EA015622B1

EA015622B1 - Азагетероциклильные производные андростанов и андростенов в качестве лекарственных средств от сердечно-сосудистых расстройств

Info

Publication number: EA015622B1
Application number: EA200870433A
Authority: EA
Inventors: Альберто Черри; Джорджо Федрицци; Алессандра Бениккио; Джузеппе Бьянки; Патриция Феррари; Мауро Гоббини; Розамария Микелетти; Марко Поцци; Пьеро Энрико Скотти
Original assignee: Сигма-Тау Индустрие Фармасьютике Риуните С.П.А.
Priority date: 2006-04-13
Filing date: 2007-04-11
Publication date: 2011-10-31
Also published as: WO2007118830A1; JP5438502B2; AU2007239516B2; CN101466726B; EP2004669B1; PT2004669E; EP2004669A1; HK1134820A1; US20090275542A1; US8536160B2; KR20080109916A; ES2403366T3; CN101466726A; TW200801032A; PL2004669T3; KR101411280B1; AU2007239516A2; CA2649173C; EA200870433A1; JP2009533391A

Abstract

Соединения формулы (I), где группы имеют значения, определенные в описании изобретения, являются полезными для получения лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых расстройств, в частности сердечной недостаточности и гипертензии. Соединения являются ингибиторами ферментативной активности Na, K-АТФазы. Они являются полезными для получения лекарственного средства для лечения заболевания, вызванного гипертензивными эффектами эндогенного уабаина, такого как прогрессирование почечной недостаточности при аутосомальном доминантном поликистозном почечном заболевании (ADPKD), преэкламптической гипертензии и протеинурии и прогрессирование почечной недостаточности у пациентов с аддуциновым полиморфизмом.

Description

Настоящее изобретение относится к новым азагетероциклильным производным по 3 положению 5-, и/или 6-, и/или 7-замещенных андростанов и андростенов, способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям для лечения сердечно-сосудистых расстройств, таких как сердечная недостаточность и гипертензия.

Предпосылки изобретения

Сердечно-сосудистые заболевания все еще остаются главной причиной заболеваемости и смертности в западном мире; из них гипертензия и сердечная недостаточность являются двумя наиболее часто встречающимися заболеваниями. Гипертензия является одним из наиболее серьезных сердечнососудистых факторов риска, и этим заболеванием страдают более одной трети населения страше 60 лет. Застойная сердечная недостаточность поражает 1-2% населения и даже 10% людей преклонного возраста; и этот процент, как ожидается, будет расти (Бйагре, N. е! а1., ТНе Ьапсе!, 1998, 352 (кирр1. 1), 3-17). Кроме того, гипертензия может быть одной из наиболее серьезных причин сердечной недостаточности у пожилых людей (Еиг. Неаг! 1., 2001, 22, 1527-1560).

Несмотря на то что в настоящее время являются доступными эффективные лекарственные средства для лечения как гипертензии, так и сердечной недостаточности, продолжаются исследования, направленные на поиск более эффективных и безопасных соединений.

Некоторые лекарственные средства применяют в сочетании для лечения сердечной недостаточности, и из положительных инотропных средств дигоксин представляет собой наиболее часто назначаемое для лечения гликозидное сердечное средство на основе наперстянки (дигиталиса), которое может улучшить работу миокарда. Хорошо известным недостатком лекарственных средств на основе наперстянки является их вызывающие аритмию побочные эффекты. Доказательства токсичности наперстянки проявляются при концентрациях в сыворотке, в два-три раза превышающих терапевтические дозы, такие как поведенческие расстройства и сердечные аритмии, которые являются характерными признаками токсичности наперстянки (НоГГтап. В.Е.; В1ддег, ГТ. Όίβίΐηΐίδ аиб АШеб Сагб1ас С1усо81бек. Ιη ТНе Рйагтасо1од1са1 Вак18 оГ Тйегареибск, 81й еб.; Сообтап Сбтап, А.; №ек, А.8.; Кш1, Т.^.; Тау1ог, Р., Ебк.; Регдатоп Ргекк, №\ν Уогк, 1990, рр. 814-839).

Способность соединений на основе природной наперстянки повышать сократительную способность миокарда непосредственно связана с их карденолидной структурой, содержащей 17β-лактон на 14гидрокси-5в,14в-андростановом скелете.

Предпосылки изобретения

В области стероидных производных некоторые группы соединений согласно сообщениям обладают положительными инотропными свойствами или другой активностью, связанной с сердечно-сосудистой системой.

В частности, что касается прегнановых производных, представляют интерес следующие публикации.

СВ 868303 раскрывает производные прегнан-20-онов, обладающие гестагенным и антифибрилляторным действием.

Другие аминоалкиловые сложные эфиры 3в-гидроксипрегн-5-ен-20-оновых производных раскрыты в СВ 966060, как обладающие аноретической, антиаритмической и антиатерогенной активностью, а также в υδ 3013009, как обладающие эуритмической, противосудорожной и антигипертензивной активностью.

ϋδ 5144017 раскрывает соединения, которые связываются с рецептором дигиталиса, включающие андростановые и прегнановые производные. В соответствии с раскрытием этого изобретения связывание с рецептором дигиталиса является параллельным способности вызывать характерный клеточный ответ. Авторы этого изобретения делают акцент на способности различных классов стероидов обеспечивать производные гликозидов с типичным дигоксинподобным действием на сердце, а также другие ткани, которая, по-видимому, является важной для уменьшения токсичности этих соединений. Хотя и сообщается о некоторых андростановых производных, более интересными соединениями являются 3-гликозиды прегнановых производных.

О прегнангуанигидразонах с положительным инотропным сердечным эффектом сообщается в δ. δΛύΐζ, е! а1., Агепе1тй!е1-Еогксйипд, 1969, 19, 69-75. Особое значение для активности этих соединений имеет гуанилгидразоновый заместитель, поскольку замещение гуанилгидразоновых групп другими соответствующими остатками приводит к потере активности.

Другие прегнен-20-оновые производные, такие как клормадинон ацетат и мегестрол ацетат, как это сообщалось, ингибируют активность №⁺,К⁺-АТФазы, но сами по себе они не были способны вызывать инотропное действие (К. Тетта, е! а1., Векеагсй. Сотт. СНет. т Ра1йо1оду апб Рйагтасо1оду, 1983, 41, 51-63).

Как сообщалось, в области 5а,14а-андростановых производных некоторые группы соединений обладают положительными инотропными свойствами.

СВ 1175219 и υδ 3580905 раскрывают 3-(аминоалкоксикарбонилалкиллен)стероидные производные, которые обладают дигиталисподобной активностью, при этом соотношение между дозой, которая

- 1 015622 вызывает токсические симптомы (приступ сердечной аритмии), и эффективной дозой сопоставимо с таким соотношением, определенным для стандартных сердечных гликозидов. Кроме того, что они не обладают явным преимуществом над гликозидами дигиталиса, эти соединения при наивысшем соотношении обеспечивают наименьшее усиление сократительной способности.

6-Гидрокси и 6-оксоандростановые производные раскрываются в ЕР 0825197 в качестве лигандов и ингибиторов ΝαК⁺-АТФазы и положительных инотропных агентов, обладающих меньшей токсичностью по сравнению с дигоксином, как было определено на основании общей токсичности у мышей. О таких же соединениях сообщается в 8. Эе Мииап, е! а1., 1. Мей. Сйет. 2003, 64, 3644-3654.

Подтверждение того, что высокие уровни эндогенного убаина (ЕО), ближайшего родственного изомера убаина, имеют отношение к гипертензии и сердечной гипертрофии и недостаточности у человека, стимулировало фармакологические исследования, направленные на разработку новых антигипертензивных средств с активностью антагонистов убаина. Патогенетические механизмы, через которые повышенные уровни ЕО влияют на сердечно-сосудистую систему, включают модуляцию Να-ΚАТФазы, ключевого фермента, ответственного за почечное тубулярное повторное поглощение натрия и активацию путей сигнальной трансдукции, принимающих участие в транскрипции генов роста. При исследовании как генетических, так и экспериментальных моделей крыс с гипертензией и сранении их с человеком было продемонстрировано, что повышенные уровни циркулирующего ЕО и генетический полиморфизм цитоскелетного белка аддуцина связаны с гипертензией и повышенной активностью почечного Να-Κ насоса. Сам по себе убаин индуцирует гипертензию и активирует почечный Να-Κ насос при его постоянной инфузии в низких дозах крысам (О8). В культивируемых клетках почек, либо инкубированных в течение нескольких дней с наномолярными концентрациями убаина, либо трансфицированных генетическим вариантом гипертензивного аддуцина, результаты Να-Κ насоса повышаются. Более того, как ЕО, так и аддуциновый полиморфизм влияют на сердечные осложнения, связанные с гипертензией, первый - через активацию пути сигнальной трансдукции. Как следствие этого, соединение, способное к взаимодействию с клеточными и молекулярными изменениями, поддерживаемыми ЕО или мутированным аддуцином, может представлять собой подходящее средство для лечения таких пациентов, у которых такой механизм находится в состоянии работы (Ееггапй! М., е! α1., Сигг Ρΐιαηη Эе5. 2005; 11 (25): 3301-5).

Как указано выше, основным свойством положительных инотропных средств является их способность к разграничению между активностью, вызывающей усиление сократительной способности миокарда и проявлениями сердечной аритмии.

На сегодняшний день все еще остается потребность в создании доступных лекарственных средств, демонстрирующих лучший терапевтический индекс и/или большую продолжительность действия, поскольку оба этих фактора являются важными для лечения пациентов. Предпочтительно такие лекарственные средства должны быть предназначены для введения пероральным путем.

Дегидроэпиандростероновые простые 3в-аминоэфиры или сложные аминозфиры, замещенные в положении 7 кетогруппой или необязательно замещенными алкоксигруппами, раскрываются в И8 2003/0054021 и XVО 03/035023 А1 для косметического или терапевтического лечения кожных расстройств, связанных с ороговением.

3-Диалкиламиноэфиры и 3-диалкиламинотиоэфиры 3в-гидрокси-6а-метиландростанов или 3βгидрокси-6-метил-5-андростенов раскрываются в И8 3210386 как гипохолестеринемические и антипаразитические средства.

Краткое описание изобретения

Было обнаружено, что 3-азагетероциклильные производные 5-, и/или 6-, и/или 7-замещенных андростанов и андростенов отвечают требованиям обеспечения лекарственных средсв с лучшим терапевтическим индексом и/или большей продолжительностью действия.

Соединения по настоящему изобретению показывают более высокую эффективность и/или лучший терапевтический индекс и/или большую продолжительность действия; все эти факторы являются важными для многих пациентов.

Соединения по настоящему изобретению имеют общую формулу (I)

ОН⁵

I где А представляет собой СН^Х. С=Ы^Л'*О, СК^б«*СН=СН«*, СК⁷«*ХС=О, где левый концевой атом углерода в любой из указанных групп находится в положении 3 андростанового кольца;

X представляет собой О, 8(О)_Х или ΝΚ⁸;

- 2 015622 х представляет собой число 0, или 1, или 2;

В представляет собой С₁-С₄ линейный или разветвленный алкилен или может представлять собой простую связь так, чтобы А был непосредственно связан с азотсодержащим гетероциклом;

Υ представляет собой СН₂, кислород;

В¹ представляет собой Н, С₁ -С₆ линейный или разветвленный алкил;

В² представляет собой Н, С₁ -С₆ линейный или разветвленный алкил или ОВ¹¹;

В¹¹ представляет собой Н;

когда связи — , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с В³ и атом углерода в положении 7 с В⁴, независимо представляют собой двойную связь, В³ и В⁴, при условии, что В³ и В⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой О, со значением кетогруппы, N ** ОВ¹² или СВ¹³В¹⁴;

В¹² представляет собой Н, С₁-С₆ линейную или разветвленную алкильную группу, или В¹² представляет собой аллил или пропаргил;

В¹³ и В¹⁴, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой Н, С₁-С₆ линейную или разветвленную алкильную группу, или В¹³ и В¹⁴ представляют собой Р;

когда связи — , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с В³ и атом углерода в положении 7 с В⁴, независимо представляют собой простые связи, В³ и В⁴, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой Н, С1-С6 линейную или разветвленную алкильную группу, винил, этинил, СООВ¹⁵, СЫ, СОЫВ¹⁶В¹⁷, ОВ¹⁸, ΟΝΟ2, ЫНСНО, ЫНСОСН₃, СН=^*ОН, спироциклопропан, спирооксиран, где алкильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими гидрокси, метокси, этокси;

В¹⁵ представляет собой С1-С6 линейный или разветвленный алкил;

В¹⁶ и В¹⁷ представляют собой Н;

В¹⁸ представляет собой Н, С₁-С₆ линейный или разветвленный алкил;

В⁵ представляет собой Н, когда связь — в положении 17 андростанового скелета представляет собой простую связь, и В⁵ отсутствует, когда связь — в положении 17 представляет собой двойную связь со значением кетогруппы;

η представляет собой число 0 или 1;

т представляет собой число 0, или 1, или 2;

В¹⁵, В¹⁶ и В¹⁷, когда присутствуют в одном и том же соединении в разных положениях, могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, символ — представляет собой а или β простую связь или Е или Ζ диастереоизомер, когда он связан с двойной связью, символ в положениях 4, 5, 6, 7 и 17 представляет собой простую или двойную связь, и когда он представляет собой простую экзоциклическую связь в положениях 6, 7 или 17, он может представлять собой α или β простую связь;

при следующих условиях:

когда А представляет собой СВ⁷ ХС=О, где В⁷ представляет собой водород и X представляет собой кислород, и когда А представляет собой СН X, где X представляет собой кислород, тогда символ в положении 6 связывания с В³ представляет собой простую связь, или когда символ — в положении 6 связывания с В³ представляет собой двойную связь, В⁴ является отличным от кислорода, и символ в положении 7 связывания с В⁴ означает двойную связь, или В⁴ является отличным от ОВ¹⁸, при этом символ в положении 7 связывания с В⁴ означает простую связь, что по меньшей мере один из В², В³ и В⁴ в одной и той же структуре является отличным от водорода;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли, которые сохраняют биологическую активность основания и получены из таких известных фармакологически приемлемых кислот, как, например, хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, фосфорная, азотная, фумаровая, янтарная, щавелевая, яблочная, винная, малеиновая, лимонная, метансульфоновая или бензойная кислота, и других, хорошо известных из уровня техники.

С₁-С₆ алкильные группы могут представлять собой группы с разветвленной цепью, линейной цепью или циклические группы, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, циклопентил или циклогексил.

С₁-С₄ алкилен предпочтительно представляет собой метилен, этилен, триметилен, пропилен, тетраметилен или диметилэтилен.

С2-С6 ацильные группы могут представлять собой группы с разветвленной цепью, линейной цепью или циклические группы и предпочтительно представляют собой ацетил, пропионил, бутирил, пивалоил, циклопентанкарбонил.

Следующей целью настоящего изобретения является применение указанных соединений общей формулы (I) в качестве лекарственного средства, в частности, для получения лекарственного средства, полезного для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность и гипертензия.

- 3 015622

Подробное описание изобретения

В соответствии с одним предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения соединения формулы (I) представляют собой такие, в которых символы В² и В⁴ представляют собой Н, символ В³ представляет собой кислород со значением кето, метилен, дифторметилен, гидроксиимино, метоксиимино, когда символы — в положении 6 связывания с В³ и в положении 17 представляют собой двойную связь, тогда как другие символы представляют собой простые связи и символ

представляет собой (В-3-пирролидинилокси)имино, (8-3-пирролидинилокси)имино, (В8-3-пирролидинилокси)имино, 3-азетидинилоксиимино, 3а-[2-(пирролидин-3-(К)-ил)-(2)-винил], 3а-[2-(пирролидин-3(8)-ил)-(2)-винил], 3а-[2-(азетидин-3-ил)-(2)-винил], 3а-[2-(пиперидин-4-ил)-(2)-винил].

Во втором предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения соединения формулы (I) представляют собой такие, в которых символы В² и В⁴ представляют собой Н, символ В³ представляет собой α-гидрокси, α-метил, α-карбамоил, α-метоксикарбонил, α-гидроксиметил, а-(2-гидроксиэтил), αметоксиметил, а-нитрокси, а-формиламино, а-этинил, β-гидрокси, символ в положении 17 представляет собой двойную связь, тогда как другие символы — представляют собой простые связи и символ

представляет собой (В-3-пирролидинилокси)имино, (8-3-пирролидинилокси)имино, (В8-3-пирролидинилокси)имино, 3-азетидинилоксиимино, 3а-[3-(8)-пирролидинилтио], 3а-[3-(В)-пирролидинилтио], 3α[2-(пирролидин-3-(В)-ил)-(2)-винил], 3а-[2-(пирролидин-3-(8)-ил)-(2)-винил], 3а-[2-(азетидин-3-ил)-(2)винил], 3а-[2-(пиперидин-4-ил)-(2)-винил].

В третьем предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения соединения формулы (I) представляют собой такие, в которых символ В² представляет собой гидрокси, символ В⁴ представляет собой Н, символ В³ представляет собой кислород со значением кето, метилен, дифторметилен, гидроксиимино, метоксиимино, когда символы в положении 6 связывания с В³ и в положении 17 представляют собой двойные связи, тогда как другие символы представляют собой простые связи и символ

представляет собой (В-3-пирролидинил-окси)имино, (8-3-пирролидинилокси)имино, (В8-3-пирролидинилокси)имино, 3-азетидинилоксиимино, 3α-[3-(8)-пирролидинилтио], 3α-[3-(В)-пирролидинилтио], 3α[2-(пирролидин-3-(В)-ил)-^)-винил], 3α-[2-(пирролидин-3-(8)-ил)-(Ζ)-винил], 3α-[2-(азетидин-3-ил)-(Ζ)винил], 3α-[2-(пиперидин-4-ил)-(Ζ)-винил].

В четвертом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения соединения формулы (I) представляют собой такие, в которых символ В² представляет собой гидрокси, символы В⁴ представляют собой Н, символ В³ представляет собой α-гидрокси, α-метил, α-карбамоил, αметоксикарбонил, α-гидроксиметил, α-метоксиметил, α-нитрокси, α-формиламино, α-этинил, символ в положении 17 представляет собой двойную связь, тогда как другие символы представляют собой простые связи и символ

представляет собой (В-3-пирролидинилокси)имино, (8-3-пирролидинилокси)имино, (В8-3-пирролидинилокси)имино, 3-азетидинилоксиимино, 3а-[3-(8)-пирролидинилтио], 3а-[3-(В)-пирролидинилтио], 3α[2-(пирролидин-3-(В)-ил)-(2)-винил], 3α-[2-(пирролидин-3-(8)-ил)-(Ζ)-винил], 3α-[2-(азетидин-3-ил)-(Ζ)винил], 3α-[2-(пиперидин-4-ил)-(Ζ)-винил].

В пятом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения соединения формулы (I) представляют собой такие, в которых символы В² и В³ представляют собой Н, символ В⁴ представляет собой кислород со значением кето, метилен, дифторметилен, гидроксиимино, метоксиимино, когда символы — в положении 7 связывания с В⁴ и в положении 17 представляют собой двойную связь, тогда как другие символы — представляют собой простые связи и символ

представляет собой (В-3-пирролидинилокси)имино, (8-3-пирролидинилокси)имино, (В8-3-пирролидинилокси)имино, 3-азетидинилоксиимино, 3а-[3-(8)-пирролидинилтио], 3а-[3-(К)-пирролидинилтио], 3α

- 4 015622 [2-(пирролидин-3-(К)-ил)-(2)-винил], 3а-[2-(иирролидин-3-(8)-ил)-(2)-винил], 3а-[2-(азетидин-3-ил)-(2)винил].

В шестом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения соединения формулы (I) представляют собой такие, в которых символы К² и К³ представляют собой Н, символ Я⁴ представляет собой α-гидрокси, α-метил, α-карбамоил, α-метоксикарбонил, α-гидроксиметил, α-метоксиметил, αнитрокси, α-формиламино, α-этинил, β-гидрокси, β-метил, β-карбамоил, β-метоксикарбонил, βгидроксиметил, β-метоксиметил, β-нигрокси, β-формиламино, β-этинил, символ в положении 17 представляет собой двойную связь, тогда как другие символы представляют собой простые связи и символ

представляет собой (Я-3-пирролидинилокси)имино, (8-3-пирролидинилокси)имино, (Я8-3-пирролидинилокси)имино, 3-азетидинилоксиимино, 3α-[3-(8)-пирролидинилтио], 3α-[3-(Я)-пирролидинилтио], 3α[3-(Я8)-пирролидинилтио], 3α-[2-(пирролидин-3-(Я)-ил)-(Ζ)-винил], 3α-[2-(пирролидин-3-(8)-ил)-(Ζ)винил], 3α-[2-(азетидин-3-ил)-(Ζ)-винил], 3α-[2-(пиперидин-4-ил)-(Ζ)-винил].

В седьмом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения соединения формулы (I) представляют собой такие, в которых символ Я² представляет собой гидрокси, символы Я³ представляют собой Н, символ Я⁴ представляет собой кислород со значением кето, метилен, гидроксиимино, метоксиимино, когда символ — в положении 7 связывания с Я⁴ и в положении 17 представляет собой двойную связь, тогда как другие символы — представляют собой простые связи и символ

представляет собой (Я-3-пирролидинилокси)имино, (8-3-пирролидинилокси)имино, (Я8-3-пирролидинилокси)имино, 3-азетидинилоксиимино, 3α-[3-(8)-пирролидинилтио], 3α-[3-(Я)-пирролидинилтио], 3α[3-(Я8)-пирролидинилтио], 3α-[2-(пирролидин-3-(Я)-ил)-(Ζ)-винил], 3α-[2-(пирролидин-3-(8)-ил)-(Ζ) винил], 3α-[2-(азетидин-3-ил)-(Ζ)-винил], 3α-[2-(пиперидин-4-ил)-(Ζ)-винил].

В восьмом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения соединения формулы (I) представляют собой такие, в которых символ Я² представляет собой гидрокси, символы Я³ представляют собой Н, символ Я⁴ представляет собой α-гидрокси, α-метил, α-карбамоил, α-метоксикарбонил, αгидроксиметил, α-метоксиметил, α-нитрокси, α-формиламино, α-этинил, β-метил, β-карбамоил, βметоксикарбонил, β-гидроксиметил, β-метоксиметил, β-нитрокси, β-формиламино, β-этинил, символ в положении 17 представляет собой двойную связь, тогда как другие символы представляют собой простые связи и символ

В девятом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения соединения формулы (I) представляют собой такие, в которых символ Я² представляет собой гидрокси, символы Я³ и Я⁴ представляют собой Н, символ в положении 17 представляет собой двойную связь, тогда как другие символы — представляют собой простые связи и символ

В десятом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения соединения формулы (I) представляют собой такие, в которых символ Я² представляет собой Н, символ Я³ представляет собой αгидроксиметил и Я⁴ представляет собой α-гидрокси или кето, когда символ в положении 17 представляет собой двойную связь, тогда как другие символы — представляют собой простые связи и символ

- 5 015622

представляет собой (К-3-пирролидинилокси)имино, (8-3-пирролидинилокси)имино, (К8-3-пирролидинилокси)имино, 3-азетидинилоксиимино, 3а-[3-(8)-пирролидинилтио], 3а-[3-(К)-пирролидинилтио], 3α[3-(К8)-пирролидинилтио], 3а-[2-(пирролидин-3-(К)-ил)-(2)-винил], 3а-[2-(пирролидин-3-(8)-ил)-(2)винил], 3а-[2-(азетидин-3-ил)-(2)-винил], 3а-[2-(пиперидин-4-ил)-(2)-винил].

Предпочтительными примерами конкретных соединений (I) по настоящему изобретению являются следующие:

ΕΖ 3-(К-3-пирролидинилокси)имино-6-метиленандростан-17-он,

ΕΖ 3-(8-3 -пирролидинилокси)имино-6-метиленандростан-17-он,

ΕΖ 3-(К8-3-пирролидинилокси)имино-6-метиленандростан-17-он,

ΕΖ 3-(3-азетидинилоксиимино)-6-метиленандростан-17-он, а-[3-(8)-пирролидинилтио]-6-метиленандростан-17-он, α-[3 -(К)-пирролидинилтио]-6-метиленандростан-17-он, α-[3 -(К8)-пирролидинилтио]-6-метиленандростан-17-он,

3а-[2-(пирролидин-3-(К)-ил)-^)-винил]-6-метиленандростан-17-он, 3а-[2-(пирролидин-3-(8)-ил)-^)-винил]-6-метиленандростан-17-он, 3а-[2-(азетидин-3-ил)-^)-винил]-6-метиленандростан-17-он, 3а-[2-(пиперидин-4-ил)-^)-винил]-6-метиленандростан-17-он, и соответствующие 6-оксо, 6-дифторметиленовые, 6-гидроксиимино и 6-метоксиимино производные;

ΕΖ 3-(К-3-пирролидинилокси)имино-6а-метиландростан-17-он,

ΕΖ 3-(8-3 -пирролидинилокси)имино-6а-метиландростан-17-он,

ΕΖ 3-(К8-3-пирролидинилокси)имино-6а-метиландростан-17-он,

ΕΖ 3-(3-азетидинилоксиимино)-6а-метиландростан-17-он, а-[3-(8)-пирролидинилтио]-6а-метиландростан-17-он, α-[3 -(К)-пирролидинилтио]-6а-метиландростан-17-он, α-[3 -(К8)-пирролидинилтио]-6а-метиландростан-17-он,

3а-[2-(пирролидин-3-(К)-ил)-^)-винил]-6а-метиландростан-17-он, 3а-[2-(пирролидин-3-(8)-ил)-^)-винил]-6а-метиландростан-17-он, а-[2-(азетидин-3-ил)-^)-винил]-6а-метиландростан-17-он, 3а-[2-(пиперидин-4-ил)-^)-винил]-6а-метиландростан-17-он, и соответствующие 6а-гидрокси, 6а-карбамоильные, 6а-метоксикарбонильные, 6а-гидроксиметильные, 6а-(2-гидроксиэтил), 6а-метоксиметильные, 6а-нитрокси, 6а-формиламино, 6а-этинильные, 6в-гидрокси производные;

ΕΖ 3-(К-3-пирролидинилокси)имино-5а-гидрокси-6-метиленандростан-17-он,

ΕΖ 3-(8-3 -пирролидинилокси)имино-5а-гидрокси-6-метиленандростан-17-он,

ΕΖ 3-(К8-3-пирролидинилокси)имино-5а-гидрокси-6-метиленандростан-17-он,

ΕΖ 3-(3-азетидинилоксиимино)-5а-гидрокси-6-метиленандростан-17-он,

3а-[3-(8)-пирролидинилтио]-5а-гидрокси-6-метиленандростан-17-он, 3а-[3-(К)-пирролидинилтио]-5а-гидрокси-6-метиленандростан-17-он, α-[3 -(К8)-пирролидинилтио]-5 а-гидрокси-6-метиленандростан-17-он, 3а-[2-(пирролидин-3-(К)-ил)-^)-винил]-5а-гидрокси-6-метиленандростан-17-он, 3а-[2-(пирролидин-3-(8)-ил)-^)-винил]-5а-гидрокси-6-метиленандростан-17-он, 3а-[2-(азетидин-3-ил)-^)-винил]-5а-гидрокси-6-метиленандростан-17-он, 3а-[2-(пиперидин-4-ил)-^)-винил]-5а-гидрокси-6-метиленандростан-17-он, и соответствующие 6-оксо, 6-дифторметиленовые, 6-гидроксиимино и 6-метоксиимино производные;

ΕΖ 3 -(К-3 -пирролидинилокси)имино -5а-гидрокси-6а-метиландростан-17-он,

ΕΖ 3-(8-3 -пирролидинилокси)имино-5а-гидрокси-6а-метиландростан-17-он,

ΕΖ 3-(К8-3-пирролидинилокси)имино-5а-гидрокси-6а-метиландростан-17-он,

ΕΖ 3-(3-азетидинилоксиимино)-5а-гидрокси-6а-метиландростан-17-он, а-[3-(8)-пирролидинилтио]-5а-гидрокси-6а-метиландростан-17-он, α-[3 -(К)-пирролидинилтио]-5а-гидрокси-6а-метиландростан-17-он, α-[3 -(К8)-пирролидинилтио]-5а-гидрокси-6а-метиландростан-17-он,

3а-[2-(пирролидин-3-(К)-ил)-^)-винил]-5а-гидрокси-6а-метиландростан-17-он,

3а-[2-(пирролидин-3-(8)-ил)-^)-винил]-5а-гидрокси-6а-метиландростан-17-он,

- 6 015622

3а-[2-(азетидин-3-ил)-(2)-винил]-5а-гидрокси-6а-метиландростан-17-он,

3а-[2-(пиперидин-4-ил)-(2)-винил]-5а-гидрокси-6а-метиландростан-17-он, и соответствующие 6а-карбамоильные, 6а-метоксикарбонильные, 6а-гидроксиметильные, 6αметоксиметильные, 6а-нитрокси, 6а-формиламино, 6а-этинильные производные;

ΕΖ 3 -(К-3 -пирролидинилокси)имино-7-метиленандростан-17-он,

ΕΖ 3-(8-3 -пирролидинилокси)имино-7-метиленандростан-17-он,

ΕΖ 3-(К8-3-пирролидинилокси)имино-7-метиленандростан-17-он,

ΕΖ 3-(3-азетидинилоксиимино)-7-метиленандростан-17-он, а-[3-(8)-пирролидинилтио]-7-метиленандростан-17-он, α-[3 -(К)-пирролидинилтио]-7-метиленандростан-17-он, α-[3 -(К8)-пирролидинилтио]-7-метиленандростан-17-он, а-[2-(пирролидин-3-(К)-ил)-^)-винил]-7-метиленандростан-17-он,

3а-[2-(пирролидин-3-(8)-ил)-^)-винил]-7-метиленандростан-17-он,

3а-[2-(азетидин-3-ил)-^)-винил]-7-метиленандростан-17-он,

3а-[2-(пиперидин-4-ил)-^)-винил]-7-метиленандростан-17-он, и соответствующие 7-оксо, 7-дифторметиленовые, 7-гидроксиимино и 7-метоксиимино производные;

ΕΖ 3 -(К-3 -пирролидинилокси)имино -7 а-метиландростан-17-он,

ΕΖ 3-(8-3-пирролидинилокси)имино-7а-метиландростан-17-он,

ΕΖ 3-(К8-3-пирролидинилокси)имино-7 а-метиландростан-17-он,

ΕΖ 3-(3-азетидинилоксиимино)-7 а-метиландростан-17-он, а-[3-(8)-пирролидинилтио]-7а-метиландростан-17-он, α-[3 -(К)-пирролидинилтио]-7 а-метиландростан-17-он, α-[3 -(К8)-пирролидинилтио]-7 а-метиландростан-17-он,

3а-[2-(пирролидин-3-(К)-ил)-^)-винил]-7а-метиландростан-17-он,

3а-[2-(пирролидин-3-(8)-ил)-^)-винил]-7а-метиландростан-17-он, а-[2-(азетидин-3-ил)-^)-винил]-7 а-метиландростан-17-он, а-[2-(пиперидин-4-ил)-^)-винил]-7 а-метиландростан-17-он, и соответствующие 7а-гидрокси, 7а-карбамоильные, 7а-метоксикарбонильные, 7а-гидроксиметильные, 7а-метоксиметильные, 7а-нитрокси, 7а-формиламино, 7а-этинил и 7в-гидрокси, 7в-метильные, 7в-карбамоильные, 7в-метоксикарбонильные, 7в-гидроксиметильные, 7в-метоксиметильные, 7βнитрокси, 7в-формиламино, 7в-этинильные производные;

ΕΖ 3 -(К-3 -пирролидинилокси)имино-5а-гидрокси-7-метиленандростан-17-он,

ΕΖ 3-(8-3 -пирролидинилокси)имино-5а-гидрокси-7-метиленандростан-17-он,

ΕΖ 3-(К8-3-пирролидинилокси)имино-5а-гидрокси-7-метиленандростан-17-он,

ΕΖ 3-(3-азетидинилоксиимино)-5а-гидрокси-7-метиленандростан-17-он, а-[3-(8)-пирролидинилтио]-5а-гидрокси-7-метиленандростан-17-он, α-[3 -(К)-пирролидинилтио]-5а-гидрокси-7-метиленандростан-17-он, α-[3 -(К8)-пирролидинилтио]-5а-гидрокси-7-метиленандростан-17-он,

3а-[2-(пирролидин-3-(К)-ил)-^)-винил]-5а-гидрокси-7-метиленандростан-17-он,

3а-[2-(пирролидин-3-(8)-ил)-^)-винил]-5а-гидрокси-7 -метиленандростан-17-он,

3а-[2-(азетидин-3-ил)-^)-винил]-5а-гидрокси-7-метиленандростан-17-он, 3а-[2-(пиперидин-4-ил)-^)-винил]-5а-гидрокси-7-метиленандростан-17-он, и соответствующие 7-гидроксиимино и 7-метоксиимино производные;

ΕΖ 3 -(К-3 -пирролидинилокси)имино-5а-гидрокси-7 а-метиландростан-17-он,

ΕΖ 3-(8-3 -пирролидинилокси)имино-5а-гидрокси-7а-метиландростан-17-он,

ΕΖ 3-(К8-3-пирролидинилокси)имино-5а-гидрокси-7а-метиландростан-17-он,

ΕΖ 3-(3-азетидинилоксиимино)-5а-гидрокси-7 а-метиландростан-17-он, а-[3-(8)-пирролидинилтио]-5а-гидрокси-7 а-метиландростан-17-он, α-[3 -(К)-пирролидинилтио]-5а-гидрокси-7 а-метиландростан-17-он, α-[3 -(К8)-пирролидинилтио]-5а-гидрокси-7а-метиландростан-17-он,

3а-[2-(пирролидин-3-(К)-ил)-^)-винил]-5а-гидрокси-7а-метиландростан-17-он,

3а-[2-(пирролидин-3-(8)-ил)-^)-винил]-5а-гидрокси-7а-метиландростан-17-он,

3а-[2-(азетидин-3-ил)-^)-винил]-5а-гидрокси-7а-метиландростан-17-он,

3а-[2-(пиперидин-4-ил)-^)-винил]-5а-гидрокси-7а-метиландростан-17-он, и соответствующие 7а-карбамоильные, 7а-метоксикарбонильные, 7а-гидроксиметильные, 7αметоксиметильные, 7а-нитрокси, 7а-формиламино, 7а-этинил и 7в-карбамоильные, 7в-метоксикарбонильные, 7в-гидроксиметильные, 7в-метоксиметильные, 7в-нитрокси, 7в-формиламино, 7в-этиниль

- 7 015622 ные производные;

ΕΖ 3-(К-3-пирролидинилокси)имино-5а-гидроксиандростан-17-он,

ΕΖ 3-(8-3-пирролидинилокси) имино-5а-гидроксиандростан-17-он,

ΕΖ 3-(К8-3-пирролидинилокси)имино-5а-гидроксиандростан-17-он,

ΕΖ 3-(3-азетидинилоксиимино)-5а-гидроксиандростан-17-он, а-[3-(8)-пирролидинилгио]-5а-гидроксиандростан-17-он, α-[3 -(К)-пирролидинилтио]-5а-гидроксиандростан-17-он, α-[3 -(К8)-пирролидинилтио]-5а-гидроксиандростан-17-он,

3а-[2-(пирролидин-3-(К)-ил)-^)-винил]-5а-гидроксиандростан-17-он, 3а-[2-(пирролидин-3-(8)-ил)-^)-винил]-5а-гидроксиандростан-17-он, а-[2-(азетидин-3-ил)-^)-винил]-5 а-гидроксиандростан-17-он, 3а-[2-(пиперидин-4-ил)-^)-винил]-5а-гидроксиандростан-17-он,

ΕΖ 3-(К-3-пирролидинилокси)имино-6а-гидроксиметиландростан-7,17-дион,

ΕΖ 3-(8-3 -пирролидинилокси)имино-6а-гидроксиметиландростан-7,17-дион,

ΕΖ 3-(К8-3-пирролидинилокси)имино-6а-гидроксиметиландростан-7,17-дион,

ΕΖ 3-(3-азетидинилоксиимино)-6а-гидроксиметиландростан-7,17-дион, 3а-[3-(8)-пирролидинилтио]-6а-гидроксиметиландростан-7,17-дион, 3а-[3-(К)-пирролидинилтио]-6а-гидроксиметиландростан-7,17-дион, 3а-[3-(К8)-пирролидинилтио]-6а-гидроксиметиландростан-7,17-дион, 3а-[2-(пирролидин-3-(К)-ил)-^)-винил]-6а-гидроксиметиландростан-7,17-дион, 3а-[2-(пирролидин-3-(8)-ил)-^)-винил]-6а-гидроксиметиландростан-7,17-дион, 3а-[2-(азетидин-3-ил)-^)-винил]-6а-гидроксиметиландростан-7,17-дион, 3а-[2-(пиперидин-4-ил)-^)-винил]-6а-гидроксиметиландростан-7,17-дион,

ΕΖ 3 -(К-3 -пирролидинилокси)имино-6а-гидроксиметил-7 а-гидроксиандростан-17-он,

ΕΖ 3-(8-3 -пирролидинилокси)имино-6а-гидроксиметил-7а-гидроксиандростан-17-он,

ΕΖ 3-(К8-3-пирролидинилокси)имино-6а-гидроксиметил-7а-гидроксиандростан-17-он,

ΕΖ 3-(3-азетидинилоксиимино)-6а-гидроксиметил-7 а-гидроксиандростан-17-он, а-[3-(8)-пирролидинилтио]-6а-гидроксиметил-7 а-гидроксиандростан-17-он, 3а-[3-(К)-пирролидинилтио]-6а-гидроксиметил-7а-гидроксиандростан-17-он, α-[3 -(К8)-пирролидинилтио]-6а-гидроксиметил-7 а-гидроксиандростан-17-он, а-[2-(пирролидин-3-(К)-ил)-^)-винил]-6а-гидроксиметил- 7 а-гидроксиандростан-17-он, 3а-[2-(пирролидин-3-(8)-ил)-^)-винил]-6а-гидроксиметил- 7а-гидроксиандростан-17-он, 3а-[2-(азетидин-3-ил)-^)-винил]-6а-гидроксиметил-7а-гидроксиандростан-17-он, 3а-[2-(пиперидин-4-ил)-^)-винил]-6а-гидроксиметил-7а-гидроксиандростан-17-он, и соответствующие чистые Ε и Ζ изомеры смесей ΕΖ, указанные выше.

Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает способ получения соединений общей формулы (I), исходя из соединений общей формулы (II) ок⁶

п где символы К², К³, К⁴, К⁵ и имеют значения, определенные выше, и и Ζ вместе представляют собой кетогруппу (=0), когда символы взяты вместе со значением двойной связи или когда символы представляют собой простые связи, представляет собой гидрокси, меркапто, ИНК⁸, СНО или удаляемую группу, когда Ζ представляет собой водород, или представляет собой гидрокси, меркапто, ИНК⁸, когда Ζ представляет собой С1-С₆ линейную или разветвленную алкильную группу.

Соединения общей формулы (I), где символы К¹, К², К³, К⁴, К⁵, В, Υ и — имеют значения, определенные выше, и А представляет собой €.'=Ν «ν О, можно получить из соединений формулы (II), где ζ) и Ζ вместе представляют собой кетогруппу (=0), когда символы взяты вместе со значением двойной связи, путем взаимодействия с соединениями общей формулы (III)

где К¹, В, Υ, т и η имеют значения, определенные выше, в форме свободного основания или соли, такой

- 8 015622 как, например, дигидрохлорид, в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, Ν,Ν-диметилформамид, вода или их смеси, при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию можно осуществлять в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, или кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, уксусная кислота, или соли, такой как ацетат натрия или калия, фосфат натрия или калия, вторичный кислый фосфат натрия или калия, первичный кислый фосфат натрия или калия.

