限定されるものではないが、例えば、 Cul、 CuBr、 Cu (OH)、 CuCl 等を好適に用いることができる。これにより、収率、反応速度を向上させることができる
[0064] 本工程において、用いることができる溶媒も、特に限定されるものではないが有機 溶媒であることがより好ましい。水を溶媒として用いる場合には基質や触媒の溶解が 困難な場合があるため、有機溶媒を使用することがより好ましい。なお、有機溶媒に 水が含まれていてもよい。本工程において使用できる有機溶媒としては、具体的には 、例えば、ジメチルスルホキシド（DMSO)； N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、 N , N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、へキサメチルリン酸トリアミド（HMP A)等のアミド；ァセトニトリル等の-トリル;メタノール、エタノール、 1—プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブタノール、 2—ブタノール、イソブチルアルコール、イソペン チルアルコール等のアルコール；アセトン、 2—ブタノン、 3—ペンタノン、メチルイソプ 口ピルケトン、メチル n—プロピルケトン、 3—へキサノン、メチル n—ブチルケトン等の ケトン；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピ ラン等のエーテル;ペンタン、へキサン、シクロへキサン等の低級飽和炭化水素；酢 酸ェチルエステル等のエステル等を挙げることができる。また、上記溶媒は、上述し た 1種以上の溶媒の混合物であってもよい。これらの中でも、本工程において用いら れる溶媒としては、極性溶媒であることがより好ましい。極性溶媒を用いることにより、 より良好にクロスカップリング反応を行なうことができる。力かる極性溶媒としては、例 えば、ジメチルスルホキシド（DMSO)、 N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、 N, N —ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、へキサメチルリン酸トリアミド（HMPA) 、テトラヒドロフラン等のエーテル等を挙げることができる。 [0065] また、用いる溶媒の量も特に限定されるものではないが、含ケィ素クロスカップリン グ反応剤の濃度が 0. 01M以上、 10M以下、より好ましくは 0. 05M以上、 5M以下 、さらに好ましくは 0. 1M以上、 3M以下となるような範囲で用いることが好ましい。溶 媒の濃度が 0. 01Mより低いと、クロスカップリング反応の反応速度が遅くなり、 10M より高いと反応溶液が不均一になる力 である。
[0066] クロスカップリング反応の反応温度も特に限定されるものではないが、 0°C〜120°C であることが好ましぐ 10°Cから 100°Cで行うことがより好ましい。また、反応時間も、 特に限定されるものではないが 1時間以上、 24時間以下の範囲で行うことが好ましい
[0067] また、クロスカップリング反応にぉ 、ては、含ケィ素クロスカップリング反応剤、上記 有機ハロゲンィ匕物様ィ匕合物（9)、触媒、リガンドおよび塩基を加える順序は特に限定 されるものではなぐどのような順序で加えてもよぐ例えば、溶媒に、触媒、リガンド および塩基を加えて攪拌した後、含ケィ素クロスカップリング反応剤と上記有機ハロ ゲン化物様化合物（9)とを加える方法、溶媒に、触媒、リガンド、塩基、含ケィ素クロ スカップリング反応剤および上記有機ハロゲンィ匕物様ィ匕合物（9)を同時に加えて攪 拌する方法等を用いることができる。溶媒に、触媒、リガンドおよび塩基を加えて攪拌 した後、含ケィ素クロスカップリング反応剤と上記有機ハロゲンィ匕物様ィ匕合物（9)とを 加える方法では、含ケィ素クロスカップリング反応剤と上記有機ハロゲンィ匕物様ィ匕合 物（9)とは、順序はどちらが先であってもよいが連続的に加えることが好ましい。
[0068] 本工程にぉ 、ては、上記有機ハロゲンィ匕物様ィ匕合物（9)の脱離基と結合する炭素 原子と含ケィ素クロスカップリング反応剤のケィ素原子に結合する炭素原子との炭素 —炭素結合が形成され、有機化合物 R1—!^が生成する。したがって、所望の R1と R 1Gとをそれぞれ有する含ケィ素クロスカップリング反応剤と上記有機ハロゲン化物様 化合物（9)とを反応させることによって、種々の所望の有機化合物のみを効率的に 製造することが可能となる。
[0069] また、本工程によって製造できる有機物には新規なものが含まれる。したがって、か かる新規な化合物も本発明に含まれる。本発明にかかる化合物としては、例えば以 下のィ匕学式 p8、 p9、 pl4、 pl9、 p21または p22 [化 11]
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
で表される構造を有する化合物を挙げることができる。
[0070] (Π— 2)回収工程
本発明にかかる有機化合物の製造方法において用いられる本発明の含ケィ素クロ スカップリング反応剤は、クロスカップリング反応後、回収して再利用することが可能 である。したがって、本発明にかかる有機化合物の製造方法は、含ケィ素クロスカツ プリング反応剤を回収する回収工程をさらに含んでいてもよい。
[0071] 回収工程では、上記クロスカップリング工程で副生成物として生成するォキサシラ シクロペンタン（11)から、再び含ケィ素クロスカップリング反応剤を合成する工程であ れば特に限定されるものではないが、例えば、以下の反応式 (iii)
[化 12]
Figure imgf000029_0001
( i i i ) で示されるような方法を用いることができる。なお、反応式 (iii)には、本発明の含ケィ 素クロスカップリング反応剤（1)を用いる場合の反応式を例示するが、本発明の含ケ ィ素クロスカップリング反応剤（14)、 (15)、（16)、（17)、（18)および（19)を用いる 場合も同様である。かかる方法では、ォキサシラシクロペンタン（11)を、例えば、水 素化アルミニウムリチウム等の還元剤の存在下、塩ィ匕ァセチル等のァセチル化剤と 反応させて、ジメチル（2— (ァセトキシメチル)フエ-ル)シラン（12)を得る。なお、ジ メチル（2—（ァセトキシメチル）フエ-ル）シラン（12)のァセトキシメチルフエ-ル基は 反応式 (iii)に示すように、 R4、 R5、 R14、 R15、 R61、 R62、 R63および R64等の置換基を 有するものであってもよい。このジメチル（2— (ァセトキシメチル）フエ-ル）シラン（12 )を、例えば、白金触媒存在下で、種々の置換基を有するか有しないアルキンと反応 させることにより本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤（13)を再生することがで きる。
[0072] また、ォキサシラシクロペンタン（11)を、例えば、クロスカップリング反応させた！/、所 望の有機基 R1を有するグリニャール反応剤 R1 — MnX と反応させることによって
m n— m
、本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤（13)を再生させてもよい。なお、ここで Mは、金属原子であれば特に限定されるものではないが、例えば、 Mg、 Al、 As、 Ge 、 Hg、 Pb、 Sn、 Sb、 Te、 Zn等を挙げることができる。この中でも、 Mは Mg、 A1である ことがより好ましい。また、 Xは、 Cl、 Br、 I等のハロゲン原子であることが好ましい。
