KR101411280B1

KR101411280B1 - 심장혈관계 장애를 위한 약물로서 안드로스탄 및 안드로스텐의 아자헤테로사이클일 유도체

Info

Publication number: KR101411280B1
Application number: KR1020087027528A
Authority: KR
Inventors: 알베르토 체리; 조르지오 페드리찌; 알레산드라 베니치오; 기우세페 비아치; 패트리지아 페라리; 마우로 고비니; 로사마리아 미켈레티; 마르코 포찌; 피에로 엔리코 스코티
Original assignee: 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이.
Priority date: 2006-04-13
Filing date: 2007-04-11
Publication date: 2014-06-24
Also published as: AU2007239516A1; KR20080109916A; EA200870433A1; JP5438502B2; BRPI0710613A2; ES2403366T3; PT2004669E; CA2649173C; EP2004669B1; TW200801032A; MX2008012943A; WO2007118830A1; TWI389917B; AU2007239516B2; PL2004669T3; CA2649173A1; HK1134820A1; CN101466726B; EA015622B1; AU2007239516A2

Abstract

기들이 명세서 내에 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물은 심장혈관계 장애, 특히 심장 기능상실 및 고혈압의 치료를 위한 약물의 제조에 유용하다. 이 화합물은 Na⁺,K⁺-ATPase의 효소적 활성의 억제제이다. 이들은 보통염색체 우성 다낭 신장 질환 (ADPKD), 자가전 고혈압 및 단백뇨에서의 신장 기능상실 진행 및 아부친 다형성을 갖는 환자에서 신장 기능상실 진행과 같은, 내인성 우아바인의 고혈압 효과에 의해 야기된 질환의 치료를 위한 약물의 제조에 유용하다.

효소 활성 억제제, 안드로스탄. 안드로스텐

Description

심장혈관계 장애를 위한 약물로서 안드로스탄 및 안드로스텐의 아자헤테로사이클일 유도체{AZAHETEROCYCLYL DERIVATIVES OF ANDROSTANES AND ANDROSTENES AS MEDICAMENTS FOR CARDIOVASCULAR DISORDERS}

본 발명은 5- 및/또는 6- 및/또는 7-치환된 안드로스탄 및 안드로스텐의 위치 3에서 신규한 아자헤테로사이클일 유도체, 이들의 제조를 위한 방법, 및 심장 기능상실 및 고혈압과 같은, 심장혈관계 장애의 치료를 위해 이들을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

심장혈관계 질환은 여전히 서양 세계에서 질병률 및 사망률의 첫 번째 원인으로; 이들 중에서, 고혈압 및 심장 기능상실은 빈번한 두 질환이다. 고혈압은 가장 중요한 심장혈관계 위험 요인의 하나이고 60세 이상 집단의 1/3 이상이 이 질환으로 고통 받는다. 울혈성 심장 기능상실은 이 집단의 1-2% 및 10% 이상의 노년층에 영향을 미치는데; 이 비율은 증가될 것으로 예상된다 (Sharpe, N. 등, The Lancet, 1998, 352 (suppl. 1), 3-17). 이 외에도, 고혈압은 노년층에서 심장 기능상실의 보다 중요한 원인들 중의 하나일 수 있다 (Eur. Heart J., 2001, 22, 1527-1560).

고혈압 및 심장 기능상실 모두의 치료에 수많은 효과적인 약물들이 이용가능하다고 하더라도, 보다 효과적이고 안전한 화합물을 찾아 내기 위한 추가적인 연구가 진행 중이다.

여러 약물들이 심장 기능상실의 치료를 위해 병용하여 사용되는데, 촉진 수축제들 중에서, 딕옥신 (digoxin)은 심근 활동을 향상시킬 수 있는 가장 중요한 처방 디지탈리스 (digitalis) 심장 글리코시드이다. 디지탈리스 약물의 매우 잘 알려진 결함은 이들의 부정맥성 (arrhythmogenic) 부작용이다. 디지탈리스 독성에 대한 증거는, 디지탈리스 독성의 특징인 전도 장애 및 심장성 부정맥과 같은, 치료학적 투여량보다 2배 내지 3배 높은 혈청 농도에서 나타난다 (Hoffman, B. F.; Bigger, J. T. Digitalis and Allied Cardiac Glycosides. In The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed.; Goodman Gilman, A.; Nies, A. S.; Rail, T. W.; Taylor, P., Eds.; Pergamon Press, New York, 1990, pp 814-839).

심근 수축력을 증가시키기 위한 천연 디지탈리스 화합물의 효능은 14-하이드록시-5β,14β-안드로스탄 골격 상에 17β-락톤을 갖는 이들의 카드레놀라이드 구조와 완벽하게 관련되어 있다.

배경 기술의 설명

스테로이드성 유도체의 분야에서, 몇몇 그룹의 화합물은 심장혈관계 시스템과 관련된 양성 수축 특성 또는 다른 활성을 갖는 것으로 보고된다.

특히, 프레그난 (pregnane) 유도체 내에서 하기 문헌들은 흥미롭다.

독일 특허 제868,303호는 황체기 및 항세동성 작용을 갖는 프레그난-20-원 유도체를 기술한다.

3β-하이드록시프레그넨-5-20-원 유도체의 다른 아미노알킬에스테르로서 식욕억제, 항부정맥 및 항죽종형성 활성을 갖는 것들이 독일 특허 제966,060호에 기술되고, 항경련, 및 항고혈압 활성을 갖는 것들이 미국 특허 제3,013,009호에 기술되어 있다.

미국 특허 제5,144,017호는 안드로스탄 및 프레그난 유도체를 포함하는 "디지탈리스 수용체에 결합하는 화합물"을 기술한다. 발명자에 따르면, 디지탈리스 수용체에의 결합은 특징적인 세포 반응을 촉발하는 능력에 필적한다. 발명자들은 다른 조직 뿐만 아니라 심장에 전형적인 딕옥신-유사 작용을 갖는 글리코시드 유도체를 생산하는 다른 종류의 스테로이드의 능력에 촛점을 맞추었는데, 이는 이러한 화합물들의 독성을 향상시키는데 중요한 것으로 보인다. 일부 안드로스탄 유도체가 보고된다고 하더라도, 보다 흥미로운 화합물은 프레그난 유도체의 3-글리코시드이다.

양성 수축 심장 효과를 갖는 프레그난 구아니하이드로존 (guanyhydrazones)이 문헌 (S. Schutz, 등, Arzne1 Mitte1-Forschung, 1969, 19, 69-75)에 보고된다. "다른 관련된 잔기들로의 구아닐 하이드로존 기의 치환이 활성의 손실을 가져오기" 때문에, 구아닐-하이드라존 치환체가 이들 화합물의 활성과 특히 관련이 있다.

클로르마디온 아세테이트 및 마제스트롤 아세테이트와 같은, 다른 프레그넨- 20-원 유도체가 Na⁺,K⁺-ATPase의 활성을 억제하는 것으로 보고되지만, 이들은 "이들 스스로 수축 작용을 유도해 낼 수" 없었다 (K. Temma, 등, Research. Comm. Chem. in Pathology and Pharmacology, 1983, 41, 51-63).

5α,14α-안드로스탄 유도체의 분야에서 일부 그룹의 화합물은 양성 수축 특성을 갖는 것으로 보고된다.

독일 특허 제1,175,219호 및 미국 특허 제3,580,905호는 독성 증상을 야기하는 투여량 (심장성 부정맥의 발병)과 표준 심장 글리코시드에 대해 측정된 바와 같은 비율에 상응하는 유효량 사이의 비율을 갖는 디지탈리스 유사 활성을 갖는, 3-(아미노알콕시카보닐알킬렌)스테로이드 유도체를 개시한다. 그 외에, 디지탈리스 글리코시드를 능가하는 명백한 이점이 없이, 가장 높은 비율을 갖는 화합물은 수축력에서 가장 낮은 증가를 나타낸다.

6-하이드록시 및 6-옥소안드로스탄 유도체가 마우스에서 급성 독성을 기준으로 평가된 바와 같이, 딕옥신과 비교할 때 보다 낮은 독성을 갖는, 리간드 및 Na⁺,K⁺-ATPase의 억제제, 및 양성 수축제로서 유럽 특허 제0 825 197호에 기술된다. 동일한 화합물이 또한 문헌 (S. De Munari, 등, J. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654)에 보고된다.

우아바인의 밀접하게 관련된 이성질체인, 고 수준의 내인성 우아바인 (EO)이 인간 고혈압 및 심장 비대 및 기능상실에 관련되어 있다는 증거가 우아바인 길항제로서 활성인 신규한 항-고혈압 제제를 개발하는 약학적 연구를 고무시켰다. 증가 된 EO 수준이 심장혈관계에 미치는 영향에 의한 병인론적 기작은 신장 세뇨관 나트륨 재흡수 및 성장-관련 유전자 전사에 관여하는 신호 전달 경로의 활성화를 담당하는 중요 효소인, Na-K ATPase의 조절을 포함한다. 고혈압의 유전적 및 실험적 생쥐 모델 모두의 연구 및 이들과 인간과의 비교에 의해, 순환하는 EO의 증가된 수준 및 세포골격 단백질 아두친의 유전적 다형성이 고혈압 및 높은 신장 Na-K 펌프 활성과 관련되어 있음이 입증되었다. 우아바인 자체는 생쥐 내로 저 용량에서 만성적으로 주입될 때 (OS) 고혈압을 유발하고 신장 Na-K 펌프를 상향-조절한다. 나노몰 농도의 우아바인으로 수일간 배양되거나 고혈압 아두친 유전적 변이체로 형질전환된, 배양된 신장 세포에서, Na-K 펌프가 증강되었다. 또한, EO 및 아두친 다형성 모두 고혈압과 관련된 심장 합병증에 영향을 미치는데, 전자는 신호 전달 경로의 활성화를 통해 영향을 미친다. 그 결과, EO 또는 돌연변이된 아두친에 의해 지속된, 세포 및 분자 변형과 상호작용할 수 있는 화합물이 이러한 기작들이 작동하는 그런 환자들을 위한 적당한 치료를 나타낼 수 있을 것이다 (Ferrandi M., 등, Curr Pharm Des. 2005;11(25):3301-5).