Соединения общей формулы (I), где символы К¹, К², К³, К⁴, К⁵, В, Υ и — имеют значения, определенные выше, и А представляет собой СЕ⁶* СН=СН*, СЕ⁶* СН₂. где В⁶ представляет собой гидрокси, можно получить из соединений формулы (II), где О и Ζ вместе представляют собой кетогруппу (=0), когда символы * взяты вместе со значением двойной связи, путем взаимодействия с соединениями общей формулы (IV) и (V)

где В, Υ, т и η имеют значения, определенные выше, Ме! представляет собой атом металла и Т может отсутствовать или представляет собой галоген или атом другого металла в зависимости от состояния окисления атома металла Ме!, такого как, например, Ь1, МдС1, МдВг, Мд1 и СиЬ1, и V представляет собой Ε¹ N или ΡΟΝ, где В¹ представляет собой линейный или разветвленный алкил или фенилалкил и РС представляет собой защитную группу, такую как, например, бензил, Вос, С'Ьх. ацетил, с получением соединений общей формулы (I) непосредственно или после преобразования защитной группы. Металлоорганическое взаимодействие можно осуществить в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диэтиловый эфир, гексан, толуол или их смеси, при температуре в пределах от -70°С до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию можно осуществить в присутствии соли переходного металла, такой как, например, Ь1₂СиС1₄, СеС1₃.

Когда V содержит защитную группу, эту защитную группу можно удалить после металлоорганического взаимодействия в соответствии с общепринятыми процедурами, описанными в органической химии, с получением соединений общей формулы (I).

Соединения общей формулы (I), где символы В¹, В², В³, В⁴, В⁵, В, Υ и =²²⁴ имеют значения, определенные выше, и А представляет собой СН*Х, где X представляет собой ΝΒ⁸, можно получить из соединений формулы (II), где О и Ζ вместе представляют собой кетогруппу (=0), когда символы * взяты вместе со значением двойной связи, путем взаимодействия с соединениями общей формулы (VI)

где V представляет собой Ε¹Ν или РСН и Ε¹, РС, Υ, т, η, Ε⁸ и В имеют значения, определенные выше, в форме свободного основания или соли, в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, 1,2диметоксиэтан, метанол, этанол, Ν,Ν-диметилформамид, вода или их смеси, при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, в присутствии восстановителя, такого как, например, борогидрид натрия или цианоборогидрид натрия. Реакцию можно осуществлять в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, или кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, уксусная кислота, или соли, такой как ацетат натрия или калия, фосфат натрия или калия, вторичный кислый фосфат натрия или калия, первичный кислый фосфат натрия или калия, вплоть до достижения желаемого значения рН.

Соединения общей формулы (I), где символы В¹, В², В³, В⁴, В⁵, В, Υ и =²²⁴ имеют значения, определенные выше, и А представляет собой СН * X, где X представляет собой О, 8 или ΝΒ⁸, можно получить из соединений формулы (II), где О представляет собой гидрокси, меркапто, ΝΗΕ⁸, когда Ζ представляет собой водород, путем взаимодействия с соединениями общей формулы (VII)

где V представляет собой ЕА или РСН и Ε¹, Υ, т, η и В имеют значения, определенные выше, РС представляет собой защитную группу, такую как, например, бензил, Вос, СЬх, ацетил, с получением соединений общей формулы (I) непосредственно или после преобразования группы РСН и ЬС представляет собой удаляемую группу, такую как, например, хлор, бром, иод, мезилокси, п-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси. Реакцию можно осуществить в растворителе, таком как диэтиловый эфир,

- 9 015622 диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол или их смеси, при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, гидрид натрия или калия, метоксид натрия или калия, трет-бутоксид натрия или калия, и, необязательно, соли, такой как, например, иодид натрия или калия. Реакцию можно осуществить также в смеси органического растворителя, такого как, например, дихлорметан, хлорбензол, толуол, гексан и воды, в присутствии гидроксида натрия или калия и четвертичной аммониевой соли, такой как, например, тетрабутиламмонийхлорид или бромид или иодид или бисульфат, при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения смеси с обратным холодильни ком.

Соединения общей формулы (I), где символы Я¹, Я², Я³, Я⁴, Я⁵, В, Υ и — имеют значения, определенные выше, и А представляет собой СН ** X, где X представляет собой О, 8 или ΝΒ⁸, можно получить из соединений формулы (II), где О представляет собой удаляемую группу, такую как, например, хлор, бром, иод, мезилокси, п-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси, и Ζ представляет собой водород, путем взаимодействия с соединениями общей формулы (VIII)

где представляет собой Κ?Ν, ΡΟΝ и К¹, Υ, т, η и В имеют значения, определенные выше, РС представляет собой защитную группу, такую как, например, бензил, Вос, СЬ/, ацетил, и X представляет собой О, 8 или ΝΚ⁸, где К⁸ имеет значения, определенные выше, с получением соединений общей формулы (I) непосредственно или после преобразования группы ΡСN. Реакцию можно осуществить в тех же условиях, которые указаны выше для взаимодействия соединений общей формулы (II) с соединениями общей формулы (VII).

Соединения общей формулы (I), где символы Я¹, Я², Я³, Я⁴, Я⁵, В, Υ и — имеют значения, определенные выше, и А представляет собой СЯ⁶л*СН=СНл*, где Я⁶ представляет собой водород, можно получить из соединений общей формулы (II), где О представляет собой СНО и Ζ представляет собой водород, путем взаимодействия с соединениями общей формулы (IX)

где представляет собой Κ?Ν, ΡΟΝ и К¹, Υ, т, η и В имеют значения, определенные выше, РС представляет собой защитную группу, такую как, например, бензил, Вос, СЬ/, ацетил, К¹⁹ представляет собой С1-С₆ линейный или разветвленный алкил или арил, такой как, например, метил, н-бутил, фенил, отолил, и На1 представляет собой галоген, такой как, например, хлор, бром, иод. Реакцию можно осуществить в растворителе, таком как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, толуол или их смеси, при температуре в пределах от -78°С до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию осуществляют в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия или калия, метоксид натрия или калия, трет-бутоксид натрия или калия. Реакцию можно осуществить также в смеси органического растворителя, такого как, например, дихлорметан, хлорбензол, толуол, гексан, и воды, в присутствии гидроксида натрия или калия и четвертичной аммониевой соли, такой как, например, тетрабутиламмонийхлорид или бромид или иодид или бисульфат, при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения смеси с обратным холодильником.

Соединения общей формулы (I), где символы К¹, Я², Я³, Я⁴, Я⁵, В, Υ и — имеют значения, определенные выше, и А представляет собой Ск™ХС=О. где Я⁷ представляет собой водород или С]-Се линейную или разветвленную алкильную группу, X представляет собой О, 8 или ΝΚ⁸, можно получить из соединений формулы (II), где О представляет собой гидрокси, меркапто, ΝΗΚ⁸ и Ζ представляет собой водород или С1-С₆ линейную или разветвленную алкильную группу, путем взаимодействия с соединениями общей формулы (X)

где представляет собой Κ?Ν, Ρ6Ν и К¹, Υ, т, η и В имеют значения, определенные выше, РС представляет собой защитную группу, такую как, например, бензил, Вос, СЬх. ацетил, с получением соединений общей формулы (I) непосредственно или после преобразования группы ΡΟΝ. Реакцию можно осуществить в растворителе, таком как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, толуол, ацетон, этилацетат, дихлорметан, хлороформ, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, вода или их смеси, при температуре в пределах от -30°С до температуры кипения с обратным холодильником,

- 10 015622 в присутствии агента конденсации, такого как Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид Ы-этил-Ы'(З-диметиламинопропил)карбодиимида, 8ОС1₂, РОС1₃ или РС1₅, или соединения формулы (X) предварительно можно обработать 8ОС1₂, РОС1₃, РС1₅, необязательно, в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, триэтиламин, пиридин, или 4-диметиламинопиридин.

Соединения общей формулы (I), где символы К¹, К², К³, К⁴, К⁵, В, Υ и — имеют значения, определенные выше, и А представляет собой СВ⁷ Х(С=О)Х', где В⁷ представляет собой водород или С1-С6 линейную или разветвленную алкильную группу, X представляет собой О, 8 или ΝΒ⁸ и X' представляет собой ΝΗ, можно получить из соединений формулы (II), где О представляет собой гидрокси, меркапто, ΝΗΒ⁸ и Ζ представляет собой водород или С1-С₆ линейную или разветвленную алкильную группу, путем взаимодействия с соединениями общей формулы (XI)

где представляет собой Β¹Η, ΡΟΝ и Β¹, Υ, т, η и В имеют значения, определенные выше, РС представляет собой защитную группу, такую как, например, бензил, Вос, СЬ/, ацетил, с получением соединений общей формулы (I) непосредственно или после преобразования группы РСЫ. Реакцию можно осуществить в растворителе, таком как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, толуол, ацетон, этилацетат, дихлорметан, хлороформ, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, этанол, метанол, вода или их смеси, при температуре в пределах от -30°С до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединения общей формулы (I), где символы В¹, В², В³, В⁴, В⁵, В, Υ и — имеют значения, определенные выше, и А представляет собой СВ⁷ Х(С=О)Х', где В⁷ представляет собой водород или С]-С6 линейную или разветвленную алкильную группу, X представляет собой О, 8 или ΝΒ⁸ и X' представляет собой О, 8, ΝΒ⁸, можно получить из соединений формулы (II), где О представляет собой гидрокси, меркапто, ΝΗΒ⁸ и Ζ представляет собой водород или С1-С₆ линейную или разветвленную алкильную группу, путем взаимодействия с соединениями общей формулы (XII)

где представляет собой Β¹Ν, РСН и Β¹, Υ, т, η, В и X' имеют значения, определенные выше, РС представляет собой защитную группу, такую как, например, бензил, Вос, СЬ/, ацетил, с получением соединений общей формулы (I) непосредственно или после преобразования группы РС№ Реакцию можно осуществить в растворителе, таком как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксизтан, толуол, ацетон, этилацетат, дихлорметан, хлороформ, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид или их смеси, при температуре в пределах от -60°С до температуры кипения с обратным холодильником с использованием карбонил-донорной группы, такой как, например, карбонилдиимидазол, фосген, трифосген, в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, триэтиламин, пиридин, или 4-диметиламинопиридин.

Соединения общей формулы (I), где символы В¹, В², В³, В⁴, В⁵, В, Υ и — имеют значения, определенные выше, и А представляет собой СН«*Х, СВ«*ХС=О, СВ⁷ ХС(=О)Х', где X и X' представляют собой ΝΒ⁸ и Β⁸ представляет собой С1-С6 линейную или разветвленную алкильную группу, можно получить из соединений формулы (I), где А представляет собой С Н^Х. СВ^ХС-О. СВ⁷л*ХС(=О) X', где X и X' представляют собой ΝΗ, путем алкилирования при помощи С1-С₆ алкил-ЬС, где ЬС представляет собой удаляемую группу, такую как, например, хлор, бром, иод, мезилокси, п-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси. Реакцию можно осуществить в растворителе, таком как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол или их смеси, при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, необязательно, в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, гидрид натрия или калия, метоксид натрия или калия, трет-бутоксид натрия или калия, и, необязательно, соли, такой как, например, иодид натрия или калия. Реакцию можно осуществить также в смеси органического растворителя, такого как, например, дихлорметан, хлорбензол, толуол, гексан и вода, в присутствии гидроксида натрия или калия и четвертичной аммониевой соли, такой как, например, тетрабутиламмонийхлорид, или бромид, или иодид, или бисульфат, при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения смеси с обратным холодильником.

Соединения общей формулы (I), где символы В¹, В², В³, В⁴, В⁵, В, Υ и — имеют значения, определенные выше, и А представляет собой СН*Х, где X представляет собой ΝΒ⁸ и В⁸ представляет собой С₁-С₆ линейную или разветвленную алкильную группу, можно получить из соединений формулы (I), где А представляет собой СН*Х и X представляет собой ΝΗ, путем взаимодействия с СН₂О или С1-С5 ли

- 11 015622 нейным или разветвленным алкилом-СНО в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, 1,2диметоксиэтан, метанол, этанол, Ν,Ν-диметилформамид, вода или их смеси, при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, в присутствии восстановителя, такого как, например, борогидрид натрия или цианоборогидрид натрия. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, или кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, уксусная кислота, или соли, такой как ацетат натрия или калия, фосфат натрия или калия, вторичный кислый фосфат натрия или калия, первичный кислый фосфат натрия или калия, вплоть до достижения желаемого значения рН.

Соединения общей формулы (I), где символы К¹, Я², Я³, Я⁴, Я⁵, В и — имеют значения, определенные выше, и А представляет собой СГО^Х, где X представляет собой 8(О)_х и х имеет значение 1 или 2, можно получить из соединений формулы (I), где А представляет собой СН^Х, где X представляет собой 8(О)_Х и х имеет значение 0, с использованием одного из реагентов, описанных в литературе для такого типа окисления, такого как, например, пероксид водорода, метапериодат натрия, третбутилгипохлорит, хлорит натрия, гипохлорит натрия, перборат натрия, Ν-метилморфолин-Ы-оксид и периодат тетрапропиламмония, гидроперсульфат калия и перкислоты; в соответствии с реакционными условиями, такими как температура и эквиваленты окислителя, окисление может дать соединения общей формулы (I), описанной выше, где X имеет значение 1 или 2.

Соединения общей формулы (I), где символы А, В, Я¹, Я², Я³, Я⁴, Я⁵ и Υ имеют значения, определенные выше, и — представляет собой простую связь, можно получить путем восстановления соответствующих соединений общей формулы (I), где символ — представляет собой двойную связь, путем каталитического гидрирования либо с использованием газообразного водорода, либо в условиях переноса водорода, в присутствии металлического катализатора, такого как Рб/С. ΡΐΟ₂, Ρΐ, Ρί/С, никель Ренея. В качестве агента переноса водорода можно использовать формиат аммония, гипосульфит натрия или циклогексадиен. Реакцию можно осуществлять в растворителе, таком как, например, этанол, метанол, этилацетат, диоксан, тетрагидрофуран, уксусная кислота, Ν,Ν-диметилформамид, вода или их смеси, при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, при давлении в пределах от атмосферного давления до 10 атм. В соответствии с используемым субстратом и условиями гидрирование может селективно воздействовать на одну или несколько двойных связей.

Соединения общей формулы (I), где символы В, Я¹, Я², Я³, Я⁴, Я⁵, Υ и — имеют значения, определенные выше, и А представляет собой СЯ⁶* СН=СН*, СЯ⁶* СН2, где Я⁶ представляет собой водород, можно получить из соответствующих соединений общей формулы (I), где Я⁶ представляет собой гидрокси, путем деоксигенирования с использованием одного из способов, описанных в литературе для реакций такого типа, таких как, например, взаимодействие с тиокарбонилдиимидазолом и три-нбутилстаннаном, дисульфидом углерода в присутствии основания, с последующим взаимодействием с метилиодидом и обработкой три-н-бутилстаннаном, ΝαΒΗ3ί.'Ν и ΖηΙ₂, ΝαΒΗ₄ в уксусной кислоте.

Соединения общей формулы (I), где символы А, В, Я¹, Я², Я³, Я⁴, Я⁵, Υ и — имеют значения, определенные выше, Я¹ представляет собой С(=МЯ⁹)МНЯ¹⁰, где Я⁹ и Я¹⁰ имеют значения, указанные выше, можно получить из соответствующих соединений общей формулы (I), где Я¹ представляет собой водород, путем взаимодействия с соединениями общей формулы (XIII)

Τί.'(=ΝΡ⁹)ΝΗΡ¹⁰ (XIII) где Я⁹ и Я¹⁰ имеют значения, указанные выше, и Т представляет собой удаляемую группу, такую как, например, метилтио, 1-пиразолил. Реакцию можно осуществить в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, Ν,Ν-диметилформамид, вода или их смеси, при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, необязательно в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия, триэтиламин, диэтилизопропиламин.

Соединения общей формулы (I), где символы А, В, Я¹, Я², Я⁵, Υ и — имеют значения, определенные выше, и Я³ и Я⁴ независимо представляют собой Ν^νΟΡ¹². когда связи — , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с Я³ и атом углерода в положении 7 с Я⁴, независимо представляют собой двойные связи, можно получить из соответствующих соединений общей формулы (I), где Я³ и Я⁴, при условии, что указанные Я³ и Я⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой О, со значением кетогруппы, с использованием одного из способов, описанных в литературе для таких взаимодействий, таких как, например, посредством взаимодействия с соединениями общей формулы Н^ОЯ¹², где Я¹² имеет значения, определенные выше, в форме свободного основания или соли, такой как, например, гидрохлорид, в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, Ν,Ν-диметилформамид, пиридин, вода или их смеси, при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию можно осуществлять в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, или кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота, уксусная кислота, или соли, такой как ацетат натрия или калия, фосфат натрия или калия, вторичный кислый фосфат натрия или калия, первичный кислый фосфат натрия или калия.

- 12 015622

Соединения общей формулы (I), где символы А, В, К¹, Я², Я⁵, Υ и имеют значения, определенные выше, и Я³ и Я⁴ независимо представляют собой СЯ¹³Я¹⁴, когда связи , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с Я³ и атом углерода в положении 7 с Я⁴, представляют собой двойные связи, можно получить из соответствующих соединений общей формулы (I), где Я³ и Я⁴, при условии, что Я³ и Я⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой О, со значением кетогруппы, с использованием одного из способов, описанных в литературе для таких взаимодействий, такого как, например, путем взаимодействия с соединениями общей формулы (XIV) или (XV)

Я¹³Я¹⁴СН-Р⁺Я3¹⁹На1^- (XIV) Я¹³Я¹⁴СН-Р(=О)(ОЯ¹⁹)2 (XV) где Я¹³, Я¹⁴ и Я¹⁹ имеют значения, определенные выше, и На1 представляет собой галоген, такой как, например, хлор, бром, иод. Взаимодействие с соединениями общей формулы (XIV) или (XV) можно осуществить в растворителе, таком как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, толуол, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, н-пентан или их смеси, при температуре в пределах от -78°С до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию осуществляют в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия или калия, метоксид натрия или калия, трет-бутоксид натрия или калия. Реакцию можно осуществить также в смеси органического растворителя, такого как, например, дихлорметан, хлорбензол, толуол, гексан, пентан, и воды, в присутствии гидроксида натрия или калия и четвертичной аммониевой соли, такой как, например, тетрабутиламмонийхлорид или бромид или иодид или бисульфат, при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником смеси. Взаимодействие с соединениями общей формулы (XV) можно осуществить также в воде или в смеси указанных выше растворителей с водой, при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Эти взаимодействия можно осуществить в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, карбонат натрия или калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, необязательно в присутствии соли, такой как хлорид лития.

Соединения общей формулы (I), где символы А, В, Я¹, Я², Я⁵, Υ и имеют значения, определенные выше, и Я³ и Я⁴ независимо представляют собой С1-С₆ линейные или разветвленные алкильные группы, замещенные гидроксигруппой, в частности, представляют собой гидроксиметил, когда связи , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с Я³ и атом углерода в положении 7 с Я⁴, представляют собой простые связи, можно получить из соответствующих соединений общей формулы (I), где Я³ и Я⁴, при условии, что Я³ и Я⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой СЯ¹³Я¹⁴, где Я¹³ и Я¹⁴ представляют собой атомы водорода, когда связи , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с Я³ и атом углерода в положении 7 с Я⁴, представляют собой двойные связи, с использованием одного из способов, описанных в литературе для таких взаимодействий, такого как, например, путем взаимодействия с бораном, таким как, например, боран или его комплексы с диметиламином или диметилдисульфидом, 9-борабициклононан, диизопиноканфенилборан, диизоамилборан, в эфирном растворителе, таком как, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, с последующей обработкой водно-щелочным раствором пероксида водорода или перборатом натрия.

С использованием таких же способов, также могут быть получены соединения общей формулы (I), где символы А, В, Я¹, Я², Я⁵, Υ и — имеют значения, определенные выше, и Я³ и Я⁴ независимо представляют собой С₁-С₆ линейные или разветвленные алкильные группы, замещенные гидроксигруппой, в частности гидроксиэтил, когда связи , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с Я³ и атом углерода в положении 7 с Я⁴, представляют собой простые связи, исходя из соответствующих соединений общей формулы (I), где Я³ и Я⁴, при условии, что Я³ и Я⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой винил, когда связи , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с Я³ и атом углерода в положении 7 с Я⁴, представляют собой простые связи. Соединения общей формулы (I), где заместители Я³ и Я⁴ независимо представляют собой винил, когда связи , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с Я³ и атом углерода в положении 7 с Я⁴, представляют собой простые связи, можно получить путем взаимодействия соединений общей формулы (I), где Я³ и Я⁴ независимо представляют собой СНО, с метилтрифенилфосфонийхлоридом или бромидом или иодидом, с использованием тех же реакционных условий, которые были описаны выше, используя соединения общей формулы (XIV) или (XV).

Соединения общей формулы (I), где символы А, В, Я¹, Я², Я⁵, Υ и имеют значения, определенные выше, и Я³ и Я⁴, при условии, что Я³ и Я⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, независимо представляют собой О, со значением кетогруппы, когда связи , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с Я³ и атом углерода в положении 7 с Я⁴, представляют собой двойные связи, можно получить из соответствующих соединений общей формулы (I), где Я³ и Я⁴, при условии, что Я³ и Я⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой гидрокси, когда связи , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с Я³ и атом

- 13 015622 углерода в положении 7 с В⁴, представляют собой простые связи, с использованием одного из реагентов, описанных в литературе для таких окислений, такого как, например, иодоксибензойная кислота, периодинан Эекк-Майт, оксалилхлорид и триэтиламин, СгО₃ в пиридине или в серной кислоте и ацетоне, хлорхромат пиридиния, дихромат пиридиния.

Соединения общей формулы (II), определенной выше, можно получить, исходя из известных соединений с подходящей функциональной группой в разных положениях, которые уже были описаны в литературе, или из коммерчески доступных соединений, таких как, например, 3в-гидроксиандрост-5-ен17-он, 3в-гидроксиандрост-5-ен-7,17-дион, следуя общим процедурам, указанным ниже. Следующий перечень соединений является примером, не ограничивающим объем настоящего изобретения, описанных в литературе способов получения соединений (II): андростан-3,6,17-трион, 6а-гидроксиандростан3,17-дион, 6в-гидроксиандростан-3,17-дион, 3,3:17,17-бис(этилендиокси)андростан-6а-ол и 3,3:17,17бис(этилендиокси)андростан-6-он, описанные в 8. Эе Мипап с1 а1., 1. Меб. СНет., 2003, 3644; 3βацетоксиандрост-5-ен-7,17-дион, описанный в Е.8. Аткепои е1 а1., 81ето1бк 68 (2003) 407-4143; 3,3:17,17бис(этилендиокси)-5-андростен-7-он, описанный в Рш-Ка1 Ь1 апб В. А. Вгиеддете1ег, 1. Меб. СНет. 1990, 33, 101-105.

Соединения общей формулы (II), где В² и В⁴ независимо представляют собой С1-С6 линейный или разветвленный алкил, можно получить из соединений общей формулы (II), где В² и В⁴ представляют собой водород и В³ представляет собой кислород, когда символ , связывающий В³ с андростановым скелетом, представляет собой двойную связь, символ , связывающий В⁴ с андростановым скелетом, представляет собой простую связь, и символы — в положениях 4-5, 5-6 и 6-7 представляют собой простые связи, путем обработки основанием, таким как, например, гидрид натрия или калия, метоксид натрия или калия, трет-бутоксид натрия или калия, диизопропиламид лития, в растворителе, таком как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, толуол, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид или их смеси, при температуре в пределах от -78°С до температуры кипения с обратным холодильником, с последующим гашением С1-С₆ линейным или разветвленным алкилом-ЬС, где ЬС представляет собой удаляемую группу, такую как, например, хлор, бром, иод, мезилокси, птолуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси, при температуре в пределах от -78°С до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию можно осуществить также в смеси органического растворителя, такого как, например, дихлорметан, хлорбензол, толуол, гексан, и воды, в присутствии гидроксида натрия или калия и четвертичной аммониевой соли, такой как, например, тетрабутиламмонийхлорид или бромид или иодид или бисульфат, при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения смеси с обратным холодильником.

С использованием таких же реакций, которые описаны выше, можно получить соединения общей формулы (II), где В³ представляет собой С₁-С₆ линейный или разветвленный алкил, путем обработки соответствующих соединений общей формулы (II), где В³ представляет собой водород и В⁴ представляет собой кислород, когда символ , связывающий В³ с андростановым скелетом, представляет собой простую связь, символ — , связывающий В⁴ с андростановым скелетом, представляет собой двойную связь, и символы — в положениях 4-5, 5-6 и 6-7 представляют собой простые связи.

Соединения общей формулы (II), где В² представляет собой ОВ¹¹, можно получить путем обработки соединения общей формулы (II), где В² представляет собой гидрокси, когда символы в положениях 4-5 и 5-6 представляют собой простые связи, соединениями общей формулы В¹¹-ЬС, где ЬС представляет собой удаляемую группу, такую как, например, хлор, бром, иод, мезилокси, п-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси. Реакцию можно осуществить в растворителе, таком как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол или их смеси, при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, необязательно в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, гидрид натрия или калия, метоксид натрия или калия, трет-бутоксид натрия или калия, и, необязательно, соли, такой как, например, иодид натрия или калия. Реакцию можно осуществить также в смеси органического растворителя, такого как, например, дихлорметан, хлорбензол, толуол, гексан, и воды, в присутствии гидроксида натрия или калия и четвертичной аммониевой соли, такой как, например, тетрабутиламмонийхлорид или бромид или иодид или бисульфат, при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения смеси с обратным холодильником.

С использованием таких же реакций, которые описаны выше, можно получить соединения общей формулы (II), где В³ и В⁴ независимо представляют собой ОВ¹⁸, путем обработки соединений общей формулы (II), где В³ и В⁴ представляют собой гидрокси, когда символы — в положениях 4-5, 5-6 и 6-7 представляют собой простые связи, соединениями общей формулы В¹⁸-ЬС.

С использованием таких же реакций, которые описаны выше, можно получить соединения общей формулы (II), где В⁵ представляет собой С^С6 линейную или разветвленную алкильную группу, путем обработки соединений общей формулы (II), где В⁵ представляет собой Н, когда символ — в положениях 17 представляет собой простую связь, соединениями общей формулы С^С6 линейный или разветвленный алкил-ЬС.

- 14 015622

Соединения общей формулы (II), где Я², Я³ и Я⁴ независимо представляют собой ΟΝΟ₂ можно получить путем обработки соединений общей формулы (II), где Я², Я³ и Я⁴ независимо представляют собой гидрокси, когда символы в положениях 4-5, 5-6 и 6-7 представляют собой простые связи, азотной кислотой в уксусном ангидриде или уксусной кислоте, азотной кислотой и серной кислотой в дихлорметане, нитрозилфторидом или тетрафлуоборат в ацетонитриле.

Соединения общей формулы (II), где заместители Я³ и Я⁴ независимо представляют собой N л* ОЯ¹², где связи — , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с Я³ и атом углерода в положении 7 с Я⁴, представляют собой двойные связи, и символы — в положениях 4-5, 5-6 и 6-7 представляют собой простые связи, можно получить путем обработки соединений общей формулы (II), где Я³и Я⁴ независимо представляют собой кислород, со значением кетогрупп, при условии, что Я³ и Я⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, путем взаимодействия с соединениями общей формулы Н^ОЯ¹², где Я¹² имеет значения, определенные выше, в форме свободного основания или соли, такой как, например, гидрохлорид, в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, 1,2диметоксиэтан, метанол, этанол, Ν,Ν-диметилформамид, вода или их смеси, при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию можно осуществлять в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, или кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, уксусная кислота, или соли, такой как ацетат натрия или калия, фосфат натрия или калия, вторичный кислый фосфат натрия или калия, первичный кислый фосфат натрия или калия.

Соединения общей формулы (II), где заместители Я³ и Я⁴ независимо представляют собой СЯ¹³Я¹⁴ и связи , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с Я³ и атом углерода в положении 7 с Я⁴, представляют собой двойные связи, и символы — в положениях 4-5, 5-6 и 6-7 представляют собой простые связи, можно получить путем взаимодействия соединений общей формулы (II), где Я³ и Я⁴ независимо представляют собой кислород, со значением кетогрупп, при условии, что Я³ и Я⁴являются одинаковыми или отличными друг от друга, с соединениями общей формулы (XIV) или (XV) Я¹³Я¹⁴СН-Р⁺Я₃ ¹⁹На1^- (XIV)

Я¹³Я¹⁴СН-Р(=О)(ОЯ¹⁹)₂ (XV) где Я¹³, Я¹⁴ и Я¹⁹ имеют значения, определенные выше и На1 представляет собой галоген, такой как, например, хлор, бром, иод, в тех же реакционных условиях, которые были описаны выше для соединений общей формулы (XIV) или (XV).

Соединения общей формулы (II), где заместители Я³ и Я⁴ независимо представляют собой С1-С₆ линейные или разветвленные алкильные группы, замещенные гидроксигруппой, в частности, представляют собой гидроксиметил, когда связи — , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с Я³ и атом углерода в положении 7 с Я⁴, представляют собой простые связи, можно получить из соединений общей формулы (II), где Я³ и Я⁴, при условии, что Я³ и Я⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой СЯ¹³Я¹⁴, где Я¹³ и Я¹⁴ представляют собой атомы водорода, когда связи — , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с Я³ и атом углерода в положении 7 с Я⁴, представляют собой двойные связи, с использованием одного из способов, описанных в литературе для таких взаимодействий, такого как, например, способ с использованием борана, такого как, например, боран или его комплексы с диметиламином или диметилдисульфидом, 9борабициклононан, диизопиноканфенилборан, диизоамилборан, в эфирном растворителе, таком как, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, с последующей обработкой водно-щелочным раствором пероксида водорода или перборатом натрия.

С использованием таких же способов, также могут быть получены соединения общей формулы (II), где заместители Я³ и Я⁴ независимо представляют собой С1-С₆ линейные или разветвленные алкильные группы, замещенные гидроксигруппой, в частности, представляют собой гидроксиэтил, когда связи , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с Я³ и атом углерода в положении 7 с Я⁴, представляют собой простые связи, исходя из соединений общей формулы (II), где Я³ и Я⁴, при условии, что Я³ и Я⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой винил, когда связи , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с Я³ и атом углерода в положении 7 с Я⁴, представляют собой простые связи.

Соединения общей формулы (II), где заместители Я³ и Я⁴ независимо представляют собой винил, когда связи — , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с Я³ и атом углерода в положении 7 с Я⁴, представляют собой простые связи, можно получить путем взаимодействия соединений общей формулы (II), где Я³ и Я⁵ независимо представляют собой СНО, с метилтрифенилфосфонийхлоридом или бромидом или иодидом с использованием тех же реакционных условий, которые были описаны выше, используя соединения общей формулы (XIV) или (XV).

Соединения общей формулы (II), где заместители Я³ и Я⁴ независимо представляют собой этинил, когда связи — , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с Я³ и атом углерода в положении 7 с Я⁴, представляют собой простые связи, можно получить путем взаимодействия соединений общей формулы (II), где Я³ и Я⁴ независимо представляют собой СНО, с хлорметилтрифенил

- 15 015622 фосфонийхлоридом, или бромидом, или иодидом и н-бутилитием, при температуре от -78°С до комнатной температуры с последующей дальнейшей обработкой н-бутиллитием.

Соединения общей формулы (II), где заместители К³ и К⁴ независимо представляют собой С₁-С₆ линейные или разветвленные алкильные группы, когда связи — , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с К³ и атом углерода в положении 7 с К⁴, представляют собой простые связи, можно получить из соединений общей формулы (II), где К³ и К⁴, при условии, что К³ и К⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой СК¹³К¹⁴, где К¹³ и К¹⁴ представляют собой водород или С1-С5 линейные или разветвленные алкильные группы, когда связи , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с К³ и атом углерода в положении 7 с К⁴, представляют собой двойные связи, с использованием одного из способов, описанных в литературе для таких взаимодействий, например, путем каталитического гидрирования, в реакционных условиях, описанных выше для подобного преобразования соединений общей формулы (I).

Соединения общей формулы (II), где К³ и К⁴ независимо представляют собой С1-С6 линейные или разветвленные алкильные группы, в частности метил и этил, когда связи — , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с К³ и атом углерода в положении 7 с К⁴, представляют собой простые связи, можно получить из соединений общей формулы (II), где К³ и К⁴, при условии, что К³и К⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой гидроксиметил и 2гидроксиэтил, с использованием одного из способов, описанных в литературе для таких взаимодействий, например, путем обработки мезил или тозилхлоридом, в присутствии основания, с последующим восстановлением при помощи гидрида, такого как, например, борогидрид натрия или литийалюминийгидрид, или гидрокси путем деоксигенирования с использованием одного из способов, описанных в литературе для реакций такого типа, такого как, например, взаимодействие с тиокарбонилдиимидазолом и три-нбутилстаннаном, дисульфидом углерода в присутствии основания, с последующим взаимодействием с метилиодидом и обработкой три-н-бутилстаннаном, NаΒНзСN и ΖηΣ2, ΝαΒΗ₄ в уксусной кислоте.

Соединения общей формулы (II), где К³ и К⁴ независимо представляют собой СООК¹⁵, где К¹⁵ представляет собой водород, когда связи — , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с К³ и атом углерода в положении 7 с К⁴, представляют собой простые связи, можно получить из соединений общей формулы (II), где К³ и К⁴, при условии, что К³ и К⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой гидроксиметил, путем окисления при помощи одного из реагентов, описанных в литературе для таких окислений, такого как, например, иодоксибензойная кислота, периодинан ^е88-Ма^ί^η, оксалилхлорид и триэтиламин и диметилсульфоксид в метиленхлориде, СгОз в пиридине или в серной кислоте и ацетоне, пиридинийхлорхромат, пиридинийдихромат, с получением промежуточного альдегида, где К³ и К⁴ независимо представляют собой СНО, с последующим дальнейшим окислением до карбоновой кислоты с использованием одного из реагентов, описанных в литературе для таких окислений, такого как, например, перманганат калия, ангидрид хромовой кислоты в серной кислоте/ацетоне, пиридинийдихромат в Ν,Ν-диметилформамиде.

Соединения общей формулы (II), где К³ и К⁴ независимо представляют собой СООК¹⁵ или СОХЯ¹⁶К¹⁷, где К¹⁵ представляет собой С1-С6 линейную или разветвленную алкильную группу и К¹⁶ и К¹⁷имеют значения, определенные выше, когда связи — , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с К³ и атом углерода в положении 7 с К⁴, представляют собой простые связи, можно получить из соединений общей формулы (II), где К³ и К⁴, при условии, что К³ и К⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой СООН, путем обработки соединением общей формулы К¹⁵ОН или НЫК¹⁶К¹⁷ с использованием одного из способов, описанных в литературе для таких преобразований, такого как, например, конденсация в присутствии агента конденсации, такого как, Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид Ы-этил-Ы'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, 8ОС12 РОС1₃ или РС1₅, или соединения формулы (II) можно предварительно обработать 8ОС1₂, РОС1₃, РС1₅, необязательно в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, триэтиламин, пиридин, или 4-диметиламинопиридин.

Соединения общей формулы (II), где К³ и К⁴ независимо представляют собой СОХЯ¹⁶К¹⁷, где и К¹⁶и К¹⁷ имеют значения, определенные выше, когда связи — , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с К³ и атом углерода в положении 7 с К⁴, представляют собой простые связи, можно получить из соединений общей формулы (II), где К³ и К⁴, при условии, что К³ и К⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой СООК¹⁵, где К¹⁵ представляет собой С₁-С₆линейную или разветвленную алкильную группу, путем обработки соединением общей формулы НХЯ¹⁶К¹⁷ с использованием одного из способов, описанных в литературе для таких преобразований, такого как, например, в воде, метаноле или этаноле, если это необходимо, в присутствии каталитического количества метоксида натрия.

Соединения общей формулы (II), где Я³ и Я⁴ независимо представляют собой ΟΗ=Ν«“^,ΟΗ, когда связи , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с Я³ и атом углерода в положении 7 с К⁴, представляют собой простые связи, можно получить из соединений общей формулы (II), где К³ и К⁴ , при условии, что К³ и К⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой СНО, путем обработки гидроксиламином в форме свободного основания или в форме

- 16 015622 соли, такой как гидрохлорид, сульфат, фосфат, в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, 1,2диметоксиэтан, метанол, этанол, Ν,Ν-диметилформамид, вода или их смеси, при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, или кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, уксусная кислота, или соли, такой как ацетат натрия или калия, фосфат натрия или калия, вторичный кислый фосфат натрия или калия, первичный кислый фосфат натрия или калия.

Соединения общей формулы (II), где Я³ и Я⁴ независимо представляют собой СИ, когда связи , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с К³ и атом углерода в положении 7 с К⁴, представляют собой простые связи, можно получить из соединений общей формулы (II), где К³ и К⁴представляют собой кислород, со значением кетогрупп, при условии, что К³ и К⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, где связи — , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с Я³ и атом углерода в положении 7 с Я⁴, представляют собой двойные связи, и символы — в положениях 4-5, 5-6 и 6-7 представляют собой простые связи, с использованием одного из способов, описанных в литературе для таких преобразований, такого как, например, обработка тозилметилизоцианидом в присутствии основания.

Соединения общей формулы (II), где К³ и К⁴ независимо представляют собой ΝΗί,ΉΟ и ЯНСОСН₃, когда связи — , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с Я³ и атом углерода в положении 7 с К⁴, представляют собой простые связи, можно получить из соединений общей формулы (II), где Я³ и Я⁴ представляют собой Ν*ΟΚ¹², где Я¹² представляет собой водород, при условии, что Я³ и Я⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, где связи — , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с К³ и атом углерода в положении 7 с К⁴, представляют собой двойные связи, и символы — в положениях 4-5, 5-6 и 6-7 представляют собой простые связи, с использованием одного из способов, описанных в литературе для таких восстановлений, такого как, например, обработка литийалюминийгидридом, каталитическое гидрирование или обработка спиртовым раствором натрия, или лития, или магния с последующим формилированием с использованием муравьиной кислоты или ацетилированием с использованием уксусного ангидрида, необязательно, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, пиридин или 4-диметиламинопиридин, или с использованием уксусной кислоты в присутствии агента конденсации, такого как, например, Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид №этил-И'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида.

Соединения общей формулы (II), где К³ и К⁴ независимо представляют собой спироксиран, когда связи , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с Я³ и атом углерода в положении 7 с К⁴, представляют собой простые связи, можно получить из соединений общей формулы (II), где К³ и К⁴ представляют собой СК¹³К¹⁴, где К¹³ и К¹⁴ представляют собой водород, при условии, что Я³ и Я⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, где связи — , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с К³ и атом углерода в положении 7 с К⁴, представляют собой двойные связи, и символы в положениях 4-5, 5-6 и 6-7 представляют собой простые связи, с использованием одного из реагентов, описанных в литературе для таких взаимодействий, такого как, например пербензойная кислота, м-хлорпербензойная кислота, перфталат магния, перфталевая кислота, перуксусная кислота или пероксид водорода и гидроксид натрия в ацетонитриле.