[0073] 本発明は上述した実施形態に限定されるものではなぐ請求項に示した範囲で種 々の変更が可能である。すなわち、請求項に示した範囲で適宜変更した技術的手段 を組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
[0074] 〔実施例〕
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定 されるものではない。
[0075] なお、以下の実施例において、フラッシュカラムクロマトグラフィーは Merckシリカゲ ル 60 (230— 400メッシュ）または酸化アルミニウム 90中性（70— 230メッシュ）を用 いて行った。また、分析用薄層クロマトグラフィーは Merckキーゼルゲル 60F (0. 2
254
5mm)プレートを用いて行った。検出は、 UV光（254nm)および Zまたは KMnO
4 アルカリ水溶液処理によった。
[0076] また、以下のプロトンおよび炭素の核磁気共鳴スペクトル NMRおよび13 C N MR)測定では、溶媒の共鳴を内部スタンダード NMR、CHC1 7.26ppmまた
3
は C H 7.15ppm ; 13C NMR、 CDC1 ppmまたは C H 7.15ppm)とし、 Varian Merc
6 6 3 6 6
ury 400 (¾ NMR、 400MHz ;13C NMR、 101MHz)または Varian Mercury 200 200MHZ ; 13C、 50. 3MHz)スぺクトロメーター（バリアン社製）を用いた。融点 は YANAKO MP-500D (柳本製作所製）を用いて測定した。高分解能マススペクトル は JEOL JMS-700(日本電子社製、 EIおよび CI)または JEOL JMS- HX110A(日本電 子社製、 FAB+)を用いて測定した。
[0077] また、特記しない限り用いた市販の試薬は精製することなく用いた。ジェチルエー テル、 THFおよびへキサンはナトリウム Zベンゾフエノンケチルで乾燥し蒸留した。 D MSOは、 Aldrich社のものをさらに精製することなく用いた。 N-(2-ジフエ-ルホスフィ ノベンジリデン）シクロへキシルァミンは Yoshida,H.， Shirakawa.E., Kurahashi.T., Nak ao,Y., Hiyama.T., Organometallics 2000,19,5671- 5678に記載の方法で調製した。
[0078] 〔実施例 1 :含ケィ素クロスカップリング反応剤を製造するための化合物の製造〕 本実施例では、 2—ブロモフエ-ルメタノールを出発物質として、反応式 (i)に示す 方法で、含ケィ素クロスカップリング反応剤を製造するための化合物である、ジメチル [2—（2—テトラヒドロー 2H—ピラノキシメチル）フエ-ルシラン（5)、ォキサシラシクロ ペンタン（7)、ジメチル（2— (ァセトキシメチル)フ -ル)シラン（12，）を製造した。 [0079] くジメチル [2— (2—テトラヒドロー 2H—ピラノキシメチル）フエ-ル]シラン（5) (R 及び R3:メチル基)の製造 >
2—ブロモフエ-ルメタノール（34g、 0. 18mol)および 3, 4—ジヒドロ一 2H—ビラ ン（18g、 0. 22mol)の混合物に濃塩酸を 10滴滴下し室温で一晩攪拌した。得られ た混合物をジェチルエーテルで希釈し、飽和 NaHCO水溶液で中和し、無水 MgS
3
O上で乾燥し、減圧下で乾燥して 2—（2—テトラヒドロー 2H—ピラノキシメチル)プロ
4
モベンゼンを得た。得られた 2— (2—テトラヒドロー 2H—ピラノキシメチル)ブロモベ ンゼンを THF (450mL)に溶解し、 1. 6M 11—：6111^へキサン溶液（124111レ 0. 20 mol)を、— 78°Cで 40分かけてカ卩え、得られた溶液を— 78°Cで 50分間攪拌し、クロ ロジメチルシラン（20g、 0. 22mol)をカ卩えた。得られた混合物をー晚かけてゆっくり 室温に戻し、水で急冷した。 THFを留去後、残渣をジェチルエーテルで抽出し、有 機相を飽和食塩水で洗い、無水 MgSO上で乾燥した。これを減圧下で蒸留すること
4
により、ジメチル [2— (2—テトラヒドロー 2H—ピラノキシメチル）フエ-ル]シラン（5) ( 38g、収率 83%)を無色油状物として得た。 bp : 135°C(1.0 mmHg)。 NMR(400 MHz, CDCl ) δ 7.54 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.40—7.36, (m,
3
IH), 7.31-7.27 (m, IH), 4.87 (d, J = 12.0 Hz, IH), 4.74 (s, IH), 4.60 (d, J = 12.0 H z, IH), 4.58-4.50 (m, IH), 4.00—3.95 (m, IH), 3.62—3.54 (m, IH), 1.94—1.50 (m, 6H ), 0.36 (s, 6H); 13C NMR(101 MHz, CDCl ) δ 143.6, 136.5, 134.7, 129.4, 128.3,
3
127.0, 98.1, 69.1, 62.1, 30.6, 25.5, 19.3,—3.0,—3.1。元素分析：計算値（C H O
14 22 2
Si)： C, 67.15; H, 8.86。測定値： C, 67.44; H, 8.91。
[0080] くジメチル [2— (2—テトラヒドロ一 2H—ピラノキシメチル）フエ-ル]シラン（5)から のォキサシラシクロペンタン（7)の製造 >
ジメチル [2— (2—テトラヒドロー 2H—ピラノキシメチル）フエ-ルシラン（5) (75g、 0 . 3mol)を、 MeOH (500mL)中、 p—トルエンスルホン酸一水和物（1. lg、 6. Om mol)と室温で 16時間反応させた。 MeOHを留去後、残渣を蒸留してォキサシラシク 口ペンタン（7) (41g、収率 83%)を無色油状物として得た。 bp 45 °C(2.0 mmHg). 1 H NMR(400 MHz, CDCl ) δ 7.59 (dd, J = 7.1, 0.4 Hz, IH), 7.42-7.37 (m, IH), 7
3
.33-7.28, (m, IH), 7.23 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, IH), 5.16 (s, 2H), 0.40 (s, 6H); 13C NMR(101 MHz, CDCl ) δ 149.7, 135.0, 131.0, 129.5, 126.8, 121.6, 71.5, 0.6。元
3
素分析：計算値（C H OSi) C, 65.80; H, 7.36。測定値 C, 65.60; H, 7.34:。
9 12
[0081] <ジメチル (2- (ァセトキシメチル）フエ-ル）シラン（12，）（R2及び R3：メチル基）の 製造 >
ジェチルエーテル（30mL)中に LiAlH (0. 38g、 lOmmol)を懸濁させた液に、
4