상기에 보고된 바와 같이, 양성 수축제의 결정적인 요지는 심근 수축력의 증가를 유도하는 효능과 심장성 부정맥의 발병을 구분하는 능력이다.

환자의 순응도를 위해 이들 모두 중요한 인자인, 보다 나은 치료율 및/또는 보다 긴 작용 기간을 나타내는 이용가능한 약물을 제조하기 위한 지속적인 요구가 여전히 있다. 바람직하게는, 이 약물은 경구 경로에 의해 투여될 수 있다.

위치 7에서 케토 또는 선택적으로 치환된 알콕시로 치환된 데하이드로에피안 드로스테론 3β-아미노에테르 또는 아미노에스테르가 각화성 고통과 관련한 피부 장애의 미용적 또는 치료학적 처치를 위하여 미국 특허 제2003/0054021호 및 국제 특허 제03/035023호 A1에 기술된다.

3β-하이드록시-6α-메틸안드로스탄 또는 3β-하이드록시-6-메틸-5-안드로스텐의 3-다이알킬아미노에테르 및 3-다이알킬아미노티오에테르가 저콜레스테롤혈증 및 항기생충 제제로서 미국 특허 제3,210,386호에 기술된다.

5- 및/또는 6-및/또는 7-치환된 안드로스탄 및 안드로스텐의 3-아자헤테로사이클일 유도체가 보다 나은 치료율 및/또는 보다 긴 작용 기간을 제공하기 위한 요구를 충족하는 것으로 발견되었다.

본 발명의 화합물은 보다 높은 효율 및/또는 보다 나은 치료율 및/또는 보다 긴 작용 기간을 나타내는데; 이러한 인자들 모두는 환자의 순응도에 중요하다.

본 발명의 화합물은 일반 화학식 (I)을 갖는다:

상기에서:

A가 CH

X, C=N

O, CR⁶

CH=CH

, CR⁶

CH₂, CR⁷

XC=O, CR⁷

XC(=O)X'이고, 여기서 이러한 기들 중의 어느 하나에서 좌측 말단 탄소 원자가 안드로스탄 고리의 위치 3에 존재하고;

여기서:

동일하거나 다를 수 있는, X 및 X'이 O, S(O)_x 또는 NR⁸이고;

R⁶이 수소 또는 하이드록시이고;

R⁷이 H, C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬이고;

R⁸이 H, C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬이고,

x가 숫자 O 또는 1 또는 2이고;

B가 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지된 알킬렌이거나 A가 질소-함유 헤테로-사이클에 직접적으로 연결되도록 단일 결합일 수 있고;

Y가 CH₂, 산소, 황 또는 NR¹이고, 두 개의 R¹이 동시에 존재할 때 이들은 동일하거나 다를 수 있고;

R¹이 H, 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시로 선택적으로 치환된, C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬이거나고, R¹이 페닐(C₁-C₄) 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 C(=NR⁹)NHR¹⁰이고;

동일하거나 다를 수 있는, R⁹ 및 R¹⁰이 H, C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬 기이거나, R⁹ 및 R¹⁰이 산소, 황 또는 질소로 구성된 군으로부터 선택되는 다른 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 비치환되거나 치환된 포화 또는 불포화 모노 헤테로사이클 5- 또는 6- 원 고리를 형성하기 위해 질소 원자 및 구아니딘 탄소 원자와 함께 취해질 수 있고;

R²가 H, C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬, ONO₂, OR¹¹이고;

R¹¹이 H, 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시로 선택적으로 치환된, C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬이거나, R¹¹이 알릴 또는 프로파르길이고;

R³을 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자와 R⁴를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합들

이 독립적으로 이중 결합일 때, R³ 및 R⁴가 동일하거나 다른, R³ 및 R⁴는, 케토 기의 의미를 갖는, O, N-OR¹², 또는 CR¹³R¹⁴이고;

R¹²가 H, 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시 기로 선택적으로 치환된, C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬 기이거나, R¹²가 알릴 또는 프로파르길이고;

동일하거나 다를 수 있는, R¹³ 및 R¹⁴가 H, 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시 기로 선택적으로 치환된, C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬 기이거나, 동일하거나 다를 수 있는, R¹³ 및 R¹⁴가 알릴, 프로파르길, F, COOR₁₅, CN, CONR₁₆R₁₇이거나, R¹³ 및 R¹⁴가 사이클로알킬렌 치환체를 형성하기 위해 함께 취해지고;

R¹⁵가 H, 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시 기로 선택적으로 치환된, C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬이고;

동일하거나 다를 수 있는, R¹⁶ 및 R¹⁷이 H, C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬 기이거나, R¹⁶ 및 R¹⁷이 헤테로사이클 기를 형성하기 위하여 질소 원자와 함께 선택적으로 취해질 수 있고;

이 독립적으로 단일 결합일 때, 동일하거나 다를 수 있는, R³ 및 R⁴가 H, C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬 기, 비닐, 에티닐, COOR¹⁵, CN, CONR¹⁶R¹⁷, OR¹⁸, ONO₂, NHCHO, NHCOCH₃, CH=N-OH, 스피로사이클로프로판, 스피로옥시란이고, 여기서 알킬 기가 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시로 선택적으로 치환될 수 있고;

R¹⁵, R¹⁶, 및 R¹⁷이 상기에 정의된 바와 같고,

R¹⁸이 H, 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬이고;

안드로스탄 골격의 위치 17에서 결합

가 단일 결합이고, 그 결과로, 위치 17에서 남아있는 치환체가 H일 때, R⁵가 H, C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬 기 또는 C₂-C₆ 아실 기이고, 위치 17에서 결합

가 케토 기의 의미를 갖는 이중 결합일 때, R5는 존재하지 않고;

n은 숫자 0 또는 1 또는 2 또는 3이고;

m은 숫자 0 또는 1 또는 2 또는 3이고;

동일한 화합물 내 다른 위치에서 존재할 때, R¹⁵, R¹⁶, 및 R¹⁷이 동일하거나 다를 수 있고, 기호

가 α 또는 β 단일 결합이거나 이것이 이중 결합에 연결될 때는 E 또는 Z 부분입체이성질체이고;

위치 4, 5, 6, 7 및 17에서 기호

가 독립적으로 단일 또는 이중 결합이고, 이것이 위치 6, 7, 또는 17에서 단일 엑소사이클릭 결합일 때, 이는 α 또는 β 단일 결합일 수 있고;

하기 조건부로:

A가 CR⁷

XC=O, 또는 CR⁸

XC=OX'일 때, 여기서 R⁷ 및 R⁸이 수소이고, X가 산소이고 X'이 O 또는 NH이고, A가 CH

X일 때, 여기서 X가 산소이고, R³을 연결하는 위치 6에서 기호

가 단일 결합이거나 R³을 연결하는 위치 6에서 기호

가 이중 결합일 때, 이중 결합을 의미하는 R⁴를 연결하는 위치 7에서 기호

를 갖는, R⁴가 산소가 아니거나, 단일 결합을 의미하는 R⁴를 연결하는 위치 7에서 기호

를 갖는 R⁴가 OR¹⁸이 아니고,

동일한 구조 내에서 하나 이상의 R², R³ 및 R⁴가 수소가 아님.

화학식 (I)의 화합물이 상호변이성을 나타낼 수 있는 경우, 화학식은 모든 호변이성질체를 포함하는 것으로 의도되고; 본 발명은 모든 가능한 화학식 (I)의 모든 가능한 입체이성질체, Z 및 E 이성질체, 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 대사산물 및 대사 전구체를 그의 범위 내에 포함한다.

본 발명의 관계 내에서, 대사산물 및 대사 전구체는 활성 대사산물 및 대사 전구체, 즉 대사 반응에 의해 전환되지만, 실질적으로 약학적 활성을 유지하거나 증가시키는 화학식 (I)의 화합물을 의미한다.

대사산물 및 대사 전구체의 예시에는 화학식 (I)의 화합물의 하이드록시화된, 카르복실화된, 설폰화된, 글리코실화된, 글루쿠론산화된, 메틸화된 또는 탈메틸화된, 산화된 또는 환원된 유도체가 있다.

화학식 (I)의 일부 화합물은 또한 활성 형태의 전구약물일 수 있다.

또한 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 범위 내에 포함된다.

약학적으로 허용가능한 염은 염기의 생물학적 활성을 보유하는 염으로, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 푸마르산, 석신산, 옥살산, 말산, 주석산, 말레산, 시트르산, 메탄설폰산 또는 벤조산 및 당해 분야에 통상적으로 사용되는 것들과 같은 그러한 공지된 약학적으로 허용가능한 산으로부터 유도된다.

C₁-C₃ 알킬 기는 분지된, 직쇄 또는 환형 기, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다.

C₁-C₄ 알킬렌은 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 트라이메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌 또는 다이메틸에틸렌이다.

C₂-C₆ 아실 기는 분지된 또는 직쇄 또는 환형 쇄 기일 수 있고 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 피발로일, 사이클로펜탄-카보닐이다.

본 발명의 다른 목적은 약물로서 일반 화학식 (I)의 상기 화합물의 용도, 특히 심장 기능상실 및 고혈압과 같은 심장혈관계 질환의 치료에 유용한 약물의 제조에의 용도이다.

본 발명의 바람직한 제1 실시형태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물의 화합물은 R² 및 R⁴가 H를 나타내고, 기호 R³이 케토 의미를 갖는, 산소, 메틸렌, 다이플루오로메틸렌, 하이드록시이미노, 메톡시이미노를 나타내고, R³을 연결하는 위치 16 및 위치 17에서 기호

가 이중 결합을 나타내는 반면, 다른 기호

가 단일 결합을 나타낼 때, 기호

가 (R-3-피롤리디닐옥시)이미노, (S-3-피롤리디닐옥시)이미노, (RS-3-피롤리디닐-옥시)이미노, 3-아제티디닐옥시이미노, 3α-[3-(S)-피롤리디닐티오], 3α-[3-(R)-피롤리디닐티오], 3α-[3-(RS)-피롤리디닐티오], 3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]을 나타내는 그러한 화합물이다.