Соединения общей формулы (II), где К³ и К⁴ независимо представляют собой спирооксиран, когда связи , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с Я³ и атом углерода в положении 7 с К⁴, представляют собой простые связи, можно получить из соединений общей формулы (II), где Я³ и Я⁴ независимо представляют собой О, со значением кетогрупп, где связи , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с К³ и атом углерода в положении 7 с К⁴, представляют собой двойные связи, при условии, что К³ и К⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга и символы — в положениях 4-5, 5-6 и 6-7 представляют собой простые связи, с использованием одного из реагентов, описанных в литературе для таких взаимодействий, такого как, например, триметилсульфонийиодид или триметилсульфоксонийиодид, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия.

Соединения общей формулы (II), где К³ и К⁴ независимо представляют собой спироциклопропан, когда связи — , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с Я³ и атом углерода в положении 7 с К⁴, представляют собой простые связи, можно получить из соединений общей формулы (II), где К³ и К⁴ представляют собой СК¹³К¹⁴, где К¹³ и К¹⁴ представляют собой водород, при условии, что Я³ и Я⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, где связи — , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с К³ и атом углерода в положении 7 с К⁴, представляют собой двойные связи, и символы — в положениях 4-5, 5-6 и 6-7 представляют собой простые связи, с использованием одного из реагентов, описанных в литературе для таких взаимодействий, такого как, например, дииодметан и диэтилолово или сплав олова-меди.

Соединения общей формулы (II), где К⁵ представляет собой С₂-С₆ ацильную группу, когда связь в положении 17 андростанового скелета представляет собой простую связь, можно получить из соединений общей формулы (II), где К⁵ представляет собой водород, с использованием одного из способов,

- 17 015622 описанных в литературе для таких взаимодействий, такого как, например, взаимодействие с соединениями общей формулы С₁-С₅ линейный или разветвленный алкил-С00Н в присутствии агента конденсации, такого как, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид №этил-№-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, 80С1₂ Р0С1₃ или РС1₅, или соединения формулы С|-С₅ линейный или разветвленный алкилС00Н можно предварительно обработать 80С1₂, Р0С1₃, РС1₅, необязательно в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, триэтиламин, пиридин или 4-диметиламинопиридин.

Соединения общей формулы (II), где О представляет собой меркапто, где символы Ε², Ε³, Ε⁴, Е⁵ и имеют значения, определенные выше, и Ζ представляет собой водород или С]-Се линейную или разветвленную алкильную группу, можно получить из соединений общей формулы (II), где О представляет собой гидрокси, с использованием одного из способов, описанных в литературе для таких взаимодействий, такого как, например, взаимодействие с тиокарбоновыми кислотами, такими как тиоуксусная кислота, в присутствии диэтил- или диизопропилазодикарбоксилата и трибутилфосфина или трифенилфосфина, с последующим отщеплением тиоэфирной группы при помощи аммиака, метантиолата или пропан тиолата натрия.

О -Л о л с о

Соединения общей формулы (II), где О представляет собой ΝΗΕ , где символы Ε , Ε , Ε , Ε , Ε и имеют значения, определенные выше, и Ζ представляет собой водород, можно получить из соединений общей формулы (II), где ζ) и Ζ вместе представляют собой кетогруппу (=0), когда символы взяты вместе со значением двойной связи, с использованием одного из способов, описанных в литературе для таких взаимодействий, такого как, например, путем взаимодействия с соединениями общей формулы ΝΗ₂Ε⁸ в присутствии восстановителя, такого как, например, борогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, при соответствующем значении рН.

Соединения общей формулы (II), где ζ) представляет собой ΝΗΒ⁸, где символы В², В³, В⁴, В⁵ и — имеют значения, определенные выше, Ε⁸ представляет собой водород и Ζ представляет собой водород, можно получить из соединений общей формулы (II), где О и Ζ вместе представляют собой кетогруппу (=0), когда символы л* взяты вместе со значением двойной связи, с использованием одного из способов, описанных в литературе для таких взаимодействий, такого как, например, путем взаимодействия с соединениями общей формулы Н0ИН₂ с получением оксима с последующим восстановлением с использованием восстановителя, такого как, например, спиртовой раствор натрия, литийалюминийгидрид, или путем гидрирования над металлическим катализатором, таким как, например, Р!, Рй или никель Ренея.

Соединения общей формулы (II), где ζ) представляет собой СНО, где символы В², В³, В⁴, В⁵ и — имеют значения, определенные выше, и Ζ представляет собой водород, можно получить из соединений общей формулы (II), где О и Ζ вместе представляют собой кетогруппу (=0), когда символы взяты вместе со значением двойной связи, с использованием одного из способов, описанных в литературе для таких взаимодействий, такого как, например, путем взаимодействия с метоксиметилтрифенилфосфонийхлоридом в присутствии сильного основания, такого как, например, гидрид натрия или трет-бутоксид калия, с последующим кислотным гидролизом промежуточного метилененольного эфира; путем взаимодействия с триметилсульфонийиодидом или триметилсульфоксонийиодидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия, с последующей обработкой этератом трифторида бора; путем взаимодействия с метилтрифенилфосфонийиодидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия, с получением метиленового производного, которое при обработке бораном и перборатом натрия или щелочным раствором пероксида водорода дает гидроксиметильное производное, которое может быть окислено до желаемого карбоксальдегида при помощи одного из реагентов, описанных в литературе для таких окислений, такого как, например, иодоксибензойная кислота, периодинан Эе^-МаПш оксалилхлорид и триэтиламин, Сг0₃ в пиридине или в серной кислоте и ацетоне, хлорхромат пиридиния, дихромат пиридиния.

Соединения общей формулы (II), где О представляет собой гидрокси, где символы Ε², Ε³, Ε⁴, Ε⁵ и имеют значения, определенные выше, и Ζ представляет собой С]-С₆ линейную или разветвленную алкильную группу, можно получить из соединений общей формулы (II), где О и Ζ вместе представляют собой кетогруппу (=0), когда символы л* взяты вместе со значением двойной связи, с использованием одного из способов, описанных в литературе для таких взаимодействий, такого как, например, путем взаимодействия с соединением общей формулы С₁ -С₆ алкил Ме!Т, где Ме! представляет собой атом металла и Т может отсутствовать или представляет собой галоген или атом другого металла, в зависимости от степени окисления атома металла Ме!, такого как, например, Ь1, МдС1, МдВг, и СиЬг

Соединения общей формулы (II), где ζ) представляет собой ΝΗΒ⁸, где символы В², В³, В⁴, В⁵ и — имеют значения, определенные выше, Ε⁸ представляет собой водород и Ζ представляет собой С₁-С₆ линейную или разветвленную алкильную группу, можно получить из соединений общей формулы (II), где О представляет собой гидрокси, с использованием одного из способов, описанных в литературе для таких взаимодействий, такого как, например, путем взаимодействия с гидроциановой кислотой в присутствии сильной кислоты, такой как, например, серная кислота, с последующим гидролизом промежуточного формамида.

Соединения общей формулы (III)-(XV) являются коммерчески доступными, или их можно получить

- 18 015622 из коммерчески доступных соединений при помощи стандартных процедур.

Во всех указанных преобразованиях любая реакционноспособная группа, препятствующая реакции, может быть защищена, а затем у нее может быть удалена защита в соответствии с общепринятыми процедурами, описанными в органической химии (см., например, Τ.ν. Стееие апб Р.С.М. \УШк Рто!ес!1уе Сгоирк ίη Отдашс 8уп!1ек1к, 1. \УПеу & 8опк, 1пс., 3^гб Еб., 1999), которые хорошо известны специалистам в данной области.

Все указанные преобразования представлены только в качестве примеров общепринятых процедур, описанных в органической химии (см., например, 1. МатсЬ Абтапсеб Отдашс СйешШту, 1. \Убеу & 8опк, 1пс., 4¹¹' Еб., 1992), которые хорошо известны специалистам в данной области.

Соединения формулы (I), определенные выше, являются полезными средствами для лечения сердечно-сосудистых расстройств, таких как сердечная недостаточность и гипертензия. Более того, указанные соединения демонстрируют сродство и ингибируют ферментную активность Ν;ί. К⁺-АТФазы.

Поскольку, как было показано, соединения по настоящему изобретению обладают способностью антагонизирования молекулярных эффектов, индуцированных наномолярными концентрациями уабаина, на №-К-АТФазу, они будут эффективными для лечения заболеваний, вызванных гипертензивными эффектами эндогенного уабаина.

В соответствии с предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения заболевания, вызванные гипертензивными эффектами эндогенного уабаина, включают прогрессирование почечной недостаточности при аутосомальном доминантном поликистозном почечном заболевании (АИРКИ), преэкламптической гипертензии и протеинурии и прогрессирование почечной недостаточности у пациентов с аддуциновым полиморфизмом.

При аутосомальном доминантном поликистозном почечном заболевании (АИРКИ), образование и рост кист происходит в результате клеточной пролиферации и трансэпителиальной секреции жидкостей, вызывая прогрессивное ухудшение почечной функции и почечную недостаточность. У 1 из 1000 субъектов наблюдается АИРКИ, которое является первой генетической причиной почечной недостаточности. Почечная №-К-АТФаза имеет существенное значение для ионного транспорта и транспорта жидкостей в АИРКИ клетках, и было описано изменение ее локализации и функции в этой патологии (νίίκοη Р.И. е! а1. Ат. 1. Ра11ю1 2000; 156:253-268). Уабаин, ингибитор №-К-АТФазы, ингибирует секрецию жидкости в АИРКИ кистах (СтапШат 1.1. е! а1. I С1ш. 1пуек!. 1995; 95:195-202) при микромолярных концентрациях, и наоборот, при наномолярных концентрациях, которые являются аналогичными концентрациям циркулирующего эндогенного уабаина, уабаин стимулирует АИРКИ клеточную пролиферацию, но не влияет на рост нормальных клеток почек человека (Кдиуеп А.К е! а1. 2007; 18:46-57). Было продемонстрировано, что уабаин стимулирует АИРКИ пролиферацию путем связывания с №-К-АТФазой с высоким сродством и запуска активации пути МЕК-ЕВК (Кдиуеп А.К. е! а1. 2007; 18:46-57).

Преэклампсия представляет собой сильное истощающее гипертензивное расстройство при беременности, эффективное лечение которого еще не найдено. Были сообщения о повышенных уровнях циркуляции карденолидов и буфодиенолидов у преэкламптических пациентов и в моделях крыс с таким заболеванием (Ьорабп И.А. е! а1. 1. Нурейепк. 1999;17:1179-1187; Сгатек 8.У. е! а1. Ат. 1. Нурейепк. 1995; 8:5-11; Абай С’.И. е! а1. Ат. 1. №рйго1. 1996; 16:529-531). Имеющиеся в настоящее время данные говорят о том, что при преэклампсии повышенные концентрации в плазме ингибиторов №-К-АТФазы приводят к сужению сосудов и злокачественной гипертензии (Уи Н.У. е! а1. Ат. 1. №рйто1. 2005; 25:520-528). Недавно было обнаружено, что дигоксин-специфическое ЕаЬ (Дигибинд) снижает кровяное давление и повышает натриурез у преэкламптических пациентов (Ри11еп М.А. а1. 1РЕТ 2004; 310:319-325).

Связанная с гломерулосклерозом протеинурия возникает из-за нарушения щелевой пористой структуры, образованной подоцитными отростками в клубочках. В частности, белки щелевой мебраны, такие как нефрин, ΖΟ1, подоцин, синаптодопин и другие, в дополнение к их структурным функциям, участвуют в общих сигнальных путях, регулируемых Еуп, тирозинкиназой из семейства киназ 8тс (Вепхшд Т. 1. Ат. 8ос. №рЬго1 2004; 15:1382-1391). В последнее время ключевую роль в структуре щелевых пор приписывают β-аддуцину, цитоскелетному белку под контролем Еуп (Со!о1 Н ВВВС 2006; 346:600-605; 8Ыта Т. е! а1. 1ВС 2001; 276: 42233-42240). Было обнаружено, что аддуциновые полиморфизмы совместно с полиморфизмом АСЕ связаны с нарушением почечной функции у населения Европы и Китая (\Уапд ЕС. е! а1. 1. Мо1. Меб. 2004; 82:715-722; Аапд ЕС. е! а1. Ат. 1. К1бпеу Όίκ. 2001; 38: 1158-1168). Было описано, что ростафлуроксин и аналоги, как антагонисты эндогенного уабаина, способны оказывать антагонистическое действие в отношении молекулярного эффекта аддуцинового полиморфизма на сигнальную активность тирозинкиназы (Ееттапб1 М. е! а1. ЕВС, 2004; 279:33306-14; Ееттап е! а1. Ат. 1. РЬукю1 Веди1 2006; 290:В529-535; Ееттап Р. е! а1. Меб. НуроШек. 2007; 68:1307-1314).

Более того, соединения по настоящему изобретению обладают положительными инотропными характеристиками, как показано на примере медленной внутривенной инфузии находящимся под анестезией морским свинкам, в соответствии с Сет (Сет А. е! а1., 1. Меб. С1ет. 2000, 43, 2332), и обладают низкой токсичностью по сравнению со стандартными кардиотоническими стероидами, например дигоксином.

Фармацевтические композиции содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I) в качестве

- 19 015622 активного ингредиента, в количестве, обеспечивающем существенный терапевтический эффект. Композиции, охватываемые настоящим изобретением, являются абсолютно традиционными, и их получают способами, являющимися общепринятыми в фармацевтической промышленности, такими как, например, способы, проиллюстрированные в ВетшдФп'к РЬагтасеибса1 8с1еисе НапбЬоок, Маск РиЬ. Ν.Υ. - последнее издание. В соответствии с выбранным способом введения композиции могут находиться в твердой или жидкой форме, подходящей для перорального, парентерального или внутривенного введения. Композиции по настоящему изобретению содержат наряду с активным ингредиентом по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Это могут быть особенно полезные вспомогательные вещества для формулирования композиций, например солюбилизирующие вещества, диспергирующие вещества, суспендирующие вещества и эмульгаторы.

В соответствии с еще одной целью настоящего изобретения фармацевтические композиции содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента, в количестве, обеспечивающем существенный терапевтический эффект, не вызывая при этом сердечно-сосудистых побочных эффектов. Композиции, охватываемые настоящим изобретением, являются абсолютно традиционными, и их получают способами, являющимися общепринятыми в фармацевтической промышленности, такими как, например, способы, проиллюстрированные в ВетшдФп'к РЬагтасеибса1 8с1епсе НапбЬоок, Маск РиЬ. Ν.Υ. - последнее издание. В соответствии с выбранным способом введения композиции могут находиться в твердой или жидкой форме, подходящей для перорального, парентерального или внутривенного введения. Композиции по настоящему изобретению содержат наряду с активным ингредиентом по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Это могут быть особенно полезные вспомогательные вещества для формулирования композиций, например солюбилизирующие вещества, диспергирующие вещества, суспендирующие вещества и эмульгаторы.

Представленные ниже примеры более подробно иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1. (Е) Гидрохлорид 3-(4-пиперидил)оксииминоандростан-6,17-диона (Еаа).

К раствору дигидрохлорида 4-пиперидилоксиамин (Ш-а, получение 1, 100 мг) и №ьНРО₄-12Н₂О (380 мг) в воде (1,6 мл) добавляли раствор андростан-3,6,17-триона (160 мг) в ТГФ (3,2 мл). После выдерживания в течение 2 ч при комнатной температуре добавляли №1С1 (150 мг) и перемешивали в течение 15 мин. Смесь экстрагировали при помощи ТГФ (2x2 мл) и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (3x3 мл), сушили над №ь8О₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, СН₂С1₂:МеОН:NН₃ 9:1:0,1). К концентрированным фракциям добавляли раствор 5М НС1 в ЕЮАс. После разбавления при помощи ЕьО твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения Еаа (140 мг, 60%).

’Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆. м.д. от ТМ8): δ 8,68 (2Н, 2 ушир.), 4,17 (1Н, м), 3,15-2,90 (5Н, м), 2,601,10 (23Н, м), 0,79 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

Пример 2. (Е, Ζ) 3-(3-Азетидинил)оксииминоандростан-6,17-дионфумарат (ЕаЬ).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из андростан-3,6,17-триона (950 мг) и дигидрохлорида 3-азетидинилоксиамина (Ш-Ь, получение 2, 500 мг), получали указанное в заголовке соединение ЕаЬ (1,21 г, 80%) в виде белого твердого вещества.

’Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆. м.д. от ТМ8): δ 6,50 (2Н, с), 4,87 (1Н, м), 4,10-2,90 (5Н, м), 2,50-1,20 (19Н, м), 0,79 (6Н, с).

Пример 3. Гидрохлорид (Е) 3-[3-(В8)-пирролидинил]оксииминоандростан-6,17-диона (Еас).

Раствор дигидрохлорида 3-(В8)-пирролидинилоксиамина (Ш-с, получение 3, 227 мг) и андростан 3,6,17-триона (495 мг) в ТГФ:воде (2/1, 27 мл) перемешивали в течение 30 мин. Добавляли №С1 и перемешивали до тех пор, пока не происходило разделение двух фаз. После экстрагирования водного слоя при помощи ТГФ объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили и упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, СН₂С1₂: МеОН:NН₃ 9:1:0,1). К концентрированным фракциям добавляли 5М НС1 в ЕЮАс. После разбавления при помощи ЕьО твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения Еас (464 мг, 60%).

’Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆. м.д. от ТМ8): δ 9,59 (1Н, 2 ушир.), 9,41 (1Н, 2 ушир.), 4,74 (1Н, м), 3,80-2,90 (5Н, м), 2,60-1,20 (21Н, м), 0,78 (6Н, с).

Пример 4. Гидрохлорид (Ξ,Ζ) 3-[3-(8)-пирролидинил]оксииминоандростан-6,17-диона (Еаб).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из андростан-3,6,17-триона (605 мг) и дигидрохлорида 3-(8)-пирролидинилоксиамина (Ш-б, получение 4, 350 мг), получали указанное в заголовке соединение Еаб в виде белого твердого вещества из неочищенного продукта после выпаривания ТГФ, промывки остатка при помощи ЕЮАс и фильтрации (653 мг, 78%).

’Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆. м.д. от ТМ8): δ 9,23 (2Н, 2 ушир.), 4,74 (1Н, м), 3,30-2,90 (5Н, м), 2,60-

1,20 (21Н, м), 0,79 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

Пример 5. Гидрохлорид (Ξ,Ζ) 3-[3-(В)-пирролидинил]оксииминоандростан-6,17-диона (Еае).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из андростан-3,6,17-триона (1,00 г) и дигидрохлорида 3-(В)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5, 0,58 г), получали указанное в заголовке со

- 20 015622 единение Гае в виде белого твердого вещества из неочищенного продукта после выпаривания ТГФ, промывки остатка при помощи ЕЮАс и фильтрации (1,00 г, 72%).

¹Н-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-й₆, м.д. от ТМ8): δ 9,20 (2Н, 2 ушир.), 4,74 (1Н, м), 3,35-2,90 (5Н, м), 2,60-

1,20 (21Н, м), 0,79 (6Н, с).

Пример 6. Гидрохлорид (Е) 3-[3-(Я)-пирролидинил]оксииминоандростан-6,17-дион (ЕаГ).

Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3-(Я)-пирролидинил]оксииминоандростан-6,17-диона (Пае, пример 5, 650 мг) суспендировали в ЕЮАс (150 мл) и перемешивали в течение 3 ч. После фильтрации процедуру повторяли на твердом веществе с получением указанного в заголовке соединения ТаГ (300 мг, 46%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 9,20 (2Н, 2 ушир.), 4,74 (1Н, м), 3,30-2,90 (5Н, м), 2,60-

1,20 (21Н, м), 0,79 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

Пример 7. Гидрохлорид ^)-3-[3'-(Я)-пирролидинил]оксииминоандростан-6,17-диона П-ад).

Маточный раствор первой фильтрации, описанный в примере 6, упаривали досуха. Остаток растворяли в ЕЮН, фильтровали с использованием активированного угля и фильтрат упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения Тад (250 мг, 38%) в виде белого порошка.

¹Н-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 9,22 (2Н, 2 ушир.), 4,75 (1Н, м), 3,30-3,15 (6Н, м), 3,10 (1Н, м), 2,95 (1Н, м), 2,50-1,00 (18Н, м), 0,76 (3Н, с), 0,75 (3Н, с).

Пример 8. Гидрохлорид (Έ.Ζ) 3-[2-(Я)-пирролидинил]метоксииминоандростан-6,17-диона (Ч-аЕ).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из андростан-3,6,17-триона (100 мг) и дигидрохлорида 2-[(Я)-пирролидинил]метоксиамина (Ш-Г, получение 6, 150 мг), получали указанное в заголовке соединение ЕаЕ (130 мг, 57%) в виде белого твердого вещества.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 9,39 (1Н, 2 ушир.), 8,80 (1Н, 2 ушир.), 4,10 (2Н, м), 3,70 (1Н, м), 3,30-2,90 (3Н, м), 2,60-1,20 (23Н, м), 0,79 (6Н, с).

Пример 9. Гидрохлорид (Е^) 3-[2-(8)-пирролидинил]метоксииминоандростан-6,17-диона (Ч-ηί).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из андростан-3,6,17-триона (208 мг) и дигидрохлорида 2-[(8)-пирролидинил]метоксиамина (Ш-д, получение 7, 130 мг), получали указанное в заголовке соединение Мн (172 мг, 55%) в виде белого твердого вещества.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 9,56 (1Н, 2 ушир.), 8,75 (1Н, 2 ушир.), 4,11 (2Н, м), 3,68 (1Н, м), 3,30-2,90 (3Н, м), 2,60-1,20 (23Н, м), 0,79 (6Н, с).

Пример 10. Гидрохлорид (Е) 3-[3'-(Я,8)-пиперидинил]оксииминоандростан-6,17-диона (Ч-а.|).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из андростан-3,6,17-триона (100 мг) и дигидрохлорида 3-(Я8)-пиперидинилоксиамина (Ш-Е, получение 8, 50 мг), получали указанное в заголовке соединение Та] (110 мг, 76%) в виде белого твердого вещества.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 8,68 (2Н, 2 ушир.), 4,21 (1Н, м), 3,30-2,90 (5Н, м), 2,60-

1,20 (23Н, м), 0,79 (6Н, с).

Пример 11. Гидрохлорид (ΈΖ) 3-[3'-(8)-(1-метил)пирролидинил]оксииминоандростан-6,17-диона (Так).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из андростан-3,6,17-триона (100 мг) и дигидрохлорида 3-(8)-(1-метил)пирролидинилоксиамина (Ш-ί, получение 9, 62 мг), получали указанное в заголовке соединение Так (65 мг, 45%) в виде белого порошка.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 4,70-4,60 (2 ушир. 1Н), 3,30-2,90 (м, 1Н), 2,74 (с, 3Н), 2,50-1,20 (м, 25Н), 0,79 (с, 3Н), 0,77 (с, 3Н).

Пример 12. (Е) 3-[3'-(Я)-(1-Метил)пирролидинил]оксииминоандростан-6,17-дион (Еа1).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из андростан-3,6,17-триона (300 мг) и дигидрохлорида 3-(Я)-(1-метил)пирролидинилоксиамина (III-), получение 10, 190 мг), получали указанное в заголовке соединение ^а1 (384 мг, 85%) в виде бледно-желтого порошка.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 4,57 (1Н, м), 2,90 (1Н, дд), 2,60-1,00 (25Н, м), 2,19 (3Н, с), 0,78 (3Н, с), 0,76 (3Н, с).

Пример 13. (ΈΖ) 3-(3-(К)-Пирролидинил)оксиимино-5а-гидроксиандростан-17-онгемифумарат (Ч-аш).

Получали с выходом 65%, как описано в примере 1, и исходя из 5а-гидроксиандростан-3,17-триона (П-аа, получение 11) и дигидрохлорида 3-(Я)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, СНС1₃/МеОН/26% NН₄ОН 90/10/0,1). К концентрированным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления 1/1 смеси ЕЮАс/ЕьО осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения Таш.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 9,00 (3Н, 2 ушир.), 6,38 (2Н, с), 5,01 (1Н, с), 4,75 (0,5Н, с), 4,68 (0,5Н, с), 3,45-1,00 (27Н, м), 0,97 (1,5Н, с), 0,94 (1,5Н, с), 0,76 (1,5Н, с), 0,75 (1,5Н, с).

Пример 14. Гидрохлорид (ΈΖ) 3-[3-(К)-пирролидинил]оксиимино-6а-гидроксиандростан-17-она (Гаи).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 6а-гидроксиандростан-3,17-диона (278 мг) и дигидрохлорида 3-(Я)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5, 160 мг), получали указанное в заголовке соединение Таи в виде белого твердого вещества из неочищенного продукта после выпаривания ТГФ, промывки остатка при помощи ЕЮАс, содержащего 10% ЕЮН, и фильтрации (270 мг, 70%).

- 21 015622

Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-6₆, м.д. от ТМ8): δ 9,15 (2Н, 2 ушир.), 4,73 (1Н, м), 4,52 (1Н, д), 3,50-2,90 (6Н, м), 2,60-0,60 (21Н, м), 0,87 (1,5Н, с), 0,85 (1,5Н, с), 0,77 (3Н, с).

Пример 15. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3-(8)-пирролидинил]оксиимино-6а-гидроксиандростан-17-она (Гао).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 6а-гидроксиандростан-3,17-диона (209 мг) и дигидрохлорида 3-(8)-пирролидинилоксиамина (Ш-б, получение 4, 120 мг), получали указанное в заголовке соединение Гао в виде белого твердого вещества из неочищенного продукта после выпаривания ТГФ, промывки остатка при помощи ЕЮАс/5% ЕЮН и фильтрации (204 мг, 70%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-6₆, м.д. от ТМ8): δ 9,13 (2Н, 2 ушир.), 4,72 (1Н, м), 4,54 (1Н, д), 3,50-2,90 (6Н, м), 2,60-0,60 (21Н, м), 0,86 (1,5Н, с), 0,85 (1,5Н, с), 0,77 (3Н, с).

Пример 16. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3-(Я)-пирролидинил]оксиимино-17-оксоандростан-6а-илнитрата (Тар).

Получали с выходом 41%, как описано в примере 1, исходя из 3,17-диоксоандростан-6а-илнитрата (П-аЬ, получение 12) и дигидрохлорида 3-(Я)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5).

Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-6₆, м.д. от ΊΜδ): δ 8,96 (2Н, 2 ушир.), 4,99 (1Н, м), 4,74 (1Н, м), 3,40-2,90 (5Н, м), 2,45-0,74 (21Н, м), 0,99 (1,5Н, с), 0,98 (1,5Н, с), 0,80 (3Н, с).

Пример 17. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3-(К)-пирролидинил]оксиимино-6-метиленандростан-17-она (Гас.|).

Получали с выходом 75%, как описано в примере 1, исходя из 6-метиленандростан-3,17-диона (IIас, получение 13) и дигидрохлорида 3-(Я)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5).

Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-6₆, м.д. от ΊΜδ): δ 9,01 (2Н, 2 ушир.), 4,83 (0,5Н, м), 4,81 (0,5Н, ушир.с),

4,74 (1Н, м), 4,50 (1Н, м), 4,09 (2Н, м), 3,50-0,88 (26Н, м), 0,77 (3Н, с), 0,76 (3Н, с).

Пример 18. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3-(Я)-пирролидинил]оксиимино-6а-гидроксиметиландростан-17она (Гаг).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 6а-гидроксиметиландростан-3,17-диона (IIаб, получение 14, 260 мг) и дигидрохлорида 3-(Я)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5, 149 мг), получали указанное в заголовке соединение Гаг в виде белого твердого вещества из неочищенного продукта после промывки при помощи ΕΐΟАс и ΕΐηΟ и фильтрации (190 мг, 57%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-бб, м.д. от ТΜδ): δ 9,23 (2Н, 2 ушир.), 4,72 (1Н, м), 4,37 (1Н, т), 3,40-2,90 (7Н, м), 2,50-0,60 (22Н, м).

Пример 19. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3-(Я)-пирролидинил]оксиимино-6а-метоксиметиландростан-17она (Гак).

Получали с выходом 60%, как описано в примере 1, исходя из 6а-метоксиметиландростан-3,17диона (П-ае, получение 15) и дигидрохлорида 3-(Я)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, СН₂С1₂:ΜеΟН:NНз 9:1:0,1). Добавляли фумаровую кислоту к концентрированным фракциям с получением указанного в заголовке соединения Гак (0,43 г, 60%).

ΉΉΜΡ (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆, м.д. от ТΜ8): δ 9,00 (3Н, 2 ушир.), 6,40 (2Н, с), 4,71 (1Н, м), 3,34-2,90 (7Н, м), 3,22 (1,5Н, с), 3,21 (1,5Н, с), 2,44-0,59 (22Н, м), 0,88 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

Пример 20. Гидрохлорид (Ζ,Ε) 3-(3-(Я)-пирролидинилоксиимино)-6а-карбамоиландростан-17-она (Га1).

Получали с использованием таких же реакционных условий, как описано в примере 3, и исходя из 6а-карбамоиландростан-3,17-диона (П-аТ, получение 16, 500 мг) и дигидрохлорида 3-(Я)пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5, 262 мг). После 3 ч взаимодействия смесь концентрировали с получением твердого вещества, которое промывали кипящим ΕΐΟΛ^ Твердое вещество фильтровали с получением после сушки указанного в заголовке соединения ГОа! (440 мг, 65%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-бб, м.д. от ТΜδ): δ 7,57 (2Н, 2 ушир.), 7,38 (0,5Н, 2 ушир.), 7,31 (0,5Н, 2 ушир.), 6,92 (0,5Н, 2 ушир.), 6,78 (0,5Н, 2 ушир.), 4,62 (1Н, м), 2,98 (5Н, м), 2,45-0,63 (22Н, м), 0,89 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

Пример 21. Гидрохлорид (Ζ,Ε) 3-(3-(Я)-пирролидинилоксиимино)-6а-метоксикарбониландростан17-она (Гаи).

Получали с использованием таких же реакционных условий, как описано в примере 3, и исходя из 6а-метоксикарбониландростан-3,17-диона (П-ад, получение 17, 325 мг) и дигидрохлорида 3-(Я)пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5, 167 мг). После 1 ч взаимодействия смесь экстрагировали при помощи ТГФ. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ν-ΒδΟ.-ι и упаривали досуха. Полученное твердое вещество промывали при помощи Εΐ₂Ο и подвергали центрифугированию с получением после сушки указанного в заголовке соединения Гаи (326 мг, 74%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-бб, м.д. от ТΜδ): δ 8,88 (2Н, 2 ушир.), 4,72 (1Н, м), 3,61 (1,5Н, с), 3,60 (1,5Н, с), 3,37-3,05 (4Н, м), 2,99 (0,5Н, м), 2,74 (0,5Н, м), 2,46-0,70 (22Н, м), 0,91 (1,5Н, с), 0,90 (1,5Н, с), 0,78 (3Н, с).

Пример 22. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3-(Я)-пирролидинил]оксиимино-6(Ε)-гидроксииминоандростан- 22 015622

17-она (Пау).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 6-(Е)-гидроксииминоандростан-3,17-диона (П-аЬ, получение 18), 380 мг) и дигидрохлорида 3-(Я)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5, 250 мг), получали указанное в заголовке соединение Пау в виде белого твердого вещества после фильтрации из ТГФ (404 мг, 77%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б₆, м.д. от ΊΜδ): δ 10,56 (0,5Н, с), 10,52 (0,5Н, с), 9,25 (2Н, 2 ушир.), 4,74 (1Н, м), 3,40-3,00 (6Н, м), 2,50-1,00 (20Н, м), 0,78 (6Н, с).

Пример 23. (Е) 3-[3-(Я)-Пирролидинил]оксиимино-6а-метиландростан-17-онфумарат (Пам/).

Получали с выходом 84%, как описано в примере 1, исходя из 6а-метиландростан-3,17-диона (П-ац получение 19) и дигидрохлорида 3-(Я)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии ^1О₂, СНС1₃/МеОН/26% NН₄ΟН 90/10/1). К концентрированным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления 1/1 смеси Е!ОАс/Е!2О осадок растирали в порошок с Е!2О с получением указанного в заголовке соединения Па\у.

Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б₆, м.д. от ΊΜδ): δ 8,50 (3Н, 2 ушир.), 6,41 (2Н, м), 4,70 (1Н, м), 3,30-2,90 (5Н, м), 2,45-0,60 (22Н, м), 0,88 (3Н, с), 0,81 (3Н, с), 0,77 (3Н, с).

Пример 24. Гидрохлорид (Ζ) 3-[3-(Я)-пирролидинил]оксиимино-6а-метиландростан-17-она (Пах).

Получали с выходом 70%, как описано в примере 1, исходя из 6а-метиландростан-3,17-диона (П-ац получение 19) и дигидрохлорида 3-(Я)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5). Неочищенный продукт растворяли в Н₂О и подвергали сушке вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения Пах.

Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 9,03 (2Н, 2 ушир.), 4,73 (1Н, м), 3,30-3,02 (5Н, м), 2,450,56 (22Н, м), 0,87 (3Н, м), 0,84 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

Пример 25. Гидрохлорид (Έ,Ζ) 3-[3-(Я)-пирролидинил]оксиимино-6а-формамидоандростан-17-она (Пау).

Получали с выходом 70%, как описано в примере 1, исходя из 6а-формамидоандростан-3,17-диона (П-а_), получение 20) и дигидрохлорида 3-(Я)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5). Неочищенный продукт растворяли в Н2О и подвергали сушке вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения Пау.

Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 9,38 (3Н, 2 ушир.), 8,42-7,50 (2Н, м), 4,76 (0,5Н, м), 4,71 (0,5Н, м), 3,72 (1Н, м), 3,29-2,93 (5Н, м), 2,44-0,61 (21Н, м), 0,93 (1,5Н, с), 0,92 (1,5Н, с), 0,78 (3Н, с).

Пример 26. Гидрохлорид (Έ,Ζ) 3-[3-(Я)-пирролидинил]оксиимино-6-дифторметиленандростан-17она (Πηζ).

Получали с выходом 71%, как описано в примере 1, исходя из 6-дифторметиленандростан-3,17диона (П-ак, получение 21) и дигидрохлорида 3-(Я)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5). Неочищенный продукт растирали в порошок с Е!ОАс.

Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 9,10 (2Н, 2 ушир.), 4,70 (1Н, м), 3,20-2,90 (5Н, м), 2,450,80 (21Н, м), 0,89 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

Пример 27. Гидрохлорид (ΖΈ) 3-(3-(Я)-пирролидинилоксиимино)-6-(спироциклопропан)андростан17-она (ПЬа).

Получали с выходом 91%, как описано в примере 1, исходя из 6-(спироциклопропан)андростан3,17-диона (П-а1, получение 22) и дигидрохлорида 3-(Я)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5). Объединенные органические экстракты сушили над №^О₄, фильтровали и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения ПЬа.

Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 9,02 (2Н, 2 ушир.), 4,72 (1Н, м), 3,30-3,04 (4Н, м), 2,98 (0,5Н, м), 2,63 (0,5Н, м), 2,43-0,71 (21Н, м), 0,96 (1,5Н, с), 0,95 (1,5Н, с), 0,79 (3Н, с), 0,52 (1Н,м), 0,43 (1Н, м), 0,25 (1Н, м), 0,10 (1Н, м).

Пример 28. Гидрохлорид (Έ,Ζ) 3-[3'-(Я)-пирролидинил]оксиимино-6а-зтиниландростан-17-она (ПЬЬ).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 6а-зтиниландростан-3,17-диона (П-ат, получение 23, 80 мг) и дигидрохлорида 3-(Я)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5, 46 мг), получали указанное в заголовке соединение ^ЬЬ (128 мг, 90%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 8,98 (2Н, 2 ушир.), 4,75 (1Н, м), 3,30-2,90 (6Н, м), 2,490,85 (22Н, м), 0,88 (1,5Н, с), 0,87 (1,5Н, с), 0,79 (3Н, с).

Пример 29. Гидрохлорид (Έ,Ζ) 3-[3'-(Я)-пирролидинил]оксиимино-6а-(2-гидроксиэтил)андростан17-она (ПЬс).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 6а-(2-гидроксиэтил)андростан-3,17-диона (П-ап, получение 24, 310 мг) и дигидрохлорида-(Я)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5, 163 мг), получали указанное в заголовке соединение ПЬс (350 мг, 78%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 8,95 (2Н, 2 ушир.), 4,74 (1Н, ушир.с), 4,30 (1Н, т), 3,59-

3,20 (8Н, м), 3,15 (0,5Н, м), 3,00 (0,5Н, м), 2,45-0,60 (22Н, м), 0,89 (1,5Н, с), 0,88 (1,5Н, с), 0,76 (3Н, с).

- 23 015622

Пример 30. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(3'-(В)-пирролидинилоксиимино)-6-(Е)-метоксииминоандростан17-она Д-Ьб).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 6-(Е)-метоксииминоандростан-3,17-диона (П-ао, получение 25, 390 мг) и дигидрохлорида 3-(В)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5, 206 мг), получали указанное в заголовке соединение ^Ьб (363 мг, 70%) в виде белого порошка.

¹Н-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 9,05 (2 ушир. 2Н), 4,65-4,55 (ушир.с, 1Н), 3,77 (с, 1,5Н), 3,75 (с, 1,5Н), 3,30-3,00 (с, 7Н), 2,47-1,00 (м, 20Н), 0,81 (с, 3Н), 0,76 (с, 3Н).

Пример 31. (Έ,Ζ) 3-[3'-(8)-Пирролидинил]оксиимино-6-(Е)-метоксииминоандростан-17-онфумарат (ПЬе).

Получали с выходом 50%, следуя процедуре, описанной в примере 1, исходя из 6-(Е)метоксииминоандростан-3,17-диона (П-ао, получение 25, 400 мг) и дигидрохлорида 3-(8)пирролидинилоксиамина (Ш-б, получение 4, 210 мг). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, СНС1₃/МеОН/26% КН₄ОН 90/10/0,1). К концентрированным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления 1/1 смеси Е1ОАс/Е1₂О осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения ПЬе в виде белого порошка.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 6,41 (с, 2Н), 4,82-4,75 (м, 1Н), 3,75 (с, 1,5Н), 3,74 (с, 1,5Н), 3,30-2,90 (м, 7Н), 2,40-1,00 (м, 19Н), 0,76 (с, 3Н), 0,75 (с, 3Н).

Пример 32. Гидрохлорид (Е^) 3-[3'-(8)-(1-метил)пирролидинил]оксиимино-6-(Е)-метоксииминоандростан-17-она (ПЫ).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 6-(Е)-метоксииминоандростан-3,17-диона (П-ао, получение 25, 386 мг) и дигидрохлорида 3-(8)-(1-метил)пирролидинилоксиамина (Ш-ί, получение

9, 220 мг), получали указанное в заголовке соединение ПЬГ (220 мг, 41%) после сушки вымораживанием в виде белого порошка.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 4,80-4,60 (м, 1Н), 4,76 (с, 1,5Н), 4,75 (с, 1,5Н), 3,253,15 (дд, 0,5Н), 3,10-0,95 (дд, 0,5Н), 2,75 (ушир.с, 3Н), 2,40-1,00 (м, 25Н), 0,77 (с, 3Н), 0,75 (с, 3Н).