ォキサシラシクロペンタン（7) (1. 64g、 lOmmol)を 0°Cでカ卩え、得られた混合物を 室温で 100分間攪拌し、再び 0°Cとして塩化ァセチル（7. lmL、 lOOmmol)をカロえ た。得られた混合物を室温で一晩乾燥し、フロリジル、続いてシリカゲルパッドを用い て濾過した。残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジメチル (2 （ァセトキシメチル)フエニル)シラン（12' ) (1. 4g、収率 67%)を無色油状物とし て得た。 R : 0. 30 (へキサン 酢酸ェチル = 20 : 1)。 ¾ NMR(400 MHZ, CDCl ) f 3 δ 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.54 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 0.37 (d, J = 3.8 Hz, 6H); 13C NMR(101 MHz, CDCl ) δ 170.8, 140.9, 137.2
3
, 135.0, 129.6, 129.1, 127.8, 66.6, 21.1, -3.1。元素分析：計算値（C H O Si)： C,
11 16 2
63.42; H, 7.74。測定値： C, 63.48; H, 7.74。
[0082] 〔実施例 2：含ケィ素クロスカップリング反応剤の製造〕
実施例 1で得られた化合物を用いて種々の含ケィ素クロスカップリング反応剤を製 •laし 7こ。
[0083] < (E) - (2- (ヒドロキシメチル）フエ-ル）ジメチル（1—オタテュル）シラン： laの製 造 >
プラチナを触媒とするヒドロシリルイ匕により（E) - (2 - (ヒドロキシメチル)フエ-ル） ジメチル（1—オタテュル)シラン： laを製造した。ジメチル [2— (2—テトラヒドロ一 2H —ビラノキシメチル）フエ-ルシラン（（5)中 R2及び R3:メチル基）（10g、 40mmol)お よび 1—ォクチン（4. 4g、 40mmol)のへキサン（4mL)溶液に、 t— Bu P (80mg、 4
3
0 mol)の 10%へキサン溶液およびプラチナ（0)— 1, 3 ジビ-ルー 1, 1, 3, 3— テトラメチルジシロキサン錯体（4. OmL、 40 mol)の 0. 01Mへキサン溶液を 0°Cで 加えた。得られた混合物を室温で 2時間攪拌し、セライトパッドを用いて濾過し、減圧 下で濃縮した。残渣を MeOH (140mL)に溶解し、 p トルエスルホン酸一水和物（1 52mg、 0. 80mmol)と室温で 4時間反応させた。減圧下で、溶媒を除去した後、残 渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、 (E) - (2 - (ヒドロキシ メチル）フエ-ル）ジメチル（1 オタテュル）シラン： la (9. 0g、収率 81%)を無色油 状物として得た。 R : 0. 25 (へキサン 酢酸ェチル = 10 : 1)。 XH NMR(400 MHZ, f
CDCl ) δ 7.55 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, IH), 7.46 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, IH), 7.40 (td, J
3
= 7.5, 1.5 Hz, IH), 7.28 (td, J = 7.3, 1.3 Hz, IH), 6.15 (dt, J = 18.7, 6.4 Hz, IH), 5 .83 (dt, J = 18.7, 1.5 Hz, IH), 4.74 (s, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.42-1.25 (m, 8H), 0.90-0.83 (m, 3H), 0.39 (s, 6H); 13C NMR(101 MHz, CDCl ) δ 149.7, 146.4, 13
3
7.1, 135.1, 130.0, 128.2, 128.0, 127.0, 65.4, 36.8, 31.7, 28.9, 28.5, 22.6, 14.1, - 1. 2。元素分析：計算値（C H OSi) : C, 73.85; H, 10.21。測定値： C, 73.86; H, 10.42
17 28
[0084] < (E) - (2- (ヒドロキシメチル）フエ-ル）ジメチル（5 シァノ 1 ペンテ-ル）シ ラン： lbの製造〉
1. 3g、 5. Ommolのジメチル [2— (2—テトラヒドロー 2H ピラノキシメチル）フエ- ルシラン（（5)中 R2及び R3:メチル基）および 1—ォクチンの代わりに 5—へキシン-ト リル (0. 46g、 5. Ommol)を用いた以外は上記 laの製造方法と同様にして (E)— (2 - (ヒドロキシメチル）フエ-ル）ジメチル (5 -シァノ 1 ペンテ-ル）シラン： lb ( 1. lg、収率 84%)を無色油状物として得た。 R : 0. 30 (へキサン 酢酸ェチル =4 : 1) 。 ¾ NMR(400 MHZ, CDCl ) δ 7.53 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, IH),
3
7.40 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, IH), 7.29 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, IH), 6.06 (dt, J = 18.5, 6. 0 Hz, IH), 5.95 (d, J = 18.4 Hz, IH), 4.73 (s, 2H), 2.36—2.29 (m, 4H), 1.82—1.75 (m , 2H), 0.40 (s, 6H); 13C NMR(101 MHz, CDCl ) δ 146.4, 145.6, 136.2, 135.0, 1
3
31.2, 129.7, 127.7, 126.9, 119.5, 65.1, 35.2, 24.0, 16.4, -1.3。元素分析：計算値（C H NOSi)： C, 69.45; H, 8.16。測定値： C, 69.68; H, 8.15。
15 21
[0085] く（E)—（2 （ヒドロキシメチル）フエ-ル）ジメチル（2 フエ-ルェテュル）シラン： lcの製造 >
0. 55g、 2. 2mmolのジメチル [2— (2—テトラヒドロー 2H ピラノキシメチル）フエ -ルシラン（（5)中 R2及び R3：メチル基）および 1 ォクチンの代わりにフエ-ルァセ チレン (0. 20g、 2. Ommol)を用いた以外は laの製造方法と同様にして (E)— (2— (ヒドロキシメチル）フエ-ル）ジメチル（2 フエ-ルェテュル）シラン（0. 45g、収率 8
4%)を無色油状物として得た。 R : 0. 20 (へキサン—酢酸ェチル = 10 : 1)。 'Η Ν f
MR(400 MHz, CDCl ) δ 7.62 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, IH), 7.51-7.41 (m, 4H), 7.37-7
3
.27 (m, 4H), 6.97 (d, J = 19.2 Hz, IH), 6.67 (d, J = 19.2 Hz, IH), 4.79 (s, 2H), 0.52 (s, 6H); 13C NMR(101 MHz, CDCl ) δ 146.5, 145.2, 138.0, 136.4, 135.3, 130.0,
3
128.6, 128.3, 127.9, 127.8, 127.1, 126.5, 65.4, -1.2。元素分析：計算値（C H OS
17 20 i)： C, 76.07; H, 7.51。測定値： C, 75.73; H, 7.55。
[0086] < (E) (2- (ヒドロキシメチル）フエ-ル）ジメチル（4—オタテンー4 ィル）シラン ： Ifの製造