본 발명의 바람직한 제 2 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R² 및 R⁴가 H를 나타내고, 기호 R³이 α-하이드록시, α-메틸, α-카르바모일, α-메톡시카보닐, α-하이드록시메틸, α-(2-하이드록시 에틸), α-메톡시-메틸, 나이트로옥시, α-포르밀아미노, α-에티닐, β-하이드록시를 나타내고, 위치 17에서 기호

가 이중 결합을 나타내는 반면, 다른 기호

가 단일 결합을 나타내고, 기호

가 (R-3-피롤리디닐옥시)이미노, (S-3-피롤리디닐옥시)이미노, (RS-3-피롤리디닐-옥시)이미노, 3-아제티디닐옥시이미노, 3α-[3-(S)-피롤리디닐티오], 3α-[3-(R)-피롤리디닐티오], 3α-[3-(RS)-피롤리디닐티오], 3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일-(Z)-비닐], 3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]을 나타내는 그러한 화합물이다.

본 발명의 바람직한 제3 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R²가 하이드록시를 나타내고, 기호 R⁴가 H를 나타내고, 기호 R³이 케토의 의미를 갖고, 산소, 메틸렌, 다이플루오로메틸렌, 하이드록시이미노, 메톡시이미노를 나타내고, R3을 연결하는 위치 6 및 위치 17에서 기호

가 이중 결합을 나타내는 반면, 다른 기호 ＝가 단일 결합을 나타낼 때, 기호

가 (R-3-피롤리디닐-옥시)이미노, (S-3-피롤리디닐옥시)이미노, (RS-3-피롤리디닐-옥시)이미노, 3-아제티디닐옥시이미노, 3α-[3-(S)-피롤리디닐티오], 3α-[3-(R)-피롤리디닐티오], 3α-[3-(RS)-피롤리디닐티오], 3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]을 나타내는 그러한 화합물이다.

본 발명의 바람직한 제4 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R²가 하이드록시를 나타내고, 기호 R⁴가 H를 나타내고, 기호 R³가 α-하이드록시, α-메틸, α-카르바모일, α-메톡시카보닐, α-하이드록시-메틸, α-메톡시메틸, α-나이트록시, α-포르밀아미노, α-에티닐을 나타내고, 위치 17에서 기호

가 이중 결합을 나타내는 반면 다른 기호들

가 단일 결합을 나타내고, 기호

가 (R-3-피롤리디닐옥시)이미노, (S-3-피롤리디닐-옥시)이미노, (RS-3-피롤리디닐-옥시)이미노, 3-아제티디닐옥시이미노, 3α-[3-(S)-피롤리디닐티오], 3α-[3-(R)-피롤리디닐티오], 3α-[3-(RS)-피롤리디닐티오], 3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]을 나타내는 그러한 화합물이다.

본 발명의 바람직한 제5 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R² 및 R³이 H를 나타내고, 기호 R⁴가 케토의 의미를 갖는, 산소, 메틸렌, 다이플루오로메틸렌, 하이드록시이미노, 메톡시이미노를 나타내고, R⁴를 연결하는 위치 7 및 위치 17에서 기호

가 이중 결합을 나타내는 반면, 다른 기호들

가 단일 결합을 나타낼 때, 기호

가 (R-3-피롤리디닐옥시)이미노, (S-3-피롤리디닐옥시)이미노, (RS-3-피롤리디닐옥시)이미노, 3-아제티디닐옥시이미노, 3α-[3-(S)-피롤리디닐티오], 3α-[3-(R)-피롤리디닐티오], 3α-[3-(RS)-피롤리디닐티오], 3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]을 나타내는 그러한 화합물이다.

본 발명의 바람직한 제6 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R² 및 R³이 H를 나타내고, 기호 R⁴가 α-하이드록시, α-메틸, α-카르바모일, α-메톡시카보닐, α-하이드록시메틸, α-메톡시 메틸, α-나이트록시, α-포르밀아미노, α-에티닐, β-하이드록시, β-메틸, β-카르바모일, β-메톡시카보닐, β-하이드록시메틸, β-메톡시메틸, β-나이트록시, β-포르밀아미노, β-에티닐을 나타내고, 위치 17에서 기호

가 이중 결합을 나타내는 반면 다른 기호들

가 단일 결합을 나타내고, 기호

가 (R-3-피롤리디닐옥시)이미노, (S-3-피롤리디닐-옥시)이미노, (RS-3-피롤리디닐옥시)이미노, 3-아제티디닐옥시이미노, 3α-[3-(S)-피롤리디닐티오], 3α-[3-(R)-피롤리디닐티오], 3α-[3-(RS)-피롤리디닐티오], 3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]을 나타내는 그러한 화합물이다.

본 발명의 바람직한 제7 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R²가 하이드록시를 나타내고, 기호 R³이 H를 나타내고, 기호 R⁴가 케토의 의미를 갖는, 산소, 메틸렌, 하이드록시이미노, 메톡시이미노를 나타내고, R⁴를 연결하는 위치 7 및 위치 17에서 기호

가 이중 결합을 나타내는 반면, 다른 기호들

가 단일 결합을 나타낼 때, 기호

본 발명의 바람직한 제8 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R²가 하이드록시를 나타내고, 기호 R³가 H를 나타내고, 기호 R⁴가 α-하이드록시, α-메틸, α-카르바모일, α-메톡시카보닐, α-하이드록시메틸, α-메톡시메틸, α-나이트록시, α-포르밀아미노, α-에티닐, β-메틸, β-카르바모일, β-메톡시카보닐, β-하이드록시메틸, β-메톡시메틸, β-나이트록시, β-포르밀아미노, β-에티닐을 나타내고, 위치 17에서 기호

가 이중 결합을 나타내는 반면 다른 기호들

가 단일 결합을 나타내고, 기호

본 발명의 바람직한 제9 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R²가 하이드록시를 나타내고, 기호 R³ 및 R⁴가 H를 나타내고, 위치 17에서 기호

가 이중 결합을 나타내는 반면 다른 기호들

가 단일 결합을 나타내고, 기호

본 발명의 바람직한 제10 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R²가 H를 나타내고, 기호 R³이 α-하이드록시메틸을 나타내거, R⁴가 α-하이드록시 또는 케토를 나타내고, 위치 17에서 기호

가 이중 결합을 나타내는 반면 다른 기호들

가 단일 결합을 나타낼 때, 기호

본 발명의 특정 화합물 (I)의 바람직한 예시는 다음과 같다:

EZ 3-(R-3-피롤리디닐옥시)이미노-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(S-3-피롤리디닐옥시)이미노-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(RS-3-피롤리디닐옥시)이미노-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아제티디닐옥시이미노)-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[3-(S)-피롤리디닐티오]-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[3-(R)-피롤리디닐티오]-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[3-(RS)-피롤리디닐티오]-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐]-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐]-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐]-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

및 대응하는 6-옥소, 6-다이플루오로메틸렌, 6-하이드록시이미노 및 6-메톡시이미노 유도체;

EZ 3-(R-3-피롤리디닐옥시)이미노-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(S-3-피롤리디닐옥시)이미노-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(RS-3-피롤리디닐옥시)이미노-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아제티디닐옥시이미노)-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[3-(S)-피롤리디닐티오]-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[3-(R)-피롤리디닐티오]-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[3-(RS)-피롤리디닐티오]-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐]-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐]-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐]-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]-6α-메틸안드로스탄-17-원,

및 대응하는 6α-하이드록시, 6α-카르바모일, 6α-메톡시카보닐, 6α-하이드록시메틸, 6α-(2-하이드록시 에틸), 6α-메톡시메틸, 6α-나이트록시, 6α-포르밀아미노, 6α-에티닐, 6β-하이드록시 유도체;

EZ 3-(R-3-피롤리디닐옥시)이미노-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(S-3-피롤리디닐옥시)이미노-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(RS-3-피롤리디닐옥시)이미노-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아제티디닐옥시이미노)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[3-(S)-피롤리디닐티오]-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[3-(R)-피롤리디닐티오]-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[3-(RS)-피롤리디닐티오]-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐]-6α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐]-δα-하이드록시-β-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐]-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(R-3-피롤리디닐옥시)이미노-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(S-3-피롤리디닐옥시)이미노-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(RS-3-피롤리디닐옥시)이미노-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아제티디닐옥시이미노)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[3-(S)-피롤리디닐티오]-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[3-(R)-피롤리디닐티오]-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[3-(RS)-피롤리디닐티오]-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐]-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐]-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐]-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

및 대응하는 6α-카르바모일, 6α-메톡시카보닐, 6α-하이드록시메틸, 6α-메톡시 메틸, 6α-나이트록시, 6α-포르밀아미노, 6α-에티닐 유도체;

EZ 3-(R-3-피롤리디닐옥시)이미노-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(S-3-피롤리디닐옥시)이미노-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(RS-3-피롤리디닐옥시)이미노-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아제티디닐옥시이미노)-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[3-(S)-피롤리디닐티오]-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[3-(R)-피롤리디닐티오]-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[3-(RS)-피롤리디닐티오]-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐]-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐]-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐]-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

및 대응하는 7-옥소, 7-다이플루오로메틸렌, 7-하이드록시이미노 및 7-메톡시이미노 유도체;

EZ 3-(R-3-피롤리디닐옥시)이미노-7α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(S-3-피롤리디닐옥시)이미노-7α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(RS-3-피롤리디닐옥시)이미노-7α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아제티디닐옥시이미노)-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[3-(S)-피롤리디닐티오]-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[3-(R)-피롤리디닐티오]-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[3-(RS)-피롤리디닐티오]-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐]-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐]-7α-메틸안드로스탄-17-원, 3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐]-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]-7α-메틸안드로스탄-17-원,