Пример 33. Гидрохлорид (Е^) 3-[3'-(В)-(1-метил)пирролидинил]оксиимино-(Е)-6-метоксииминоандростан-17-она П-Ьд).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 6-(Е)-метоксииминоандростан-3,17-диона (П-ао, получение 25, 365 мг) и дигидрохлорида 3 (В)-1-метилпирролидинилоксиамина (III-,), получение

10, 208 мг), получали указанное в заголовке соединение ПЬд (340 мг, 67%) в виде белого порошка.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 10,12 (2 ушир. 1Н), 4,80-4,60 (м, 1Н), 3,76 (с, 1,5Н),

3,75 (с, 1,5Н), 3,25-3,15 (дд, 0,5Н), 3,10-2,95 (дд, 0,5Н), 2,75 (с, 3Н), 2,45-1,00 (м, 25Н), 0,77 (с, 3Н), 0,76 (с, 3Н).

Пример 34. Гидрохлорид (Е^) 3-[3'-(В)-пирролидинил]оксиимино-5а-гидрокси-6-метиленандростан-17-она Д-ЬН).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 5а-гидрокси-6-метиленандростан-3,17диона (П-ар, получение 26, 500 мг) и дигидрохлорида 3-(В)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5, 280 мг), получали указанное в заголовке соединение БЬН (550 мг, 80%) в виде белого порошка.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 9,38 (2Н, 2 ушир.), 4,82 (1Н, ушир.с), 4,75 (1Н, ушир.с), 4,68 (1Н, ушир.с), 3,40-3,10 (6Н, м), 3,15 (0,5Н, м), 3,00 (0,5Н, м), 2,70-1,00 (18Н, м), 0,82 (3Н, с), 0,75 (3Н, с).

Пример 35. (Ζ) 3-[3'-(8)-Пирролидинил]оксиимино-5а-гидрокси-6-метиленандростан-17-онфумарат (ПЫ).

Указанное в заголовке соединение ПЫ получали, следуя процедуре, описанной в примере 1, исходя из 5а-гидрокси-6-метиленандростан-3,17-диона (П-ар, получение 26, 125 мг) и дигидрохлорида 3-(8)пирролидинилоксиамина (Ш-б, получение 4, 55 мг). Неочищенный продукт очищали при помощи флэшхроматографии (81О₂, СНС1₃/МеОН/26% КН₄ОН 90/10/0,1). К концентрированным менее полярным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления 1/1 смеси Е1ОАс/Е1₂О осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения !-Ь1 (64 мг, 40%) в виде белого порошка.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 6,41 (с, 2Н), 4,80 (1Н, ушир.с), 4,70 (2Н, м), 4,63 (1Н, ушир.с), 3,35-3,20 (6Н, м), 3,15 (1Н, м), 2,40-1,00 (18Н, м), 0,84 (3Н, с), 0,75 (3Н, с).

Пример 36. (Е) 3-[3'-(8)-Пирролидинил]оксиимино-5а-гидрокси-6-метиленандростан-17-онфумарат а-Ь]).

Выделяли из концентрированных более полярных фракций после флэш-хроматографии, описанной в примере 35. Добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления 1/1 смеси Е1ОАс/Е1₂О осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения !-Ь] (60 мг, 37%) в виде белого порошка.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 6,41 (с, 2Н), 4,78 (1Н, ушир.с), 4,70 (2Н, м), 4,60 (1Н, ушир.с), 3,35-3,15 (6Н, м), 3,02 (1Н, м), 2,70-1,00 (18Н, м), 0,82 (3Н, с), 0,75 (3Н, с).

- 24 015622

Пример 37. (Έ.Ζ) 3-[3'-(8)-Пирролидинил]оксиимино-5а-гидрокси-6-метиленандростан-17-онфумарат Д-Ьк).

Выделяли из неразделенных фракций флэш-хроматографии, описанной в примере 35. К концентрированным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МсОИ. После добавления 1/1 смеси ЕЮАс/ЕьО осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения ПЬк после сушки вымораживанием в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 6,61 (с, 2Η), 4,87 (0,5Η, ушир.с), 4,84 (0,5Η, ушир.с),

4,75 (2Η, м), 4,69 (0,5Η, ушир.с), 4,67 (0,5Η, ушир.с), 3,40-3,10 (6Η, м), 3,15 (0,5Η, м), 3,00 (0,5Η, м), 2,701,00 (18Η, м), 0,84 (1,5Η, с), 0,82 (1,5Η, с), 0,75 (3Η, с).

Пример 38. (Ζ) 3-[3'-(Β)-(1-Метил)пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-метиленандростан-17онфумарат (ПЬ1).

Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной в примере 1, исходя из 5а-гидрокси-6-метиленандростан-3,17-диона (П-ар, получение 26, 70 мг) и дигидрохлорида 3-(Β)-(1метил)пирролидинилоксиамина (III-,), получение 10, 42 мг). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, СΗС1₃/МеОΗ/26% NΗ₄ОΗ 90/10/0,1). К концентрированным менее полярным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МсОИ. После добавления 1/1 смеси ЕЮАс/ЕЦО осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения ^Ь1 (40 мг, 34%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 6,45 (с, 2Η), 4,82 (1Η, ушир.с), 4,68 (2Η, ушир.с), 4,58 (1Η, м), 3,30-3,20 (6Η, м), 3,15-3,08 (1Η, ушир.с), 2,80-1,10 (18Η, м), 2,26 (3Η, с), 0,82 (3Η, с), 0,76 (3Η, с).

Пример 39. (Е) 3-[3'-(Β)-(1-Метил)пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-метиленандростан-17онфумарат Д-Ьт).

Выделяли из концентрированных более полярных фракций после флэш-хроматографии, описанной в примере 38. Добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МсОИ. После добавления 1/1 смеси ЕЮАс/ЕьО осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения ЕЬт (64 мг, 55%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 6,45 (с, 2Η), 4,81 (1Η, ушир.с), 4,65 (1Η, ушир.с), 4,60 (2Η, м), 3,30-3,20 (6Η, м), 2,98-2,88 (1Η, м), 2,80-1,10 (18Η, м), 2,24 (3Η, с), 0,83 (3Η, с), 0,76 (3Η, с).

Пример 40. (Ζ) 3-[3'-(8)-(1-Метил)пирролидинил]оксиимино-5а-гидрокси-6-метиленандростан-17онфумарат Д-Ьп).

Указанное в заголовке соединение ЕЬп получали, следуя процедуре, описанной в примере 1, исходя из 5а-гидрокси-6-метиленандростан-3,17-диона (П-ар, получение 26, 100 мг) и дигидрохлорида 3-(8)-1метилпирролидинилоксиамина (Ш-ί, получение 9, 60 мг). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, СΗС1₃/МеОΗ/26% ΝΗ^Η 90/10/0,1). К концентрированным менее полярным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МсОИ После добавления 1/1 смеси ЕЮАс/ЕьО осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения ЕЬп (67 мг, 40%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 6,52 (2Η, с), 4,81 (1Η, ушир.с), 4,66 (1Η, ушир.с), 4,59 (2Η, м), 3,40-3,20 (6Η, м), 3,10-2,98 (1Η, м), 2,80-1,10 (18Η, м), 2,31 (3Η, с), 0,81 (3Η, с), 0,75 (3Η, с).

Пример 41. (Е) 3-[3'-(8)-(1-Метил)пирролидинил]оксиимино-5а-гидрокси-6-метиленандростан-17онфумарат Д-Ьо).

Выделяли из концентрированных более полярных фракций после флэш-хроматографии, описанной в примере 40. Добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МсОИ После добавления 1/1 смеси ЕЮАс/ЕьО осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения ЕЬо (70 мг, 41%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 6,51 (2Η, с), 4,82 (1Η, ушир.с), 4,67 (1Η, ушир.с), 4,61 (2Η, м), 3,40-3,20 (6Η, м), 3,05-3,00 (1Η, ушир.с), 2,90-1,10 (18Η, м), 2,32 (3Η, с), 0,79 (3Η, с), 0,74 (3Η, с).

Пример 42. Гидрохлорид (Έ,Ζ) 3-[3-(Β)-пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Е)-гидроксииминоандростан-17-она Д-Ьр).

Получали с выходом 77%, как описано в примере 1, исходя из 5а-гидрокси-6-(Е)гидроксииминоандростан-3,17-диона (И-ац, получение 27) и дигидрохлорида 3-(Β)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5). Объединенные органические экстракты сушили над №₂8О₄, фильтровали и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения ЕЬр.

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-аб, м.д. от ТМ8): δ 10,67 (0,5Η, с), 10,64 (0,5Η, с), 9,01 (2Η, 2 ушир.), 5,08 (0,5Η, с), 4,95 (0,5Η, с), 4,73 (1Η, м), 3,51-2,90 (6Η, м), 2,62-1,10 (19Η, м), 0,82 (3Η, с), 0,76 (3Η, с).

Пример 43. Гидрохлорид (ΈΖ) 3-[3-(8)-пирролидинил]оксиимино-5а-гидрокси-6-(Е)-гидроксииминоандростан-17-она Π-δς).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 5а-гидрокси-6-(Е)-гидроксииминоандростан-3,17-диона (И-ац, получение 27, 100 мг) и дигидрохлорида 3-(8)-пирролидинилоксиамина (IIIа, получение 4, 50 мг), получали указанное в заголовке соединение [-Ьс.) (90 мг, 68%) после сушки вымораживанием осажденного гидрохлорида в виде белого порошка.

- 25 015622

Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆, м.д. от ТМ8): δ 10,72 (0,5Н, ушир.с), 10,63 (0,5Н, ушир.с), 9,02 (2Н, 2 ушир.), 4,85 (1Н, ушир.с), 4,73 (1Н, ушир.с), 3,35-3,10 (6Н, м), 3,15 (1Н, м), 2,99 (1Н, м), 2,70-1,00 (17Н, м), 0,84 (1,5Н, с), 0,83 (1,5Н, с), 0,78 (3Н, с).

Пример 44. (Ζ) 3-[3'-(8)-(1-Метил)пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Е)-гидрокси-иминоандростан-17-онгемифумарат (ЕЬг).

Указанное в заголовке соединение ^сГ получали, следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 5α-гидрокси-6-(Ε)-гидроксииминоандростан-3,17-диона (П-ац, получение 27, 100 мг) и дигидрохлорида 3-(8)-(1 -метил)пирролидинилоксиамина (Ш-ί, получение 9, 55 мг). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (8ίΘ₂, СНС1₃/МеОН/26% НН₄ОН 90/10/1). К концентрированным менее полярным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН с последующим добавлением 1/1 смеси ЕЮАс/ЕьО. Осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения [-Ьг (70 мг, 48%) после сушки вымораживанием в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 10,62 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,00 (с, 1Н), 4,70-4,60 (м, 1Н), 3,20-1,00 (м, 25Н), 2,22 (с, 3Н), 0,80 (с, 3Н), 0,78 (с, 3Н).

Пример 45. (Е) 3-[3'-(8)-(1-Метил)пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Е)-гидрокси-иминоандростан-17-онфумарат (ЕЬк).

Выделяли из концентрированных более полярных фракций после флэш-хроматографии, описанной в примере 44. Добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН с последующим добавлением 1/1 смеси ЕЮАс/ЕьО. Осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения ^Ьк (50 мг, 32%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 10,62 (с, 1Н), 6,48 (с, 2Н), 5,00 (с, 1Н), 4,63-4,48 (м, 1Н), 3,20-1,00 (м, 25Н), 2,22 (с, 3Н), 0,82 (с, 3Н), 0,73 (с, 3Н).

Пример 46. (Ζ) 3-[3'-(Я)-(1-Метил)пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Е)-гидроксииминоандростан-17-онфумарат (ЕЬ!).

Указанное в заголовке соединение ЕЬ! получали, следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 5α-гидрокси-6-(Е)-гидроксииминоандростан-3,17-диона (П-ац, получение 27, 100 мг) и дигидрохлорида 3-(Я)-(1-метил)пирролидинилоксиамина (III-,), получение 10, 55 мг). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, СНС1₃/МеОН/26% НН₄ОН 90/10/1). К концентрированным менее полярным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН с последующим добавлением 1/1 смеси Е!ОАс/Е!2О. Осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения ЕЬ! (32 мг, 20%) после сушки вымораживанием в виде белого аморфного порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 10,58 (с, 1Н), 6,52 (с, 2Н), 5,20-5,10 (м, 1Н), 4,65-4,55 (м, 1Н), 3,20-1,00 (м, 25Н), 2,32 (с, 3Н), 0,82 (с, 3Н), 0,75 (с, 3Н).

Пример 47. (Е) 3-[3'-(Я)-(1-Метил)пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Е)-гидроксииминоандростан-17-онфумарат (ЕЬи).

Выделяли из концентрированных более полярных фракций после флэш-хроматографии, описанной в примере 46. Добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН с последующим добавлением 1/1 смеси Е!ОАс/Е!2О. Осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения ЕЬи (70 мг, 44%), в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-Ф, м.д. от ТМ8): δ 10,63 (с, 1Н), 6,51 (с, 2Н), 5,10 (ушир.с, 1Н), 4,65-4,55 (м, 1Н), 3,20-1,00 (м, 25Н), 2,32 (с, 3Н), 0,82 (с, 3Н), 0,78 (с, 3Н).

Пример 48. (Е,Ζ)-3-(3'-(8)-Пирролидинилоксиимино)-5α-гидрокси-6-(Е)-метоксииминоандростан17-онфумарат (ЕЬу).

Указанное в заголовке соединение ЕЬу получали с выходом 40%, следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 5α-гидрокси-6-(Е)-метоксииминоандростан-3,17-диона (П-аг, получение 28, 73 мг) и дигидрохлорида 3-(8)-пирролидинилоксиамина (Ш-ф получение 4, 37 мг). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, СНС1₃/МеОН/26% НН₄ОН 90/10/0,1). К концентрированным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления 1/1 смеси Е!ОАс/Е!₂О осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения IЬу в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-Ф, м.д. от ТМ8): δ 6,41 (с, 2Н), 5,35 (ушир.с, 0,5Н), 5,21 (ушир.с, 0,5Н), 4,70 (ушир.с, 1Н), 3,73 (с, 1,5Н), 3,71 (с, 1,5Н), 3,30-2,90 (м, 7Н), 2,41-1,00 (м, 18Н), 0,81 (с, 3Н), 0,72 (с, 3Н).

Пример 49. (Ή,Ζ) 3-[3'-(Я)-Пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Е)-метоксииминоандростан17-онфумарат (ЕЬ\у).

Получали с выходом 40%, следуя процедуре, описанной в примере 1, исходя из 5α-гидрокси-6-(Е)метоксииминоандростан-3,17-диона (П-аг, получение 28, 420 мг) и дигидрохлорида 3-(Я)пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5, 210 мг). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, СНС1₃/МеОН/26% НН₄ОН 90/10/0,1). К концентрированным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления 1/1 смеси

- 26 015622

ЕЮАс/ЕрО осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения ЕЬ\у после сушки вымораживанием в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆, м.д. от ТМ8): δ 6,41 (с, 2Н), 5,30-5,20 (ушир.с, 1Н), 4,76-4,65 (м, 1Н),

4,75 (с, 1,5Н), 4,65 (с, 1,5Н), 3,30-2,90 (м, 7Н), 2,42-1,00 (м, 18Н), 0,82 (с, 3Н), 0,73 (с, 3Н).

Пример 50. (Ζ) 3-[3'-(8)-(1-Метил)пирролидинил]оксиимино-5а-гидрокси-6-(Е)-метоксииминоандростан-17-онфумарат (ЕЬх).

Указанное в заголовке соединение ЕЬх получали, следуя процедуре, описанной в примере 1, исходя из 5а-гидрокси-6-(Е)-метоксииминоандростан-3,17-диона (П^г, получение 28, 100 мг) и дигидрохлорида 3-(8)-(1-метил)пирролидинилоксиамина (Ш-ί, получение 9, 55 мг). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, СНС1₃/МеОН/26% ЯН₄ОН 90/10/0,1). К концентрированным менее полярным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления 1/1 смеси Е1ОАс/Е1₂О осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения ЕЬх (49 мг, 30%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆, м.д. от ТМ8): δ 6,41 (2Н, с), 5,24 (1Н, 2 ушир.), 4,67 (1Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,15-2,75 (6Н, м), 2,43 (3Н, с), 2,65-1,00 (19Н, м), 0,83 (3Н, с), 0,75 (3Н, с).

Пример 51. (Е) 3-[3'-(8)-(1-Метил)пирролидинил]оксиимино-5а-гидрокси-6-(Е)-метоксииминоандростан-17-онфумарат (ЕЬу).

Выделяли из концентрированных более полярных фракций после флэш-хроматографии, описанной в примере 50. Добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления 1/1 смеси Е1ОАс/Е1₂О осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения ЕЬу (50 мг, 30%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆, м.д. от ТМ8): δ 6,41 (с, 2Н), 5,20 (1Н, 2 ушир.), 4,58 (1Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,15-2,75 (6Н, м), 2,33 (3Н, с), 2,60-1,10 (19Н, м), 0,83 (3Н, с), 0,75 (3Н, с).

Пример 52. (Ζ) 3-[3'-(К)-(1-Метил)пирролидинил]оксиимино-5а-гидрокси-6-(Е)-метоксииминоандростан-17-онфумарат (ЕЬ/).

Указанное в заголовке соединение ЕЬ/ получали, следуя процедуре, описанной в примере 1, исходя из 5а-гидрокси-6-(Е)-метоксииминоандростан-3,17-диона (П^г, получение 28, 70 мг) и дигидрохлорида 3-(К)-(1-метил)пирролидинилоксиамина (III-), получение 10, 37 мг). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, СНС1₃/МеОН/26% ЯН₄ОН 90/10/0,1). К концентрированным менее полярным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления 1/1 смеси Е1ОАс/Е1₂О осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения ЕЬ/ (40 мг, 36%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆, м.д. от ТМ8): δ 6,52 (с, 2Н), 5,18 (1Н, с), 4,58 (1Н, м), 3,74 (3Н, с), 3,30-3,20 (6Н, м), 3,15-3,02 (1Н, м), 2,80-1,10 (18Н, м), 2,24 (3Н, с), 0,82 (3Н, с), 0,76 (3Н, с).

Пример 53. (Е) 3-[3'-(К)-(1-Метил)пирролидинил]оксиимино-5а-гидрокси-6-(Е)-метоксииминоандростан-17-онфумарат (Ί-οα).

Выделяли из концентрированных более полярных фракций после флэш-хроматографии, описанной в примере 52. Добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления 1/1 смеси Е1ОАс/Е1₂О осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения I-са (56 мг, 50%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆, м.д. от ТМ8): δ 6,51 (с, 2Н), 5,28 (1Н, 2 ушир.), 4,62 (1Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,30-3,20 (6Н, м), 3,05-2,95 (1Н, м), 2,90-1,10 (18Н, м), 2,32 (3Н, с), 0,82 (3Н, с), 0,76 (3Н, с).

Пример 54. (Ξ,Ζ) 3-[3-(К)-Пирролидинил]оксииминоандростан-7,17-дионфумарат (ЕсЬ).

Получали с выходом 50%, как описано в примере 1, исходя из андростан-3,7,17-триона (Π-α5. получение 29) и дигидрохлорида 3-(К)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5).

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆, м.д. от ТМ8): δ 8,00 (3Н, 2 ушир.), 6,40 (2Н, с), 4,74 (1Н, м), 3,35-0,94 (26Н, м), 1,13 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

Пример 55. (Ξ,Ζ) 3-[3'-(8)-Пирролидинил]оксииминоандростан-7,17-дионфумарат (Есс).

Получали с выходом 82%, следуя процедуре, описанной в примере 1, исходя из андростан-3,7,17триона (Π-αχ, получение 29, 122 мг) и дигидрохлорида 3-(8)-пирролидинилоксиамина (Ш-й, получение 4, 75 мг). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, СНС1₃/МеОН/26% ЫН₄ОН 90/10/0,1). К концентрированным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления 1/1 смеси Е1ОАс/Е1₂О осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения 1-сс в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆, м.д. от ТМ8): δ 6,41 (с, 2Н), 5,75-5,65 (м, 1Н), 3,30-3,00 (м, 6Н), 2,952,80 (дд, 0,5Н), 2,75-2,60 (дд, 0,5Н), 2,45-1,05 (м, 19Н), 1,12 (с, 3Н), 0,78 (с, 3Н).

Пример 56. (Έ,Ζ) 3-[3-(К)-Пирролидинил]оксиимино-7(Е)-гидроксииминоандростан-17-онфумарат (Есй).

Получали с выходом 50%, как описано в примере 1, исходя из 7-(Е)-гидроксииминоандростан-3,17диона (Π-αΐ, получение 30) и дигидрохлорида 3-(К)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5).

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆, м.д. от ТМ8): δ 10,39 (0,5Н, с), 10,36 (0,5Н, с), 8,66 (3Н, 2 ушир.), 6,40

- 27 015622 (2Н, с), 4,66 (1Н, м), 3,20-2,78 (6Н, м), 2,45-0,83 (20Н, м), 1,01 (3Н, с), 0,80 (3Н, с).

Пример 57. (Ε,Ζ) 3-[3-(К)-Пирролидинил]оксиимино-7(Е)-метоксииминоандростан-17-онфумарат (Есе).

Получали с выходом 50%, как описано в примере 1, исходя из 7-(Е)-метоксииминоандростан-3,17диона (П-аи, получение 31) и дигидрохлорида 3-(К)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5).

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 8,00 (3Н, 2 ушир.), 6,40 (2Н, с), 4,69 (1Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,22-2,78 (6Н, м), 2,61-0,87 (20Н, м) 1,00 (3Н, с), 0,80 (3Н, с).

Пример 58. (Ε,Ζ) 3-[3'-(К)-Пирролидинил]оксиимино-7-(Е)-аллилоксииминоандростан-17-онфумарат (Ес£).

Получали с выходом 49%, как описано в примере 1, исходя из 7-(Е)-аллилоксииминоандростан-

3,17-диона (П-ау, получение 32, 270 мг) и дигидрохлорида 3-(К)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5, 133 мг). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂,

СНС1₃/МеОН/26% НН₄ОН 90/10/0,1). К концентрированным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления 1/1 смеси ЕЮЛс/ЕьО осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения ШсЕ в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 7,48 (1Н, ушир.с), 6,42 (2Н, с), 6,00-5,85 (1Н, м), 5,305,10 (2Н, м), 4,70 (1Н, ушир.с), 4,45 (2Н, д), 3,20-2,80 (6Н, м), 2,40-1,10 (20Н, м), 1,00 (3Н, с), 0,81 (3Н, с).

Пример 59. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3'-(К)-пирролидинил]оксиимино-7-метиленандростан-17-она (!-сд).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 7-метиленандростан-3,17-диона (П-ате, получение 33, 110 мг) и дигидрохлорида 3-(К)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5, 64 мг), получали указанное в заголовке соединение Есд (134 мг, 87%) в виде бледно-желтого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 8,91 (2Н, 2 ушир.), 4,72 (2Н, ушир.с), 4,67 (1Н, ушир.с), 3,30-3,15 (6Н, м), 3,00 (0,5Н, м), 2,85 (0,5Н, м), 2,45-1,00 (19Н, м), 1,00 (1,5Н, с), 0,99 (1,5Н, с), 0,81 (3Н, с).

Пример 60. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3'-(К)-пирролидинил]оксиимино-7а-гидроксиметиландростан-17она (Есй).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 7а-гидроксиметиландростан-3,17-диона (IIау, получение 34, 90 мг) и дигидрохлорида 3-(К)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5, 50 мг), получали указанное в заголовке соединение Есй (100 мг, 80%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 9,08 (2Н, 2 ушир.), 4,72 (1Н, м), 4,32 (1Н, м), 3,60-3,15 (8Н, м), 3,01 (0,5Н, м), 2,75 (0,5Н, м), 2,40-0,90 (20Н, м), 0,89 (1,5Н, с), 0,88 (1,5Н, с), 0,76 (3Н, с).

Пример 61. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3'-(К)-пирролидинил]оксиимино-7в-гидроксиметиландростан-17она (Ес1).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 7в-гидроксиметиландростан-3,17-диона (IIате, получение 34, 80 мг) и дигидрохлорида 3-(К)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5, 44 мг), получали указанное в заголовке соединение !-с1 (53 мг, 48%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 9,08 (2Н, 2 ушир.), 4,76 (1Н, м), 4,40 (1Н, м), 3,60-3,15 (8Н, м), 3,05 (0,5Н, м), 2,85 (0,5Н, м), 2,40-0,90 (20Н, м), 0,85 (3Н, с), 0,79 (3Н, с).

Пример 62. (Ξ,Ζ) 3-[3'-(К)-Пирролидинил]оксиимино-7а-гидроксиандростан-17-онфумарат (Ее)).

Получали с выходом 41%, как описано в примере 1, исходя из 7а-гидроксиандростан-3,17-диона (П-ах, получение 35, 210 мг) и дигидрохлорида 3-(К)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5, 120 мг). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, СНС1₃/МеОН/26% НН₄ОН 90/10/0,1). К концентрированным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления 1/1 смеси ΕΐΟΑс/Εΐ₂Ο осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения Ес] в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 6,42 (2Н, с), 4,62 (1Н, ушир.с), 4,32 (1Н, 2 ушир.), 3,75 (1Н, м), 3,15-2,90 (5Н, м), 2,40-1,00 (21Н, м), 0,85 (3Н, с), 0,72 (3Н, с).

Пример 63. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3'-(К)-пирролидинил]оксиимино-7а-метиландростан-17-она (Еск).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 7а-метиландростан-3,17-диона (П-ау, получение 36, 31 мг) и дигидрохлорида 3-(К)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5, 21 мг), получали указанное в заголовке соединение (40 мг, 93%) после сушки вымораживанием в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 8,94 (2Н, 2 ушир.), 4,72 (1Н, м), 3,50-3,10 (6Н, м), 3,01 (1Н, м), 2,40-0,99 (20Н, м), 0,92-0,83 (6Н, м), 0,79 (3Н, с).

Пример 64. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3'-(К)-пирролидинил]оксиимино-7в-метиландростан-17-она (Ес1).

Получали с выходом 92%, как описано в примере 1, исходя из 7в-метиландростан-3,17-диона (П-ах, получение 37, 512 мг) и дигидрохлорида 3-(К)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5, 282 мг). Органическую фазу экстрагировали при помощи ТГФ, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №₂8О₄, фильтровали и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения Шс1 в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 9,08 (2Н, 2 ушир.), 4,71 (1Н, м), 3,30-3,10 (6Н, м), 3,05

- 28 015622 (0,5Н, м), 2,78 (0,5Н, м), 2,40-0,90 (19Н, м), 0,99 (3Н, д), 0,82 (3Н, с), 0,78 (3Н, с), 0,80-0,70 (1Н, м). Пример 65. Гидрохлорид (Е) 3-[3'-(Ε)-пирролидинил]оксиимино-7β-метиландростан-17-она (Ест). Следуя процедуре, описанной в примере 65, и исходя из 7в-метиландростан-3,17-диона (П-аг, получение 37, 90 мг) и дигидрохлорида 3-(Ε)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5, 50 мг), получали указанное в заголовке соединение Ест (46 мг, 36%) после кристаллизации из Ме0Н/Е!0Ас в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМ80-й₆, м.д. от ТМ8): δ 8,94 (2Н, 2 ушир.), 4,72 (1Н, м), 3,50-3,10 (6Н, м), 3,01 (1Н, м), 2,40-0,95 (20Н, м), 0,98 (3Н, д), 0,84 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

Пример 66. Гидрохлорид (Ζ) 3-[3'-(Ε)-пирролидинил]оксиимино-7β-метиландростан-17-она (Есп).

Указанное в заголовке соединение Есп (50 мг, 40%) получали из маточного раствора примера 65 после упаривания, растирания остатка в порошок с Е!0Ас в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМ80-й₆, м.д. от ТМ8): δ 9,14 (2Н, 2 ушир.), 4,72 (1Н, м), 3,45-3,05 (6Н, м), 2,78 (1Н, м), 2,40-0,95 (20Н, м), 0,98 (3Н, д), 0,84 (3Н, с), 0,79 (3Н, с).

Пример 67. Гидрохлорид (Ζ,Ε) 3-(3'-(Ε)-пирролидинилоксиимино)-7-(спироциклопропан)андростан-17-она (Есо).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 7-(спироциклопропан)андростан-3,17-диона (П-Ьа, получение 38, 55 мг) и дигидрохлорида 3-(Ε)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5, 30 мг), получали указанное в заголовке соединение Есо (61 мг, 80%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМ80-й₆, м.д. от ТМ8): δ 9,02 (2Н, 2 ушир.), 4,71 (1Н, м), 3,30-3,15 (6Н, м), 3,05 (0,5Н, м), 2,70 (0,5Н, дд), 2,42-0,84 (19Н, м), 0,93 (1,5Н, с), 0,92 (1,5Н, с), 0,80 (3Н, с), 0,75-0,70 (2Н, м), 0,62 (1Н, м), 0,34 (1Н, м).

Пример 68. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3'-(Ε)-пирролидинил]оксиимино-7α-формамидоандростан-17-она (Еср).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 7а-формамидоандростан-6,17-диона (П-2 ушир. получение 39, 70 мг) и дигидрохлорида 3-(Ε)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5, 40 мг), получали указанное в заголовке соединение Еср (73 мг, 77%) после центрифугирования в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМ80-й₆, м.д. от ТМ8): δ 9,15 (2Н, 2 ушир.), 8,12 (1Н, м), 7,98 (1Н, м), 4,73 (1Н, м), 4,05 (1Н, м), 3,30-3,10 (6Н, м), 3,05 (0,5Н, м), 2,70 (0,5Н, м), 2,40-1,00 (19Н, м), 0,90 (1,5Н, с), 0,89 (1,5Н, с), 0,79 (3Н, с).

Пример 69. Гидрохлорид (Е) 3-[3'-(Ε)-пирролидинил]оксиимино-7α-метоксикарбониландростан-17она (Есф.

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 7а-метоксикарбониландростан-3,17-диона (П-Ьс, получение 40, 60 мг) и дигидрохлорида 3-(Ε)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5, 30 мг), получали указанное в заголовке соединение Есс.| (26 мг, 32%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМ80-а₆, м.д. от ТМ8): δ 8,99 (2Н, 2 ушир.), 4,71 (1Н, м), 3,57 (3Н, с), 3,35-3,20 (6Н, м), 3,15 (1Н, м), 3,05 (1Н, м), 2,74 (1Н, м), 2,40-0,95 (18Н, м), 0,89 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

Пример 70. Гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(3'-(Ε)-пирролидинилоксиимино)-6-(Ε)-гидроксиимино-7αгидроксиандростан-17-она (!-сг).

Следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 6-(Е)-гидроксиимино-7а-гидроксиандростан-3,17-диона (П-Ьй, получение 41, 83 мг) и дигидрохлорида 3-(Ε)-пирролидинилоксиамина (IIIе, получение 5, 48 мг), получали указанное в заголовке соединение Есг (75 мг, 66%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМ80-й₆, м.д. от ТМ8): δ 10,72 (0,5Н, ушир.с), 10,63 (0,5Н, ушир.с), 9,02 (2Н, 2 ушир.), 5,17 (1Н, д), 5,02 (1Н, ушир.с), 4,73 (1Н, ушир.с), 3,35-3,10 (6Н, м), 3,15 (1Н, м), 2,99 (1Н, м), 2,701,00 ( 16Н, м), 0,89 (3Н, с), 0, 88 (3Н, с).

Пример 71. (Ξ,Ζ) 3-[3'-(Ε)-Пирролидинил]оксиимино-6α-гидроксиметиландростан-7,17-дионфумарат (Еск).

Получали с выходом 67%, как описано в примере 1, и исходя из 6а-гидроксиметиландростан-

3,7,17-триона (П-Ье, получение 42) и дигидрохлорида 3-(Ε)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (8ί0₂, СНС1₃/Ме0Н/26% МН₄0Н 90/10/0,1). К концентрированным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в Ме0Н. После добавления 1/1 смеси Е!0Ас/Е!₂0 осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения Ес§ в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМ80-Й6, м.д. от ТМ8): δ 6,41 (2Н, с), 4,69 (1Н, м), 4,18 (1Н, 2 ушир.), 3,70-3,00 (8Н, м), 2-80-1,00 (19Н, м), 1,15 (3Н, с), 0,79 (3Н, с).

Пример 72. (Ε,Ζ) 3-[3'-(Ε)-(1-Метил)пирролидинил]оксиимино-6α-гидроксиметил-андростан-7,17дионфумарат (Ес!).

Получали с выходом 57%, как описано в примере 1, и исходя из 6а-гидроксиметиландростан-

3,7,17-триона (П-Ье, получение 42) и дигидрохлорида 3-(Ε)-(1-метил)пирролидинилоксиамина (III-,), по

- 29 015622 лучение 10). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (8ίΘ₂, СНС1₃/МеОН/26% ΝΗ₄ΟΗ 90/10/0,1). К концентрированным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления 1/1 смеси ΕΐΟΛο/Εΐ_;Ο осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения Ι-с! в виде белого твердого вещества.

'Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-Φ, м.д. от ТМ8): δ 6,56 (2Н, с), 4,62 (1Н, м), 4,17 (1Н, 2 ушир.), 3,70-3,30 (8Н, м), 3,22-3,12 (1Н, м), 3,06-2,92 (1Н, м), 2,37 (1,5Н, с), 2,35 (1,5Н, с), 2,90-1,00 (17Н, м), 1,17 (1,5Н, с), 1,16 (1,5Н, с), 0,78 (3Н, с).

Пример 73. (Ε,Ζ) 3-[3'-(8)-(1-Метил)пирролидинил]оксиимино-6а-гидроксиметиландростан-7,17дионфумарат (1-си).

Получали с выходом 72%, как описано в примере 1, и исходя из 6а-гидроксиметиландростан-3,7, 17-триона (П-Ье, получение 42) и дигидрохлорида 3-(8)-(1-метил)пирролидинилоксиамина (ΙΙΙ-ί, получение 9). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (8ίΟ₂, СНС1₃/МеОН/26% ИН₄ОН 90/10/0,1). К концентрированным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления 1/1 смеси ΕΐΟΑс/Εΐ₂Ο осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения Ι-си в виде белого твердого вещества.

'Н-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-б.. м.д. от ТМ8): δ 6,55 (2Н, с), 4,62 (1Н, м), 4,18 (1Н, 2 ушир.), 3,70-3,30 (8Н, м), 3,20-3,10 (1Н, м), 3,05-2,95 (1Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,80-1,00 (17Н, м), 1,16 (3Н, с), 0,79 (3Н, с).

Пример 74. Гидрохлорид 3в-(3-(К,8)-пиперидинилкарбонилокси)андростан-6,17-диона (Ι-су).

К раствору 3 β-[(Κ,8)-(1 -трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-ил) карбонилокси] андростан-6,17-диона (П-Ь£, получение 43, 49 мг) в ΕΐΟΑс (0,6 мл) при 0°С добавляли 5н. раствор НС1 в ΕΐΟΑс (0,85 мл). После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре раствор упаривали и остаток растирали в порошок с Εΐ₂Ο с получением указанного в заголовке соединения Ι-су (21 мг, 50%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆. м.д. от ТМ8): δ 8,84 (1Н, 2 ушир.), 8,56 (1Н, 2 ушир.), 4,61 (1Н, м), 3,50-1,20 (29Н, м), 0,78 (3Н, с), 0,69 (3Н, с).

Пример 75. Гидрохлорид 3в-(4-пиперидинилкарбонилокси)андростан-6,17-диона (Ι-сте).

Получали с выходом 61%, как описано в примере 29, исходя из 3в-(№(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илкарбонилокси)андростан-6,17-диона (ΙΙ-Ьд, получение 44).

Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆. м.д. от ТМ8): δ 8,90 (1Н, 2 ушир.), 8,80 (1Н, 2 ушир.), 4,62 (1Н, м), 3,50-1,20 (29Н, м), 0,78 (3Н, с), 0,69 (3Н, с).

Пример 76. Гидрохлорид 3в-(3-азетидинкарбонилокси)андростан-6,17-диона (Ι-сх).

Получали с выходом 30%, как описано в примере 29, исходя из 3в-(№(третбутоксикарбонил)азетидин-3-илкарбонилокси)андростан-6,17-диона (ΙΙ-ЬН, получение 45).

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 8,95 (2Н, 2 ушир.), 4,64 (1Н, м), 4,2-1 (25Н, м), 0,78 (3Н, с), 0,69 (3Н, с).

Пример 77. 3в-(3-(К,8)-Пирролидинилкарбонилокси)андростан-6,17-дионфумарат (Ι-су).

Получали с выходом 50%, как описано в примере 29, исходя из 3в-(№(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-(К,8)-илкарбонилокси)андростан-6,17-диона (ΙΙ-Ы, получение 46). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (8ίΟ₂, СНС1₃/МеОН/26% NΗ₄ΟΗ 90/10/1). К концентрированным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН с последующим добавлением 1/1 смеси ΕΐΟΑс/Εΐ₂Ο. Осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения Ι-су.

Ή-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-б... м.д. от ТМ8): δ 8,00 (3Н, 2 ушир.) 6,43 (2Н, с), 4,60 (1Н, м), 3,30-2,90 (5Н, м), 2,45-1,13 (22Н, м), 0,78 (3Н, с), 0,69 (3Н, с).

Пример 78. 3в-(2-(К,8)-Морфолинилкарбонилокси)андростан-6,17-дионфумарат (Ι-сх).

Получали с выходом 54%, как описано в примере 32, исходя из 3в-(№(третбутоксикарбонил)морфолин-2-(К,8)-илкарбонилокси)андростан-6,17-диона (П-Ь], получение 47).

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-бб, м.д. от ТМ8): δ 8,00 (3Н, 2 ушир.), 6,43 (2Н, с), 4,63 (1Н, м), 4,09 (1Н, м), 3,79 (1Н, м), 3,50-2,60 (5Н, м), 2,45-1,14 (20Н, м), 0,78 (3Н, с), 0,69 (3Н, с).

Пример 79. Дигидрохлорид 3в-(2-(К,8)-пиперазинилкарбонилокси)андростан-6,17-диона (Ι-ба).

Получали с выходом 80%, как описано в примере 29, исходя из 3в-(НИ-бис(третбутоксикарбонил)пиперазин-2-(К,8)-илкарбонилокси)андростан-6,17-диона (ΙΙ-Ьк, получение 48).

Ή-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-б... м.д. от ТМ8): δ 8,56 (4Н, 2 ушир.), 4,75 (1Н, м), 4,53 (1Н, м), 3,70-3,10 (6Н, м), 2,60-1,15 (20Н, м), 0,78 (3Н, с), 0,71 (3Н, с).

Пример 80. 3а-[3-(К8)-Пирролидинилтио]-6-метиленандростан-17-онфумарат (Ι-бЬ).

К перемешиваемому раствору 3а-меркаш'о-6-метиленандростан-17-она (ΙΙ-Ы, получение 49) (100 мг) в безводном ДМФА (2 мл) добавляли NаΗ 60% в масле (30 мг) при 0°С. Через 5 мин раствор (К8) 3бромпирролидингидрохлорида (получение 64, 60 мг) в ДМФА (1 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин при комнатной температуре. Через 2 ч добавляли 5% раствор NаΗ₂ΡΟ₄. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали при помощи ΕίΟΛα Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Να₂8Ο.·ι и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш

- 30 015622 хроматографии (81О₂, СН₂С1₂/МеОН/ИН₃ 93/7/0,7). К концентрированным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления ΕίΟΛο осадок отфильтровывали с получением 0,10 г (62%) указанного в заголовке соединения МЬ в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 9,01 (2Н, 2 ушир.), 6,42 (2Н, с), 4,78 (1Н, м), 4,73 (1Н, м), 4,38 (1Н, м), 3,57 (1Н, м), 3,30-3,10 (6Н, м), 2,45-0,95 (20Н, м), 0,76 (3Н, с), 0,63 (3Н, с).