0. 55g、 2. 2mmolのジメチル [2— (2—テトラヒドロー 2H ピラノキシメチル）フエ -ルシラン（（5)中 R2及び R3:メチル基)および 1ーォクチンの代わりに 4ーォクチン（ 0. 22g、 2. Ommol)を用いた以外は laの製造方法と同様にして (E)—（2—(ヒドロ キシメチル）フエ-ル）ジメチル（4 オタテン 4 ィル）シラン（0. 45g、収率 81%) を無色油状物として得た。 R : 0. 25 (へキサン 酢酸ェチル = 10 : 1)。 ¾ NMR(4 f
00 MHz, CDCl ) δ 7.54 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, IH), 7.47 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, IH), 7
3
.40 (td, J = 7.3, 1.4 Hz, IH), 7.29 (m, IH), 5.80 (t, J = 7.2 Hz, IH), 4.70 (s, 2H), 2. 12-2.06 (m, 4H), 1.38 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.40 (s, 6H); 13C NMR(101 MHz, CDCl ) δ 146.6, 142.8, 140.
3
2, 136.7, 135.3, 129.6, 128.0, 126.9, 65.2, 32.1, 30.8, 23.4, 22.6, 14.5, 14.0, -1.2 。元素分析：計算値（C H OSi) : C, 73.85; H, 10.21。測定値： C, 73.67; H, 10.06。
17 28
[0087] < (E) - (2- (ヒドロキシメチル）フエ-ル）ジメチル（1—オタテュル）シラン： laのジ メチル（2—（ァセトキシメチノレ)フエニル)シラン（ 12，）を用 ヽること〖こよる製造 >
1—ォクチンの 1. OMへキサン溶液（0. 50mL、 0. 50mmol)を、ジメチル（2— (ァ セトキシメチル）フエ-ル）シラン（12，）（104mg、 0. 50mmol)、 t—Bu P (10%へキ
3
サン溶液、 10mg、 5. O /z mol)およびプラチナ（0)—1, 3 ジビュル— 1, 1, 3, 3 —テトラメチルジシロキサン錯体（0. 01Mへキサン溶液、 0. 50mL、 5. O /z mol)の 混合物に 0°Cで滴下した。得られた混合物を室温で 4時間攪拌し、フロリジルパッドを 用いて濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を MeOH (2. 5mL)および水（2. 5mL)に 溶解し、 K CO (1. 4g、 lOmmol)と 50°Cで 24時間反応させた。得られた混合物は
2 3
、ジェチルエーテルで抽出し、有機相は水および飽和食塩水で洗い、無水 MgSO
4 上で乾燥した。残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、 (E) (2- (ヒドロキシメチル）フエ-ル）ジメチル（1 オタテュル）シラン（113mg、収率 8 2%)を無色油状物として得た。
[0088] < (2 （ヒドロキシメチル）フエ-ル）ジメチル（2 プロべ-ル）シラン： Idの製造 > ォキサシラシクロペンタン（7) (7. 5g、 46mmol)を THF (50mL)に溶解した溶液 に、 0. 5Mの臭化 2—プロべ-ルマグネシウムの THF溶液（100mL、 50mmol)を 0 °Cで加え、得られた混合物を室温で 9時間攪拌した。混合物をジェチルエーテルで 希釈し、 NH C1の飽和水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSO上で乾
4 4 燥した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を減圧下で蒸留し、（2—（ヒドロキシメチル )フエニル）ジメチル（2 プロぺニル）シラン： ld (8. 4g、 89%)を無色油状物として 得た。 bp 75 °C (0.4 mmHg)。 ¾ NMR(400 MHZ, CDCl ) δ 7.55 (d, J = 7.3, 1.2 H
3
z, IH), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.42 (dd, J = 7.7, 7.3 Hz, IH), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, IH), 5.71 (dq, J = 3.1, 1.6 Hz, IH), 5.37 (dq, J = 3.1, 1.3 Hz, IH), 4.72 (s, 2H), 1.9 2 (br s, IH), 1.82 (dd, J = 1.6, 1.3 Hz, 3 H), 0.44 (s, 6H); 13C NMR(101 MHz, C DC1 ) δ 147.3, 146.6, 135.4, 135.3, 129.7, 126.9, 126.6, 65.1, 22.5,—2.1。元素分
3
析：計算値（C H OSi) : C, 69.84; H, 8.79。測定値： C, 69.82; H, 8.56。
12 18
[0089] < (2- (ヒドロキシメチル）フエ-ル）ジメチル（1 フエ-ルェテュル）シラン： leの製 造 >
臭化 1 フエ-ルェテュルマグネシウムの THF溶液 16mL ( α—ブロモスチレン（3 . 7g、 20mmol)および Mg (0. 50g、 21mmol)力ら Hopkins, M. H.; Overman, L. E .; Rishton, G. M. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 5354- 5365に従って調製した。 )に、 ォキサシラシクロペンタン（7) (3. 0g、 19mmol)の THF溶液（9mL)を室温にて加 え、得られた混合物を室温で 2時間攪拌した後、さらに 50°Cで 2時間攪拌した。得ら れた混合物を、ジェチルエーテルで希釈し、濾過して未反応のマグネシウムを除去し た。濾液を NH C1の飽和水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSO上で
0600
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ε600
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600
p , J = 7.6 Hz), 135.5, 134.4 (d, J = 3.8 Hz), 130.1, 128.0, 127.1, 115.2 (d, J = 19.9 Hz), 65.2, -0.9。元素分析：計算値（C H FOSi) : C, 69.19; H, 6.58。測定値： C, 69
15 17
.19; H, 6.58。
[0095] < (2- (ヒドロキシメチル）フエ-ル）ジメチル（2 メチルフエ-ル）シラン： 2cの製造
>
臭化 2 メチルフエ-ルマグネシウムの 2. 0MTHF溶液（17mL、 33mmol)および ォキサシラシクロペンタン（7) (4. 9g、 30mmol)を用い、上記 2aの製造と同様の方 法で、 （2 （ヒドロキシメチル）フエ-ル）ジメチル（2 メチルフエ-ル）シラン： 2c (7.