및 대응하는 7α-하이드록시, 7α-카르바모일, 7α-메톡시카보닐, 7α-하이드록시메틸, 7α-메톡시 메틸, 7α-나이트록시, 7α-포르밀아미노, 7α-에티닐 및 7β-하이드록시, 7β-메틸, 7β-카르바모일, 7β-메톡시-카보닐, 7β-하이드록시메틸, 7β-메톡시메틸, 7β-나이트록시, 7β-포르밀-아미노, 7β-에티닐 유도체;

EZ 3-(R-3-피롤리디닐옥시)이미노-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(S-3-피롤리디닐옥시)이미노-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(RS-3-피롤리디닐옥시)이미노-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아제티디닐옥시이미노)-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[3-(S)-피롤리디닐티오]-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[3-(R)-피롤리디닐티오]-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[3-(RS)-피롤리디닐티오]-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐]-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐]-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐]-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

및 대응하는 7-하이드록시이미노 및 7-메톡시이미노 유도체;

EZ 3-(R-3-피롤리디닐옥시)이미노-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(S-3-피롤리디닐옥시)이미노-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(RS-3-피롤리디닐옥시)이미노-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아제티디닐옥시이미노)-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[3-(S)-피롤리디닐티오]-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[3-(R)-피롤리디닐티오]-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[3-(RS)-피롤리디닐티오]-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐]-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐]-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐]-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

및 대응하는 7α-카르바모일, 7α-메톡시카보닐, 7a-하이드록시메틸, 7α-메톡시 메틸, 7α-나이트록시, 7α-포르밀아미노, 7α-에티닐 및 7β-카르바모일, 7β-메톡시카보닐, 7β-하이드록시메틸, 7β-메톡시메틸, 7β-나이트록시, 7β-포르밀아미노, 7β-에티닐 유도체;

EZ 3-(R-3-피롤리디닐옥시)이미노-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

EZ 3-(S-3-피롤리디닐옥시)이미노-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

EZ 3-(RS-3-피롤리디닐옥시)이미노-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아제티디닐옥시이미노)-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

3α-[3-(S)-피롤리디닐티오]-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

3α-[3-(R)-피롤리디닐티오]-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

3α-[3-(RS)-피롤리디닐티오]-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐]-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐]-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐]-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

EZ 3-(R-3-피롤리디닐옥시)이미노-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7,17-디온,

EZ 3-(S-3-피롤리디닐옥시)이미노-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7,17-디온,

EZ 3-(RS-3-피롤리디닐옥시)이미노-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7,17-디온,

EZ 3-(3-아제티디닐옥시이미노)-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7,17-디온,

3α-[3-(S)-피롤리디닐티오]-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7,17-디온,

3α-[3-(R)-피롤리디닐티오]-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7,17-디온,

3α-[3-(RS)-피롤리디닐티오]-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7,17-디온,

3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐]-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7,17-디온,

3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐]-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7,17-디온,

3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐]-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7,17-디온,

3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7,17-디온,

EZ 3-(R-3-피롤리디닐옥시)이미노-6α-하이드록시메틸-7α-하이드록시-안드로스탄-17-원,

EZ 3-(S-3-피롤리디닐옥시)이미노-6α-하이드록시메틸-7α-하이드록시-안드로스탄-17-원,

EZ 3-(RS-3-피롤리디닐옥시)이미노-6α-하이드록시메틸-7α-하이드록시-안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아제티디닐옥시이미노)-6α-하이드록시메틸-7α-하이드록시안드로스탄-17-원,

3α-[3-(S)-피롤리디닐티오]-6α-하이드록시메틸-7α-하이드록시안드로스탄-17-원,

3α-[3-(R)-피롤리디닐티오]-6α-하이드록시메틸-7α-하이드록시안드로스탄-17-원,

3α-[3-(RS)-피롤리디닐티오]-6α-하이드록시메틸-7α-하이드록시안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐]-6α-하이드록시메틸-7α-하이드록시-안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐]-6α-하이드록시메틸-7α-하이드록시-안드로스탄-17-원,

3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐]-6α-하이드록시메틸-7α-하이드록시-안드로스탄-17-원,

3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]-6α-하이드록시메틸-7α-하이드록시-안드로스탄-17-원,

및 상기에 보고된 EZ 혼합물의 대응하는 순수한 E 및 Z 이성질체.

본 발명은 또한 일반 화학식 (II)의 화합물로부터 출발하는 일반 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 방법을 제공한다:

상기에서 기호 R², R³, R⁴, R⁵, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 기호

가 이중 결합의 의미를 갖고 함께 취해질 때, 또는 기호

가 단일 결합일 때, Q 및 Z가 함께 케토 기 (=O)를 나타내고, Z가 수소일 때 Q가 하이드록시, 머캅토, NHR⁸, CHO 또는 이탈기이고, 또는 Z가 C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬 기일 때, Q가 하이드록시, 머캅토, NHR⁸이다.

기호 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, B, Y 및

가 상기에서 정의된 의미를 갖고 A가 C=N

O인 일반 화학식 (I)의 화합물은 기호

가 이중 결합의 의미를 갖고 함께 취해질 때, Q 및 Z가 함께 케토 기 (=O)를 나타내는 화학식 (II)의 화합물로부터, 유리 염기 또는 염의 형태로, 예컨대, 예를 들면, 다이염산염로, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, N,N-다이메틸포름아마이드, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서 일반 화학식 (III)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다:

상기에서 R¹, B, Y, m, 및 n이 상기에 정의된 의미를 갖는다. 상기 반응은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 염기, 또는 염산, 브롬화수소산, 아세트산과 같은 산, 또는 초산나트륨 또는 초산칼륨, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 수소인산이나트륨 또는 수소인산이칼륨, 이수소인산나트륨 또는 이수소인산칼륨과 같은 염의 존재 하에 수행될 수 있다.

기호 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, B, Y 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CR₆

CH=CH

, CR₆

CH₂이고, 여기서 R₆가 하이드록시인, 일반 화학식 (I)의 화합물은 기호

가 이중 결합의 의미로 함께 취해질 때, Q 및 Z가 함께 케토 기 (=O)를 나타내는 화학식 (II)의 화합물로부터, 일반 화학식 (IV) 및 (V)의 화합물들의 반응에 의해 수득될 수 있다:

상기에서 B, Y, m, 및 n이 상기에 정의된 의미를 갖고, Met이 금속 원자이고 T가 예컨대, 예를 들면, Li, MgCl, MgBr, MgI, 및 CuLi와 같은, Met 금속 원자의 산화 상태에 따라 아무것도 아니거나, 할로겐 또는 다른 금속 원자이고 W가 R¹N 또는 PGN이고, 여기서 R¹이 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 페닐알킬이고, PG가 예컨대, 예를 들면, 벤질, Boc, Cbz, 아세틸과 같은 보호기로서, 직접적으로 또는 보호기의 변환 후에 일반 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 유기금속 반응은 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 다이에틸 에테르, 헥산, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, -70℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 예컨대, 예를 들면, Li₂CuCl₄, CeCl₃와 같은 전이금속 염의 존재 하에서 수행될 수 있다.

W가 보호기를 포함할 때, 보호기는 유기 화학에 기술된 잘 정립된 공정에 따른 유기금속 반응 후에 제거되어 일반 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.

기호 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, B, Y 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CH

X이고, 여기서 X가 NR⁸인, 일반 화학식 (I)의 화합물은 기호

가 이중 결합의 의미를 갖고 함께 취해질 때 Q 및 Z가 함께 케토 기 (=0)를 나타내는 화학식 (II)의 화합물로부터, 유리 염기 또는 염의 형태로, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, N,N-다이메틸포름아마이드, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서, 예컨대, 예를 들면, 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에서, 일반 화학식 (VI)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다:

상기에서 W는 R¹N 또는 PGN이고, R¹, PG, Y, m, n, R8, 및 B는 상기에 정의된 의미를 갖는다. 상기 반응은 목적하는 pH에 도달할 때까지, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 염기, 또는 염산, 브롬화수소산, 아세트산과 같은 산, 또는 초산나트륨 또는 초산칼륨, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 수소인산이나트륨 또는 수소인산이칼륨, 이수소인산나트륨 또는 이수소인산칼륨과 같은 염의 존재 하에 수행될 수 있다.

기호 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, B, Y 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CH

X이고, 여기서 X가 O, S 또는 NR⁸인, 일반 화학식 (I)의 화합물은 Z가 수소일 때 Q가 하이드록시, 머캅토, NHR⁸인 화학식 (II)의 화합물로부터, 직접적으로 또는 기 PGN의 변환 후에 일반 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여, 일반 화학식 (VII)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

상기에서 W는 R¹N 또는 PGN이고, R¹, Y, m, n, 및 B는 상기에 정의된 바와 같고, PG는 예컨대, 예를 들면, 벤질, Boc, Cbz, 아세틸과 같은 보호기이고, LG는 예컨대, 예를 들면, 클로로, 브로모, 아이오도, 메실옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 프라이플루오로메탄-설포닐옥시와 같은 이탈기이다. 상기 반응은 다이에틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 예컨대, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 메톡사이드나트륨 또는 메톡사이드칼륨, 터트부톡사이드나트륨 또는 터트부톡사이드칼륨과 같은 염기, 및, 선택적으로, 예컨대, 예를 들면, 아이오다이드나트륨 또는 아이오다이드칼륨과 같은 염의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 또한 예컨대, 예를 들면, 다이클로로메탄, 클로로벤젠, 톨루엔, 헥산, 및 물과 같은 유기용매의 혼합물 중에서, 수산화나트륨 또는 예컨대, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 아이오다이드 또는 황화수소와 같은 사차 암모늄의 존재 하에서, 0℃ 내지 상기 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다.