Пример 81. 3а-[3-(К8)-Пирролидинилтио]андростан-6,17-дионфумарат (Мс).

Следуя процедуре, описанной в примере 80, и исходя из 3а-меркаптоандростан-6,17-диона (П-Ьт, получение 50) (200 мг), 3а-[3-(К8)-пирролидинилтио]андростан-6,17-дионфумарат получали из неочищенного продукта путем добавления фумаровой кислоты (58 мг) и промывки осадка при помощи ШОАс с получением 130 мг (выход 60%).

Ή-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с1₆. м.д. от ТМ8): δ 6,42 (2Н, с), 4,69 (1Н, м), 3,57 (1Н, м), 3,30-3,10 (6Н, м), 2,45-0,95 (20Н, м), 0,76 (3Н, с), 0,63 (3Н, с).

Пример 82. 3α-[3-(К8)-Пирролидинилтио]-6-(Ε)-гидроксииминоандростан-17-онфумарат (Ма).

Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 3а-[3-(К8)-пирролидинилтио]андростан-6,17-дионфумарата (Мс, пример 81, 115 мг) и гидроксиламингидрохлорида (20 мг). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (8гО₂, СН₂С1₂/МеОН/ИН₃ 9/1/0,1). К концентрированным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления ШОАс осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения Ма в виде белого твердого вещества с выходом 65%.

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 10,72 (1Н, ушир.с), 6,42 (1Н, м), 4,69 (1Н, м), 3,57 (1Н, м), 3,30-3,10 (6Н, м), 2,40-0,95 (20Н, м), 0,76 (3Н, с), 0,63 (3Н, с).

Пример 83. 3а-[2-(Пирролидин-3-(8)-ил)-^)-винил]андростан-6,17-дионформиат (Ме).

Раствор 3а-[1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-(8)-ил)-^)-винил]андростан-6,17-диона (П-Ьп, получение 51, 110 мг) в муравьиной кислоте (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли 15 мл дистиллированной воды и полученную смесь подвергали сушке вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения Ме в виде белого твердого вещества, с выходом 95%.

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-аб, м.д. от ТМ8): δ 9,01 (2Н, 2 ушир.), 5,82 (1Н, т), 5,25 (1Н, т), 3,55-3,05 (4Н, м), 3,00-2,05 (7Н, м), 2,00-1,10 (17Н, м), 0,86 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

Пример 84. 3а-[2-(Пирролидин-3-(К)-ил)-^)-винил]андростан-6,17-дионформиат (МГ).

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 93%, как описано в примере 83, исходя из 3α[1-(грет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-(К)-ил)-(Ζ)-винил]андростан-6,17-диона (П-Ьс, получение 53).

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-аб, м.д. от ТМ8): δ 8,99 (2Н, 2 ушир.), 5,80 (1Н, т), 5,20 (1Н, т), 3,55-3,05 (4Н, м), 3,00-2,05 (7Н, м), 2,00-1,10 (17Н, м), 0,85 (3Н, с), 0,77 (3Н, с).

Пример 85. 3а-[2-(Пиперидин-4-ил)-^)-винил]андростан-6,17-дионформиат (Мд).

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 90%, как описано в примере 83, исходя из 3а-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-^)-винил]андростан-6,17-диона (получение 55, П-Ьр).

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 8.98 (2Н, 2 ушир.), 5,74 (1Н, т), 5,19 (1Н, т), 4,20-3,95 (2Н, м), 3,00-1,05 (28Н, м), 0,85 (3Н, с), 0,77 (3Н, с).

Пример 86. 3а-[2-(Азетидин-3-ил)-^)-винил]андростан-6,17-дионформиат (М11).

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 70%, как описано в примере 83, исходя из 3а-[1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-^)-винил]андростан-6,17-диона (получение 57, Π-δς).

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 8.99 (2Н, 2 ушир.), 5,82 (1Н, т), 5,65 (1Н, т), 4,15-3,95 (2Н, м), 3,65-3,45 (3Н, м), 2,60-1,10 (21Н, м), 0,86 (3Н, с), 0,77 (3Н, с).

Пример 87. ^)-3-[3-(8)-Пирролидинил]оксиимино-6а-гидроксиметиландростан-7,17-дионфумарат (Мг).

3,7,17-триона (П-Ье, получение 42) и дигидрохлорида 3-(8)-пирролидинилоксиамина (ПМ, получение 4). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (8гО₂, СНС1₃/МеОН/26% ИН₄ОН 90/10/0,1). К концентрированным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления ГьО осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения Μί с выходом 35% в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 9,02 (2Н, 2 ушир.), 6,41 (2Н, с), 4,69 (1Н, м), 4,25 (1Н, т), 3,55 (2Н, м), 3,32-3,10 (6Н, м), 2,51 (2Н, м), 2,10 (1Н, м), 1,90-1,10 (16Н, м), 0,95 (3Н, с), 0,80 (3Н, с).

Пример 88. (Ε)-3-[3-(8)-Пирролидинил]оксиимино-6α-гидроксиметиландростан-7,17-дионфумарат (т-аз).

Указанное в заголовке соединение получали из вторых фракций из колонки, описанных в примере 87. К концентрированным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН. После добавления ГЕО осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения М) с выходом 40% в виде белого твердого вещества.

- 31 015622 ’Н-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 9,01 (2Н, 2 ушир.), 6,42 (2Н, с), 4,69 (1Н, м), 4,25 (1Н, т), 3,55 (2Н, м), 3,30-3,05 (6Н, м), 2,51 (2Н, м), 2,10 (1Н, м), 1,90-1,10 (16Н, м), 0,95 (3Н, с), 0,80 (3Н, с).

Пример 89. Гидрохлорид (Έ.Ζ) 3-[3-(В)-пирролидинил]оксиимино-6α-гидроксиметил-7α-гидроксиандростан-17-она (Ебк).

Получали, как описано в примере 1, и исходя из 6α-гидроксиметил-7α-гидроксиандростан-3,17диона (Π-Ьг, получение 59) (280 мг) и дигидрохлорида 3-(В)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5) (150 мг). После выдерживания в течение 2 ч при комнатной температуре добавляли №1С1 и перемешивали в течение 15 мин. Смесь экстрагировали при помощи ТГФ (3х) и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №₂8О₄ и фильтровали. Твердое вещество, осажденное из фильтрата, подвергали центрифугированию, промывали смесью АсОЕ!/1РгОН 9:1 с получением указанного в заголовке соединения Ебк с выходом 55%.

’Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 8,99 (2Н, 2 ушир.), 4,69 (1Н, м), 4,35 (1Н, т), 4,26 (1Н, д), 3,86 (1Н, м), 3,40 (2Н, т), 3,25-3,00 (6Н, м), 2,40-1,10 (19Н, м), 1,00 (3Н, с), 0,84 (3Н, с).

Пример 90. Гидрохлорид (Έ,Ζ) 3-[3-(8)-пирролидинил]оксиимино-6α-гидроксиметил-7αгидроксиандростан-17-она (Еб1).

Получали с выходом 61%, как описано в примере 89, и исходя из 6α-гидроксиметил-7αгидроксиандростан-3,17-диона (Π-Ьг, получение 59) (280 мг) и дигидрохлорида 3-(8)пирролидинилоксиамина (Ш-б, получение 4) (150 мг), в виде белого порошка.

’Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 9,02 (2Н, 2 ушир.), 4,69 (1Н, м), 4,35 (1Н, т), 4,26 (1Н, д), 3,86 (1Н, м), 3,40 (2Н, т), 3,20-3,00 (6Н, м), 2,40-1,10 (19Н, м), 1,01 (3Н, с), 0,82 (3Н, с).

Пример 91. Гидрохлорид (Έ,Ζ) 3-[3-(В)-пирролидинил]оксиимино-7α-метоксиметиландростан-17она (Ебт).

Получали с выходом 80%, как описано в примере 1, и исходя из 7α-метоксиметиландростан-3,17диона (П-Ьк, получение 60) (200 мг) и дигидрохлорида 3-(В)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5) (115 мг) в виде белого порошка.

’Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 9,01 (2Н, 2 ушир.), 4,69 (1Н, м), 3,35 (3Н, с), 3,28-3,00 (8Н, м), 2,53-0,75 (21Н, м), 1,10 (3Н, с), 0, 90 (3Н, с).

Пример 92. (Ξ,Ζ) 3-[3-(В)-Пирролидинил]оксиимино-7α-метоксиандростан-17-онфумарат (Ебп).

Получали с выходом 75%, как описано в примере 1, и исходя из 7α-метоксиандростан-3,17-диона (П-Ы, получение 61) (150 мг) и дигидрохлорида 3-(В)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5) (110 мг), в виде белого порошка.

’Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 8,99 (2Н, 2 ушир.), 6,42 (2Н, с), 4,69 (1Н, м), 3,35 (3Н, с), 3,20-3,00 (6Н, м), 2,58-1,00 (21Н, м), 0,96 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

Пример 93. Гидрохлорид (Ξ,Ζ) 3-[3-(В)-пирролидинил]оксииминоандростан-6α,17β-диола (Ебо).

Получали с выходом 85%, как описано в примере 1, и исходя из 6α,17β-дигидроксиандростан-3-она (получали, как описано в ЕР 0825197 В1, 100 мг) и дигидрохлорида 3-(В)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5) (60 мг) в виде белого порошка.

’Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 9,01 (2Н, 2 ушир.), 4,69 (1Н, м), 4,30-4,20 (2Н, м), 3,703,50 (2Н, м), 3,35-3,10 (6Н, м), 2,50-1,00 (20Н, м), 0,96 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

Пример 94. Гидрохлорид (Έ,Ζ) 3-[3'-(В)-пирролидинил]оксиимино-6в-гидроксиандростан-17-она (Iбр).

Получали с выходом 80%, как описано в примере 1, и исходя из 6в-гидроксиандростан-3,17-диона (100 мг) и дигидрохлорида 3-(В)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5) (60 мг) в виде белого порошка.

’Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 9,02 (2Н, 2 ушир.), 4,69 (1Н, м), 4,34 (1Н, д), 3,75 (1Н, м), 3,35-3,10 (6Н, м), 2,50-1,00 (20Н, м), 0,96 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

Пример 95. (Έ,Ζ) 3-[3'-(В)-(1-Метил)пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Е)-гидроксииминоандростан-17-онфумарат (Ебс.|).

Получали с выходом 65%, как описано в примере 1, и исходя из 5α-гидрокси-6-(Е)гидроксииминоандростан-3,17-диона (И-ац, получение 27) (100 мг) и дигидрохлорида 3-(В)-(1метил)пирролидинилоксиамина (III-,), получение 10) (60 мг) в виде белого порошка.

’Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 10,71 (1Н, ушир.с), 6,41 (2Н, с), 5,28 (1Н, 2 ушир.), 4,69 (1Н, м), 3,37-3,10 (7Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,25-1,10 (18Н, м), 0,85 (3Н, с), 0,74 (3Н, с).

Пример 96. (Ζ) 3-[3-(В)-Пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Е)-гидроксииминоандростан-17онфумарат (Ебг).

Указанное в заголовке соединение Ебг получали, следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 5α-гидрокси-6-(Е)-гидроксииминоандростан-3,17-диона (И-ац, получение 27, 3 г) и дигидрохлорида 3-(В)-пирролидинилоксиамина (Ш-е, получение 5, 1,7 г). Неочищенный продукт (смесь 70/30 Е/Ζ изомеров) очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, СН₂С1₂/МеОН/26% NН₄ОН 90/10/1). К концентрированным менее полярным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в

- 32 015622

МеОН с последующим добавлением 1/1 смеси ΕΐΟΆε/Εΐ₂Ο. Осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения Ι-άτ с выходом 32%.

’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆, м.д. от ТМ8): δ 10,67 (1Н, с), 9,01 (2Н, 2 ушир.), 6,41 (2Н, с), 5,08 (0,5Н, с), 4,95 (0,5Н, с), 4,73 (1Н, м), 3,51-2,90 (6Н, м), 2,62-1,10 (19Н, м), 0,82 (3Н, с), 0,76 (3Н, с).

Пример 97. (Ε) 3-[3-(К)-Пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Ε)-гидроксииминоандростан-17онфумарат (Ι-άδ).

Выделяли из концентрированных более полярных фракций после флэш-хроматографии, описанной в примере 95. Добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в МеОН с последующим добавлением 1/1 смеси ΕΐΟΆε/Εΐ₂Ο. Осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения Ι-άδ с выходом 48% в виде белого твердого вещества.

’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6, м.д. от ТМ8): δ 10,64 (0,5Н, с), 9,01 (2Н, 2 ушир.), 6,41 (2Н, с), 5,08 (0,5Н, с), 4,95 (0,5Н, с), 4,73 (1Н, м), 3,51-2,90 (6Н, м), 2,62-1,10 (19Н, м), 0,82 (3Н, с), 0,76 (3Н, с).

Пример 98. (Ζ) 3-[3-(8)-Пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Ε)-гидроксииминоандростан-17онфумарат (Ι-άΐ).

К перемешиваемому раствору (Ζ) 3-[(8)-3-Ы-(9Н-флуорен-9-илметил)пирролидинил]оксиимино-5агидрокси-6-(Ε)-гидроксииминоандростан-17-она (ΙΙ-Ьи, получение 62, 920 мг) в безводном ТГФ (12 мл) при 0°С добавляли раствор 1М тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (1,7 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч раствор концентрировали до небольшого объема и очищали при помощи флэш-хроматографии (8ίΟ₂, СН₂С1₂/ΜеΟН/26% ΝΠ-ΟΒ 90/10/1). К концентрированным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в ΜеΟН. Осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения Ι-άΐ с выходом 80%.

’Н-ЯМР (300 МГц, ^Μ8Ο-ά₆, м.д. от ТМ8): δ 10,72 (1Н, ушир.с), 9,02 (2Н, 2 ушир.), 6,41 (2Н, с), 4,85 (1Н, ушир.с), 4,73 (1Н, ушир.с), 3,35-3,10 (6Н, м), 3,15 (1Н, м), 2,99 (1Н, м), 2,70-1,00 (17Н, м), 0,84 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

Пример 99. (Ε) 3-[3-(8)-Пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Ε)-гидроксииминоандростан-17онфумарат (Ι-άιι).

К перемешиваемому раствору (Ε) 3-[(8)-3-№(9Н-флуорен-9-илметил)пирролидинил]оксиимино-5агидрокси-6-(Ε)-гидроксииминоандростан-17-она (ΙΙ-Ьу, получение 62, 930 мг) в безводном ТГФ (12 мл) при 0°С добавляли раствор 1М тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (1,7 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч раствор концентрировали до небольшого объема и очищали при помощи флэш-хроматографии (8ίΟ₂, СН₂С1₂/ΜеΟН/26% NН₄ΟН 90/10/1). Добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в ΜеΟН, осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения Ι-άυ с выходом 80%.

’Н-ЯМР (300 МГц, ^Μ8Ο-ά₆, м.д. от ТМ8): δ 10,63 (1Н, ушир.с), 9,02 (2Н, 2 ушир.), 6,41 (2Н, с), 4,85 (1Н, ушир.с), 4,73 (1Н, ушир.с), 3,35-3,10 (6Н, м), 3,15 (1Н, м), 2,99 (1Н, м), 2,70-1,00 (17Н, м), 0,83 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

Пример 100. (Ξ,Ζ) 3-[3-(8)-Пирролидинил]оксиимино-6-(Ε)-гидроксииминоандрост-4-ен-17онфумарат (Ι-άν).

Получали, как описано в примере 1, и исходя из 6-(Ε)-гидроксииминоандрост-4-ен-3,17-диона (ΙΙЬ\у. получение 63) (160 мг) и дигидрохлорида 3-(8)-пирролидинилоксиамина (ΙΙΙ-ά, получение 4) (90 мг). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (8ίΟ₂, СН₂С1₂/ΜеΟН/26% NН₄ΟН 90/10/1). К концентрированным фракциям добавляли стехиометрическое количество фумаровой кислоты в ΜеΟН, осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения Ι-άν с выходом 70%.

’Н-ЯМР (300 МГц, 1)\18С)-с1... м.д. от ТМ8): δ 10,72 (1Н, ушир.с), 9,01 (2Н, 2 ушир.), 6,41 (2Н, с), 6,16 (1Н, ушир.с), 3,37-3,10 (7Н, м), 2,55-1,10 (16Н, м), 0,95 (3Н, с), 0,83 (3Н, с).

Пример 101. (Ζ) 3-[3-(8)-Пирролидинил]оксиимино-6-(Ε)-гидроксииминоандрост-4-ен-17-он (Ι-άν).

Указанное в заголовке соединение Ι-άν получали, следуя процедуре, описанной в примере 100, и исходя из 6-(Г)-гидроксииминоандрост-4-ен-3,17-диона (ΙΙ-Γν, получение 63, 200 мг) и дигидрохлорида 3-(8)-пирролидинилоксиамина (ΙΙΙ-ά, получение 4) (110 мг). Неочищенный продукт (1/1 соотношение Ε/Ζ изомеров) очищали при помощи флэш-хроматографии (8ίΟ₂, СН₂С1₂/ΜеΟН/26% NН₄ΟН 90/10/1). Менее полярные фракции упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения Ι-άν с выходом 65%.

’Н-ЯМР (300 МГц, Ι)\18Ο-ά₆. м.д. от ТМ8): δ 10,72 (1Н, ушир.с), 6,16 (1Н, ушир.с), 4,69 (1Н, м), 3,36-3,10 (7Н, м), 2,60-1,10 (16Н, м), 0,96 (3Н, с), 0,83 (3Н, с).

Пример 102. (Ε) 3-[3-(8)-Пирролидинил]оксиимино-6-(В)-гидроксииминоандростан-4-ен-17-он (Ι-άχ).

Выделяли из концентрированных более полярных фракций после флэш-хроматографии, описанной в примере 101, после упаривания досуха с выходом 55%.

’Н-ЯМР (300 МГц, Ι)\18Ο-ά₆. м.д. от ТМ8): δ 10,71 (1Н, ушир.с), 6,16 (1Н, ушир.с), 4,69 (1Н, м), 3,36-3,10 (7Н, м), 2,55-1,10 (16Н, м), 0,95 (3Н, с), 0,82 (3Н, с).

Получение 1. Дигидрохлорид 4-пиперидилоксиамина (ΙΙΙ-а).

К раствору трет-бутил 4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (1,00 г), трифенилфосфина (2,62 г) и

- 33 015622

Ν-гидроксифталимида (1,63 г) в ТГФ (55 мл) при 0°С добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (2,16 мл). После перемешивания в течение 6 ч растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии ^Ю₂, н-гексан:ЕЮАс, от 8:2 до 6:4) с получением 1-третбутоксикарбонил-4-фталимидоксипиперидина (1,48 г, 85%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 7,87 (4Н, м), 4,46 (1Н, м), 3,82 (2Н, м), 3,23 (2Н, м),

1.98 (2Н, м), 1,73 (2Н, м), 1,45 (9Н, с).

К суспензии 1-трет-бутоксикарбонил-4-фталимидоксипиперидина (430 мг) в МеОН (5 мл) добавляли гидразин (26% в воде, 0,23 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин смесь фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и очищали при помощи флэш-хроматографии ^Ю₂, СН₂С1₂:МеОН 9:1) с получением 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидилоксиамина (120 мг, 46%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 5,86 (2Н, 2 ушир.), 3,55 (3Н, м), 3,00 (2Н, м), 1,75 (2Н, м), 1,37 (9Н, с), 1,32 (2Н, м).

1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидилоксиамин (120 мг) растворяли в растворе 5М НС1 в ЕЮАс (3 мл). Через 1 ч растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения Ш-а (100 мг, 96%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 10,95 (3Н, 2 ушир.), 8,96 (2Н, 2 ушир.), 4,33 (1Н, м), 3,13 (2Н, м), 3,00 (2Н, м), 2,09 (2Н, м), 1,85 (2Н, м).

Получение 2. Дигидрохлорид 3-азетидинилоксиамина (Ш-Ь).

1-(Дифенилметил)-3-гидроксиазетидин (9,70 г) суспендировали в растворе 4,5М НС1 в ЕЮАс (35 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 10 мин. Растворитель затем выпаривали досуха с получением гидрохлорида 1-(дифенилметил)-3-гидроксиазетидина (12,0 г, 100%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 7,30-7,70 (10Н, м), 5,85 (1Н, с), 5,80 (1Н, д), 4,46 (1Н, м), 3,70-4,20 (4Н, м).

Раствор гидрохлорида 1-(дифенилметил)-3-гидроксиазетидина (11,8 г) в абсолютном этаноле (700 мл) гидрировали при комнатной температуре над Рб(ОН)2/С в аппарате Парра при 4 атм. Через 12 ч катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха с получением гидрохлорида 3гидроксиазетидина (4,20 г, 94%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 9,07 (2Н, 2 ушир.), 6,19 (1Н, 2 ушир.), 4,49 (1Н, м),

3.99 (2Н, м), 3,71 (2Н, м).

К раствору гидрохлорида 3-гидроксиазетидина (2,20 г) и триэтиламина (4,0 мл) в МеОН (20 мл) при 0°С добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3,12 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч растворитель выпаривали. Остаток разбавляли при помощи СН2С12, промывали водой и органическую фазу упаривали досуха с получением трет-бутил 3-гидрокси-1-азетидинекарбоксилата (3,22 г, 93%), который использовали без очистки на следующей стадии.

Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 5,62 (1Н, д), 4,35 (1Н, м), 3,96 (2Н, м), 3,55 (2Н, м), 1,35 (9Н, с).

К раствору трет-бутил 3-гидрокси-1-азетидинекарбоксилата (2,28 г), трифенилфосфина (6,80 г) и Νгидроксифталимида (4,24 г) в ТГФ (162 мл) при 0°С добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (7,21 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 27 ч растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, н-гексан:ЕЮАс 6:4) с получением 1трет-бутоксикарбонил-3-фталимидоксиазетидина (2,10 г, 50%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 7,86 (4Н, м), 4,98 (1Н, м), 4,12 (2Н, м), 3,95 (2Н, м), 1,38 (9Н, с).

трет-Бутоксикарбонил-3-фталимидоксиазетидин (1,00 г) растворяли в 5М НС1 в ЕЮАс (10 мл). Через 5 ч смесь фильтровали и после упаривания фильтрата получали гидрохлорид 3-фталимидоксиазетидина (0,90 г, 100%) и использовали без очистки на следующей стадии.

Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 9,28 (2Н, 2 ушир.), 7,88 (4Н, м), 5,09 (1Н, м), 4,28 (2Н, м), 4,13 (2Н, м).

К раствору гидрохлорида 3-фталимидоксиазетидина (0,90 г) в МеОН (20 мл) добавляли гидразингидрат (0,15 мл). Через 6 ч добавляли воду, растворитель концентрировали и добавляли 1н. раствор НС1 (10 мл). Через 30 мин белое твердое вещество фильтровали и фильтрат подвергали сушке вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения Ш-Ь (500 мг, 100%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 11,00 (3Н, 2 ушир.), 9,58 (1Н, 2 ушир.), 9,32 (1Н, 2 ушир.), 5,06 (1Н, м), 4,18 (2Н, м), 4,01 (2Н, м).

Получение 3. Дигидрохлорид 3(Яδ)-пирролидинилоксиамина (Ш-с).

Следуя процедуре, описанной в получении 2, и исходя из (Κ.δ) 3-гидроксипирролидина (2,15 г), получали (Κδ) 1-трет-бутоксикарбонил-3-пирролидинол (4,10 г, 89%) и использовали без очистки на следующей стадии.

Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 4,98 (1Н, д), 4,19 (1Н, м), 3,30-3,00 (4Н, м), 1,90-1,60 (2Н, м), 1,37 (9Н, с).

Следуя процедуре, описанной в получении 2, и исходя из (Πδ) 1-трет-бутоксикарбонилпирролидин

- 34 015622

3-ола (4,10 г), получали (Я8) 1-трет-бутоксикарбонил-3-фталимидоксипирролидин после очистки при помощи флэш-хроматографии (8ίΟ₂, СН₂С1₂:н-гексан:ацетон 5:4:1) (3,10 г, 40%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-бб, м.д. от ТΜδ): δ 7,86 (4Н, м), 4,88 (1Н, м), 3,65-3,35 (4Н, м), 2,20-1,90 (2Н, м), 1,41 (9Н, с).

Следуя процедуре, описанной в получении 1, и исходя из (Я8) 1-трет-бутоксикарбонил-3фталимидоксипирролидина (1,08 г), получали гидрохлорид (Я8) 1-трет-бутоксикарбонил-3-пирролидинилоксиамина в виде желтого масла (480 мг, 74%) после очистки при помощи флэш-хроматографии (8ίΟ₂, СН₂С1₂БЮАс 8:2).

Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆, м.д. от ΊΜ8): δ 6,00 (2Н, 2 ушир.), 4,08 (1Н, м), 3,45-3,05 (4Н, м), 2,001,70 (2Н, м), 1,38 (9Н, с).

Следуя процедуре, описанной в получении 1, и исходя из гидрохлорида (Я8) 1-третбутоксикарбонил-3-пирролидинилоксиамина (480 мг), получали дигидрохлорид (Я8) 3-пирролидинилоксиамина (Ш-с) (294 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆, м.д. от ΊΜ8): δ 11,01 (3Н, 2 ушир.), 9,62 (1Н, 2 ушир.), 9,46 (1Н, 2 ушир.), 4,94 (1Н, м), 3,50-3,05 (4Н, м), 2,35-2,00 (2Н, м).

Получение 4. Дигидрохлорид 3(8)-пирролидинилоксиамина (Ш-б).

Следуя процедуре, описанной в получении 2, и исходя из (Я)-3-пирролидинола, получали (Я)-Ытрет-бутоксикарбонил-3-пирролидинол и использовали без очистки на следующей стадии.

Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6<5, м.д. от ТΜ8): δ 4,98 (1Н, д), 4,19 (1Н, м), 3,30-3,00 (4Н, м), 1,90-1,60 (2Н, м), 1,37 (9Н, с).

Следуя процедуре, описанной в получении 2, и исходя из (Я)-Ы-трет-бутоксикарбонил-3пирролидинола (4,00 г) получали (8) 1-трет-бутоксикарбонил-3-Ο-фталимидоксипирролидин (2,50 г, 35%) после флэш-хроматографии (8ίΟ₂, СН₂С1₂:н-гексан:ацетон 5:4:1).

Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆, м.д. от ΊΜ8): δ 7,86 (10Н, м), 4,88 (1Н, м), 3,65-3,35 (4Н, м), 2,22-1,88 (2Н, м), 1,41 (9Н, с).

Следуя процедуре, описанной в получении 1, и исходя из (8)-1-трет-бутоксикарбонил-3фталимидоксипирролидина (2,50 г), получали (8)-1-трет-бутоксикарбонил-3-пирролидинилоксиамин (1,49 г, 98%) в виде зеленого масла.

Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6<5, м.д. от ТΜ8): δ 4,87 (1Н, д), 4,19 (1Н, м), 3,30-3,00 (4Н, м), 1,90-1,60 (2Н, м), 1,37 (9Н, с).

Следуя процедуре, описанной в получении 1, и исходя из (8)-1-трет-бутоксикарбонил-3пирролидинилоксиамина (1,67 г), получали дигидрохлорид (8)-3-пирролидинилоксиамина (1,04 г, 73%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆, м.д. от ΊΜ8): δ 11,09 (3Н, 2 ушир.), 9,64 (1Н, 2 ушир.), 9,47 (1Н, 2 ушир.), 4,95 (1Н, м), 3,55-3,00 (4Н, м), 2,35-1,95 (2Н, м).

Получение 5. Дигидрохлорид 3(Я)-пирролидинилоксиамина (Ш-е).

Следуя процедуре, описанной в получении 2, и исходя из гидрохлорида (8)-3-гидроксипирролидина (15,0 г), получали Ы-трет-бутоксикарбонил-(8)-пирролидинол (21,4 г, выход 95%) и использовали без очистки на следующей стадии.

К раствору Ν-трет-бутоксикарбонил-(8)-пирролидинола (10,0 г) и тризтиламина (8,2 мл) в СН₂С1₂(150 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (4,34 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и экстрагировали при помощи СН2С12.

Органическую фазу промывали 5% водным раствором NаНСΟз, водой, насыщенным солевым раствором, сушили и упаривали досуха с получением масла, которое отверждалось после выстаивания в течение ночи в холодильнике. Твердое вещество растирали в порошок с Εΐ₂Ο с получением Ν-третбутоксикарбонил-(8)-3-пирролидинилметансульфоната (13,0 г, 92%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆, м.д. от ΊΜ8): δ 5,23 (1Н, м), 3,60-3,10 (4Н, м), 3,23 (3Н, с), 2,11 (2Н, м), 1,39 (9Н, с).

К суспензии порошкообразного КЮН (4,86 г) в ΌΜ8Ο (250 мл) при интенсивном перемешивании добавляли бензофеноноксим (7,86 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли раствор №трет-бутоксикарбонил-(8)-3-пирролидинилметансульфоната (10 г) в ΌΜ8Ο (70 мл). После 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали в ледяную воду (900 мл) и экстрагировали при помощи Εΐ₂Ο. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили и растворитель выпаривали. Бензофенон Ο-[(Я)-3-пирролидинил]оксим (13,0 г, 96%) получали в виде белого твердого вещества и использовали без очистки на следующей стадии.

Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆, м.д. от ΙΜ8): δ 7,50-7,20 (10Н, м), 4,84 (1Н, м), 3,50-3,00 (4Н, м), 2,01

- 35 015622 (2Н, м), 1,38 (9Н, с).

Бензофенон О-[(Я)-3-пирролидинил]оксим (13,0 г) суспендировали в 6н. растворе НС1 (250 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь экстрагировали при помощи Е!2О. Водный слой упаривали с получением неочищенного коричневого твердого вещества, которое обрабатывали при помощи 0,34 г активированного угля в абсолютном Е!ОН (255 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Твердое вещество, полученное после упаривания, кристаллизовали с использованием 96% Е!ОН (40 мл) с получением указанного в заголовке соединения Ш-е (2,98 г, 72%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 11,22 (3Н, 2 ушир.), 9,74 (1Н, 2 ушир.), 9,54 (1Н, 2 ушир.), 4,98 (1Н, м), 3,60-3,00 (4Н, м), 2,40-2,00 (2Н, м).

Получение 6. Дигидрохлорид 2(Я)-пирролидинилметоксиамина (Ш-Г).

Следуя процедуре, описанной в получении 1, и исходя из (Я)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2пирролидинметанола (1,50 г), получали (Я)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(фталимидоксиметил)пирролидин (1,70 г, 66%) после очистки при помощи флэш-хроматографии (81О₂, СН₂С1₂:н-гексан:ацетон 50:45:5).

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-ф, м.д. от ТМ8): δ 7,87 (4Н, м), 4,34 (1Н, м), 4,20-3,95 (2Н, м), 3,32 (2Н, м), 2,35-1,80 (4Н, м), 1,37 (9Н, с).

Следуя процедуре, описанной в получении 1, и исходя из (Я)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2(фталимидоксиметил)пирролидина (1,21 г), получали (Я)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинилметоксиамин (0,76 г, 100%) из остатка после упаривания путем промывки при помощи Е!ОАс и фильтрации и использовали без очистки.

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 6,01 (2Н, 2 ушир.), 4,00-3,00 (5Н, м), 1,77 (4Н, м), 1,38 (9Н, с).

Следуя процедуре, описанной в получении 1, и исходя из (Я)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2пирролидинилметоксиамина (0,76 г), дигидрохлорид (Я)-2-пирролидинилметоксиамина (Ш-Г) получали из неочищенного продукта путем промывки при помощи Е!ОН и фильтрования (0,60 г, 90%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 11,07 (3Н, 2 ушир.), 9,84 (2Н, 2 ушир.), 4,26 (2Н, м), 3,79 (1Н, м), 3,14 (2Н, м), 2,15-1,50 (4Н, м).

Получение 7. Дигидрохлорид 2(8)-пирролидинилметоксиамина (Ш-д).

Следуя процедуре, описанной в получении 1, и исходя из (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2пирролидинметанола (1,50 г), получали (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(фталимидоксиметил)пирролидин (1,70 г, 66%) после очистки при помощи флэш-хроматографии (81О₂, СН₂С1₂:н-гексан:ацетон 50:45:5).

Ή-ЯМР (300 МГц, :ОМ8О-ф, м.д. от ТМ8): δ 7,86 (4Н, м), 4,25-3,80 (3Н, м), 3,21 (2Н, м), 2,20-1,70 (4Н, м), 1,30 (9Н, с).

Следуя процедуре, описанной в получении 1, и исходя из (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2(фталимидоксиметил)пирролидина (1,46 г), получали (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинилметоксиамин (0,73 г, 80%) из остатка после упаривания путем промывки при помощи Е!ОАс и фильтрации и использовали без очистки.

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 6,02 (2Н, 2 ушир.), 3,86 (1Н, м), 3,60-3,30 (2Н, м), 3,18 (2Н, м), 1,76 (4Н, м), 1,38 (9Н, с).

Следуя процедуре, описанной в получении 1, и исходя из (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2пирролидинилметоксиамина (730 мг), дигидрохлорид (8)-2-пирролидинилметоксиамина (Ш-д) получали из неочищенного продукта путем промывки при помощи Е!ОН (600 мг, 90%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 11,12 (3Н, 2 ушир.), 9,83 (2Н, 2 ушир.), 4,26 (2Н, м), 3,79 (1Н, м), 3,14 (2Н, м), 2,10-1,50 (4Н, м).

Получение 8. Дигидрохлорид 3(Я8)-пиперидинилоксиамина (Ш-б).

Следуя процедуре, описанной в получении 2, и исходя из гидрохлорида (Я,8) 3гидроксипиперидина (1,00 г), получали (Я,8) трет-бутил 3-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилат (1,50 г, 75%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 4,82 (1Н, д), 3,72 (1Н, м), 3,60 (1Н, м), 3,34 (1Н, м), 2,76 (1Н, м), 2,60 (1Н, м), 1,85-1,20 (4Н, м), 1,37 (9Н, с).

Следуя процедуре, описанной в получении 1, и исходя из (Я, 8) трет-бутил 3-гидрокси-1пиперидинекарбоксилата (1,00 г), получали (Я,8) трет-бутоксикарбонил-3-фталимидоксипиперидин (1,00 г, 70%) после очистки при помощи флэш-хроматографии (81О₂, СН₂С1₂:н-гексан:ацетон 3:6:1).

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-ф, м.д. от ТМ8): δ 7,87 (4Н, м), 4,20 (1Н, м), 3,80-3,00 (4Н, м), 2,00-1,30 (4Н, м), 1,35 (9Н, с).

Следуя процедуре, описанной в получении 1, и исходя из (Я, 8) трет-бутоксикарбонил-3фталимидоксипиперидина (600 мг), получали 1-трет-бутоксикарбонил-3-(Я,8)-пиперидинилоксиамин (335 мг, 90%) в виде масла.

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 5,87 (2Н, 2 ушир.), 4,35 (1Н, м), 3,60-3,10 (4Н, м), 1,90

- 36 015622

1,20 (4Н, м), 1,37 (9Н, с).

Следуя процедуре, описанной в получении 1, и исходя из 1-трет-бутоксикарбонил-3-(В,8)пиперидинилоксиамина (200 мг) и 2н. раствора НС1 в Е!₂О (1,5 мл), получали дигидрохлорид 3-(В,8)пиперидинилоксиамина (ΙΙΙ-1) (138 мг, 100%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 11,07 (3Н, 2 ушир.), 9,55 (1Н, 2 ушир.), 8,83 (1Н, 2 ушир.), 4,45 (1Н, м), 3,31 (2Н, м), 2,96 (2Н, м), 2,00-1,50 (4Н, м).

Получение 9. Дигидрохлорид 3-(8)-(1-метил)пирролидинилоксиамина (ΙΙΙ-1).

Следуя процедуре, описанной в получении 5, и исходя из 3-(В)-(1-метил)пирролидинола (3,2 г), получали 3-(В)-(1-метил)пирролидинилметансульфонат (5,0 г, 73%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 5,18-5,08 (1Н, м), 3,15 (3Н, с), 2,80-2,55 (3Н, м), 2,35-

2,15 (5Н, м), 1,95-1,80 (1Н, м).

Следуя процедуре, описанной в получении 5, и исходя из бензофеноноксима (5,9 г) и 3-(В)-(1метил)пирролидинилметансульфоната (5,0 г), получали бензофенон О-[3-(8)-(1-метил)пирролидинил] оксим (7,8 г, количественный выход) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 7,50-7,20 (10Н, м), 4,87 (1Н, м), 2,80-2,60 (3Н, м), 2,40-

2,15 (5Н, м), 1,95-1,80 (1Н, м).

Следуя процедуре, описанной в получении 5, и исходя из бензофенон О-[3-(8)-(1метил)пирролидинил] оксима (7,8 г), получали указанное в заголовке соединение ΙΙΙ-ί (3,8 г, 70%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 11,50-10,50 (4Н, 2 ушир.), 5,00-4,85 (1Н, 2 ушир.), 3,60-3,00 (7Н, м), 2,40-2,00 (2Н, м).

Получение 10. Дигидрохлорид 3-(В)-(1-метил)пирролидинилоксиамина (ΙΙΙ-_ί).

Следуя процедуре, описанной в получении 5, и исходя из 3-(8)-(1-метил)пирролидинола (3,2 г), получали 3-(8)-( 1-метил)пирролидинилметансульфонат (5,0 г, 73%) и использовали без очистки на следующей стадии.

2,15 (5Н, м), 1,95-1,80 (1Н, м).

Следуя процедуре, описанной в получении 5, и исходя из 3-(8)-(1-метил)пирролидинилметансульфоната (5,0 г), получали бензофенон О-[3-(В)-(1-метил)пирролидинил] оксим (7,8 г, количественный выход) в виде белого твердого вещества и использовали без очистки на следующей стадии.

2,15 (5Н, м), 1,95-1,80 (1Н, м).

Следуя процедуре, описанной в получении 5, и исходя из бензофенон О-[3-(В)-(1метил)пирролидинил] оксима (7,8 г), получали указанное в заголовке соединение ΙΙΙ-] (4,0 г, 74%) в виде белого твердого вещества.

Получение 11. 5а-Гидроксиандростан-3,17-дион (ΙΙ-аа).

К перемешиваемому раствору 3в-гидроксиандрост-4-ен-17-он (0,81 г) в СН₂С1₂ (7,4 мл), охлажденному при 0°С, добавляли по каплям раствор тСРВА (0,77 мг) в СН₂С1₂ (13,6 мл). После выдерживания в течение 0,5 ч при 0°С и 0,5 ч при комнатной температуре добавляли 10% водный раствор №₂8О₃. Смесь нейтрализовали путем добавления 5% раствора №1НСО₃ и экстрагировали при помощи СН₂С1₂ (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂О, сушили над №₂8О₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, н-гексан/СН₂С1₂/ацетон 60/20/20) с получением 3в-гидрокси-5а,6а-эпоксиандростан-17-она (0,64 г, 75%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 4,62 (1Н, д), 3,52 (1Н, м), 2,87 (1Н, д), 2,44-0,56 (19Н, м), 1,00 (3Н, с), 0,72 (3Н, с).