6g、収率 99%)を無色油状物として得た。 R : 0. 36 (へキサン 酢酸ェチル = 5 : 1) f
。 NMR(400 MHz, CDCl ) δ 7.64-7.55 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.35-7.30
3
(m, 2H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.17 (s, 3 H), 1.34 (br s, 1H), 0.64 (s, 6H); 13C NMR(101 MHz, CDCl ) δ 146.3, 143.8, 13
3
7.0, 136.7, 135.0, 134.6, 130.1, 129.8, 128.3, 127.2, 125.5, 65.2, 22.8,—0.6。元素 分析：計算値（C H OSi) : C, 74.95; H, 7.86。測定値： C, 75.24; H, 7.94。
16 20
[0096] < (2- (ヒドロキシメチル）フエ-ル）ジメチル（2 チェ-ル）シラン： 2dの製造 > 臭化 2 チェ-ルマグネシウムの THF溶液 23mL (2 ブロモチォフェン（5. 4g、 3 3mmol)および Mg (0. 82g、 34mmol)力ら Frisell, C; Lawesson, S.— O. Org. Synt h. Coll. Vol. 1972, 5, 642-644に従って調製した。 )に、ォキサシラシクロペンタン（7) (4. 9g、 30mmol)の THF溶液（10mL)を 0°Cでカ卩え、得られた混合物を室温で 22 時間攪拌した。得られた混合物を、ジェチルエーテルで希釈し、濾過して未反応の マグネシウムを除去した。濾液を NH C1の飽和水溶液、水および飽和食塩水で洗浄
4
し、無水 MgSO上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、シリカゲル上でフラッシ
4
ュクロマトグラフィーにより精製し、（2— (ヒドロキシメチル)フエ-ル)ジメチル（2—チ ェニル)シラン： 2d (5. 9g、収率 79%)を無色油状物として得た。 R : 0. 21 (へキサン f
—酢酸ェチル = 5 : 1)。 XH NMR(400 MHZ, CDCl ) δ 7.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.
3
57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 4.6, 3.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 1.47 (s, 1H), 0.68 (s, 6H); 13 C NMR(101 MHz, CDCl ) δ 146.5, 138.5, 135.6, 135.3, 131.3, 130.2, 128.4, 12 8.2, 127.1, 65.3, 0.2。元素分析：計算値（C H OSSi)： C, 62.85; H, 6.49。測定値：
13 16
C, 62.96; H, 6.490
[0097] < [2- (ヒドロキシメチル）フエ-ル]ジイソプロピルフエ-ルシラン： 2eの製造 >
2- (2—テトラヒドロー 2H ピラノキシメチル）ブロモベンゼン（32g、 118mmol)を THF (118ml)に溶解し、 1. 6M n— BuLiへキサン溶液（81ml、 130mmol)を一 7 8°Cでゆっくり加え、得られた溶液を— 78°Cで 4時間攪拌し、クロ口（ジイソプロピル） シラン（21g、 142mmol)をカ卩えた。室温で 15時間攪拌した後、反応液を飽和 NaH CO水溶液でタエンチし、水で 3回、飽和食塩水で 1回洗浄した。無水 MgSOで乾
3 4 燥した後、溶媒を減圧下留去した。残さを MeOH (178ml)に溶解し、 TsOH-H 0 (
2
1. lg、 6. Ommol)を加え、 18時間室温で攪拌した。濃縮後、減圧蒸留によって、ォ キサシラシクロペンタン（24. 3g、 93%)を無色透明液体として得た。
[0098] 得られたォキサシラシクロペンタン（11. 0g、 50. Ommol)を THF ( 125ml)に溶解 し、 0°Cで臭化フエ-ルマグネシウムの 1. 07MTHF溶液（51ml、 55mmol)をゆつく り加えた。滴下終了後、室温で 16時間攪拌した。反応液をジェチルエーテルで希釈 し、飽和 NH C1水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSOで乾燥した。溶媒を
4 4 留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 [2— (ヒドロキシメチル)フエ -ル]ジイソプロピルフエ-ルシラン（13. 5g、 90%)を無色結晶として得た。
[0099] 〔実施例 3 :本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤 laないし liを用いた有機化 合物の製造〕
本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤 laないし liを用いて、有機ハロゲンィ匕 物 I R1Gとクロスカップリング反応を起こさせ種々の有機化合物を製造した。用いた 含ケィ素クロスカップリング反応剤の R1 有機ハロゲンィ匕物の R1G、反応時間および 収率を表 1に示す。なお、表 1中の生成物の番号は以下に示す物質の番号と対応す る。
[0100] [表 1] 生成物 R 1 R 10 反応時間 収率
(h) (%) pi (E)-HexCH=CH 4-NC-C6H4 20 93 p2 (E)-HexCH CH 4-Et02C-C6H4 18 96 p3 (E)-HexCH=CH 4-Me(0)C-C6H4 17 94 p4 (E)-HexCH=CH 4-H(0)C-C6H4 20 94 p5 (E)-HexCH=CH 4-02N-C6H4 26 99 p6 (E)-HexCH=CH 4-Cl-C6H4 19 93 p7 (E)-HexCH=CH 4-MeO-C6H4 40 89 p8 (E)-HexCH=CH 3-t-BuMe2SiOCH2-C6H4 23 98 9 (E)-HexCH=CH 3-HOCH2-C6H4 47 88 plO (E)-HexCH=CH 2-Me-C6H4 47 94 pll (E)-HexCH=CH 1-ナフチル 23 91 l2 (E)-HexCH=CH 3-ピリジル 23 80 pl3 (E)-HexCH=CH 2-チェ 23 99 pl4 (E)-NC(CH2)3CH=CH 4-Et02C-C6H4 19 95 pl5 (E)PhCH=CH 4-Et02C-C6H4 19 88 pl6 H2C=CMe 4-Et02C-C6H4 24 96