기호 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, B, Y 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CH

X이고, 여기서 X가 O, S 또는 NR⁸인, 일반 화학식 (I)의 화합물은 Q가 예컨대, 예를 들면, 클로로, 브로모, 아이오도, 메실옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 프라이플루오로메탄설포닐옥시와 같은 이탈기이고, Z가 수소인 화학식 (II)의 화합물로부터, 직접적으로 또는 기 PGN의 변환 후에 일반 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여, 일반 화학식 (VIII)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

상기에서 W는 R¹N 또는 PGN이고, R¹, Y, m, n, 및 B는 상기에 정의된 바와 같고, PG는 예컨대, 예를 들면, 벤질, Boc, Cbz, 아세틸과 같은 보호기이고, X는 O, S 또는 NR⁸이고, 여기서 R⁸은 상기에 정의된 바와 같다. 상기 반응은 일반 화학식 (II)의 화합물과 일반 화학식 (VII)의 화합물의 반응을 위해 상기에 보고된 것과 동일한 조건으로 수행될 수 있다.

기호 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, B, Y 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CR⁶

CH=CH

이고, 여기서 R⁶이 수소인, 일반 화학식 (I)의 화합물은 Q가 CHO이고 Z가 수소인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 일반 화학식 (IX)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

상기에서 W는 R¹N 또는 PGN이고, R¹, Y, m, n, 및 B는 상기에 정의된 바와 같고, PG는 예컨대, 예를 들면, 벤질, Boc, Cbz, 아세틸과 같은 보호기이고, R¹⁹는 C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 아릴, 예컨대, 예를 들면, 메틸, n-부틸, 페닐, o-톨일이고, Hal은 할로겐, 예컨대, 예를 들면, 클로로, 브로모, 아이오도이다. 상기 반응은 다이에틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, -78℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 염기, 예컨대, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 메톡사이드나트륨 또는 메톡사이드칼륨, 터트부톡사이드나트륨 또는 터트부톡사이드칼륨의 존재 하에서 수행된다. 상기 반응은 또한 유기용매, 예컨대, 예를 들면, 다이클로로메탄, 클로로벤젠, 톨루엔, 헥산, 및 물의 혼합물 중에서, 수산화나트륨 또는 사가 암모늄염, 예컨대, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 아이오다이드 또는 황화수소의 존재 하에, 0℃ 내지 상기 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다.

기호 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, B, Y 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CR⁷

XC=O이고, 여기서 R⁷이 수소 또는 C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬 기이고, X가 O, S, 또는 NR⁸인, 일반 화학식 (I)의 화합물은 Q가 하이드록시, 머캅토, NHR⁸이고 Z가 수소 또는 C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬 기인 화학식 (II)의 화합물로부터, 일반 화학식 (X)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

상기에서 W는 R¹N 또는 PGN이고, R¹, Y, m, n, 및 B는 상기에 정의된 바와 같고, PG는 보호기, 예컨대, 예를 들면, 벤질, Boc, Cbz, 아세틸로, 직접적으로 또는 기 PGN의 변환 후에 일반 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 상기 반응은 다이에틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 톨루엔, 아세톤, 에틸 아세테이트, 다이클로로메탄, 클로로포름, N,N-다이메틸-포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, -30℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서, 축합제, 예컨대, N,N'-다이사이클로헥실카르보다이이미드, N-에틸-N'-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드 염산염, SOCb POCl₃, 또는 PCl₅의 존재 하에서수행될 수 있고, 또는 화학식 (X)의 화합물은 선택적으로 염기, 예컨대, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 트라이에틸아민, 피리딘, 또는 4-다이메틸아미노피리딘의 존재 하에서, SOCl₂, POCl₃, PCl₅로 미리 처리될 수 있다, .

기호 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, B, Y 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CR⁷

X(C=O)X'이고, 여기서 R⁷이 수소 또는 C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬 기이고, X가 O, S, 또는 NR⁸이고, X'이 NH인, 일반 화학식 (I)의 화합물은 Q가 하이드록시, 머캅토, NHR⁸이고 Z가 수소 또는 C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬 기인, 화학식 (II)의 화합물로부터 일반 화학식 (XI)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

상기에서 W는 R¹N 또는 PGN이고, R¹, Y, m, n, 및 B는 상기에 정의된 바와 같고, PG는 보호기, 예컨대, 예를 들면, 벤질, Boc, Cbz, 아세틸로서, 직접적으로 또는 기 PGN의 변환 후에 일반 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 상기 반응은 다이에틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 톨루엔, 아세톤, 에틸 아세테이트, 다이클로로메탄, 클로로포름, N,N-다이메틸-포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 에탄올, 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, -30℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다.

기호 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, B, Y 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CR⁷

X(C=O)X'이고, 여기서 R⁷이 수소 또는 C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬 기이고, X가 O, S, 또는 NR⁸이고, X'이 O, S, NR⁸인, 일반 화학식 (I)의 화합물은 Q가 하이드록시, 머캅토, NHR⁸이고 Z가 수소 또는 C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬 기인 화학식 (II)의 화합물로부터 일반 화학식 (XII)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

상기에서 W는 R¹N 또는 PGN이고, R¹, Y, m, n, 및 B는 상기에 정의된 바와 같고, PG는 보호기, 예컨대, 예를 들면, 벤질, Boc, Cbz, 아세틸로서, 직접적으로 또는 기 PGN의 변환 후에 일반 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 상기 반응은 다이에틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 톨루엔, 아세톤, 에틸 아세테이트, 다이클로로메탄, 클로로포름, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, -60℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서 카보닐 공여기, 예컨대, 예를 들면, 카보닐다이이미다졸, 포스젠, 트라이포스젠을 이용하여, 염기, 예컨대, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 트라이에틸아민, 피리딘, or 4-다이메틸아미노피리딘의 존재 하에서 수행될 수 있다.

기호 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, B, Y 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CH

X, CR⁷

XC=O, CR⁷

XC(=O)X'이고, 여기서 X 및 X'이 NR⁸이고, R⁸이 C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬 기인, 일반 화학식 (I)의 화합물은 A가 CH

X, CR⁷

XC=O, CR⁷

XC(=O)X'이고, 여기서 X 및 X'이 NH인 화학식 (I)의 화합물로부터 LG가 이탈기, 예컨대, 예를 들면, 클로로, 브로모, 아이오도, 메실옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 프라이플루오로메탄설포닐옥시인, C₁-C₃ 알킬-LG와의 알킬화 반응에 의해 수득될 수 있다. 상기 반응은 다이에틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서, 선택적으로 염기, 예컨대, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 메톡사이드나트륨 또는 메톡사이드칼륨, 터트부톡사이드나트륨 또는 터트부톡사이드칼륨의 존재 하에서, 그리고, 선택적으로, 염, 예컨대, 예를 들면, 아이오다이드나트륨 또는 아이오다이드칼륨의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 또한 유기용매, 예컨대, 예를 들면, 다이클로로메탄, 클로로벤젠, 톨루엔, 헥산, 및 물의 혼합물 중에서, 수산화나트륨 또는 사차 암모늄염, 예컨대, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 아이오다이드 또는 황화수소의 존재 하에서, 0℃ 내지 상기 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다.

기호 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, B, Y 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CH

X이고, 여기서 X가 NR⁸이고, R⁸이 C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬 기인, 일반 화학식 (I)의 화합물은 A가 CH

X이고, X가 NH인, 화학식 (I)의 화합물로부터 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, N,N-다이메틸포름아마이드, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서, 환원제, 예컨대, 예를 들면, 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드의 존재 하에 CH₂O, 또는 C₁-C₅ 직쇄 또는 분지된 알킬-CHO와의 반응에 의해 수득될 수 있다. 상기 반응은 목적하는 pH에 도달할 때까지 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 또는 산, 예컨대 염화수소산, 염화브롬산, 아세트산, 또는 염기, 예컨대 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 수소인산이나트륨 또는 수소인산이칼륨, 이수소인산나트륨 또는 이수소인산칼륨의 존재 하에서 수행될 수 있다.

기호 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, B, Y 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CH

X이고, 여기서 X가 S(O)x이고 x가 1 또는 2인, 일반 화학식 (I)의 화합물은 A가 CH

X이고, 여기서 X가 S(O)x이고 x가 0인 화학식 (I)의 화합물로부터 이러한 종류의 산화반응을 위해 문헌에 보고된 시약들 중의 어느 하나, 예컨대, 예를 들면, 과산화수소, 소듐 메타과옥소산, 터트-부틸 치아염소산염, 아염소산나트륨, 치아염소산나트륨, 과붕산나트륨, N-메틸몰포린-N-옥사이드 및 테트라프로필암모늄 과옥소산, 수소과황산칼륨, 및 과산에 의해 수득될 수 있고; 산화제의 온도 및 당량인, 반응 조건에 따라, 산화반응은 X가 1 또는 2인 상기에 기술된 일반 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.

기호 A, B, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, 및 Y가 상기에 정의된 의미를 갖고

가 단일 결합인 일반 화학식 (I)의 화합물은, 수소 가스와의 또는 수소 전달 조건 하에서, 금속 촉매, 예컨대, Pd/C, PtO₂, Pt, Pt/C, 레이니 니켈(Raney Nickel)의 존재 하에서 촉매 수소화반응에 의해 기호

가 이중 결합인 대응하는 일반 화학식 (I)의 화합물의 환원반응에 의해 수득될 수 있다. 수소 전달 시약으로서, 포름산암모늄, 치아인산나트륨 또는 사이클로헥사디엔이 사용될 수 있다. 상기 반응은 용매, 예컨대, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 아세트산, N,N-다이메틸-포름아마이드, 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서, 대기압 내지 10 atm 범위의 압력 하에서 수행될 수 있다. 사용된 기질 및 조건에 따라서, 상기 수소화반응은 하나 이상의 이중 결합에 선택적으로 영향을 미칠 수 있다.