К перемешиваемой суспензии Ь1А1Н₄ (0,247 мг) в ТГФ в атмосфере Ν₂ (10,5 мл) добавляли по каплям раствор 3-гидрокси-5а,6а-эпоксиандростан-17-она (0,64 г) в ТГФ (20 мл) и смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч. Суспензию охлаждали на ледяной бане и затем гасили осторожным добавлением Н₂О (1 мл) и 4н. раствора №ОН (0,20 мл). Смесь фильтровали через слой целита и фильтровальную лепешку промывали при помощи ТГФ (3x10 мл). Фильтрат сушили над №₂8О₄, упаривали досуха и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, н-гексан/ СН₂С1₂/ацетон 40/30/30) с получением андростан-3,5а,17-триола (0,48 г, 74%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 4,37 (1Н, д), 4,19 (1Н, д), 3,78 (1Н, м), 3,62 (1Н, с), 3,39 (1Н, м), 1,87-0,80 (21Н, м), 0,86 (3Н, с), 0,59 (3Н, с).

Раствор андростан-3,5а,17-триола (0,48 г) и ΙΒΧ (иодоксибензойная кислота) (0,72 г) в ИМ8О (8 мл) перемешивали при -15°С в течение ночи и затем гасили при комнатной температуре путем добавления Н2О (40 мл). После перемешивания в течение 15 мин смесь фильтровали и фильтровальную лепешку

- 37 015622 промывали при помощи ЕЮАс. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали при помощи ЕЮАс (3x40 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №ь8О₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, н-гексан/С^С^/ацетон 60/20/20) с получением указанного в заголовке соединения П-аа (0,36 г, 75%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-а₆, м.д. от ТМ8): δ 3,48 (1Η, с), 2,72 (1Η, д), 2,60-1,18 (20Η, м), 1,23 (3Η, с), 0,86 (3Η, с).

Получение 12. 3,17-Диоксоандростан-6а-илнитрат (П-аЬ).

К раствору уксусного ангидрида (2,53 мл) и 65% ΗNО₃ (0,592 мл), охлажденному при 0°С, добавляли 3,3:17,17-бис(этилендиокси)андростан-6а-ол (2,5 г) одной порцией. Через 2 ч смесь гасили осторожным добавлением льда и 5% водного раствора ΝβΗ№₃ и экстрагировали при помощи ΟΗ₂α₂ (3х). Объединенные органические экстракты промывали при помощи ^О, сушили над №₂8О₄ и упаривали досуха с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)андростан-6а-ил-нитрата в виде белого твердого вещества (2,50 г, 89%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-а₆, м.д. от ТМ8): δ 4,94 (1Η, м), 3,94-3,75 (8Η, м), 2,24-0,74 (20Η, м), 0,98 (3Η, с), 0,85 (3Η, с).

Раствор 3,3:17,17-бис(этилендиокси)андростан-6а-илнитрата (2,50 г) и рТ8А·Η₂О (6,05 г) в ацетоне (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Раствор нейтрализовали путем добавления 5% водного раствора ΝβΗ^₃ и ацетон выпаривали. Водную фазу экстрагировали при помощи 0Η₂α₂ (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали при помощи ^О, сушили над №ь8О₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, циклогексан/ацетон/С^С^ 70/15/15) с получением указанного в заголовке соединения П-аЬ в виде белого твердого вещества (1,66 г, 75%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-а₆, м.д. от ТМ8): δ 5,09 (1Η, ддд), 2,60-0,95 (17Η, м), 1,25 (3Η, с), 0,90 (3Η, с).

Получение 13. 6-Метиленандростан-3,17-дион (П-ас).

К перемешиваемой суспензии метилтрифенилфосфонийбромида (9,50 г) в безводном ТГФ (77 мл), охлажденной при 0°С, в атмосфере Ν2 добавляли трет-бутоксид калия (2,91 г). После перемешивания в течение 10 мин добавляли по каплям раствор 3,3:17,17-бис(этилендиокси)андростан-6-она (2,60 г) в безводном ТГФ (77 мл) при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После выдерживания в течение 0,5 ч при комнатной температуре смесь гасили путем добавления 5% водного раствора NаΗ₂ΡО₄ и экстрагировали при помощи ЕьО (2x60 мл). Объединенные органические экстракты промывали 5% водным раствором NаΗ₂ΡО₄, насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, циклогексан/ЕЮАс 85/15) с получением 3,3:17,17-бис (этилендиокси)-6-метиленандростана (2,66 г, 97%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-а₆, м.д. от ТМ8): δ 4,68 (1Η, м), 4,36 (1Η, м), 3,88-3,71 (8Η, м), 2,27-0,78 (20Η, м), 0,74 (3Η, с), 0,62 (3Η, с).

Раствор 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-метиленандростана (1,05 г) и рТ8А-^О (2,46 г) в ацетоне (105 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор нейтрализовали путем добавления 5% водного раствора NаΗСО₃ и ацетон выпаривали. Водную суспензию экстрагировали при помощи Ж₂С1₂ (3х). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Η^, сушили над №₂8О₄ и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения П-ас с выходом 87%.

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-а₆, м.д. от ТМ8): δ 4,85 (1Η, м), 4,50 (1Η, м), 2,63-1,02 (20Η, м), 0,92 (3Η, с), 0,86 (3Η, с).

Получение 14. 6а-Гидроксиметиландростан-3,17-дион (П-аа).

К перемешиваемому раствору 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-метиленандростана (получение 13, 2,89 г) в безводном ТГФ (29 мл) при 0°С в атмосфере Ν₂ добавляли комплекс 1М В^ТГФ в ТГФ (5,21 мл). По завершении добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Осторожно добавляли по каплям ^О (2,3 мл) с последующим добавлением 3н. раствора NаОΗ (3 мл) и 9,8М ЩО₂ (0,91 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи добавляли ^О (20 мл) и смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ка₂8О4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, н-гексан/ЕЮАс 45/55) с получением 3,3:17,17-бис(зтилендиокси)-6вгидроксиметиландростана (2,86 г, 95%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-а₆, м.д. от ТМ8): δ 3,94-3,75 (8Η, м), 3,52 (2Η, м), 3,36 (1Η, т), 2,05-0,65 (21Η, м), 0,84 (3Η, с), 0,81 (3Η, с).

К раствору 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6в-гидроксиметиландростана (0,63 г) в ЭМ8О (6 мл) добавляли IВX (0,87 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь гасили путем добавления ^О (30 мл) и ЕьО (30 мл). После перемешивания в течение 15 мин смесь фильтровали и фильтровальную лепешку промывали при помощи ЕьО. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали при помощи ЕьО (3х).

- 38 015622

Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О.-| и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, н-гексан/ЕЮАс 75/35) с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6в-формиландростана (0,52 г, 83%).

^!Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТМ8): δ 9,92 (1Н, д), 3,96-3,75 (8Н, м), 2,32-0,68 (21Н, м), 0,81 (3Н, с), 0,77 (3Н, с).

Смесь 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6в-формиландростана (0,61 г), К₂СО₃ (0,90 г) в МеОН (57 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После упаривания остаток обрабатывали при помощи Н₂О (20 мл) и экстрагировали при помощи ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (3x20 мл), сушили над №1₂8О₄ и упаривали досуха с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6а-формиландростана (0,57 г, 94%).

^!Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТМ8): δ 9,41 (1Н, д), 3,95-3,72 (8Н, м), 2,24-0,73 (21Н, м), 0,90 (3Н, с), 0,84 (3Н, с).

К перемешиваемой суспензии 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6а-формиландростана (0,52 г) в диоксане/Н₂О 9/1 (25 мл) добавляли №1ВН₄ (0,049 г) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К раствору добавляли №1С1 и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали при помощи ЕЮАс (3х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №1₂8О₄ и упаривали досуха с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6а-гидроксиметиландростана (0,45 г, 86%).

^!Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТМ8): δ 3,94-3,75 (8Н, м),3,57-3,25 (3Н, м), 1,98-0,60 (21Н, м), 0,86 (3Н, с), 0,83 (3Н, с).

Указанное в заголовке соединение П-аб получали с выходом 85%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-6а-гидроксиметиландростана, с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-метиленандростан-3,17-диона (П-ас, получение 13). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н2О, сушили и упаривали досуха.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТМ8): δ 3,50 (3Н, м), 2,52-0,74 (21Н, м), 1,11 (3Н, с), 0,88 (3Н, с).

Получение 15. 6а-Метоксиметиландростан-3,17-дион (П-ае).

К перемешиваемому раствору 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6а-гидроксиметиландростана (получение 14, 0,80 г) в безводном ТГФ (11 мл) при 0°С, в атмосфере Ν₂ добавляли NаН (60% дисперсия, 96 мг). После перемешивания смеси при 0°С в течение 1 ч добавляли СНД (144 мкл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли Н₂О (10 мл) и смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №ь8О₊ фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, н-гексан/ацетон 90/10) с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6а-метоксиметиландростана (0,70 г, 84%).

^!Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТМ8): δ 3,92-3,70 (8Н, м), 3,25 (1Н, дд), 3,23 (3Н, с), 3,14 (1Н, дд), 1,97-0,59 (21Н, м), 0,85 (3Н, с), 0,82 (3Н, с).

Указанное в заголовке соединение П-ае получали с выходом 88%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-6а-метоксиметиландростана, с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-метиленандростан-3,17-диона (П-ас, получение 13). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂О, сушили над №1₂8О₄ и упаривали досуха.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТМ8): δ 3,25 (3Н, с), 3,24 (2Н, м), 2,53-0,75 (21Н, м), 1,11 (3Н, с), 0,87 (3Н, с).

Получение 16. 6а-Карбамоиландростан-3,17-дион (И-аГ).

6а-Формиландростан-3,17-дион получали с выходом 85%, исходя из 3,3:17,17-бис(этилендиокси)6а-формиландростана (получение 14), с использованием процедуры, описанной выше для получения 6метиленандростан-3,17-диона (П-ас, получение 13). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂О, сушили над №₂8О₄ и упаривали досуха с получением 6а-формиландростан-3,17диона.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТМ8): δ 9,50 (1Н, д), 2,56-0,82 (21Н, м), 1,16 (3Н, с), 0,88 (3Н, с).

К перемешиваемой суспензии 6а-формиландростан-3,17-диона (1,77 г) в ΐ-ВиЮН (35 мл) и 5% водном растворе №1₂НРО₄ (21,5 мл) добавляли 1н. водный раствор КМпО₄ (35 мл). После выдерживания в течение 5 мин при комнатной температуре смесь гасили путем добавления 40% водного раствора NаН8Ο₃. Суспензию фильтровали, промывали при помощи Н₂О и фильтрат подвергали сушке вымораживанием. Остаток забирали для поглощения в Н₂О (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕЮАс (4x70 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №1₂8О₄ и упаривали досуха с получением 6αкарбоксиандростан-3,17-диона (1,80 г, 96%).

^!Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТМ8): δ 11,99 (1Н, 2 ушир.), 2,46-0,73 (21Н, м), 1,01 (3Н, с), 0,79 (3Н, с).

К перемешиваемой суспензии 6а-карбоксиандростан-3,17-диона (1,20 г) в безводном толуоле (12 мл) добавляли 8ОС12 (1,2 мл). После перемешивания в течение 5,5 ч при 85°С раствор охлаждали при

- 39 015622

0°С и добавляли раствор 2М №Н₃ в ТГФ (6 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь упаривали досуха. Остаток обрабатывали при помощи СН2С12 и Н2О и экстрагировали при помощи СН₂С1₂. Объединенные органические экстракты промывали 10% раствором К₂СО₃, насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, н-гексан/ацетон 50/50) с получением указанного в заголовке соединения Π-αί (720 мг, 60%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆, м.д. от ТМ8): δ 7,27 (1Н, ушир.с), 6,78 (1Н, ушир.с), 2,50-0,72 (21Н, м), 1,00 (3Н, с), 0,80 (3Н, с).

Получение 17. 6а-Метоксикарбониландростан-3,17-дион (Ε-α§).

К перемешиваемому раствору 6а-карбоксиандростан-3,17-диона (получение 16, 680 мг) в СН₂С1₂(30 мл) при 0°С добавляли МеОН (160 мкл), ОМАР (20 мг) и ЕЭЛС (800 мг). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли Н₂О и смесь экстрагировали при помощи СН₂С1₂(2х). Объединенные органические экстракты промывали Н₂О, насыщенным солевым раствором, сушили над Να₂8Θ4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, н-гексан/ЕЮАс 60/40) с получением указанного в заголовке соединения Ε-α§ (500 мг, 70%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆, м.д. от ТМ8): δ 3,59 (3Н, с), 2,53-0,75 (21Н, м), 1,02 (3Н, с), 0,79 (3Н, с).

Получение 18. 6-(Е)-Гидроксииминоандростан-3,17-дион (Ε-α1ι).

К перемешиваемому раствору 3,3:17,17-бис(этилендиокси)андростан-6-она (1,10 г) в ТГФ (22 мл) добавляли раствор ЯН₂ОН-НС1 (0,33 г), Nа₂ΗРО₄·12Η₂О (1,71 г) в Н₂О (7,2 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли Ναί'Ί и смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (2х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Να₂8Θ4, фильтровали и упаривали досуха с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-(Е)гидроксииминоандростана (1,08 г, 93%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆, м.д. от ТМ8): δ 10,34 (1Н, с), 3,88-3,71 (8Н, м), 3,16 (1Н, дд), 2,22-0,86 (19Н, м), 0,74 (3Н, с), 0,64 (3Н, с).

Указанное в заголовке соединение Е-αΙι получали с выходом 70%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-6-(Е)-гидроксииминоандростана, с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-метиленандростан-3,17-диона (Пщс, получение 13). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂О, сушили и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэшхроматографии (8Ю₂, н-гексан/ацетон 70/30).

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆, м.д. от ТМ8): δ 10,61 (1Н, с), 3,29 (1Н, дд), 2,61-1,03 (19Н, м), 0,88 (3Н, с), 0,79 (3Н, с).

Получение 19. 6а-Метиландростан-3,17-дион (Π-αί).

К перемешиваемому раствору ЭАВСО (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан) (0,55 г) и 3,3:17,17бис(этилендиокси)-6а-гидроксиметиландростана (получение 14, 1,00 г) в безводном СН₂С1₂ (20 мл) в атмосфере Ν₂ при 0°С, добавляли р-Т8С1 (0,703 г). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре смесь фильтровали и фильтровальную лепешку промывали при помощи СН₂С1₂. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Να₂8Θ4, фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт растирали в порошок с н-гексаном/ЕЮАс (60/40) и фильтровали. После сушки в вакууме при 40°С получали 3,3:17,17-бис(зтилендиокси)-6а-[4-метил(бензолсульфонилокси) метил]андростан (1,11 г, 80%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-й₆, м.д. от ТМ8): δ 7,82 (2Н, м), 7,49 (2Н, м), 4,00-3,74 (10Н, м), 2,46 (3Н, с), 1,97-0,57 (21Н, м), 0,82 (3Н, с), 0,80 (3Н, с).

К перемешиваемому раствору №1ВН₄ (0,15 г) в безводном ЭМ8О (90 мл), в атмосфере Ν₂, добавляли 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6а-[4-метил(бензолсульфонилокси)метил]андростан (1,11 г) по порциям в течение 15 мин. После перемешивания в течение 3 ч при 80°С смесь гасили при комнатной температуре осторожным добавлением Н₂О (200 мл). Суспензию экстрагировали при помощи ЕеО. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О₄ и упаривали досуха. Смесь очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, н-гексан/ЕЮАс 90/10) с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6а-метиландростана (0,70 г, 90%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-й₆, м.д. от ТМ8): δ 3,94-3,72 (8Н, м), 1,98-0,53 (21Н, м), 0,85 (3Н, с), 0,83 (3Н, с), 0,79 (3Н, д).

Указанное в заголовке соединение Π-αί получали с выходом 94%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-6а-метиландростана, с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-метиленандростан-3,17-диона (Пщс, получение 13). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н2О, сушили и упаривали досуха.

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-й₆, м.д. от ТМ8): δ 2,77-0,75 (21Н, м), 1,18 (3Н, с), 0,98 (3Н, д), 0,90 (3Н, с).

Получение 20. 6а-формамидоандростан-3,17-дион (Ε-α)).

К перемешиваемому раствору 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-(Е)-гидроксииминоандростана (получение 18, 0,88 г) в п-РгОН (26 мл) добавляли Να (2,0 г) небольшими порциями в течение 20 мин. Смесь

- 40 015622 перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь гасили осторожным добавлением МеОН. К раствору осторожно добавляли Н₂О и органический растворитель выпаривали. Смесь экстрагировали при помощи СН₂С1₂ (3х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №₂8О₄, фильтровали и упаривали досуха. Смесь очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, СНС1₃/МеОН/26% NН₄ОН 90/10/1) с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6а-аминоандростана (0,45 г, 53%).

^!Н-ЯМР (300 МГц, :ЭМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 3,87-3,70 (8Н, м), 2,29 (1Н, м), 1,98-0,50 (22Н, м), 0,75 (3Н, с), 0,74 (3Н, с).

Раствор 2М муравьиной кислоты в СНС1₃ (0,67 мл) добавляли по каплям к раствору ОСС (106 мг) в СНС1₃ при 0°С. Смесь перемешивали еще в течение 5 мин и затем добавляли к охлажденному льдом раствору 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6а-аминоандростана (100 мг) в пиридине (0,70 мл) в течение 30 мин. Смесь затем перемешивали на ледяной бане в течение 4 ч. Осуществляли выпаривание растворителя с последующим добавлением ЕьО. Осадок удаляли фильтрованием и промывали при помощи ЕьО. Объединенные органические экстракты упаривали досуха с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6аформамидоандростана (100 мг, 95%).

^!Н-ЯМР (300 МГц, :ЭМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 7,98-7,43 (2Н, м), 3,89-3,00 (9Н, м), 1,93-0,50 (20Н, м), 0,81 (3Н, с), 0,77 (3Н, с).

Указанное в заголовке соединение П-а_) получали с выходом 96%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-6а-формамидоандростана, с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-метиленандростан-3,17-диона (П-ас, получение 13). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂О, сушили над №ь8О₄ и упаривали досуха.

^!Н-ЯМР (300 МГц, :ЭМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 8,02-7,56 (2Н, м), 3,74 (1Н, м), 2,54-0,70 (20Н, м), 1,04 (3Н, с), 0,80 (3Н, с).

Получение 21. 6-Дифторметиленандростан-3,17-дион (П-ак).

К перемешиваемому раствору диэтилдифторметиленфосфоната (0,67 мкл) в ОМЕ (5,75 мл) в нпентане (1,1 мл) при -78°С добавляли по каплям раствор 1,5М трет-бутиллития в пентане (2,75 мл) в атмосфере аргона. Через 15 мин при этой же температуре добавляли по каплям раствор 3,3:17,17бис(этилендиокси)андростан-6-она (0,50 г) в ОМЕ (4,5 мл) и н-пентане (1,25 мл). Смесь перемешивали при -78°С еще в течение 30 мин и нагревали до комнатной температуры. н-Пентан отгоняли и после нагревания при 80°С в течение 4 ч смесь гасили при помощи Н₂О и экстрагировали при помощи СН₂С1₂(3х). Объединенные органические экстракты сушили над №ь8О₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, циклогексан/Е!₂О 70/30) с получением 3,3:17,17бис(этилендиокси)-6-дифторметиленандростана (0,47д, 85%).

' Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-а₆, м.д. от ТМ8): δ 3,85 (8Н, м), 2,52-0,80 (20Н, м), 0,83 (3Н, с), 0,84 (3Н, с).

Указанное в заголовке соединение П-ак получали с выходом 99%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-6-дифторметиленандростана, с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-метиленандростан-3,17-диона (П-ас, получение 13). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂О, сушили над №ь8О₄ и упаривали досуха.

'Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-дб, м.д. от ТМ8): δ 2,85-0,95 (20Н, м), 1,12 (3Н, с), 0,88 (3Н, с).

Получение 22. 6-(Спироциклопропан)андростан-3,17-дион (П-а1).

К перемешиваемому раствору 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-метиленандростана (получение 13, 200 мг) в безводном толуоле (10 мл) в атмосфере Ν₂ добавляли раствор 1М Е!^и в н-гексане (2,5 мл). После нагревания при 60°С добавляли СН₂Ь (0,42 мл) по порциям в течение 15 мин. Через 26 ч смесь охлаждали и гасили осторожным добавлением 1н. раствора НС1. Суспензию экстрагировали при помощи ЕьО. Объединенные органические экстракты промывали 5% водным раствором NаНСО₃, насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О₄ и упаривали досуха. Неочищенный продукт растворяли в ацетоне (20 мл), добавляли рТ8А-Н₂О (39 мг) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор нейтрализовали путем добавления 5% водного раствора NаНСО₃ и ацетон выпаривали. Водную суспензию экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂О, сушили над №ь8О₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэшхроматографии (8Ю₂, н-гексан/СН₂С1₂/ЕЮАс 90/5/5) с получением указанного в заголовке соединения IIа1 (78 мг, 48%).

'Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-а₆, м.д. от ТМ8): δ 2,51-0,83 (20Н, м), 1,17 (3Н, с), 0,88 (3Н, с), 0,60 (1Н, м), 0,41 (1Н, м), 0,34 (1Н, м), 0,08 (1Н, м).

Получение 23. 6а-Этиниландростан-3,17-дион (П-ат).

К перемешиваемому раствору (хлорметил)трифенилфосфонийхлорида (1,20 г) в безводном ТГФ (20 мл) при -78°С в атмосфере аргона добавляли по каплям раствор 1,6М н-бутиллития в н-гексане (1,5 мл). После выдерживания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляли по каплям раствор 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6а-формиландростана (получение 14, 0,28 г) в безводном ТГФ (7 мл). Смесь

- 41 015622 нагревали при 70°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь гасили путем добавления насыщенного солевого раствора и экстрагировали при помощи Е!0Ас (3х). Объединенные органические экстракты сушили над №₂80₄ и упаривали досуха. Неочищенный продукт растворяли в безводном ТГФ (20 мл) и перемешивали при -78°С. К полученному раствору добавляли по каплям раствор 1,6М н-бутиллития в н-гексане (2,24 мл) в атмосфере аргона. После выдерживания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь гасили путем добавления насыщенного солевого раствора и экстрагировали при помощи Е!₂0 (3х). Объединенные органические экстракты сушили над №ь80₄ и упаривали досуха с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6а-этиниландростана (160 мг, 46%), достаточно чистого для использования на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-й₆, м.д. от ТМ8): δ 3,85 (8Н, м), 2,46 (1Н, д), 2,30-0,67 (21Н, м), 0,82 (3Н, с), 0,86 (3Н, с).

Указанное в заголовке соединение П-ат получали с выходом 46%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-6а-этиниландростана, с использованием процедуры, описанной для получения 6метиленандростан-3,17-диона (П-ас, получение 13). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂0, сушили над №ь80₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэшхроматографии (8ί0₂, циклогексан/СН₂С1₂/ацетон 80/10/10).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-йе, м.д. от ТМ8): δ 2,69-0,78 (22Н, м), 1,12 (3Н, с), 0,87 (3Н, с).

Получение 24. 6а-(2-Гидроксиэтил)андростан-3,17-дион (П-ап).

3,3:17,17-бис(Этилендиокси)-6а-виниландростан получали с выходом 70%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-6а-формиландростана (получение 14), с использованием процедуры, описанной выше для получения 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-метиленандростана (получение 13). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (8ί0₂, н-гексан/Е!0Ас 88/12).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-й₆, м.д. от ТМ8): δ 5,47 (1Н, м), 4,91 (2Н, м), 3,94-3,73 (8Н, м), 2,00-0,67 (21Н, м), 0,88 (3Н, с), 0,83 (3Н, с).

3,3:17,17-бис(Этилендиокси)-6а-(2-гидроксиэтил)андростан получали с выходом 96%, исходя из 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6а-виниландростана, с использованием процедуры, описанной выше для получения 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6а-гидроксиметиландростана (получение 14). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (8ί0₂, н-гексан/ацетон 80/20).

Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМ80-й₆, м.д. от ТМ8): δ 4,25 (1Н, т), 3,86-3,70 (8Н, м), 3,35 (2Н, м), 1,91-0,42 (23Н, м), 0,75 (3Н, с), 0,74 (3Н, с).

Указанное в заголовке соединение П-ап получали с выходом 100%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-6а-(2-гидроксиэтил)андростана, с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-метиленандростан-3,17-диона (П-ас, получение 13). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂0, сушили над №ь80₄ и упаривали досуха.

Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМ80-й₆, м.д. от ТМ8): δ 4,32 (1Н, т), 3,39 (2Н, м), 2,46-0,54 (23Н, м), 0,98 (3Н, с), 0,79 (3Н, с).

Получение 25. 6-(Е)-Метоксииминоандростан-3,17-дион (П-ао).

3,3:17,17-бис(Этилендиокси)-6-(Е)-метоксииминоандростан получали с выходом 90%, исходя из 3,3:17,17-бис(этилендиокси)андростан-6-она (1,00 г), с использованием процедуры, описанной выше для получения 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6(Е)-гидроксииминоандростана (получение 18). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №₂80₄, фильтровали и упаривали досуха с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-(Е)-метоксииминоандростана (1,04 г, 97%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-й₆, м.д. от ТМ8): δ 3,94-3,76 (8Н, м), 3,73 (3Н, с), 3,22 (1Н, дд), 2,29-0,95 (19Н, м), 0,82 (3Н, с), 0,75 (3Н, с).

Указанное в заголовке соединение П-ао получали с выходом 70%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-6-(Е)-метоксииминоандростана, с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-метиленандростан-3,17-диона (П-ас, получение 13). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂0, сушили над №ь80₄ и упаривали досуха.

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-й₆, м.д. от ТМ8): δ 3,78 (3Н, с), 3,37 (1Н, дд), 2,68-1,14 (19Н, м), 1,01 (3Н, с), 0,98 (3Н, с).

Получение 26. 5а-Гидрокси-6-метиленандростан-3,17-дион (П-ар).

К перемешиваемому раствору 3в-гидроксиандрост-5-ен-17-она (0,81 г) в СН₂С1₂ (7,4 мл), охлажденному при 0°С, добавляли по каплям раствор тСРВА (0,77 мг) в СН2С12 (14 мл). После выдерживания в течение 0,5 ч при 0°С и 0,5 ч при комнатной температуре добавляли 10% водный раствор №ь80₃. Смесь нейтрализовали путем добавления 5% водного раствора NаΗС0₃ и экстрагировали при помощи СН₂С1₂ (3х100 мл). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂0, сушили над №ь80₄ и упаривали досуха с получением 5а,6а-эпоксиандростан-17-она и 5в,6в-эпоксиандростан-17она в виде белой пены (1/1 смесь; 1,24 г, 97%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-й₆, м.д. от ТМ8): 3в-гидрокси-5а,6а-эпоксиандростан-17-он δ 3,26 (1Н,

- 42 015622

д), 2,96 (1Н, д), 2,70-1,12 (18Н, м), 1,36 (3Н, с), 0,83 (3Н, с); 3в-гидрокси-5в,6в-эпоксиандростан-17-он: δ 2,98 (1Н, д), 2,93 (1Н, д), 2,71-1,13 (18Н, м), 1,06 (3Н, с), 0,84 (3Н, с).

К раствору 1/1 смеси 3в-гидрокси-5а,6а-эпоксиандростан-17-она и 3в-гидрокси-5в,6вэпоксиандростан-17-она (2,10 г, 6,90 ммоль) в ацетоне (38 мл) добавляли по каплям реагент Джонса (8,35 мл), поддерживая температуру ниже 40°С. Через 5 мин после завершения добавления добавляли ί-БгОН (10 мл) и еще через 10 мин суспензию фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Остаток обрабатывали при помощи Н₂О (300 мл) и экстрагировали при помощи ΕΐΟΑс (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н₂О (100 мл), 5% водным раствором NаНСΟз (100 мл), Н₂О (100 мл), сушили над №₂8О₄ и упаривали досуха с получением 5а-гидроксиандростан-3,6,17-триона в виде белого твердого вещества (1,65 г, 75%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТМ8): δ 5,00 (1Н, с), 2,85 (2Н, м), 2,45-1,25 (17Н, м), 1,06 (3Н, с), 0,88 (3Н, с).

Раствор 5а-гидроксиандростан-3,6,17-триона (2,23 г) и рТ8А-Н₂О (80 мг) в 2-метил-2-этил-1,3диоксолане (29 мл) перемешивали при 40°С в течение 6 ч. Раствор нейтрализовали путем добавления 5% водного раствора №₂№О₄ и экстрагировали при помощи ΕΏΑ^ Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №₂8О₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, циклогексан/ацетон/СН₂С1₂ 80/10/10) с получением 3,3:17,17бис(этилендиокси)-5а-гидроксиандростан-6-она (1,56 г, 55%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТМ8): δ 4,36 (1Н, с), 4,07-3,74 (8Н, м), 2,64 (1Н, м), 2,10-1,17 (18Н, м), 0,82 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

К перемешиваемой суспензии метилтрифенилфосфонийбромида (14,1 г) в безводном ТГФ (240 мл), охлажденной при 0°С, в атмосфере Ν₂ добавляли трет-бутоксид калия (4,31 г). После перемешивания в течение 10 мин добавляли по каплям раствор 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-5а-гидроксиандростан-6-она (4,00 г) в безводном ТГФ (77 мл) при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После выдерживания в течение 2 ч при комнатной температуре смесь гасили путем добавления 5% водного раствора NаН₂ΡΟ₄ и экстрагировали при помощи ΕΐΟΑс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали 5% водным раствором NаН₂ΡΟ₄, насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, н-гексан/СН₂С1₂/ацетон 80/10/10) с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-5а-гидрокси-6-метиленандростана (2,40 г, 60%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 4,71 (1Н, ушир.с), 4,51 (1Н, ушир.с), 4,12 (1Н, с), 3,953,65 (8Н, м), 2,10-1,10 (18Н, м), 0,72 (3Н, с), 0,70 (3Н, с).

Указанное в заголовке соединение П-ар получали с выходом 85%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-5а-гидрокси-6-метиленандростана, с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-метиленандростан-3,17-диона (П-ас, получение 13). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂О, сушили над №ь8О₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, н-гексан/ΑсΟΕΐ 60/40).

Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 4,91 (1Н, с), 4,81 (1Н, ушир.с), 4,58 (1Н, ушир.с), 2,82 (1Н, д), 2,42-1,10 (17Н, м), 0,94 (3Н, с), 0,77 (3Н, с).

Получение 27. 5α-Гидрокси-6-(Ε)-гидроксииминоандростан-3,17-дион (П-ац).

3,3:17,17-бис(Этилендиокси)-5α-гидрокси-6-(Ε)-гидроксииминоандростан получали с выходом 85%, исходя из 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-5а-гидроксиандростан-6-она (получение 26), с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-(Ε)-гидроксииминоандростан-3,17-диона (П-ай, получение 18). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, циклогексан/ацетон/СН₂С1₂ 70/15/15).

Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 10,45 (1Н, с), 4,33 (1Н, с), 3,96-3,69 (8Н, м), 2,96 (1Н, дд), 2,02-1,08 (18Н, м), 0,74 (3Н, с), 0,71 (3Н, с).

Указанное в заголовке соединение II-ад получали с выходом 80%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-5α-гидрокси-6-(Ε)-гидроксииминоандростана, с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-метиленандростан-3,17-диона (П-ас, получение 13). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂О, сушили над №ь8О₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, н-гексан/ацетон/СН₂С1₂ 60/20/20).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-бе, м.д. от ТМ8): δ 10,72 (1Н, с), 5,35 (1Н, с), 3,12 (1Н, дд), 2,85-1,09 (18Н, м), 0,94 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

Получение 28. 5α-Гидрокси-6-(Ε)-метоксииминоандростан-3,17-дион (П-аг).

3,3:17,17-бис(Этилендиокси)-5α-гидрокси-6-(Ε)-метоксииминоандростан получали с выходом 85%, исходя из 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-5а-гидроксиандростан-6-она (получение 26), с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-(Ε)-гидроксииминоандростан-3,17-диона (П-ай, получение 18). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, циклогексан/ацетон/СН₂С1₂ 70/15/15).

Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 4,42 (1Н, с), 3,95-3,75 (8Н, м), 3,70 (3Н, с), 2,87 (1Н,

- 43 015622 дд), 2,00-1,10 (18Н, м), 0,74 (3Н, с), 0,72 (3Н, с).

Указанное в заголовке соединение П-аг получали с выходом 80%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-5а-гидрокси-6-(Е)-метоксииминоандростана, с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-метиленандростан-3,17-диона (П-ас, получение 13). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂О, сушили над №^О₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, н-гексан /ацетон/СН₂С1₂ 60/20/20).

Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 5,46 (1Н, с), 3,75 (3Н, с), 3,20-2,93 (1Н, дд), 2,86-2,75 (1Н, д), 2,30-1,10 (17Н, м), 0,96 (3Н, с), 0,77 (3Н, с).

Получение 29. Андростан-3,7,17-трион (П-ак).

Смесь 3в-ацетоксиандрост-5-ен-7,17-диона (7,97 г) и 10% Рб/С (0,80 г) в ЕЮН (0,5 Ь) перемешивали в атмосфере Н2 при атмосферном давлении в течение 2 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали досуха. Неочищенный продукт кристаллизовали из Е!₂О с получением 3-ацетоксиандростан7,17-диона (4,75 г, 60%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 4,57 (1Н, м), 2,66-0,96 (20Н, м), 1,96 (3Н, с), 1,05 (3Н, с), 0,77 (3Н, с).

К раствору 3-ацетоксиандростан-7,17-диона в МеОН (156 мл) добавляли 5н. раствор №ЮН (54 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин раствор упаривали и остаток экстрагировали при помощи СН₂С1₂ (2х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №^О₄, фильтровали и упаривали досуха с получением 3гидроксиандростан-7,17-диона (1,70 г, 95%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 4,56 (1Н, д), 3,35 (1Н, м), 2,66-0,87 (20Н, м), 1,02 (3Н, с), 0,76 (3Н, с).

К перемешиваемому раствору 3-гидроксиандростан-7,17-диона (1,60 г), ТРАР (тетрапропиламмония перрутенат) (0,09 мг), NΜNΟ (Ν-оксид Ν-метилморфолина) (1,43 г) в атмосфере Ν₂ в СН₂С1₂ (100 мл) добавляли молекулярные сита типа 4 в виде порошка (2,6 г). Через 0,5 ч смесь фильтровали и фильтрат очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, СН₂С1₂) с получением указанного в заголовке соединения П-ак (1,29 г, 81%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 2,82-1,12 (20Н, м), 1,39 (3Н, с), 0,88 (3Н, с).

Получение 30. 7-(Е)-Гидроксииминоандростан-3,17-дион (П-а!).

3,3:17,17-бис(Этилендиокси)андростан-7-он получали с выходом 82%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-5-андростен-7-она, с использованием процедуры, описанной выше для получения 3ацетоксиандростан-7,17-диона (получение 29), используя ЕЮАс вместо ЕЮН. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, н-гексан/ЕЮАс 6/4).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 3,96-3,75 (8Н, м), 2,54-1,10 (20Н, м), 1,13 (3Н, с), 0,83 (3Н, с).

3,3:17,17-бис(Этилендиокси)-7-(Е)-гидроксииминоандростан получали с выходом 95%, исходя из 3,3:17,17-бис(этилендиокси)андростан-7-она, с использованием процедуры, описанной выше для получения 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-(Е)-гидроксииминоандростана (получение 18). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, СН₂С1₂/МеОН 9/1).

Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 10,17 (1Н, с), 3,88-3,70 (8Н, м), 2,89 (1Н, м), 2,23-0,71 (19Н, м), 0,90 (3Н, с), 0,77 (3Н, с).

Указанное в заголовке соединение П-а! получали с выходом 50%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-7-(Е)-гидроксииминоандростана, с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-метиленандростан-3,17-диона (П-ас, получение 13). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂О, сушили над №₂8О₄ и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, н-гексан/Е!ОАс 6/4).

Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 10,37 (1Н, с), 2,99 (1Н, м), 2,58-0,67 (19Н, м), 1,12 (3Н, с), 0,82 (3Н, с).

Получение 31. 7-(Е)-Метоксииминоандросатан-3,17-дион (П-аи).

3,3:17,17-бис(Этилендиокси)-7-(Е)-метоксииминоандростан получали с выходом 90%, исходя из 3,3:17,17-бис(этилендиокси)андростан-7-она, с использованием процедуры, описанной выше для получения 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-(Е)-гидроксииминоандростана (получение 18). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, СН₂С1₂/МеОН 9/1).

Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 3,88-3,70 (8Н, м), 3,69 (3Н, с), 2,79 (1Н, м), 2,28-0,72 (19Н, м), 0,89 (3Н, с), 0,77 (3Н, с).

Указанное в заголовке соединение П-аи получали с выходом 55%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-7-(Е)-метоксииминоандростана, с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-метиленандростан-3,17-диона (П-ас, получение 13). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, н-гексан/Е!ОАс 6/4).

Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б₆, м.д. от ТΜδ): δ 3,72 (3Н, с), 2,89 (1Н, м), 2,63-0,93 (19Н, м), 1,12 (3Н, с), 0,82 (3Н, с).

- 44 015622

Получение 32. 7-(Е)-Аллилоксииминооандростан-3,17-дион (П-ау).

3,3:17,17-бис(Этилендиокси)-7-(Е)-аллилоксииминоандростан получали с выходом 86%, исходя из 3,3:17,17-бис(этилендиокси)андростан-7-она, с использованием процедуры, описанной выше для получения 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-(Е)-гидроксииминоандростана (получение 18). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, н-гексан/ЕЮАс 6/4).

’Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТМ8): δ 5,98 (1Н, м), 5,23 (1Н, м), 5,12 (1Н, м), 4,48 (2Н, ддд), 3,97-3,88 (8Н, м), 2,98 (1Н, м), 2,32 (1Н, м), 2,24 (1Н, т), 2,00-1,00 (16Н, м), 1,00 (3Н, с), 0,95 (1Н, м), 0,85 (3Н, с).

Указанное в заголовке соединение П-ау получали с выходом 76%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-7-(Е)-аллилоксииминоандростана, с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-метиленандростан-3,17-диона (П-ас, получение 13). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, н-гексан/ЕЮАс 8/2).

’Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 5,98 (1Н, м), 5,24 (1Н, м), 5,14 (1Н, м), 4,48 (2Н, м), 2,40-1,10 (20Н, м), 1,00 (3Н, с), 0,81 (3Н, с).

Получение 33. 7-Метиленандростан-3,17-дион (П-ает).

3,3:17,17-бис(Этилендиокси)-7-метиленандростан получали с выходом 85%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)андростан-7-она, с использованием процедуры, описанной выше для получения 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-метиленандростана (получение 13). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂О, сушили над №₂8О₄ и упаривали досуха.

’Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТМ8): δ 4,67 (1Н, м), 4,60 (1Н, м), 3,86 (8Н, м), 2,20-1,10 (20Н, м), 0,97 (3Н, с), 0,86 (3Н, с).

Указанное в заголовке соединение И-ает получали с выходом 87%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-7-метиленандростана, с использованием процедуры, описанной выше для получения

6- метиленандростан-3,17-диона (П-ас, получение 13). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂О, сушили над №ь8О₄ и упаривали досуха.

’Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 4,70 (1Н, м), 4,62 (1Н, м), 2,20-1,10 (20Н, м), 1,00 (3Н, с), 0,88 (3Н, с).

Получение 34. 7α-Гидроксиметиландростан-3,17-дион (П-ау) и 7в-гидроксиметиландростан-3,17дион (П-ает).

3,3:17,17-бис(Этилендиокси)-7α-гидроксиметиландростан и 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-7вгидроксиметиландростан получали с выходом 10 и 70% соответственно из 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-

7- метиленандростана (получение 33, 2,9 г) с использованием процедуры, описанной выше для получения 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6α-гидроксиметиландростана (получение 14). Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, н-гексан/ЕЮАс 60/40).