Pl7 H2C=CPh 4-Et02C-C6H4 25 95 pl8 H2C=CPh 4-MeO-C6H4 12 80 pl9 (E)-PrCH=CPr 4-Et02C-CfiH4 29 92 p20 Me2C=CH 4-Et02C-CRH4 25 96 p21 (E)-NC(CH2)3CH=CH (E)-HexCH=CH 3 73 p22 (E)-NC(CH2)3CH=CH (Z)-HexCH=CH 2 78 p23 H2C=CH 4-Et02C-C6H4 19 87 p24 (Z)-MeCH=CH 4-Et02C-C6H4 19 91
DMSO(2.5mL)中の、 K CO (304mg 2.2mmol)、トリ一 2—フリルホスフィン
2 3
(4.6mg 20 mol)および PdCl (1.8mg 10 mol)の混合物に、含ケィ素クロ
2
スカップリング反応剤 laな!、し liの!、ずれか（1. Immol)および有機ハロゲン化物（ 1. Ommol)を連続的に加え、得られた混合物を 35°Cで攪拌した。表 1に示すそれぞ れの時間後、得られた混合物をジェチルエーテルで希釈し、水および飽和食塩水で 洗浄し、無水 MgSO上で乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカゲル上でフラッシュクロ
4
マトグラフィ一により精製し表 1にそれぞれ示す収率で対応するクロスカップリング生 成物である有機化合物 piないし p24を得た。以下に、得られた有機化合物 piないし p22および p24の化学式および分析データを示す。 [0101] [化 13]
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[0102] [化 14]
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1 5 p 1 6 P 1 7
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p 2 4
く（E)— 1— (4 シァノフエ-ル） 1 オタテン： p 1 >
無色油状。 R : 0. 31 (へキサン 酢酸ェチル = 20 : 1)。 ¾ NMR(400 MHZ, CD f
CI ) δ 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.38—6.35 (m, 2H), 2.24—
3
2.20 (m, 2H), 1.50—1.42 (m, 2H), 1.40—1.25 (m, 6H), 0.92—0.86 (m, 3H); 13C NM R(101 MHz, CDCl ) δ 142.4, 135.5, 132.2, 128.3, 126.3, 119.1, 109.8, 33.1, 31.6,
3
28.9, 28.8, 22.5, 14.0。元素分析：計算値（C H N)： C, 84.46; H, 8.98。測定値： 8
15 19
4.37; H, 8.96。
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[0126] 副生成物として得られた環状のシリルエーテル（11)を、水素化アルミニウムリチウ ム等の還元剤の存在下、塩化ァセチルと反応させて、ジメチル（2—（ァセトキシメチ ル)フ -ル)シラン（ 12)を得た (収率 67%)。得られたジメチル (2- (ァセトキシメチ ル)フエニル)シラン（12)を、白金触媒存在下で、 1ーォクチンと反応させることにより 、含ケィ素クロスカップリング反応剤 laを再生することができた (収率 85%)。
[0127] 〔実施例 5 :本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤 2aないし 2dを用いた有機化 合物の製造方法〕
本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤 2aないし 2dを用いて、有機ハロゲンィ匕 物 I R1Gとクロスカップリング反応を起こさせ種々の有機化合物を製造した。用いた 含ケィ素クロスカップリング反応剤の R1 有機ハロゲンィ匕物 I— R1Gの R1G、反応時間 および収率を表 2に示す。なお、表 2中の生成物の番号は以下に示す物質の番号と 対応する。
[0128] [表 2]
生成物 R1 R] 0 反応時間 収率
(h) (%) p31 Ph 4-NC-C6H4 7 97 p32 Ph 4-MeO-C6H4 16 99 p33 Ph 2,6-Me2-CeH4 13 94 p34 Ph 3.ピリジル 13 96 p35 Ph 2-チェニル 13 93 p36 4-F- C6H4 4-Et02C-CeH4 3 91 p37 2-Me- CeH4 4-Et02C-CeH4 5 81 p38 2-チェニル 4-Et02C-C6H4 10 93 p39 Ph 4-F3C-C6H4 16 97 p40 Ph 4-Me(0)C-C6H4 13 95 p41 Ph 4-H(0)C-CRH4 27 96 p42 Ph 4-Et02C-CeH 10 84 p43 Ph 4-02N-C6H4 13 97 p44 Ph 4-Cl-C6H4 13 98 p45 Ph 2-t-BuMe2SiOCH2-C6H4 13 95 p46 Ph 2-HOCH2-C6H4 13 91 p47 Ph 1-ナフチル 13 98 p48 Ph 2-ピラジノレ 13 92 p49 Ph (E)-BuCH=CH 13 83 50 Ph (Z)-HexCH=CH 13 85
DMSO(4. OmL)中の、ァリーノレシラン（0.81mmol)、 K CO (194mg、 1.4m
2 3
mol)、 N— (2—ジフエ-ルホスフイノべンジリデン）シクロへキシルァミン（10.4mg、 28 μ mol)および PdCl (3.7mg、 21 μ mol)の混合物に、有機ハロゲン化物（0.7
2
mmol)および水（25mg、 1.4mmol)を連続的に加え、得られた混合物を 50°Cで攪 拌した。表 2に示すそれぞれの時間後、得られた混合物をジェチルエーテルで希釈 し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSO上で乾燥した。減圧下で濃縮後、シ
4
リカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し表 2にそれぞれ示す収率で対 応するクロスカップリング生成物である有機化合物 p31ないし p50を得た。以下に、 得られたそれぞれの有機化合物 p36、p37および p38の化学式および分析データを 示す。
[化 15] ° Z' Ή ·Ϊ0"Ζ9 'D :H}¾flS °T2"S Ή ·Ϊ2"Ζ9 'D- (S O H っ）軍
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Figure imgf000052_0002
Z8CTZ0/S00Zdf/X3d 1-9 ε.0Ζΐΐ/900Ζ OAV 以下の反応式 (iv)に示すように、本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤 2aを 用い、 2aと有機ハロゲンィ匕物 Br— R1Gとのクロスカップリング反応を起こさせ種々の有 機化合物を製造した。有機ハロゲン化物 Br— R1G、用いた 2aの量 (mmol)、反応時 間（h)、得られた R1— R1Gの収率、副生成物として生じるォキサシラシクロペンタン (反 応式 (iv)中（ 11 ' ) )の収率を表 3および表 4に示す。
[化 16]
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
[表 3]
Figure imgf000054_0001
[表 4] 生成物 B Rio 2 a 反応時間 副生成物
(mmol) (h) 収率 (％) 収率 (％)
P64 1.3 27 88 91
P65 1.2 24 92 68
ず Η
P66 1.3 22 88 >95
P67 1.3 11 90 88
P68 Br 1.2 22 83 70 to
P69 1.2 27 97 88
ΒΓΤΎ^ι
P70 1.2 46 83 40
Br¾ 本実施例においては、 DMF (0. 8mL)と THF (2. 2mL)との混合物を溶媒として 用いた。この溶媒中の、含ケィ素クロスカップリング反応剤 2a、 K CO (2. 5mmol)、
2 3
ί( η 3-C Η ) PdCl] (有機ハロゲン化物に対して Ο. 5mol%)、 2—（ジシクロへキシ
3 5 2
ルホスフイノ） - 2' ,6 '—イソプロポキシビフエ-ル（リガンドレ有機ハロゲン化物に対 して 2. lmol%)、 Cul (有機ハロゲン化物に対して 3mol%)の混合物に、有機ハロ ゲンィ匕物 Br— R1C) (1. Ommol)を連続的に加え、得られた混合物を 75°Cで攪拌した 。表 3および表 4に示すそれぞれの時間後、得られた混合物をジェチルエーテルで 希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSO上で乾燥した。エバポレータで
4
濃縮後、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し表 3および表 4にそ れぞれ示す収率で対応するクロスカップリング生成物である有機化合物 p51な ヽし p 70を得た。
〔実施例 7 :本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤 2aを用いた有機化合物の 製造方法〕
本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤 2aを用いて、以下の反応式 (V)に示す ように、有機ハロゲン化物 4一（4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラ ンー 2 ィル）ブロモベンゼン (vl)とクロスカップリング反応を起こさせ有機化合物 p7 1を製造した。
[0135] [化 17]
Figure imgf000056_0001
(V) 本実施例においては、まず、 THF (1. lmL)中の含ケィ素クロスカップリング反応 剤 2a (l. 5mmol)に、—78°Cで、 BuLi (2a lmolに対して 1. lmolの割合）をカロえ て攪拌した後、反応液を室温まで上昇させた。これにより、 2aをリチウム塩とした。
[0136] 次に、この反応溶液に DMF (0. 4mL)を加えて、 DMFと THFとの混合物を溶媒と して用いた。この溶媒中の、含ケィ素クロスカップリング反応剤 2aのリチウム塩、 [ ( 7? 3 —ァリル) PdCl] (有機ハロゲンィ匕物に対して 1. 5mol%)、実施例 6と同様のリガンド
2
(有機ハロゲン化物に対して 6. 3mol%)、 Cul (有機ハロゲン化物に対して 3. Omol %)の混合物に、有機ハロゲンィ匕物 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル— 1, 3, 2 ジォ キサボロラン 2—ィル）ブロモベンゼン（vl) (1. Ommol)を連続的に加え、得られ た混合物を 75°Cで攪拌した。 11時間後、得られた混合物をジェチルエーテルで希 釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSO上で乾燥した。エバポレータで濃
4
縮後、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し有機化合物 P71を得た (収率 81%)。
[0137] 〔実施例 8：グラムスケールのクロスカップリング反応〕
本実施例にぉ 、ては、 DMFと THFとの混合物（DMF :THF (容積比） = 1： 2)を 溶媒として用いた。 THFと DMFとの混合物（30mL)中に、 K CO (50mmol)、 [ (
2 3
3—ァリル） PdCl] (3 ブロモトルエンに対して 0. 5mol%)、実施例 6と同様のリガン
2
ド（3 ブロモトルエンに対して 2. Omol%)、および Cul (3 ブロモトルエンに対して 3. Omol%)をカ卩えた反応混合液に、本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤 2a ( 26mmol)、次いで、 3 ブロモトルエン（20mmol)をカ卩え、得られた混合物を 75°C で 14時間攪拌した。得られた混合物をジェチルエーテルで希釈し、水および飽和食 塩水で洗浄し、無水 MgSO上で乾燥した。エバポレータで濃縮後、減圧下（1. Om
4
mHg)で蒸留し、純度約 90%の環状シリルエーテル (上記一般式（11)に相当）（収 率 91%)を得た。残渣をさらに、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精 製し、 3 メチルビフ -ル (収率 87%)を得た。