기호 B, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Y, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고, A가 CR⁶

CH=CH

, CR⁶

CH₂이고, 여기서 R⁶가 수소인, 일반 화학식 (I)의 화합물은 R⁶이 하이드록시인 대응하는 일반 화학식 (I)의 화합물로부터 이러한 종류의 반응, 예컨대, 예를 들면, 티오카보닐다이이미다졸 및 트라이-n-부틸스타난, 염기의 존재 하에서 탄소 이황화물에 이은 메틸 아이오다이드와의 반응 및 트라이-n-부틸스타난, NaBH₃CN 및 ZnI₂, 아세트산 중의 NaBH₄로의 처리를 위해 문헌에 보고된 방법들 중의 어느 하나를 이용한 탈산소화반응에 의해 수득될 수 있다.

기호 A, B, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Y, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고, R¹이 C(=NR⁹)NHR¹⁰이고, 여기서 R⁹ 및 R¹⁰이 상기에 정의된 의미를 갖는, 일반 화학식 (I)의 화합물은 R¹이 수소인 대응하는 일반 화학식 (I)의 화합물로부터 일반 화학식 (XIII)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

TC(=NR⁹)NHR¹⁰ (XIII)

상기에서 R⁹ 및 R¹⁰이 상기에 보고된 의미를 갖고 T가 이탈기, 예컨대, 예를 들면, 메틸티오, 1-피라졸일이다. 상기 반응은 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, N,N-다이메틸포름아마이드, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서, 선택적으로 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 트라이에틸아민, 다이에틸아이소프로필아민의 존재 하에 수행될 수 있다.

기호 A, B, R¹, R², R⁵, Y, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고, R³을 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6 및 R⁴를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가, 독립적으로, 이중 결합일 때, R³ 및 R⁴가, 독립적으로, N

OR¹²인 일반 화학식 (I)의 화합물은 R³ 및 R⁴가 동일하거나 다른, R³ 및 R⁴가 케토 기의 의미를 갖는 O인 대응하는 일반 화학식 (I)의 화합물로부터, 이러한 반응을 위해 문헌에 보고된 방법들 중의 어느 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 유리 염기 또는 염, 예컨대, 예를 들면, 염산염의 형태로, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, N,N-다이메틸포름아마이드, 피리딘, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서, R¹²가 상기에 정의된 바와 같은 일반 화학식 H₂NOR¹²의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다. 상기 반응은 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨, 또는 산, 예컨대 염화수소산, 염화브롬산, 아세트산, 또는 염, 예컨대 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 수소인산이나트륨 또는 수소인산이칼륨, 이수소인산나트륨 또는 이수소인산칼륨의 존재 하에서 수행될 수 있다.

기호 A, B, R¹, R², R⁵, Y, 및

가, 독립적으로, 이중 결합일 때, R³ 및 R⁴가, 독립적으로, CR¹³R¹⁴인, 일반 화학식 (I)의 화합물은 R³ 및 R⁴가 동일하거나 다른, R³ 및 R⁴가 케토 기의 의미를 갖는 O인 대응하는 일반 화학식 (I)의 화합물로부터 이러한 반응을 위해 문헌에 보고된 방법들 중의 어느 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 일반 화학식 (XIV) 또는 (XV)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

R¹³R¹⁴CH-P+R₃ ¹⁹ Hal^- (XIV)

R¹³R¹⁴CH-P(=O)(OR¹⁹)₂ (XV)

상기에서 R¹³, R¹⁴, 및 R¹⁹는 상기에 정의된 바와 같고 Hal은 할로겐, 예컨대, 예를 들면, 클로로, 브로모, 아이오도이다. 일반 화학식 (XIV) 또는 (XV)의 화합물과의 상기 반응은 다이에틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, n-펜탄 또는 이들의 혼합물의 용매 중에서, -78℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 염기, 예컨대, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 메톡사이드나트륨 또는 메톡사이드칼륨, 터트부톡사이드나트륨 또는 터트부톡사이드칼륨의 존재 하에서 수행된다. 상기 반응은 유기용매, 예컨대, 예를 들면, 다이클로로-메탄, 클로로벤젠, 톨루엔, 헥산, 펜탄 및 물의 혼합물 중에서, 수산화나트륨 또는 사차 암모늄염, 예컨대, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 아이오다이드 또는 황화수소의 존재 하에서, 0℃ 내지 상기 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 일반 화학식 (XV)의 화합물과의 상기 반응은 또한 물 또는 물과 상기에 언급된 용매의 혼합물 중에서, 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 이들 반응은 염기, 예컨대, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 선택적으로 염, 예컨대 리튬 클로라이드의 존재 하에서 수행될 수 있다.

기호 A, B, R¹, R², R⁵, Y, 및

가 단일 결합일 때 R₃ 및 R₄가, 독립적으로, 하이드록시 기로 치환된 C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬 기, 특히 하이드록시메틸인, 일반 화학식 (I)의 화합물은 R³을 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6 및 R⁴를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 이중 결합일 때, R³ 및 R⁴가 동일하거나 다른, R³ 및 R⁴가 CR¹³R¹⁴이고, 여기서 R¹³ 및 R¹⁴가 수소인 대응하는 일반 화학식 (I)의 화합물로부터, 이러한 반응을 위해 문헌에 보고된 방법들 중의 어느 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 에테르성 용매, 예컨대, 예를 들면, 다이에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 1,2-다이메톡시-에탄 중에서, 보란, 예컨대, 예를 들면, 보란, 또는 그의 다이메틸아민 또는 다이메틸설파이드와의 복합체, 9-보라바이사이클로노난, 다이아이소피노칸페닐보란, 다이아이소아밀보란과의 반응에 이어서, 알칼라인 수성 과산화수소 용액 또는 과붕산나트륨으로의 처리에 의해 수득될 수 있다.

상기와 동일한 방법으로, 기호 A, B, R¹, R², R⁵, Y, 및

가 단일 결합일 때 R³ 및 R⁴가, 독립적으로, 하이드록시 기로 치환된 C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬 기, 특히 하이드록시에틸인 일반 화학식 (I)의 화합물은, R³을 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6 및 R⁴를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 단일 결합일 때, R³ 및 R⁴가 동일하거나 다른, R³ 및 R⁴가 CR¹³R¹⁴이고, 여기서 R¹³ 및 R¹⁴가 비닐인 대응하는 일반 화학식 (I)의 화합물로부터 수득될 수 있다. R³을 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6 및 R⁴를 갖는 위치 7에서 결합

가 단일 결합일 때 치환체 R³ 및 R⁴가, 독립적으로, 비닐인, 일반 화학식 (I)의 화합물은, 일반 화학식 (XIV) 또는 (XV)의 화합물을 포함하는 상기에 기술된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여 R³ 및 R⁴가, 독립적으로, CHO인 일반 화학식 (I)의 화합물과 메틸-트라이페닐포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 아이오다이드와의 반응에 의해 수득될 수 있다.

기호 A, B, R¹, R², R⁵, Y, 및

가 단일 결합일 때, R³ 및 R⁴가, 독립적으로, 동일하거나 다른, R³ 및 R⁴가 케토 기의 의미를 갖는 O인, 일반 화학식 (I)의 화합물은, R³을 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6 및 R⁴를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 단일 결합일 때, R³ 및 R⁴가 동일하거나 다른, R³ 및 R⁴가 하이드록시인 대응하는 일반 화학식 (I)의 화합물로부터 이러한 산화반응을 위해 문헌에 보고된 시약들 중의 하나, 예컨대, 예를 들면, 아이오독시벤조산, 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난, 옥살일 클로라이드 및 트라이에틸아민, 피리딘 또는 황산 중의 CrO₃ 및 아세톤, 피리디늄 클로로크롬산염, 피리디늄 다이크롬산염을 이용하여 수득될 수 있다.

상기에 정의된 바와 같은, 일반 화학식 (II)의 화합물은, 문헌에 이미 보고되거나 상업적으로 이용가능한 화합물로부터, 다른 위치에서 적합한 기능성을 갖는 공지된 화합물, 예컨대, 예를 들면, 3β-하이드록시안드로스텐-5-17-원, 3β-하이드록시안드로스텐-5-7,17-디온을 출발물질로 하여 하기에 열거된 일반적인 공정에 따라 제조될 수 있다. 하기 목록의 화합물은, 본 발명의 범위를 제한하지 않고, 화합물 (II)의 제조를 위해 보고된 방법들의 예시이다: 문헌(S. De Munari 등, J. Med. Chem., 2003, 3644)에 보고된 안드로스탄-3,6,17-트라이온, 6α-하이드록시안드로스탄-3,17-디온, 6β-하이드록시안드로스탄-3,17-디온, 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6α-올, 및 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-안드로스탄-6-원; 문헌(E. S. Arsenou 등, Steroids 68 (2003) 407-4143)에 보고된 3β-아세톡시안드로스텐-5-7,17-디온; 문헌(Pui-Kai Li 및 R. W. Brueggemeier, J.Med.Chem. 1990, 33, 101-105)에 보고된 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5-안드로스텐-7-원.

R² 및 R⁴가, 독립적으로, C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬인, 일반 화학식 (II)의 화합물은 안드로스탄 골격에 R3을 연결하는 기호

가 이중 결합이고, 안드로스탄 골격에 R⁴를 연결하는 기호

가 단일 결합이고 위치 4-5, 5-6, 및 6-7에서 기호

가 단일 결합일 때 R² 및 R⁴가 수소이고 R³이 산소인, 일반 화학식 (II)의 화합물로부터 다이-에틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, -78℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서, 염기, 예컨대, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 메톡사이드나트륨 또는 메톡사이드칼륨, 터트부톡사이드나트륨 또는 터트부톡사이드칼륨, 리튬 다이아이소프로필아마이드로의 처리에 이어서, -78℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서, LG가 이탈기, 예컨대, 예를 들면, 클로로, 브로모, 아이오도, 메실옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 프라이플루오로메탄설포닐옥시인 C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬-LG와의 소입에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 또한 유기용매, 예컨대, 예를 들면, 다이-클로로메탄, 클로로벤젠, 톨루엔, 헥산, 및 물의 혼합물 중에서, 수산화나트륨 또는 사차 암모늄염, 예컨대, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 아이오다이드 또는 황화수소의 존재 하에서, 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다.