3,3:17,17-бис(Этилендиокси)-7α-гидроксиметиландростан.

’Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТМ8): δ 3,85-3,75 (8Н, м), 3,67 (2Н, м), 3,34 (1Н, т), 2,00-0,90 (21Н, м), 0,87 (3Н, с), 0,81 (3Н, с).

3,3:17,17-бис(Этилендиокси)-7в-гидроксиметиландростан.

’Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТМ8): δ 3,90-3,75 (8Н, м), 3,58 (2Н, м), 3,31 (1Н, т), 2,00-1,10 (21Н, м), 0,84 (3Н, с), 0,81 (3Н, с).

7α-Гидроксиметиландростан-3,17-дион П-ау получали с выходом 85%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-7α-гидроксиметиландростана, с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-метиленандростан-3,17-диона (П-ас, получение 13). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂О, сушили над №ь8О₄ и упаривали досуха.

’Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТМ8): δ 3,71 (2Н, м), 3,30 (1Н, т), 2,50-1,25 (21Н, м), 1,12 (3Н, с), 0,85 (3Н, с).

7в-Гидроксиметиландростан-3,17-дион П-ает получали с выходом 85%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-7в-гидроксиметиландростана, с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-метиленандростан-3,17-диона (П-ас, получение 13). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂О, сушили над №ь8О₄ и упаривали досуха.

’Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТМ8): δ 3,70-3,60 (2Н, м), 3,54 (1Н, т), 2,50-0,90 (21Н, м), 1,06 (3Н, с), 0,86 (3Н, с).

Получение 35. 7α-Гидроксиандростан-3,17-дион (П-ах).

К перемешиваемому раствору 3,3:17,17-бис(этилендиокси)андростан-7-она (получение 30, 762 мг) в безводном ТГФ (21 мл) при -78°С в атмосфере Ν₂ добавляли раствор 1М литийселектрида в ТГФ (2,34 мл). По завершении добавления смесь перемешивали при -70°С в течение 0,5 ч. Осторожно добавляли по каплям Н₂О (7,8 мл) с последующим добавлением 6н. раствора №1ОН (18,7 мл) и 9,8М Н₂О₂ (3,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли насыщенный солевой раствор (20 мл). Смесь экстрагировали при помощи СН₂С1₂ (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №₂8О₄, фильтровали и упаривали досуха. Ос

- 45 015622 таток очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, н-гексан/Е!ОАс 60/40) с получением 3,3:17,17бис(этилендиокси)-7α-гидроксиандростана (578,6 мг, 75%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-ф, м.д. от ТМ8): δ 4,16 (1Н, д), 3,85-3,65 (8Н, м), 3,59 (1Н, м), 2,00-1,00 (20Н, м), 0,72 (6Н, с).

Указанное в заголовке соединение П-ах получали с выходом 89%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-7α-гидроксиандростана, с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-метиленандростан-3,17-диона (П-ас, получение 13). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂О, сушили над Ыа₂8О₄ и упаривали досуха.

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 4,32 (1Н, 2 ушир.), 3,75 (1Н, м), 2,40-1,00 (20Н, м), 0,96 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

Получение 36. 7α-Метиландростан-3,17-дион (П-ау).

К раствору ΩΑΒίΌ (70 мг) в безводном СН₂С1₂ (3 мл) при 0°С добавляли 3,3:17,17бис(этилендиокси)-7α-гидроксиметиландростан (получение 34, 90 мг) с последующим добавлением 4толуолсульфонилхлорида (90 мг). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре осадок отфильтровывали, промывали при помощи СН₂С1₂. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, циклогексан/АсОЕ! 80/20) с получением 3,3:17,17бис(этилендиокси)-7α-[4-метил(бензолсульфонилокси)метил]андростана (86 мг, 70%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 7,78 (2Н, м), 7,49 (2Н, м), 4,12 (1Н, дд), 3,99 (1Н, дд), 3,87-3,67 (8Н, м), 2,42 (3Н, с), 1,90-1,00 (21Н, м), 0,73 (3Н, с), 0,69 (3Н, с).

К раствору №1ВН₄ (30 мг) в ЭМ8О (6 мл) добавляли 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-7α-[4метил(бензолсульфонилокси)метил]андростан (70 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли Н₂О и смесь экстрагировали при помощи Е!₂О (2х). Объединенные органические экстракты промывали Н₂О, насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, циклогексан/Е!₂О 75/25) с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-7α-метиландростана (34 мг, 70%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-ф₆, м.д. от ТМ8): δ 3,85-3,75 (8Н, м), 2,00-1,00 (21Н, м), 0,92 (3Н, д), 0,83 (3Н, с), 0,80 (3Н, с).

7α-Метиландростан-3,17-дион П-ау получали с выходом 90%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-7α-метиландростана, с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-метиленандростан-3,17-диона (П-ас, получение 13). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂О, сушили над Ыа₂8О₄ и упаривали досуха.

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-ф₆, м.д. от ТМ8): δ 2,50-1,17 (21Н, м), 1,10 (3Н, с), 0,97 (3Н, д), 0,87 (3Н, с).

Получение 37. 7β-Метиландростан-3,17-дион (Π-ηζ).

Смесь 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-7-метиленандростана (получение 33, 520 мг) и (1,5циклооктадиен)(пиридин)(трициклогексилфосфин)иридий(1)гексафторфосфата (катализатор сгаЬ!гее) (75 мг) в СН2С12 (52 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при атмосферном давлении в течение 4 ч. Смесь упаривали досуха и очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, н-гексан/Е!ОАс 85/15) с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-7β-метиландростана (287,5 мг, 55%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-ф₆, м.д. от ТМ8): δ 3,80-3,60 (8Н, м), 2,00-1,00 (20Н, м), 0,97 (3Н, д), 0,89 (3Н, с), 0,80 (3Н, с), 0,73 (1Н, м).

Указанное в заголовке соединение Π-ηζ получали с выходом 90%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-7β-метиландростана, с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-метиленандростан-3,17-диона (П-ас, получение 13). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂О, сушили над Ыа₂8О₄ и упаривали досуха.

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 2,50-1,10 (20Н, м), 1,07 (3Н, д), 1,06 (3Н, с), 0,89 (1Н, м), 0,88 (3Н, с).

Получение 38. 7-(Спироциклопропан)андростан-3,17-дион (П-Ьа).

Указанное в заголовке соединение П-Ьа получали с выходом 45%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-7-метиленандростана (получение 35), с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-(спироциклопропан)андростан-3,17-диона (П-а1, получение 22). Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, н-гексан/Е!ОАс/ацетон 10/1/1).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-ф₆, м.д. от ТМ8): δ 2,52-0,84 (20Н, м), 1,16 (3Н, с), 0,87 (3Н, с), 0,60 (1Н, м), 0,42 (1Н, м), 0,35 (1Н, м), 0,09 (1Н, м).

Получение 39. 7α-Формамидометиландростан-6,17-дион (П-ЬЬ).

3,3:17,17-бис(Этилендиокси)-7α-аминоандростан получали из 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-7-(Е)гидроксииминоандростана (получение 30, 1,61 г) с использованием процедуры, описанной выше для получения 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6α-аминоандростана (получение 20). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂О, сушили над Ыа₂8О₄ и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, СН₂С1₂/МеОН/ЯН₄ОН 90/10/1) с получением смеси 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-7α-аминоандростана и 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-7β-аминоандростана

- 46 015622 (1,19 г, смесь 35/65).

К перемешиваемому раствору 35/65 смеси 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-7а-аминоандростана и 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-7в-аминоандростана (1,17 г) в атмосфере Ν₂ в СН₂С1₂ (35 мл) при 0°С добавляли Εΐ₃Ν (1,67 мл) и 9-флуоренилметоксикарбонилхлорид (1,39 г). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли воду и смесь экстрагировали при помощи СН₂С1₂. Органическую фазу промывали 5% раствором ИаНСО₃, сушили над Иа₂8О₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂; н-гексан/БЮЛс 70/30) с получением 9Н-флуорен-9илметилового эфира [3,3:17,17-бис(этилендиокси)андростан-7а-ил]карбаминовой кислоты (505 мг, 28%).

Ή-ЯМР (300 МГц, :ЭМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 7,90 (2Н, м), 7,71 (2Н, м), 7,54 (1Н, м), 7,43-7,22 (4Н, м), 4,50-4,10 (3Н, м), 3,90-3,80 (8Н, м), 3,66 (1Н, м), 1,90-0,80 (19Н, м), 0,77 (6Н, с), 0,70-0,65 (1Н, м).

К перемешиваемому раствору 9Н-флуорен-9-илметилового эфира [3,3:17,17-бис(этилендиокси)андростан-7а-ил]карбаминовой кислоты (464 мг) в безводном ТГФ (29 мл) при 0°С добавляли 1М тетрабутиламмонийфторид в ТГФ (1,13 мл). По завершении добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Раствор концентрировали до небольшого объема и очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, СН₂С1₂/МеОН/26% ИН₄ОН 92/8/0,8) с получением 3,3:17,17бис(этилендиокси)-7а-аминометиландростана (247 мг, 84%).

Ή-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с1... м.д. от ТМ8): δ 3,82-3,65 (8Н, м), 2,81 (1Н, м), 1,90-1,00 (22Н, м), 0,77 (3Н, с), 0,75 (3Н, с).

3,3:17,17-бис(Этилендиокси)-7а-формамидоандростан получали с выходом 92%, исходя из 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-7а-аминометиландростана, с использованием процедуры, описанной выше для получения 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6а-формамидоандростана (получение 20).

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 8,10 (1Н, м), 7,98 (1Н, м), 4,05 (1Н, м), 3,89-3,20 (8Н, м), 1,93-0,50 (20Н, м), 0,80 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

Указанное в заголовке соединение П-ЬЬ получали с выходом 97%, исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-7а-формамидоандростана, с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-метиленандростан-3,17-диона (П-ас, получение 13). Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, н-гексан/ацетон 70/30).

Ή-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с1... м.д. от ТМ8): δ 8,10 (1Н, м), 7,98 (1Н, м), 4,05 (1Н, м), 2,50-0,70 (20Н, м), 1,02 (3Н, с), 0,80 (3Н, с).

Получение 40. 7а-Метоксикарбониландростан-3,17-дион (П-Ьс).

3,3:17,17-бис(Этилендиокси)-7а-гидроксиметиландростан (2,86 г, 95%) получали с использованием процедуры, описанной выше для получения 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-гидроксиметиландростана (получение 14), исходя из 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-7-метиленандростана (получение 33, 2,89 г). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Иа₂8О₄, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, нгексан/БЮЛс 45/55).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-а₆, м.д. от ТМ8): δ 3,90-3,70 (8Н, м), 3,50 (2Н, м), 3,35 (1Н, т), 2,05-0,66 (21Н, м), 0,83 (3Н, с), 0,80 (3Н, с).

К раствору 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-7а-гидроксиметиландростана (2,86 г) в ЭМ8О (30 мл) добавляли ГВХ (3,95 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь гасили путем добавления Н₂О (150 мл) и П₂О (150 мл). После перемешивания в течение 15 мин смесь фильтровали и фильтровальную лепешку промывали при помощи БьО. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали при помощи Ш₂О (3х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Иа₂8О₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, н-гексан/ИЮЛс 75/35) с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-7а-формиландростана (2,36 г, 83%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-а₆, м.д. от ТМ8): δ 9,96 (1Н, д), 3,95-3,75 (8Н, м), 2,50 (1Н, м), 2,30-0,69 (20Н, м), 0,89 (3Н, с), 0,84 (3Н, с).

7а-Формиландростан-3,17-дион получали с выходом 85%, исходя из 3,3:17,17-бис(этилендиокси)7а-формиландростана (2,36 г), с использованием процедуры, описанной выше для получения 6метиленандростан-3,17-диона (П-ас, получение 13).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-а₆, м.д. от ТМ8): δ 9,95 (1Н, д), 2,57-0,80 (21Н, м), 0,95 (3Н, с), 0,80 (3Н, с).

К перемешиваемой суспензии 7а-формиландростан-3,17-диона (1,77 г) в трет-ВиЮН (35 мл) и 5% водном растворе Иа₂НРО₄ (21,5 мл) добавляли 1н. водный раствор КМпО₄ (35 мл). После выдерживания в течение 5 мин при комнатной температуре смесь гасили путем добавления 40% водного раствора ИаН8О₃. Суспензию фильтровали, промывали при помощи Н₂О и фильтрат подвергали сушке вымораживанием. Остаток забирали для поглощения в Н₂О (50 мл) и экстрагировали при помощи ШОЛс (4x70 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Иа₂8О₄ и упаривали досуха с получением 7αкарбоксиандростан-3,17-диона (1,80 г, 96%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-а₆, м.д. от ТМ8): δ 12,00 (1Н, 2 ушир.), 2,65 (1Н, м), 2,45-0,70 (20Н, м),

- 47 015622

1,00 (3Н, с), 0,79 (3Н, с).

К перемешиваемому раствору 7а-карбоксиандростан-3,17-диона (680 мг) в СН₂С1₂ (30 мл) при 0°С добавляли ΜеΟН (160 мкл), □[ПАР (20 мг) и Ε^АС (800 мг). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли НЮ и смесь экстрагировали при помощи СН₂С1₂ (2х). Объединенные органические экстракты промывали НЮ, насыщенным солевым раствором, сушили над Νη₂8Ο4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, н-гексан/ΕЮАс 60/40) с получением указанного в заголовке соединения П-Ьс (500 мг, 70%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆, м.д. от ΊΜ8): δ 3,63 (3Н, с), 2,85 (1Н, м), 2,50-0,75 (20Н, м), 1,12 (3Н, с), 0,86 (3Н, с).

Получение 41. 6-(Ε)-Гидроксиимино-7α-гидроксиандростан-3,17-дион (П-Ьб).

Раствор хлортриметилсилана (3,7 мл) и БЭА (15,6 мл, 1,5М в ТГФ) в безводном ТГФ (15 мл) при -78°С, в атмосфере азота добавляли по каплям в течение 30 мин к раствору 3,3:17,17бис(этилендиокси)андростан-6-она (1,43 г) в ТГФ (15 мл) при -78°С. Через 2 ч добавляли ТΕΛ (7,3 мл) при -20°С с последующим добавлением через 30 мин твердого НаНСЮ’,. После экстрагирования при помощи ΕΐΟΛс (3х) объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (3х), сушили над Ν-₂8Ο₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, циклогексан/ΕΐΟΛс 90/10) с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-триметилсилилоксиандрост-6-ена (1,35 г, 80%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТΜ8): δ 4,67 (1Н, м), 3,94-3,76 (8Н, м), 2,31 (1Н, м), 2,00-0,90 (17Н, м), 0,86 (3Н, с), 0,83 (3Н, с), 0,17 (9Н, с).

К перемешиваемому раствору 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-триметилсилилоксиандрост-6-ена (940 мг) в СН₂С1₂ (50 мл), при -15°С добавляли твердый NаНСΟз (683 мг) с последующим добавлением тСРВА (550 мг, 70%). Через 1 ч добавляли ТВАГ (2,56 г) и затем нагревали до комнатной температуры. Через 1 ч смесь гасили путем добавления насыщенного солевого раствора, затем экстрагировали при помощи СН₂С1₂. Объединенные органические экстракты промывали при помощи НЮ, сушили над №₂8Ο₄и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, н-гексан/ΕЮАс 60/40) с получением 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-7а-гидроксиандростан-6-она (660 мг, 80%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆, м.д. от ΊΜ8): δ 5,63 (1Н, д), 3,90-3,70 (8Н, м), 3,53 (1Н, м), 3,13 (1Н, м), 2,00-1,00 (17Н, м), 0,74 (3Н, с), 0,62 (3Н, с).

3,3:17,17-бис(Этилендиокси)-6-(Ε)-гидроксиимино-7α-гидроксиандростан (628 мг, 92%) получали из 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-7а-гидроксиандростан-6-она (660 мг) с использованием процедуры, описанной для получения 6-(Ε)-гидроксииминоандростан-3,17-диона (П-аЬ, получение 18). Неочищенный продукт использовали без очистки на следующей стадии.

Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆, м.д. от ТΜ8): δ 10,42 (1Н, с), 4,90 (1Н, д), 4,80 (1Н, м), 3,90-3,75 (8Н, м), 2,75 (1Н, м), 1,90-1,00 (17Н, м), 0,73 (3Н, с), 0,61 (3Н, с).

Указанное в заголовке соединение П-Ьб получали (500 мг, 60%) из 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6(Ε)-гидроксиимино-7α-гидроксиандростан-6-она (628 мг) с использованием процедуры, описанной выше для получения 6-метиленандростан-3,17-диона (П-ас, получение 13). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Νη₂8Ο₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, н-гексан/ацетон/СН₂С1₂ 40/30/30).

Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆, м.д. от ТΜ8): δ 10,76 (1Н, с), 5,14 (1Н, д), 5,02 (1Н, м), 2,84 (1Н, м), 2,70-1,10 (17Н, м), 0,85 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

Получение 42. 6а-Гидроксиметиландростан-3,7,17-трион (П-Ье).

3,3:17,17-бис(Этилендиокси)-7-триметилсилилоксиандрост-6-ен получали (1,82 г, 84%), исходя из 3,3:17,17-бис(этилендиокси)андростан-7-она (1,86 г), с использованием процедуры, описанной для получения 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6-триметилсилилоксиандрост-6-ена (получение 41). Объединенные органические экстракты промывали при помощи НЮ, сушили над Ν-^Ο.^ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, н-гексан/ΕЮАс 92/8).

Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆, м.д. от ΊΜ8): δ 4,35 (1Н, м), 3,90-3,70 (8Н, м), 2,20-2,05 (1Н, м), 1,900,90 (17Н, м), 0,79 (3Н, с), 0,69 (3Н, с), 0,15 (9Н, с).

К раствору 2,6-дифенилфенола (3,80 г) в ЭСМ (50 мл) добавляли триметилалюминий (4 мл, 2М в гексане). Через 1 ч смесь нагревали до 0°С и добавляли раствор триоксана (231 мг) в ΌΟΜ (1 мл). Через 1 ч смесь охлаждали до -78°С и добавляли раствор 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-7-триметилсилилоксиандрост-6-ена (1,21 г) в ΌΟΜ (15 мл), затем перемешивали в течение ночи при -20°С. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного раствора ΝβΉΌΟ’. Смесь фильтровали на слое целита и промывали при помощи ЭСМ. Фильтрат промывали водой, сушили над Ν-₂8Ο₄ и упаривали до небольшого объема. Добавляли ТВАГ (2,8 мл, 1М в ТГФ) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Оливково-зеленый раствор промывали водой, сушили над Ν-₂8Ο₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, н-гексан/ΕΐΟАс 30/70) с получением 3,3:17,17бис(этилендиокси)-6а-гидроксиметиландростан-7-она (783 мг, 72%).

- 48 015622 ’Н-ЯМР (300 МГц, Ι)\18Ο-ά... м.д. от ТМ8): δ 4,05 (1Н, т), 3,90-3,70 (8Н, м), 3,50 (2Н, м), 2,45-2,28 (2Н, м), 2,10-1,95 (1Н, м), 1,90-1,10 (16Н, м), 1,05 (3Н, с), 0,75 (3Н, с).

Указанное в заголовке соединение ΙΙ-Ье получали (570 мг, 92%), исходя из 3,3:17,17бис(этилендиокси)-6а-гидроксиметиландростан-7-она (780 мг), с использованием процедуры, описанной выше для 6-метиленандростан-3,17-диона (ΙΙ-ас, получение 13). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Νο₂8Ο₄ и упаривали досуха. Остаток использовали без очистки на следующей стадии.

’Н-ЯМР (300 МГц, Ι)\18Ο-ά₆. м.д. от ТМ8): δ 4,25 (1Н, т), 3,55 (2Н, м), 2,51 (2Н, м), 2,10 (1Н, м),

1,90-1,10 (16Н, м), 0,95 (3Н, с), 0,80 (3Н, с).

Получение 43. 3в-[(К,8)-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-3-ил)карбонилокси]андростан-6,17дион (ΙΙ-Ы).

К перемешиваемой суспензии 3в-трет-бутилдиметилсилилоксиандростан-6а,17в-диола (ΕΡ 0825197 А2, 6,21 г) в ^Μ8Ο (160 мл) добавляли ΙΒΧ (16,45 г) при комнатной температуре. Через 1,5 ч смесь гасили при комнатной температуре путем добавления Β₂Ο (300 мл). Через 15 мин смесь фильтровали и фильтровальную лепешку промывали при помощи Β₂Ο. Фильтровальную лепешку экстрагировали при помощи Εΐ₂Ο (4х). Объединенные органические экстракты сушили над Νο₂8Ο.₄ и упаривали досуха с получением 3в-трет-бутилдиметилсилилоксиандростан-6,17-диона (0,36 г, 75%).

’Н-ЯМР (300 МГц, Ι)\18Ο-ά₆. м.д. от ТМ8): δ 3,54 (1Н, м), 2,47-1,08 (20Н, м), 0,84 (9Н, с), 0,77 (3Н, с), 0,66 (1Н, с), 0,01 (6Н, с).

К перемешиваемой суспензии 3в-трет-бутилдиметилсилилоксиандростан-6,17-диона (2,00 г) в ΕΐΟН (20 мл) добавляли 37% раствор НС1 (40 мкл). Через 3 ч раствор гасили 5% водным раствором ΝοΒί-Ό,’, до рН 7. Органический растворитель выпаривали и водную фазу экстрагировали при помощи СН2С12 (4х350 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором ΝΉ₄ί1, насыщенным солевым раствором, НЮ, сушили над Νο₂8Ο.₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, циклогексан/ИЮАс 90/10) с получением ’β-гидроксиандростан6,17-диона (1,25 г, 86%).

’Н-ЯМР (300 МГц, Ι)\18Ο-ά... м.д. от ТМ8): δ 4,56 (1Н, д), 3,31 (1Н, м), 2,45-1,15 (20Н, м), 0,77 (3Н, с), 0,65 (3Н, с).

Раствор 3в-гидроксиандростан-6,17-диона (60,15 мг), ΕΌΑί (75,7 мг), 1-(трет-бутоксикарбонил)-3пиперидинкарбоновой кислоты (50,7 мг), ОМАР (1,2 мг) в ТГФ (1,9 мл) и НЮ (100 мкл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли при помощи ТГФ, сушили над Νο₂8Ο.₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, циклогексан/БЮАс 10/90) с получением указанного в заголовке соединения ΙΙ-ЬГ (49 мг, 50%).

’Н-ЯМР (300 МГц, Ι)\18Ο-ά₆. м.д. от ТМ8): δ 4,62 (1Н, м), 3,50-1,20 (29Н, м), 1,35 (9Н, с), 0,78 (3Н, с), 0,69 (3Н, с).

Получение 44. 3 в-(М-(трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-4-илкарбонилокси)андростан-6,17-дион (ΙΙ-Ьё).

Получали с выходом 62%, исходя из 3в-гидроксиандростан-6,17-диона и 1-(трет-бутоксикарбонил)4-пиперидинкарбоновой кислоты, с использованием процедуры, описанной в получении 43.

’Н-ЯМР (300 МГц, Ι)\18Ο-ά₆. м.д. от ТМ8): δ 4,65 (1Н, м), 3,60-1,20 (29Н, м), 1,35 (9Н, с), 0,78 (3Н, с), 0,69 (3Н, с).

Получение 45. 3в-(К-(трет-Бутоксикарбонил)азетидин-3-илкарбонилокси)андростан-6,17-дион (ΙΙ-ЬБ).

Получали с выходом 65%, исходя из 3в-гидроксиандростан-6,17-диона и 1-(трет-бутоксикарбонил)3-азетидинкарбоновой кислоты, с использованием процедуры, описанной в получении 43.

’Н-ЯМР (300 МГц, Ι)\18Ο-ά₆. м.д. от ТМ8): δ 4,66 (1Н, м), 4,50-1,00 (29Н, м), 1,35 (9Н, с), 0,78 (3Н, с), 0,69 (3Н, с).

Получение 46. 3в-(М-(трет-Бутоксикарбонил)пирролидин-3К,8-илкарбонилокси)андростан-6,17дион (ΙΙ-Ы).

Получали с выходом 75%, исходя из 3в-гидроксиандростан-6,17-диона и 3К,8-[1-(третбутоксикарбонил)]пирролидинкарбоновой кислоты, с использованием процедуры, описанной в получении 43.

’Н-ЯМР (300 МГц, Ι)\18Ο-ά... м.д. от ТМ8): δ 4,59 (1Н, м), 3,45-2,85 (5Н, м), 2,40-1,10 (22Н, м), 0,78 (3Н, с), 0,69 (3Н, с).

Получение 47. 3в-(М-(трет-Бутоксикарбонил)морфолин-2(К,8)-илкарбонилокси)андростан-6,17дион (ΙΙ-Ь.)).

Получали с выходом 77%, исходя из 3в-гидроксиандростан-6,17-диона и К,8 Ы-(третбутоксикарбонил)морфолин-2-ил карбоновой кислоты, с использованием процедуры, описанной в получении 43.

’Н-ЯМР (300 МГц, Ι)\18Ο-ά... м.д. от ТМ8): δ 4,66 (1Н, м), 4,15-2,50 (7Н, м), 2,50-1,10 (20Н, м), 1,35 (9Н, с), 0,78 (3Н, с), 0,69 (3Н, с).

- 49 015622

Получение 48. 3β-(N,N'-бис(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-2(Β,8)-илкарбонилокси)андростан6,17-дион (П-Ьк).

Получали с выходом 85%, исходя из 3в-гидроксиандростан-6,17-диона и Β,8 Ν,Ν'-бисСгретбутоксикарбонил)пиперазин-2-илкарбоновой кислоты, с использованием процедуры, описанной в получение 43.

Ή-ЯМР (300 МГц, :ЭМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 4,72 (1Η, м), 4,40-3,20 (7Η, м), 2,60-1,15 (20Η, м), 1,35 (18Η, с), 0,78 (3Η, с), 0,69 (3Η, с).

Получение 49. 3а-Меркапто-6-метиленандростан-17-он (П-Ь1).

К раствору трифенилфосфина (2,38 г) в ТГФ (140 мл), охлажденному при 0°С, добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (1,79 мл). После перемешивания в течение 30 мин добавляли тиоуксусную кислоту (0,65 мл) и андростан-3 в,6а,17в-триол (2,00 г). После выдерживания в течение 2 ч при 0°С и в течение ночи при комнатной температуре добавляли ЕЮАс. Смесь промывали водой и органический слой упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, циклогексан:ЕЮАс 55:45) с получением 3а-ацетилтиоандростан-6а,17в-диола (1,60 г, 66%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 4,42 (1Η, 2 ушир.), 4,28 (1Η, 2 ушир.), 3,91 (1Η, 2 ушир.), 3,42 (1Η, м), 3,11 (1Η, м), 2,28 (3Η, с), 2,00-0,80 (20Η, м), 0,74 (3Η, с), 0,60 (3Η, с).

К перемешиваемой суспензии 3а-ацетилтиоандростан-6а,17в-диола (1,40 г) в 0Η₂Ο₂ (50 мл) добавляли при комнатной температуре ИМИО (1,37 г), ТРАР (68 мг) и порошкообразные молекулярные сита 4А (2,1 г). Через 2 ч снова добавляли ХМЛО (0,7 г), ТРАР (34 мг) и молекулярные сита 4А (1 г) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 1,5 ч.

Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (8Ю₂, циклогексан: ЕЮАс 7:3) с получением 3а-ацетилтиоандростан-6,17-диона (1,07 г, 76%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-а₆, м.д. от ТМ8): δ 3,99 (1Η, 2 ушир.), 2,55-1,20 (23Η, м), 0,86 (3Η, с), 0,79 (3Η, с).

К перемешиваемому раствору 3а-ацетилтиоандростан-6,17-диона (600 мг) в ТГФ (8 мл), охлажденному при -50°С, добавляли раствор илида, полученного из метилтрифенилфосфонийбромида (1,47 г), в безводном ТГФ (8 мл) при -50°С и трет-бутоксид калия (484 мг). Через 2 ч температуру повышали до комнатной температуры. Смесь гасили путем добавления 5% водного раствора NаΗ₂ΡО₄ и экстрагировали при помощи ЕЮАс (2x60 мл). Объединенные органические экстракты промывали 5% водным раствором NаΗ₂ΡО₄, насыщенным солевым раствором, сушили над №1₂8О₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (н-гексан/ЕЮАс 9/1) с получением 3 α-ацетилтио-6метиленандростан-17-она (210 мг, 35% выход) и 3а-меркапто-6-метиленандростан-17-она (208 мг, 35% выход).

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-дб, м.д. от ТМ8): 3а-ацетилтио-6-метиленандростан-17-он: δ 4,73 (1Η, м), 4,39 (1Η, м), 3,96 (1Η, м), 2,44-0,84 (20Η, м), 2,29 (3Η, с), 0,75 (3Η, с), 0,66 (3Η, с); 3а-меркапто-6метиленандростан-17-он: δ 4,73 (1Η, м), 4,38 (1Η, м), 3,57 (1Η, м), 2,52 (1Η, д), 2,45-0,95 (20Η, м), 0,76 (3Η, с), 0,63 (3Η, с).

К раствору 3а-ацетилтио-6-метиленандростан-17-она (210 мг) в МеОΗ (3 мл) добавляли 1н. раствор NаОΗ (0,6 мл). После выдерживания в течение 1 ч при комнатной температуре добавляли 5% водный раствор NаΗ₂ΡО₄ и смесь экстрагировали при помощи ЕьО (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №₂8О₄ и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (185 мг, 100%).

Получение 50. 3а-Меркаптоандростан-6,17-дион (П-Ьт).

К суспензии 3а-ацетилтиоандростан-6,17-диона (1,07 г) в МеОΗ (30 мл) добавляли пропантиолат натрия (0,28 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Смесь нейтрализовали 1н. раствором ΗΠ. Добавляли воду и смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №1₂8О₄ и упаривали досуха с получением 3а-меркаптоандростан-6,17-диона (943 мг, 100%), который использовали без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): δ 3,54 (1Η, м), 2,77 (1Η, м), 2,54 (1Η, д), 2,45-1,10 (19Η, м), 0,78 (3Η, с), 0,66 (3Η, с).

Получение 51. 3а-[1-(трет-Бутоксикарбонил)пирролидин-3-(8)-ил)-^)-винил]андростан-6,17-дион (П-Ьп).

Следуя процедуре, описанной в ЕР 0825197 А2, и исходя из андростан-3,6,17-триона (3,90 г), получали 3в-формиландростан-6,17-дион (2,40 г, 62%) и 3а-формиландростан-6,17-дион (0,78 г, 20%) после разделения при помощи флэш-хроматографии (81О₂; СΗ₂С1₂:ЕЮАс 9:1).

Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆, м.д. от ТМ8): β-изомер: δ 9,57 (1Η, д), 2,45-1,10 (21Η, м), 0,78 (3Η, с), 0,63 (3Η, с); α-изомер: δ 9,56 (1Η, ушир.с), 2,60-0,95 (21Η, м), 0,76 (3Η, с), 0,60 (3Η, с).

Следуя процедуре, описанной в И8 006100279 А, и исходя из 3а-формиландростан-6,17-диона (117 мг) и [3-(8)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-пирролидинилметил]трифенилфосфонийиодида (получение 52,

- 50 015622

318 мг), получали указанное в заголовке соединение П-Ьп после флэш-хроматографии (81О₂, ЕЮАс/нгексан 1/1) с выходом 73%.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТМ8): δ 5,82 (1Н, т), 5,25 (1Н, т), 3,55-3,05 (4Н, м), 3,00-2,05 (7Н, м), 2,00-1,10 (26Н, м), 0,86 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

Получение 52. [3-(8)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-3-пирролидинилметил]трифенил-фосфонийиодид.

Следуя процедуре, описанной в И8 006100279 А, и исходя из (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2пирролидинметанола (1,1 г), получали указанное в заголовке соединение (1,50 г) в виде белого порошка.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 7,95-7,60 (15Н, м), 3,95-3,65 (2Н, м), 3,10-2,60 (3Н, м),

1,90-1,70 (1Н, м), 1,60-1,40 (1Н, м), 1,30 (11Н, м).

Получение 53. 3а-[1-(трет-Бутоксикарбонил)пирролидин-3-(В)-ил)-^)-винил]андростан-6,17-дион (П-Ьо).

Следуя процедуре, описанной в И8 006100279 А, и исходя из 3а-формиландростан-6,17-диона (IIЬр, получение 51, 50 мг) и [3-(В)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-пирролидинилметил]трифенилфосфонийиодида (Π-Ьг, получение 56, 136 мг), получали указанное в заголовке соединение П-Ьо после флэш-хроматографии (81О₂, ЕЮАс/н-гексан 1/1) с выходом 62%.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТМ8): δ 5,80 (1Н, т), 5,20 (1Н, т), 3,55-3,05 (4Н, м), 3,00-2,05 (7Н, м), 2,00-1,10 (26Н, м), 0,85 (3Н, с), 0,77 (3Н, с).

Получение 54. [3 -(В)-1 -(трет-Бутоксикарбонил)-3 -пирролидинилметил]трифенил-фосфонийиодид.

Следуя процедуре, описанной в И8 006100279 А, и исходя из (В)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2пирролидинметанола (1,10 г), получали указанное в заголовке соединение (1,00 г) в виде взякого масла.

1,90-1,70 (1Н, м), 1,60-1,40 (1Н, м), 1,30 (11Н, м).

Получение 55. 3а-[1-(трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-^)-винил]андростан-6,17-дион (П-Ьр).

Следуя процедуре, описанной в И8 006100279 А, и исходя из 3а-формиландростан-6,17-диона (получение 51, 66 мг) и [1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинилметил]трифенилфосфонийиодида (получение 56, 189 мг), получали указанное в заголовке соединение получали после флэш-хроматографии (81О₂, ЕЮАс/н-гексан 1/1) с выходом 50%.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТМ8): δ 5,74 (1Н, т), 5,19 (1Н, т), 4,20-3,95 (2Н, м), 3,00-1,05 (37Н, м), 0,85 (3Н, с), 0,77 (3Н, с).

Получение 56. [1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-пиперидинилметил]трифенилфосфонийиодид.

Следуя процедуре, описанной в И8 006100279 А, и исходя из 1-(трет-бутоксикарбонил)-4пиперидинметанола (2,00 г), получали указанное в заголовке соединение (3,00 г) в виде белого порошка.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 7,95-7,60 (15Н, м), 3,80-3,50 (4Н, м), 2,70-2,50 (2Н, м), 2,00-1,80 (1Н, м), 1,50-1,30 (11Н, м), 1,30-1,10 (2Н, м).

Получение 57. 3а-[1-(трет-Бутоксикарбонил)азетидин-3-ил-^)-винил]андростан-6,17-дион (И-Ьц).

Следуя процедуре, описанной в И8 006100279 А, и исходя из 3а-формиландростан-6,17-диона (получение 51, 100 мг) и [1-(трет-бутоксикарбонил)-3-азетидинилметил]трифенилфосфонийиодида (получение 58, 265 мг), получали указанное в заголовке соединение после флэш-хроматографии (81О₂, ЕЮАс/нгексан 1/1) с выходом 70%.

' Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-б₆, м.д. от ТМ8): δ 5,82 (1Н, т), 5,65 (1Н, т), 4,15-3,95 (2Н, м), 3,65-3,45 (3Н, м), 2,60-1,10 (ЗОН, м), 0,86 (3Н, с), 0,77 (3Н, с).

Получение 58. [1-(трет-Бутоксикарбонил)-3-азетидинилметил]трифенилфосфоний иодид.

Следуя процедуре, описанной в И8 006100279 А, и исходя из 1-(трет-бутоксикарбонил)-3азетидинметанола (600 мг), получали указанное в заголовке соединение (1,10 г) в виде белого порошка.

'Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 7,95-7,60 (15Н, м), 4,10-3,90 (2Н, м), 3,75-3,60 (2Н, м), 3,50-3,30 (2Н, м), 3,10-2,90 (1Н, м), 1,35 (9Н, с).

Получение 59. 6а-Гидроксиметил-7а-гидроксиандростан-3,17-дион (П-Ьг).

К перемешиваемому раствору 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-6а-гидроксиметиландростан-7-она (получение 42) (2,00 г) в МеОН (100 мл) добавляли №1ВН₄ (270 мг) при 0°С и температуру повышали до комнатной температуры. Через 1 ч смесь гасили путем добавления 5% раствора NаН₂РΟ₄ и экстрагировали при помощи СН₂С1₂. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №1₂8О₄ и упаривали досуха. Остаток растворяли в диоксане (25 мл) и добавляли 1н. раствор НС1 (8 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, н-гексан/СН₂С1₂/ацетон 50/25/25) с получением указанного в заголовке соединения Π-Ьг с выходом 73%.

'Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆, м.д. от ТМ8): δ 4,36 (1Н, т), 4,26 (1Н, д), 3,86 (1Н, м), 3,43 (2Н, м), 2,40-1,10 (19Н, м), 0,99 (3Н, с), 0,79 (3Н, с).

Получение 60. 7а-Метоксиметиландростан-3,17-дион (П-Ьк).

Следуя процедуре, описанной в получении 15, и исходя из 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-7агидроксиметиландростана (получение 34, (2,00 г), получали указанное в заголовке соединение П-Ьк с

- 51 015622 выходом 70%.

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-й₆, м.д. от ТМ8): δ 3,30 (3Н, с), 3,28 (2Н, м), 2,53-0,75 (21Н, м), 1,13 (3Н, с), 0,90 (3Н, с).

Получение 61. 7а-Метоксиандростан-3,17-дион (П-Ы).

Следуя процедуре, описанной в получении 15, и исходя из 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-7агидроксиандростана (получение 35, 1,50 г), получали указанное в заголовке соединение Е-Ы с выходом 68%.

Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-й₆, м.д. от ТМ8): δ 3,35 (3Н, с), 2,58-1,00 (21Н, м), 0,96 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

Получение 62. (Ζ) 3-[(8)-3-Ы-(9Н-Флуорен-9-илметил)пирролидинил]-оксиимино-5а-гидрокси-6(Е)-гидроксииминоандростан-3,17-дион (П-Ьи) и (Е) 3-[(8)-3-Ы-(9Н-Флуорен-9-илметил)пирролидинил] оксиимино-5а-гидрокси-6-(Е)-гидроксииминоандростан-3,17-дион (П-Ьу) .

Указанные в заголовке соединения получали, следуя процедуре, описанной в примере 1, и исходя из 5а-гидрокси-6-(Е)-гидроксииминоандростан-3,17-диона (Ε-ας, получение 27, 1,6 г) и дигидрохлорида 3-(8)-пирролидинилоксиамина (Ш-й, получение 4, 840 мг). К неочищенному продукту (1,8 г, соотношение Е/Ζ изомеров составляло 55/45) и Е!₃Ы (1,4 мл) в СН₂С1₂ (18 мл) добавляли в атмосфере Ν₂ при 0°С 9флуоренилметоксикарбонилхлорид (1,2 г). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли воду и смесь экстрагировали при помощи СН2С12. Органическую фазу промывали при помощи 5% №1НСО₃ сушили над №1₃8О₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэшхроматографии (81О₂; СН₂С1₂/ацетон 85/15) с получением (Ζ) 3-[(8)-3-Ы-(9Н-флуорен-9-илметил)пирролидинил]оксиимино-5а-гидрокси-6-(Е)-гидроксииминоандростан-3,17-диона (П-Ьи, 920 мг) и (Е) 3[(8)-3-Ы-(9Н-флуорен-9-илметил)пирролидинил]оксиимино-5а-гидрокси-6-(Е)-гидроксииминоандростан-3,17-диона (П-Ьу, 930 мг).