[0138] 副生成物として得られた環状のシリルエーテル (上記一般式（11)に相当）を、 THF エタノール混合溶媒中、臭化フエ-ルマグネシウムと 78°Cで反応させたのち室 温まで上昇させ、含ケィ素クロスカップリング反応剤 laを再生することができた (収率 95%) o
[0139] 〔実施例 9 :本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤 2eを用いた有機化合物の 製造方法〕
本発明の含ケィ素クロスカップリング反応剤 2eを用いて、有機ハロゲンィ匕物 X—R10 とクロスカップリング反応を起こさせ種々の有機化合物を製造した。反応式を以下に 示す。また、有機ハロゲンィ匕物 X— R1C>、用いた 2eの量 (mmol)、反応時間（h)、得ら れた R1— R1Gの収率、副生成物として生じるォキサシラシクロペンタン (反応式 (iv)中 (11 " ) )の収率を表 5に示す。
[0140] [化 18]
Figure imgf000058_0001
表 5]
Figure imgf000058_0002
本実施例においては、 DMF(0.8mL)と THF(2.2mL)との混合物を溶媒として 用いた。この溶媒中の、含ケィ素クロスカップリング反応剤 2e、 K CO (2.5mmol)、 [ ( r? -C H ) PdCl] (有機ハロゲンィ匕物に対して 0. 5mol%)、実施例 6と同様のリ
3 5 2
ガンド（有機ハロゲン化物に対して 2. lmol%)、 Cul (有機ハロゲン化物に対して 3m ol%)の混合物に、有機ハロゲンィ匕物 X— R1G (1. Ommol)を連続的に加え、得られ た混合物を 75°Cで攪拌した。表 5に示すそれぞれの時間後、得られた混合物をジェ チルエーテルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSO上で乾燥した
4
。エバポレータで濃縮後、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し表 5にそれぞれ示す収率で対応するクロスカップリング生成物である有機化合物 p81な いし p87を得た。
産業上の利用の可能性
[0142] 本発明にかかる含ケィ素クロスカップリング反応剤を用いることにより、所望の有機 基間に sp2— sp2炭素結合や sp2炭素 sp炭素結合を形成することができるクロスカツ プリング反応を、穏和な条件下で行うことができ、且つ、含ケィ素クロスカップリング反 応剤が非常に安定性に優れる。それゆえ、クロスカップリング反応を非常に効率的に 行うことができ、高 、収率でクロスカップリング生成物である有機化合物を得ることが でき、非常に有用である。また、ボロン系の含ケィ素クロスカップリング反応剤と比べ ても、再利用可能な点で優れており、コスト面でも優位である。
[0143] このため、非常に広範な有機化合物、とりわけ、医薬中間体や液晶材料や分子ェ レクト口-タス素子の鍵ィ匕合物であるパイ共役電子系の構築等への応用が期待でき る。それゆえ、本発明は、医薬品製造業、工業薬品製造業、工業用材料製造業等の 各種化学工業、さらには医療産業、エレクトロニクス産業等に利用可能であり、し力も 非常に有用である。

Claims

請求の範囲 ノラジウム触媒および塩基の存在下で、ハロゲンまたはハロゲン様の脱離基を有す る有機化合物と、有機ケィ素化合物である含ケィ素クロスカップリング反応剤とをクロ スカップリング反応させて、前記脱離基と結合する炭素原子と前記有機ケィ素化合物 のケィ素原子に結合する炭素原子との炭素 炭素結合を形成するために用いる含 ケィ素クロスカップリング反応剤であって、 以下の一般式（1)、（14)、 (15)、 (16)、 (17)、 (18)または（19) [化 1] ( 1 7 ) ( 1 8 ) ( 1 9 )
(一般式 (1)、（14)、（15)、（16)、（17)、（18)および (19)中、 R1は置換基を有す るか有しない直鎖状、枝分かれ状または環状の炭化水素基、または置換基を有する か有しな ヽ複素環式基を示し、 R2および R3はそれぞれ独立してアルキル基を示し、 R4、 R5、 R14、 R15、 R61、 R62、 R63および R64はそれぞれ独立して水素原子または置換 基を示す。 )
で表される構造を有することを特徴とする含ケィ素クロスカップリング反応剤。
[2] R1は少なくとも 1つの 2重結合を有し、 R1のケィ素原子に結合する原子は、 sp2炭素 であることを特徴とする請求項 1に記載の含ケィ素クロスカップリング反応剤。
[3] 以下の一般式 (2)
[化 2]
Figure imgf000061_0001
(一般式 (2)中、 R2および R3はそれぞれ独立して炭素数 1ないし 6の直鎖状または枝 分かれ状アルキル基を示し、 R7、 R8および R9はそれぞれ独立して、水素原子、置換 基を有するか有しな 、炭素数 1な 、し 10の鎖状または枝分かれ状のアルキル基また は炭素数 6ないし 10のァリール基を示す。 )
で表される構造を有することを特徴とする請求項 1または 2に記載の含ケィ素クロス力 ップリング反応剤。
[4] 上記 R1は置換基を有するか有しない炭素数 6ないし 10のァリール基、または、置換 基を有するか有しない複素環式基であることを特徴とする請求項 1または 2に記載の 含ケィ素クロスカップリング反応剤。
[5] 以下のィ匕学式 la、 lb、 lc、 ld、 le、 lf、 lg、 lh、 liゝ 2a、 2b、 2c、 2dまたは 2e
[化 3]
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0003
Figure imgf000062_0004
2e で表される構造を有することを特徴とする化合物。
[6] 請求項 1ないし 4のいずれか 1項に記載の含ケィ素クロスカップリング反応剤と、ハロ ゲンまたはハロゲン様の脱離基を有する有機化合物とを、パラジウム触媒および塩基 の存在下でクロスカップリング反応させるクロスカップリング工程を含むことを特徴とす る有機化合物の製造方法。
[7] さらに、含ケィ素クロスカップリング反応剤を回収する回収工程を含むことを特徴と する請求項 6に記載の有機化合物の製造方法。
以下のィ匕学式 p8、 p9、 pl4、 pl9、 p21または p22 [化 4]
Figure imgf000063_0001
P 8 P 9
Figure imgf000063_0002
p ] 4 p 1 9
Figure imgf000063_0003
で表される構造を有することを特徴とする化合物,
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