상기에 보고된 동일한 반응을 이용하여, R³이 C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬인 일반 화학식 (II)의 화합물은 안드로스탄 골격에 R³을 연결하는 기호

가 단일 결합이고, 안드로스탄 골격에 R⁴를 연결하는 기호

가 이중 결합이고 위치 4-5, 5-6, 및 6-7에서 기호

가 단일 결합일 때 R³이 수소이고 R⁴가 산소인 대응하는 일반 화학식 (II)의 화합물을 처리에 의해 제조될 수 있다.

R²가 OR¹¹인 일반 화학식 (II)의 화합물은, 위치 4-5 및 5-6에서 기호

가 단일 결합일 때 R²가 하이드록시인 일반 화학식 (II)의 화합물을 LG가 이탈기, 예컨대, 예를 들면, 클로로, 브로모, 아이오도, 메실옥시, p-톨루엔-설포닐옥시, 프라이플루오로메탄설포닐옥시인 일반 화학식 R¹¹-LG의 화합물로의 처리에 의해 수득될 수 있다. 상기 반응은 다이에틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서, 선택적으로 염기, 예컨대, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 메톡사이드나트륨 또는 메톡사이드칼륨, 터트부톡사이드나트륨 또는 터트부톡사이드칼륨, 및, 선택적으로, 염, 예컨대, 예를 들면, 아이오다이드나트륨 또는 아이오다이드칼륨의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 또한 유기용매, 예컨대, 예를 들면, 다이클로로메탄, 클로로벤젠, 톨루엔, 헥산, 및 물의 혼합물 중에서, 수산화나트륨 또는 사차 암모늄염, 예컨대, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 아이오다이드 또는 황화수소의 존재 하에, 0℃ 내지 상기 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다.

상기에 보고된 동일한 반응을 이용하여, R³ 및 R⁴가, 독립적으로, OR¹⁸인 일반 화학식 (II)의 화합물은, 위치 4-5, 5-6, 및 6-7에서 기호

가 단일 결합일 때 R³ 및 R⁴가 하이드록시인 일반 화학식 (II)의 화합물을 일반 화학식 R¹⁸-LG의 화합물로의 처리에 의해 수득될 수 있다.

상기에 보고된 동일한 반응을 이용하여, R⁵가 C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬 기인 일반 화학식 (II)의 화합물은, 위치 17에서 기호

가 단일 결합일 때 R5가 H인 일반 화학식 (II)의 화합물을 일반 화학식 C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬-LG의 화합물로의 처리에 의해 수득될 수 있다.

R², R³, 및 R⁴가, 독립적으로, ONO₂인 일반 화학식 (II)의 화합물은 위치 4-5, 5-6, 및 6-7에서 기호

가 단일 결합일 때 R², R³, 및 R⁴가, 독립적으로, 하이드록시인 일반 화학식 (II)의 화합물을 무수 아세트산 또는 아세트산 중의 질산, 다이클로로메탄 중의 질산 및 황산, 아세토나이트릴 중의 나이트로실 플루오라이드 또는 테트라플루오보레이트와의 처리에 의해 수득될 수 있다.

R³을 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6 및 R⁴를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 이중 결합이고, 위치 4-5, 5-6, 및 6-7에서 기호

가 단일 결합일 때 치환체 R³ 및 R⁴가, 독립적으로, N

OR¹²인, 일반 화학식 (II)의 화합물은, R³ 및 R⁴가 동일하거나 다른, R³ 및 R⁴가, 독립적으로, 케토 기의 의미를 갖는 산소인 일반 화학식 (II)의 화합물로의 처리에 의해, R¹²가 상기에 정의된 의미를 갖는 일반 화학식 H₂NOR¹²의 화합물의 반응에 의해, 유리 염기 또는 염, 예컨대, 예를 들면, 염산염의 형태로, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, N,N-다이메틸포름아마이드, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서 수득될 수 있다. 상기 반응은 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 또는 산, 예컨대 염화수소산, 하이드로-브롬산, 아세트산, 또는 염, 예컨대 아아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 수소인산이나트륨 또는 수소인산이칼륨, 이수소인산나트륨 또는 이수소인산칼륨의 존재 하에서 수행될 수 있다.

치환체 R³ 및 R⁴가, 독립적으로, CR¹³R¹⁴이고, R³을 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁴를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 이중 결합이고, 위치 4-5, 5-6, 및 6-7에서 기호

가 단일 결합인, 일반 화학식 (II)의 화합물은, R³ 및 R⁴가 동일하거나 다른, R³ 및 R⁴가, 독립적으로, 케토 기의 의미를 갖는 산소인 일반 화학식 (II)의 화합물과 일반 화학식 (XIV) 또는 (XV)의 화합물과의 반응에 의해 일반 화학식 (XIV) 또는 (XV)의 화합물을 위해 상기에 기술된 바와 동일한 반응 조건으로 수득될 수 있다.

R¹³R¹⁴CH-P+R₃ ¹⁹ Ha1^- (XIV)

R¹³R¹⁴CH-P(=O)(OR¹⁹)₂ (XV)

상기에서 R¹³, R¹⁴, 및 R¹⁹가 상기에 정의된 바와 같고 Hal이 할로겐, 예컨대, 예를 들면, 클로로, 브로모, 아이오도이다.

R³을 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁴를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 단일 결합일 때, 치환체 R³ 및 R⁴가, 독립적으로, 하이드록시 기로 치환된 C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬 기, 특히 하이드록시메틸인, 일반 화학식 (II)의 화합물은, R³ 및 R⁴가 동일하거나 다른, R³ 및 R⁴가 CR¹³R¹⁴이고, 여기서 R³을 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁴를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 이중 결합일 때 R¹³ 및 R¹⁴가 수소인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터 이러한 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나을 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 보란, 예컨대, 예를 들면, 보란, 또는 다이메틸-아민 또는 다이메틸설파이드와의 복합체, 9-보라바이사이클로노난, 다이아이소피노칸페닐보란, 다이아이소아밀보란을 이용하여, 에테르성 용매, 예컨대, 예를 들면, 다이에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄 중에서의 반응에 이어서, 알칼리성 수성 과산화수소 용액 또는 과붕산나트륨과의 처리에 의해 수득될 수 있다.

동일한 방법을 이용하여, R³을 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁴를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 단일 결합일 때, 치환체 R³ 및 R⁴가, 독립적으로, 하이드록시 기로 치환된 C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬 기, 특히 하이드록시에틸인, 일반 화학식 (II)의 화합물 또한, R³ 및 R⁴가 동일하거나 다른, R³ 및 R⁴가 CR¹³R¹⁴이고, 여기서 R³을 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁴를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 단일 결합일 때 R¹³ 및 R¹⁴가 비닐인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터 수득될 수 있다.

가 단일 결합일 때, 치환체 R³ 및 R⁴가, 독립적으로, 비닐인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R³ 및 R⁵가, 독립적으로, CHO인 일반 화학식 (II)의 화합물과 메틸트라이페닐포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 아이오다이드의 반응에 의해 일반 화학식 (XIV) 또는 (XV)의 화합물을 포함하는 상기에 기술된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여 수득될 수 있다.

가 단일 결합일 때, 치환체 R³ 및 R⁴가, 독립적으로, 에티닐인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R³ 및 R⁴가, 독립적으로, CHO인 일반 화학식 (II)의 화합물과 클로로메틸트라이페닐포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 아이오다이드 및 n-부틸리튬과 -78℃ 내지 실온에서의 반응에 이어 추가로 n-부틸리튬과의 처리에 의해 수득될 수 있다.

가 단일 결합일 때, 치환체 R³ 및 R⁴가, 독립적으로, C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬 기인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R³ 및 R⁴가 동일하거나 다른, R³ 및 R⁴가 CR¹³R¹⁴이고, 여기서 R³을 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁴를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 이중 결합일 때 R¹³ 및 R¹⁴가 수소이거나 C₁-C₅ 직쇄 또는 분지된 알킬 기인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터 이러한 반응을 위해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대 탈수소화반응에 의해, 일반 화학식 (I)의 화합물의 유사한 변환을 위해 상기에 기술된 반응 조건에서 수득될 수 있다.

가 단일 결합일 때, 치환체 R³ 및 R⁴가, 독립적으로, C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬 기, 특히 메틸 및 에틸인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R³ 및 R⁴가 동일하거나 다른, R³ 및 R⁴가 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터 이러한 반응을 위해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대 염기의 존재 하에서, 메실 또는 토실-클로라이드과의 처리에 의해, 이어서 수화물, 예컨대, 예를 들면, 수소화붕소나트륨 또는 수소화알루미늄리튬, 또는 하이드록시와의 환원반응 또는 이러한 종류의 반응을 위해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용한 탈산소화반응에 의해, 예컨대, 예를 들면, 염기의 존재 하에서 티오카보닐다이이미다졸 및 트라이-n-부틸스타난, 탄소 다이설파이드에 이은 메틸 아이오다이드와의 반응 및 트라이-n-부틸스타난, NaBHsCN 및 ZnI₂, 아세트산 중의 NaBH₄와의 처리에 의해 수득될 수 있다.

가 단일 결합일 때, 치환체 R³ 및 R⁴가, 독립적으로, COOR¹⁵이고, 여기서 R¹⁵가 수소인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R³ 및 R⁴가 동일하거나 다른, R³ 및 R⁴가 하이드록시메틸인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 산화반응에 대해 문헌에 보고된 시약들 중의 하나, 예컨대, 예를 들면, 아이오독시벤조산, 데스-마틴 페리오디난, 옥살일 클로라이드 및 트라이에틸아민 및 메틸렌 클로라이드 중의 다이메틸설폭사이드, 피리딘 또는 황산 중의 CrO₃, 아세톤, 피리디늄 염화크롬산, 피리디늄 중크롬산을 이용하여, 중간체 알데하이드를 제공하고, R³ 및 R⁴가, 독립적으로, CHO인 경우에는, 이어서 이러한 산화반응에 대해 문헌에 보고된 시약들 중의 하나, 예컨대, 예를 들면, 과망간산칼륨, 황산/아세톤 중의 무수 크롬, N,N-다이메틸포름아마이드 중의 피리디늄 중크롬산을 이용하여 카르복실산으로의 산화반응에 의해 수득될 수 있다.