П-Ьи: Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-й₆, м.д. от ТМ8): δ 10,70 (1Н, ушир.с), 7,90-6,90 (9Н, м), 4,87 (1Н, ушир.с), 4,73 (1Н, ушир.с), 4,46-4,10 (2Н, м), 3,35-3,10 (6Н, м), 3,15 (1Н, м), 3,00 (1Н, м), 2,70-1,00 (17Н, м), 0,84 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

П-Ьу: Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-й₆, м.д. от ТМ8): δ 10,60 (1Н, ушир.с), 7,90-6,90 (9Н, м), 4,86 (1Н, ушир.с), 4,73 (1Н, ушир.с), 4,46-4,10 (2Н, м), 3,35-3,10 (6Н, м), 3,15 (1Н, м), 3,00 (1Н, м), 2,70-1,00 (17Н, м), 0,84 (3Н, с), 0,78 (3Н, с).

Получение 63. 6-(Е)-Гидроксииминоандрост-4-ен-3,17-дион (П-Ьу).

Раствор 3,3:17,17-бис(этилендиокси)-5а-гидрокси-6-(Е)-гидроксииминоандростана (получение 27) (1,05 г) и рТ8А-Н2О (4,00 г) в ацетоне (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Раствор нейтрализовали путем добавления 5% водного раствора NαΗСО₃ и ацетон выпаривали. Водную суспензию экстрагировали при помощи СН₂С1₂ (3х). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂О, сушили над №1₃8О₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэшхроматографии (81О₂, н-гексан/СН₂С1₂/ацетон 80/10/10) с получением указанного в заголовке соединения П-Ьу с выходом 67%.

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆, м.д. от ТМ8): δ 11,60 (1Н, с), 5,90 (1Н, с), 3,36 (1Н, д), 2,60-1,15 (16Н, м), 1,08 (3Н, с), 0,82 (3Н, с).

Получение 64. Гидрохлорид (К8) 3-бромпирролидина.

К раствору (К8) 1-трет-бутоксикарбонил-3-пирролидинола (получение 3) (3,00 г) в ТГФ (90 мл) добавляли трифенилфосфин (12,4 г), затем добавляли по каплям раствор СВг₄ (15,7 г) в ТГФ (90 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Органический растворитель выпаривали и остаток экстрагировали при помощи ЕЮАс (4х50 мл). Объединенные органические экстракты промывали при помощи Н₂О, сушили над №1₃8О₄ и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи флэшхроматографии (8Ю₂, циклогексан/ЕЮАс 80/20) с получением (К8) 1-трет-бутоксикарбонил-3бромпирролидина с выходом 80% в виде желтого масла.

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆, м.д. от ТМ8): δ 4,85 (1Н, м), 3,70-3,59 (1Н, м), 3,55-2,10 (5Н, м), 1,35 (9Н, с).

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 75%, следуя процедуре, описанной в получении 1.

Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆, м.д. от ТМ8): δ 9,50 (2Н, 2 ушир.), 4,85 (1Н, м), 3,70-3,59 (1Н, м), 3,552,10 (5Н, м).

Биологические результаты

Для испытания ингибирования ферментативной активности Nа⁺,Κ⁺-АТФазы, Nа⁺,Κ⁺-АТФазу очищали в соответствии с Чогдйепкеп (Чогдйепкеп Р., ВВА, 1974, 356, 36) и Нгйпктп (Е^йтаηη Е. е! α1., Аг/пе1т. Рогкй., 1984, 34, 1314) и ингибирование определяли как % гидролиза ³²Р-АТФ в присутствии и в отсутствие испытываемого соединения (Мя11 Р. е! α1., Вюсйет. Рйα^тαсо1.. 1984, 33, 47; см. табл. 1).

- 52 015622

Таблица 1

Ингибирование №⁺,К⁺-АТФазы почки собаки

Пример п°	Ингибирование №+,К+-АТФазы ИК₅₀(мкМ)	Пример п°	Ингибирование Ыа+,К+-АТФазы ИК₅₀(мкМ)
1-аа	4.1	1-аЬ	0.26
1-ас	0.11	1-ай	0.83
1-ае	0.026	1-аГ	0.016
1-а£	0.11	1-аИ	23
1-а1	11	1-81	33
1-ак	41	1-а1	1.3
1-ат	0.21	1-ап	0.58
1-ао	2.3	1-ар	0.38
1-ад	0.046	1-аг	0.026
1-ае	0.32	1-а1	0.14
1-аи	0.16	1-αν	0.016
1-а\у	0.34	1-ах	0.26
1-ау	0.041	1-аг	0.021
1-Ьа	0.22	1-ЪЪ	0.11
1-Ъс	0.058	ι-ьа	0.018
1-Ье	0.26	1-Ы	7.6
1-Ьв	5.7	1-Ы1	0.012
1-Ы	6.0	1-Ь1	0.48
1-Ьк	0.48	1-Ы	92
1-Ьт	1.4	1-Ьп	95
1-Ьо	21	1-Ьр	0.041
1-Ъц	0.081	1-Ьг	86
1-Ьв	1.9	1-Ы	13
1-Ьи	0.11	Т-Ьу	0.15
	0.039	1-Ьх	96
1-Ьу	12	1-Ьг	94
1-са	6.0	1-сЬ	0.089
1-ес	0.57	ΐ-са	0.038
1-се	3.0	1-с£	4.0
1-С£	0.24	1-сЪ	0.16
1-С1	0.33	1-С1	0.22
1-ск	0.21	1-с1	0.15
1-ет	0.14	Ι-с и	0.34
1-со	0.024	Т-ср	4.6
1-сч	0.96	1-сг	1.0
1-сз	0.013	1-с1	0.27
1-си	2.6	1-су	92
1-<·νν	11	1-сх	4.2
1-су	4.2	1-С2	12
1-йа	68	ι-аь	20
1-йс	95	ι-аа	24
1-йе	0.39	1-аг	0.36
1-ЙД	0.89	ι-аи	0.83
1-<и	0.21	Ι-Φ	0.036
ι-ак	0.0058	1-(11	0.17
	Ингибирование		Ингибирование
Пример	Ца+,К+-АТФазы	Пример	ГМа+,К+-АТФазы
п°	ИК₅₀ (мкМ)	п°	ИК₅о (мкМ)
1-ат	8.1	1-с1п	5.9
1-йо	0.49	Ьйр	1.2
1-а<;	1.1	1-йг	0.87
1-йз	0.0067	1-<И	3.8
1-аи	0.030	!-<1ν	0.22
1-Ηνν	1.1	1-йх	0.050
ДИГОКСИН	0.40	соед. 22Ъ	0.33

Более того, соединения по настоящему изобретению обладают положительными инотропными характеристиками, как показано на примере медленной внутривенной инфузии находящимся под анестезией морским свинкам, в соответствии с Сет (Сет А. е! а1., 1. Меб. СНет. 2000, 43, 2332), и обладают низкой токсичностью, т.е. лучшим терапевтическим индексом по сравнению со стандартными кардиотоническими стероидами, например дигоксином.

Соединения по настоящему изобретению показывают лучшую эффективность, и/или лучший терапевтический индекс, и/или большую продолжительность действия по сравнению с соединением 22Ь ((ΕΖ) 3-(2-аминоэтоксиимино)андростан-6,17-дион), согласно сообщению 8. Эе Мипап е! а1. в 1. Меб. СНет. 2003, 64, 3644-3654.

Определяли активность некоторых соединений общей формулы (Ι) в указанных выше испытаниях, и результаты представлены в табл. 2 ниже. Инотропная активность представлена как максимальное уве

- 53 015622 личение сократительной способности (Е_тах, измеренная как +бР/бТ_тах), доза, индуцирующая максимальный положительный инотропный эффект (ЕО_тах), инотропная активность (ΕΌ₈₀, доза, увеличивающая +бР/бТ_тах на 80%); токсичность представлена как соотношение между летальной дозой и инотропной активностью, или коэффициент безопасности (рассчитывали, исходя из количества умерших животных); максимальная доза, которую вводили путем инфузии выжившим животным; продолжительность инотропного эффекта как снижение этого эффекта от ЕО_тах, измеренное через 20 мин после окончания инфузии.

Таблица 2 Инотропный эффект и летальная доза у анестезированных морских свинок

Медленная внутривенная инфузия (в течение 90 минут) анестезированным морским свинкам

Пример №	Етак % увеличения +ЙР/ЙТта1	ЕОпмх мкмоль/кг	ЕПво мкмоль/кг	Умершие/ обработанные	Летальная доза/ Е1Эао (коэффициент безопасности)	Максимальная сводимая доза	% снижения от ЕОтак через 20 минут после окончания инфузии
1-ае	147	4.26	2.28	0/3	па	6.4	74
1-ат	221	15.3	3.87	0/3	пй	25.2	100
1-а*	109	8.82	2.21	0/4	_па	25.0	16
1-аи	164	2Э.З	11.0	0/4	пй	50.3	58
1-ау	144	4.30	1.49	0/3	пй	6.3	100
Ι-οζ	244	18.4	6.69	0/3	пй	25.2	20
1-ЬЬ	147	6.39	3.70	0/3	пй	6.5	29
1-Ьс	188	5.08	1.89	0/3	пй	6.3	28
1-ЬЬ	173	3.80	1.91	0/3	пй	6.4	63
1-Ьр	226	1.80	0.37	4/4	36	4.3	100
]-Ьч	380	3.72	0.59	3/3	32	18.7	-
1-с1	187	6.34	3.34	0/3	пй	6.4	7
ι-ар	358	43.6	3.92	2/2	49	148	-
дигоксин	158	0.65	0.29	10/10	4.0	1.16	100
соед. 22Ь	182	5.74	1.82	7/8	22.6	32.1	100

Как показано в табл. 2, соединения продемонстрировали положительные инотропные эффекты с более высокими коэффициентами безопасности по сравнению с продемонстрированными дигоксином и соединением 22Ь.

Действительно, коэффициенты безопасности (соотношения летальная доза/ЕИ₈₀) были либо выше, либо даже неопределяемыми, когда животные умирали; следует отметить, что некоторые соединения показали более низкий процент умерших животных по сравнению с дигоксином и соединением 22Ь. Кроме того, некоторые соединения показали пролонгированное действие, как это видно по персистентному инотропному эффекту после прекращения инфузии (% снижения от Е_тах через 20 мин после прекращения инфузии). Когда ни одно животное не умирало, более высокие дозы не испытывали, поскольку максимальное увеличение сократительной способности было сопоставимым или выше значений, демонстрируемых дигоксином и соединением 22Ь.

Были получены дополнительные данные, показывающие большую продолжительность действия соединений по настоящему изобретению, и они представлены в табл. 3, где результаты метаболизма соединений в свежих гепатоцитах крыс (от Бргадие Оа\г1су. самцов, масса тела в пределах 285-295 г; выживаемость 80-90%; концентрация 2590000-3084000 гепатоцитов/мл; номинальная концентрация испытываемого соединения 45 мкМ) представлены в сравнении с соединением 22Ь, которое почти полностью метаболизировалось в течение 60 мин.

- 54 015622

Таблица 3

Метаболизм в гепатоцитах крыс соединения,

4ное за βθ минут

Пример №	% количество метаболизировав
1-ат	12
1-ап	21
1-Ье	42
1-Ьр	8
1-Ь\у	24
1-<'И	28
1-с)	20
1-С8	5
1-<1Ь	25
1-ак	5
соединение 22Ь	95

Соединения по настоящему изобретению также обладают антигипертензивной активностью, как указано в Р. Ееггап е1 а1., Сага1оуакси1аг Эгид Яеу1е^к, 1999, 17, 39-57, где показано, что соединения, воздействующие на №1/ К⁺-АТФазу, могут снижать кровяное давление в моделях гипертензии.

Способность этих соединений снижать кровяное давление была испытана с использованием животной модели с индуцированной гипертензией, в частности крыс, у которых вызывали гипертензию путем постоянной инфузии уабаина, в соответствии с Ееггап Р., е1 а1. 1. РЕагт. Ехр. ТЕег. 1998, 285, 83-94.

Процедура, адаптированная для испытания антигипертензивной активности соединений в указанной выше модели, представляла собой следующую: систолическое кровяное давление (8ВР) и частоту сердечных сокращений (НЯ) измеряли при помощи непрямого метода с использованием хвостовой манжеты. Эффект снижения кровяного давления измеряли у гипертензивных уабаин-чувствительных крыс. Соединение, суспендированное в Ме11юсе1 0,5% (мас./об.), вводили ежедневно при дозе 10 мкг/кг/день, перорально, в течение четырех недель. 8ВР и НЯ измеряли еженедельно через 6 ч после обработки. Используемых для сравнения уабаин-чувствительных крыс (О8 крыс) и негипертензивных крыс (контроль) всех обрабатывали только Ме11юсе1 0,5% (мас./об). Как показано в табл. 4 ниже, обработка соединением по настоящему изобретению снижает кровяное давление у О8 крыс (17 0 мм рт.ст.) почти до уровня, наблюдаемого у контрольных крыс (150 мм рт.ст.).

Таблица 4 Снижение систолического кровяного давления у гипертензивных уабаин-чувствительных крыс (ок крыс)

Пример	Крысы	ЗВР	ЗВР	ЗВР	НР	НК
№		мм	мм	%	ударов/мин	% ударов/
		рт.ст.	рт.ст.			мин
Соед.	8	153,0	17,0	10,3	387	+6, 6
1-бЬ
08 крысы	8	170, 0	-	-	368	-
Контроль	8	150,0	-	-	376	-

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1. Соединения формулы (I) где А представляет собой С^^А, С=^*О, СК.⁶л*СН=СНл*, СΚ⁷л*XС=О, где левый концевой атом углерода в любой из указанных групп находится в положении 3 андростанового кольца;

X представляет собой О, 8(О)_х или ΝΚ⁸;

х представляет собой число 0, или 1, или 2;

В представляет собой С₁-С₄ линейный или разветвленный алкилен или может представлять собой

- 55 015622 простую связь так, чтобы А был непосредственно связан с азотсодержащим гетероциклом;

Υ представляет собой СН₂, кислород;

В¹ представляет собой Н, С1 -С₆ линейный или разветвленный алкил;

В² представляет собой Н, С₁-С₆ линейный или разветвленный алкил или ОВ¹¹;

В¹¹ представляет собой Н;

когда связи — , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с В³ и/или атом углерода в положении 7 с В⁴, представляют собой двойные связи, В³ и В⁴ при условии, что В³ и В⁴являются одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой О со значением кетогруппы,

Ν*ΟΒ¹² или СВ¹³В¹⁴;

В¹³ и В¹⁴, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой Н, С₁-С₆ линейную или разветвленную алкильную группу, или В¹³ и В¹⁴, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой Е;

когда связи — , связывающие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с В³ и/или атом углерода в положении 7 с В⁴, представляют собой простые связи, В³ и/или В⁴, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой Н, С1-С6 линейную или разветвленную алкильную группу, винил, этинил, СООВ¹⁵, СК, СОКВ¹⁶В¹⁷, ОВ¹⁸, ОКО2, КНСНО, КНСОСН₃, СН=№*ОН, спироциклопропан, спирооксиран, где алкильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими гидрокси, метокси, этокси;

В¹⁶ и В¹⁷ представляют собой Н;

В⁵ представляет собой Н, когда связь — в положении 17 андростанового скелета представляет собой простую связь, и В⁵ не может присутствовать, когда связь — в положении 17 представляет собой двойную связь со значением кетогруппы;

п представляет собой число 0 или 1;

т представляет собой число 0, или 1, или 2;

В¹⁵, В¹⁶ и В¹⁷, когда присутствуют в одном и том же соединении в разных положениях, могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, символ ** представляет собой а или β простую связь или Е или Ζ диастереоизомер, когда он связан с двойной связью, символ — в положениях 4, 5, 6, 7 и 17 представляет собой простую или двойную связь, и когда он представляет собой простую экзоциклическую связь в положениях 6, 7 или 17, он может представлять собой α или β простую связь;

при следующих условиях:

когда А представляет собой СВ⁷ ХС=О, где В⁷ представляет собой водород и X представляет собой кислород, и когда А представляет собой СН*Х, где X представляет собой кислород, тогда символ — в положении 6 связывания с В³ представляет собой простую связь, или когда символ — в положении 6 связывания с В³ представляет собой двойную связь, В⁴ является отличным от кислорода, и символ — в положении 7 связывания с В⁴ означает двойную связь, или В⁴ является отличным от ОВ¹⁸, при этом символ в положении 7 связывания с В⁴ означает простую связь, что по меньшей мере один из В², В³ и В⁴ в одной и той же структуре является отличным от водоро да;

их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1, где В² и В⁴ представляют собой Н, символ В³ представляет собой кислород со значением кето; метилен, дифторметилен, гидроксиимино, метоксиимино и символ представляет собой (В-3-пирролидинилокси)имино, (8-3-пирролидинилокси)имино, (В8-3пирролидинилокси)имино, 3-азетидинилоксиимино, [3-(В)-(1-метил)пирролидинил]оксиимино, [3-(8)-(1метил)пирролидинил]оксиимино, 3а-[3-(8)-пирролидинилтио], 3а-[3-(В)-пирролидинилтио], 3а-[3-(В8)пирролидинилтио], 3а-[2-(пирролидин-3-(В)-ил)-^)-винил], 3а-[2-(пирролидин-3-(8)-ил)-^)-винил], 3α[2-(азетидин-3-ил)-^)-винил], 3а-[2-(пиперидин-4-ил)-^)-винил], их фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединения по п.1, где В² и В⁴ представляют собой Н, символ В³ представляет собой α-гидрокси, α-метил, α-карбамоил, α-метоксикарбонил, α-гидроксиметил, а-(2-гидроксиэтил), α-метоксиметил, αнитрокси, а-формиламино, а-этинил, β-гидрокси, спироциклопропил, символ в положении 17 представляет собой двойную связь или β-простую связь, тогда как другие символы представляют собой простые связи и символ

- 56 015622 представляет собой (Я-3-пирролидинилокси)имино, ^-3-пирролидинилокси)имино, (Я8-3пирролидинилокси)имино, 3-азетидинилоксиимино, [3-(Я)-(1-метил)пирролидинил]оксиимино, [3-(δ)-(1метил)пирролидинил]оксиимино, 3а-[2-(пирролидин-3-(Я)-ил)-^)-винил], 3а-[2-(пирролидин-3-^)-ил)^)-винил], 3а-[2-(азетидин-3-ил)-^)-винил], 3а-[2-(пиперидин-4-ил)-^)-винил], их фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединения по п.1, где Я² представляет собой гидрокси, символ Я⁴ представляет собой Н, символ Я³ представляет собой кислород со значением кето; метилен, дифторметилен, гидроксиимино, метоксиимино, когда символы в положении 6 связывания с Я³ и в положении 17 представляют собой двойные связи, тогда как другие символы представляют собой простые связи и символ представляет собой (Я-3-пирролидинилокси)имино, ^-3-пирролидинилокси)имино, (Я8-3пирролидинилокси)имино, 3-азетидинилоксиимино, [3-(Я)-(1-метил)пирролидинил]оксиимино, [3-(δ)-(1метил)пирролидинил]оксиимино, 3а-[3-^)-пирролидинилтио], 3а-[3-(Я)-пирролидинилтио], 3α-[3-(Ηδ)пирролидинилтио], 3а-[2-(пирролидин-3-(Я)-ил)-^)-винил], 3а-[2-(пирролидин-3-^)-ил)-^)-винил], 3α[2-(азетидин-3-ил)-^)-винил], 3а-[2-(пиперидин-4-ил)-^)-винил], их фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединения по п.1, где Я² и Я³ представляют собой Н, символ Я⁴ представляет собой кислород со значением кето; метилен, дифторметилен, гидроксиимино, метоксиимино, когда символы — в положении 7 связывания с Я⁴ и в положении 17 представляют собой двойную связь, тогда как другие символы представляют собой простые связи и символ представляет собой (Я-3-пирролидинилокси)имино, ^-3-пирролидинилокси)имино, (Яδ-3-пирролидинилокси)имино, 3-азетидинилоксиимино, 3а-[3-^)-пирролидинилтио], 3а-[3-(Я)-пирролидинилтио], 3α[2-(пирролидин-3-(Я)-ил)-^)-винил], 3а-[2-(пирролидин-3-^)-ил)-^)-винил], 3а-[2-(азетидин-3-ил)-^)винил], их фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединения по п.1, где Я² и Я³ представляют собой Н, символ Я⁴ представляет собой α-гидрокси, α-метил, α-карбамоил, α-метоксикарбонил, α-гидроксиметил, α-метоксиметил, α-нитрокси, αформиламино, α-этинил, β-гидрокси, β-метил, β-карбамоил, β-метоксикарбонил, β-гидроксиметил, βметоксиметил, β-нитрокси, β-формиламино, β-этинил, спироциклопропил, символ — в положении 17 представляет собой двойную связь, тогда как другие символы представляют собой простые связи и символ представляет собой (Я-3-пирролидинилокси)имино, ^-3-пирролидинилокси)имино, (Яδ-3-пирролидинилокси)имино, 3-азетидинилоксиимино, 3а-[3-^)-пирролидинилтио], 3а-[3-(Я)-пирролидинилтио], 3α[3-(Яδ)-пирролидинилтио], 3α-[2-(пирролидин-3-(Я)-ил)-(Ζ)-винил], 3α-[2-(пирролидин-3-(δ)-ил)-(Ζ)винил], 3α-[2-(азетидин-3-ил)-(Ζ)-винил], 3α-[2-(пиперидин-4-ил)-(Ζ)-винил], их фармацевтически при емлемые соли.

7. Соединения по п.1, где Я² представляет собой гидрокси, символы Я³ и Я⁴ представляют собой Н, символ — в положении 17 представляет собой двойную связь, тогда как другие символы представляют собой простые связи и символ представляет собой (Я-3-пирролидинилокси)имино, ^-3-пирролидинилокси)имино, (Яδ-3-пирролидинилокси)имино, 3-азетидинилоксиимино, 3α-[3-(δ)-пирролидинилтио], 3α-[3-(Я)-пирролидинилтио], 3α[3-(Яδ)-пирролидинилтио], 3α-[2-(пирролидин-3-(Я)-ил)-(Ζ)-винил], 3α-[2-(пирролидин-3-(δ)-ил)-(Ζ)винил], 3α-[2-(азетидин-3-ил)-(Ζ)-винил], 3α-[2-(пиперидин-4-ил)-(Ζ)-винил], их фармацевтически приемлемые соли.

- 57 015622

8. Соединения по п.1, где Ε² представляет собой Н, символы Ε³ представляет собой αгидроксиметил и В⁴ представляет собой α-гидрокси или кето, когда символ =²²⁴ в положении 17 представляет собой двойную связь, тогда как другие символы представляют собой простые связи и символ представляет собой (Ε-3-пирролидинилокси)имино, (8-3-пирролидинилокси)имино, (Ε8-3пирролидинилокси)имино, 3-азетидинилоксиимино, [3-(Ε)-(1-метил)пирролидинил]оксиимино, [3-(8)-(1метил)пирролидинил]оксиимино, 3а-[3-(8)-пирролидинилтио], 3α-[3-(Ε)-пирролидинилтио], 3α-[3-(Ε8)пирролидинилтио], 3α-[2-(пирролидин-3-(Ε)-ил)-(Ζ)-винил], 3а-[2-(пирролидин-3-(8)-ил)-^)-винил], 3α[2-(азетидин-3-ил)-^)-винил], 3а-[2-(пиперидин-4-ил)-^)-винил], их фармацевтически приемлемые соли.

9. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей (Е) 3-[3'-(Ε)-(1-метил)пирролидинил]оксииминоандростан-6,17-дион;

гидрохлорид (Е) 3-(4-пиперидил)оксииминоандростан-6,17-дион;

(Ξ,Ζ) 3-(3 -азетидинил)оксииминоандростан-6,17-дионфумарат;

гидрохлорид (Е) 3-[3-(Ε8)-пирролидинил]оксииминоандростан-6,17-дион;

гидрохлорид Ή,Ζ) 3-[3-(8)-пирролидинил]оксииминоандростан-6,17-дион;

гидрохлорид (Ξ,Ζ) 3-[3-(Ε)-пирролидинил]оксииминоандростан-6,17-дион;

гидрохлорид (Е) 3-[3-(Ε)-пирролидинил]оксииминоандростан-6,17-дион;

гидрохлорид (Ζ)-3-[3'-(Ε)-пирролидинил]оксииминоандростан-6,17-дион;

гидрохлорид Ή,Ζ) 3-[2-(Ε)-пирролидинил]метоксииминоандростан-6,17-дион;

гидрохлорид (Ξ,Ζ) 3-[2-(8)-пирролидинил]метоксииминоандростан-6,17-дион;

гидрохлорид (Е) 3-[3'-(Ε,8)-пиперидинил]оксииминоандростан-6,17-дион;

гидрохлорид Ή,Ζ) 3-[3'-(8)-(1 -метил)пирролидинил]оксииминоандростан-6,17-дион; (Ξ,Ζ) 3-(3 -(Ε)-пирролидинил)оксиимино-5α-гидроксиандростан-17-он гемифумарат;

гидрохлорид Ή,Ζ) 3-[3 -^-пирролидинил] оксиимино-6а-гидроксиандростан-17-он;

гидрохлорид Ή,Ζ) 3-[3-(8)-пирролидинил]оксиимино-6а-гидроксиандростан-17-он;

гидрохлорид Ή,Ζ) 3-[3 -^-пирролидинил] оксиимино-17-оксоандростан-6а-илнитрата; гидрохлорид Ή,Ζ) 3-[3-(Ε)-пирролидинил]оксиимино-6-метиленандростан-17-он;

гидрохлорид Ή,Ζ) 3-[3-(Ε)-пирролидинил]оксиимино-6α-гидроксиметиландростан-17-он; гидрохлорид Ή,Ζ) 3-[3 -^-пирролидинил] оксиимино-6а-метоксиметиландростан-17-он; гидрохлорид (ΖΈ) 3-(3-(Ε)-пирролидинилоксиимино)-6α-карбамоиландростан-17-он; гидрохлорид (ΖΈ) 3-(3 -(Ε)-пирролидинилоксиимино)-6α-метоксикарбониландростан-17-он; гидрохлорид Ή,Ζ) 3-[3-(Ε)-пирролидинил]оксиимино-6(Ε)-гидроксииминоандростан-17-он;

(Е) 3-[3-(Ε)-пирролидинил]оксиимино-6α-метиландростан-17-онфумарат;

гидрохлорид (Ζ) 3-[3-(Ε)-пирролидинил]оксиимино-6α-метиландростан-17-он;

гидрохлорид Ή,Ζ) 3-[3 -(Ε)-пирролидинил]оксиимино-6α-формамидоандростан-17-он; гидрохлорид Ή,Ζ) 3-[3-(Ε)-пирролидинил]оксиимино-6-дифторметиленандростан-17-он; гидрохлорид (ΖΈ) 3-(3 -(Ε)-пирролидинилоксиимино)-6-(спироциклопропан)андростан-17-он; гидрохлорид Ή,Ζ) 3-[3'-(Ε)-пирролидинил]оксиимино-6α-этиниландростан-17-он;

гидрохлорид Ή,Ζ) 3-[3'-(Ε)-пирролидинил]оксиимино-6α-(2-гидроксиэтил)андростан-17-он; гидрохлорид Ή,Ζ) 3-(3'-(Ε)-пирролидинилоксиимино)-6-(Ε)-метоксииминоандростан-17-он; (Ξ,Ζ) 3-[3'-(8)-пирролидинил]оксиимино-6-(Е)-метоксииминоандростан-17-онфумарат; гидрохлорид Ή,Ζ) 3-[3'-(8)-(1-метил)пирролидинил]оксиимино-6-(Е)-метоксииминоандростан-17-он; гидрохлорид Ή,Ζ) 3-[3'-(Ε)-(1-метил)пирролидинил]оксиимино-(Ε)-6-метоксииминоандростан-17-он; гидрохлорид Ή,Ζ) 3-[3'-(Ε)-пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-метиленандростан-17-он; (Ζ) 3-[3'-(8)-пирролидинил]оксиимино-5а-гидрокси-6-метиленандростан-17-онфумарат;

(Е) 3-[3'-(8)-пирролидинил]оксиимино-5а-гидрокси-6-метиленандростан-17-онфумарат;

(Ξ,Ζ) 3-[3'-(8)-пирролидинил]оксиимино-5а-гидрокси-6-метиленандростан-17-онфумарат;

(Ζ) 3-[3'-(Ε)-(1-метил)пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-метиленандростан-17-онфумарат;

(Е) 3-[3'-(Ε)-(1-метил)пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-метиленандростан-17-онфумарат; (Ζ) 3-[3'-(8)-(1 -метил)пирролидинил]оксиимино-5а-гидрокси-6-метиленандростан-17-онфумарат;

(Е) 3-[3'-(8)-(1 -метил)пирролидинил]оксиимино-5а-гидрокси-6-метиленандростан-17-онфумарат; гидрохлорид Ή,Ζ) 3-[3-(Ε)-пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Ε)-гидроксииминоандростан17-он;

гидрохлорид (Ξ,Ζ) 3-[3-(8)-пирролидинил]оксиимино-5а-гидрокси-6-(Е)-гидроксииминоандростан17-он;

- 58 015622 (Ζ) 3-[3'-(8)-(1-метил)пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Ε)-гидроксииминоандростан-17-он гемифумарат;

(Ε) 3-[3'-(8)-(1-метил)пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Ε)-гидроксииминоандростан-17онфумарат;

(Ζ) 3 -[3 '-(К)-( 1 -метил)пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Ε)-гидроксииминоандростан-17онфумарат;

(Ε) 3 -[3 '-(К)-( 1 -метил)пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Ε)-гидроксииминоандростан-17онфумарат;

(Е,Ζ)-3-(3'-(8)-пирролидинилоксиимино)-5α-гидрокси-6-(Ε)-метоксииминоандростан-17онфумарат;

(Ξ,Ζ) 3-[3'-(К)-пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Ε)-метоксииминоандростан-17онфумарат;

(Ζ) 3-[3'-(8)-(1-метил)пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Ε)-метоксииминоандростан-17онфумарат;

(Ε) 3 -[3 '-(8)-( 1 -метил)пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Ε)-метоксииминоандростан-17онфумарат;

(Ζ) 3-[3'-(К)-(1-метил)пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Ε)-метоксииминоандростан-17онфумарат;

(Ε) 3 -[3 '-(К)-( 1 -метил)пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Ε)-метоксииминоандростан-17онфумарат;

(Έ,Ζ) 3-[3 -(К)-пирролидинил]оксииминоандростан-7,17-дионфумарат;

(Ξ,Ζ) 3-[3'-(8)-пирролидинил]оксииминоандростан-7,17-дионфумарат;

(Έ,Ζ) 3-[3 -(К)-пирролидинил]оксиимино-7-(Ε)-гидроксииминоандростан-17-онфумарат;

(Έ,Ζ) 3-[3 -(К)-пирролидинил]оксиимино-7-(Ε)-метоксииминоандростан-17-онфумарат;

(Έ,Ζ) 3-[3'-(К)-пирролидинил]оксиимино-7-(Ε)-аллилоксииминоандростан-17-онфумарат;

гидрохлорид (Ε,Ζ) 3- [3'-(К)-пирролидинил] оксиимино-7 -метиленандростан-17-он;

гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3'-(К)-пирролидинил]оксиимино-7а-гидроксиметиландростан-17-он;

гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3'-(К)-пирролидинил]оксиимино-7-гидроксиметиландростан-17-он;

(Έ,Ζ) 3-[3'-(К)-пирролидинил]оксиимино-7а-гидроксиандростан-17-онфумарат;

гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3'-(К)-пирролидинил]оксиимино-7а-метиландростан-17-он;

гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3'-(К)-пирролидинил]оксиимино-7 -метиландростан-17-он;

гидрохлорид (Ε) 3-[3'-(К)-пирролидинил] оксиимино-7-метиландростан-17-он;

гидрохлорид (Ζ) 3-[3'-(К)-пирролидинил] оксиимино-7-метиландростан-17-он;

гидрохлорид (Ζ,Ε) 3-(3'-(К)-пирролидинилоксиимино)-7-(спироциклопропан)андростан-17-он;

гидрохлорид (Ε,Ζ) 3- [3'-(К)-пирролидинил] оксиимино-7 а-формамидоандростан-17-он;

гидрохлорид (Ε) 3-[3'-(К)-пирролидинил] оксиимино-7 а-метоксикарбониландростан-17-он;

гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-(3'-(К)-пирролидинилоксиимино)-6-(Ε)-гидроксиимино-7α-гидроксиандростан17-он;

(Έ,Ζ) 3-[3'-(К)-пирролидинил]оксиимино-6а-гидроксиметиландростан-7,17-дионфумарат;

(Έ,Ζ) 3-[3'-(К)-(1-метил)пирролидинил]оксиимино-6а-гидроксиметиландростан-7,17-дионфумарат;

(Έ,Ζ) 3-[3'-(8)-( 1-метил)пирролидинил]оксиимино-6а-гидроксиметиландростан-7,17-дионфумарат;

гидрохлорид 3в-(3-(К,8)-пиперидинилкарбонилокси)андростан-6,17-дион;

гидрохлорид 3в-(4-пиперидинилкарбонилокси)андростан-6,17-дион;

гидрохлорид 3 в-(3-азетидинкарбонилокси)андростан-6,17-дион;

3в-(3(К,8)-пирролидинилкарбонилокси)андростан-6,17-дионфумарат;

3 в-(2(К,8)-морфолинилкарбонилокси)андростан-6,17-дионфумарат;

дигидрохлорид 3-(2-(К,8)-пиперазинилкарбонилокси)андростан-6,17-диона;

3 α-[3 -(К8)-пирролидинилтио]-6-метиленандростан-17-онфумарат; 3а-[3-(К8)-пирролидинилтио]андростан-6,17-дионфумарат;

3α-[3-(К8)-пирролидинилтио]-6-(Ε)-гидроксииминоандростан-17-онфумарат;

3а-[2-(пирролидин-3-(8)-ил)-Щ)-винил]андростан-6,17-дионформиат;

3а-[2-(пирролидин-3-(К)-ил)-Щ)-винил]андростан-6,17-дионформиат;

3а-[2-(пиперидин-4-ил)-Щ)-винил]андростан-6,17-дионформиат;

3а-[2-(азетидин-3-ил)-Щ)-винил]андростан-6,17-дионформиат;

Щ)-3-[3-(8)-пирролидинил]оксиимино-6а-гидроксиметиландростан-7,17-дионфумарат;

(Ε)-3-[3-(8)-пирролидинил]оксиимино-6α-гидроксиметиландростан-7,17-дионфумарат;

гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3-(К)-пирролидинил]оксиимино-6а-гидроксиметил-7а-гидроксиандростан-17-он;

гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3-(8)-пирролидинил]оксиимино-6а-гидроксиметил-7а-гидроксиандростан-17-она;

гидрохлорид (Ε,Ζ) 3-[3-(К)-пирролидинил]оксиимино-7а-метоксиметиландростан-17-она;

- 59 015622 (Έ,Ζ) 3-[3-(В)-пирролидинил]оксиимино-7α-метоксиандростан-17-онфумарат; гидрохлорид (Έ,Ζ) 3-[3 -(В)-пирролидинил]оксииминоандростан-6α,17β-диола; гидрохлорид (Έ,Ζ) 3-[3'-(В)-пирролидинил]оксиимино-6-гидроксиандростан-17-он;

(Έ,Ζ) 3-[3'-(В)-(1-метил)пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Е)-гидроксииминоандростан-17онфумарат;

(Ζ) 3-[3-(В)-пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Е)-гидроксииминоандростан-17-онфумарат;

(Е) 3-[3-(В)-пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Е)-гидроксииминоандростан-17-онфумарат;

(Ζ) 3-[3-(8)-пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Е)-гидроксииминоандростан-17-онфумарат;

(Е) 3-[3-(8)-пирролидинил]оксиимино-5α-гидрокси-6-(Е)-гидроксииминоандростан-17-онфумарат; (Έ,Ζ) 3-[3-(8)-пирролидинил]оксиимино-6-(Е)-гидроксииминоандрост-4-ен-17-онфумарат;

(Ζ) 3-[3-(8)-пирролидинил]оксиимино-6-(Е)-гидроксииминоандрост-4-ен-17-он и (Е) 3-[3-(8)-пирролидинил]оксиимино-6-(Е)-гидроксииминоандростан-4-ен-17-он.

10. Способ получения соединений по п.1, где А представляет собой 0=Ν*0. включающий взаимодействие соединения формулы (II) си

Ζ¹

ОК⁵ (и) где О и Ζ вместе представляют собой кетогруппу (=О), В², В³, В⁴, В⁵ имеют значения, определенные в п.1, с соединением общей формулы (III) (Ш) где В¹, В, Υ, т и п имеют значения, определенные в п.1.

11. Способ получения соединений по п.1, где А представляет собой СН*Х, где X представляет собой О, 8 или ΝΚ⁸, при этом В⁸ определен в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы (II) ок⁵ где символы В², В³, В⁴, В⁵ и имеют значения, определенные в п.1, и где О представляет собой гидрокси, меркапто, ΝΉΚ⁸, где В⁸ определен в п.1, и Ζ представляет собой водород, с соединением общей формулы (VII) (VII) где представляет собой Κ?Ν или РСN и В’, Υ, т, п и В имеют значения, определенные в п.1, РС представляет собой защитную группу, ЬС представляет собой удаляемую группу, и необязательное удаление защитной группы.

12. Способ получения соединений по п.1, где А представляет собой СВ⁶*СН=СН*, где В⁶ представляет собой водород, включающий взаимодействие соединения формулы (II)

ОК⁵

о.

- 60 015622

Ζ представляет собой водород, с соединением общей формулы (IX) _®Р*з¹⁹ На1®

В (ПО где представляет собой Ε,'Ν. РСИ и К¹, Υ, т, η и В имеют значения, определенные в п.1, К¹⁹ представляет собой С₁-С₆ алкил или арил, На1 представляет собой галоген, РС представляет собой защитную группу, и необязательное удаление защитной группы.

13. Способ получения соединений по п.1, где А представляет собой СК.⁷*ХС=О, где Я⁷ представляет собой водород или С₁-С₆ линейную или разветвленную алкильную группу, X представляет собой О, 8 или ИК⁸, где К⁸ имеет значения, определенные в п.1, включающий взаимодействие соединения форму- лы (II) по п.7

П с соединением общей формулы (X)

СООН (X) где представляет собой К.'Н ΡΟΝ и К¹, Υ, т, η и В имеют значения, определенные в п.1, РС представляет собой защитную группу, и необязательное удаление защитной группы.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, соединение по пп.1-9 в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом.

15. Применение соединений по пп.1-9 в качестве лекарственных средств.

16. Применение соединений по пп.1-9 для получения лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых расстройств.

17. Применение по п.16, где указанные сердечно-сосудистые расстройства представляет собой сердечную недостаточность и/или гипертензию.

18. Применение соединений по пп.1-9 для получения лекарственного средства для ингибирования ферментативной активности Иа⁺,К⁺-АТФазы.

19. Применение соединений по пп.1-9 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, вызванного гипертензивными эффектами эндогенного уабаина.

20. Применение по п.19, где заболевание, вызванное гипертензивными эффектами эндогенного уабаина, включает прогрессирование почечной недостаточности при аутосомальном доминантном поликистозном почечном заболевании (ΑΌΡΚΌ), преэкламптической гипертензии и протеинурии и прогрессирование почечной недостаточности у пациентов с аддуциновым полиморфизмом.