가 단일 결합일 때, R³ 및 R⁴가, 독립적으로, COOR¹⁵ 또는 CONR¹⁶R¹⁷이고, 여기서 R¹⁵가 C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬 기이고 R¹⁶ 및 R¹⁷이 상기에 정의된 바와 같은 일반 화학식 (II)의 화합물은, R³ 및 R⁴가 동일하거나 다른, R³ 및 R⁴가 COOH인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 일반 화학식 R¹⁵OH 또는 HNR¹⁶R¹⁷의 화합물과 처리에 의해, 이러한 변환을 위해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 축합제, 예컨대, N,N'-다이사이클로헥실카르보다이이미드, N-에틸-N'-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드 염산염, SOCl₂, POCl₃, 또는 PCl₅의 존재 하에서 축합반응을 이용하여 수득될 수 있고, 또는 화학식 (II)의 화합물은 선택적으로 염기, 예컨대, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 트라이에틸아민, 피리딘, 또는 4-다이메틸아미노피리딘의 존재 하에서 SOCl₂, POCl₃, PCl₅로 미리 처리될 수 있다.

가 단일 결합일 때, R³ 및 R⁴가, 독립적으로, CONR¹⁶R¹⁷이고, 여기서 R¹⁶ 및 R¹⁷이 상기에 정의된 바와 같은 일반 화학식 (II)의 화합물은, R³ 및 R⁴가 동일하거나 다른, R³ 및 R⁴가 COOR¹⁵이고, 여기서 R¹⁵가 C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬 기인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 일반 화학식 HNR¹⁶R¹⁷의 화합물과 이러한 변환을 위해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 물, 메탄올 또는 에탄올 중에서, 마지막으로는 촉매량의 메톡사이드 나트륨의 존재 하에서의 처리에 의해 수득될 수 있다.

가 단일 결합일 때, R³ 및 R⁴가, 독립적으로, CH=N

OH인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R³ 및 R⁴가 동일하거나 다른, R³ 및 R⁴가 CHO인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 유리 염기로서 하이드록실아민과 또는 염, 예컨대, 염산염, 황산염, 인산염의 형태로, 용매, 예컨대 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, N,N-다이메틸포름아마이드, 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서의 처리에 의해 수득될 수 있다. 상기 반응은 염기, 예컨대, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 또는 산, 예컨대, 염화수소산, 염화브롬산, 아세트산, 또는 염, 예컨대, 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 수소인산나트륨 또는 수소인산칼륨, 이수소인산나트륨 또는 이수소인산칼륨의 존재 하에서 수행될 수 있다.

가 이중 결합일 때, R³ 및 R⁴가, 독립적으로, CN인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R³을 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁴를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 이중 결합이고 기호

가 위치 4-5, 5-6, 및 6-7에서 단일 결합일 때 R³ 및 R⁴가 동일하거나 다른, R³ 및 R⁴가 케토 기의 의미를 갖는 산소인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 변환을 위해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 염기의 존재 하에서 토실메틸 아이소시안화물로의 처리에 의해 수득될 수 있다.

가 단일 결합일 때, R³ 및 R⁴가, 독립적으로, NHCHO 및 NHCOCH₃인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R³을 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁴를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 이중 결합이고, 기호

가 위치 4-5, 5-6, 및 6-7에서 단일 결합일 때, R³ 및 R⁴가 동일하거나 다른, R³ 및 R⁴가 N

OR¹²이고, 여기서 R¹²가 수소인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 환원반응을 위해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 수소화알루미늄리튬으로의 처리, 촉매 수소화반응, 또는 알코올 중의 나트륨 또는 리튬 또는 마그네슘, 이어서 선택적으로 염기, 예컨대, 예를 들면, 트라이에틸아민, 피리딘, 또는 4-다이메틸아미노피리딘이나, 아세트산의 존재 하에서, 축합제, 예컨대, 예를 들면, N,N'-다이사이클로헥실카르보다이이미드, N-에틸-N'-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드 염산염의 존재 하에서, 포름산을 이용함 프로밀화반응 또는 무수아세트산을 이용한 아세틸화반응에 의해 수득될 수 있다.

가 단일 결합일 때, R³ 및 R⁴가, 독립적으로, 스피록시란인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R³을 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁴를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 이중 결합이고, 위치 4-5, 5-6, 및 6-7에서 기호

가 단일 결합일 때, R³ 및 R⁴가 동일하거나 다른, R³ 및 R⁴가 CR¹³R¹⁴이고, 여기서 R¹³ 및 R¹⁴가 수소인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 환원반응에 대해 문헌에 보고된 시약들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면 과벤조산, m-클로로과벤조산, 마그네슘 퍼프탈레이트, 과프탈산, 과아세트산 또는 과산화수소 및 아세토나이트릴 중의 과산화나트륨을 이용하여 수득될 수 있다.

가 단일 결합일 때, R³ 및 R⁴가, 독립적으로, 스피로옥시란인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R³ 및 R⁴가, 독립적으로, 케토 기의 의미를 갖는 O이고, R³을 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁴를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 이중 결합이고, R³ 및 R⁴가 동일하거나 다르고, 위치 4-5, 5-6, 및 6-7에서 기호

가 단일 결합인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 반응에 대해 문헌에 보고된 시약들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면 염기, 예컨대, 수소화나트륨, 메톡사이드 나트륨, 터트부톡사이드 칼륨의 존재 하에서, 트라이메틸설포늄 아이오다이드 또는 트라이메틸설폭소늄 아이오다이드를 이용하여 수득될 수 있다.

가 단일 결합일 때, R³ 및 R⁴가, 독립적으로, 스피로사이클로프판인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R³ 및 R⁴가 동일하거나 다른, R³ 및 R⁴가 CR¹³R¹⁴이고, 여기서 R¹³ 및 R¹⁴가 수소이고, 여기서 R³을 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁴를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 이중 결합이고, 위치 4-5, 5-6, 및 6-7에서 기호

가 단일 결합인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 반응에 대해 문헌에 보고된 시약들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 다이아이오도메탄 및 다이에틸주석 또는 주석-구리 합금을 이용하여 수득될 수 있다.

안드로스탄 골격의 위치 17에서 결합

가 단일 결합일 때 R⁵가 C₂-C₆ 아실 기인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R⁵가 수소인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 축합제, 예컨대, N,N'-다이사이클로헥실카르보다이이미드, N-에틸-N'-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드 염산염, SOCl₂, POCl₃, 또는 PCl₅의 존재 하에서 일반 화학식 C₁-C₅ 직쇄 또는 분지된 알킬-COOH의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있고, 또는 화학식 C₁-C₅ 직쇄 또는 분지된 알킬-COOH의 화합물은 선택적으로 염기, 예컨대, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 트라이에틸아민, 피리딘, 또는 4-다이메틸아미노-피리딘의 존재 하에서 SOCl₂, POCl₃, PCl₅로 미리 처리될 수 있다.

Q가 머캅토이고, 기호 R², R³, R⁴, R⁵, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 Z가 수소 또는 C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬 기인 일반 화학식 (II)의 화합물은, Q가 하이드록시인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 다이에틸 또는 다이아이소프로필 아조다이카르복시산염 및 트라이부틸-포스핀 또는 트라이페닐포스핀의 존재 하에서, 티오카르복실산, 예컨대 티오아세트산과의 반응에 의해, 이어서 암모니아, 메탄티올레이트 나트륨 또는 프로판티올레이트를 갖는 티오에스테르 기의 절단에 의해 수득될 수 있다.

Q가 NHR⁸이고, 기호 R², R³, R⁴, R⁵, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 Z가 수소인 일반 화학식 (II)의 화합물은, 기호

가 이중 결합의 의미를 갖고 함께 취해질 때, Q 및 Z가 함께 케토 기 (=O)를 나타내는 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 환원제, 예컨대, 예를 들면, 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소시아노나트륨의 존재 하, 적합한 pH에서 일반 화학식 NH₂R⁸의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

Q가 NHR⁸이고, 기호 R², R³, R⁴, R⁵, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 R⁸가 수소이고 Z가 수소인 일반 화학식 (II)의 화합물은, 기호

가 이중 결합의 의미를 갖고 함께 취해질 때, Q 및 Z가 함께 케토 기 (=O)를 나타내는 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 옥심을 제공하기 위하여 일반 화학식 HONH₂의 화합물과의 반응에 이어, 환원제, 예컨대, 예를 들면, 알코올 중의 나트륨, 수소화알루미늄리튬과의 반응에 의해, 또는 금속 촉매, 예컨대, 예를 들면, Pt, Pd 또는 레이니 니켈 상에서 수소화반응에 의해 수득될 수 있다.

Q가 CHO이고, 기호 R², R³, R⁴, R⁵, 및

가 이중 결합의 의미를 갖고 함께 취해질 때, Q 및 Z가 함께 케토 기 (=O)를 나타내는 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 강염기, 예컨대, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 터트부톡사이드 칼륨의 존재 하에서 메톡시메틸 트라이페닐포스포늄 클로라이드와의 반응에 이어서, 매개체 메틸 에놀에테르의 산성 가수분해에 의해 수득될 수 있고; 염기, 에컨데 수소화나트륨, 메톡사이드 나트륨, 터트부톡사이드 칼륨의 존재 하에 트라이메틸설포늄 아이오다이드 또는 트라이메틸설폭소늄 아이오다이드와의 반응에 이어서 보론 트라이플루오라이드 에테레이트로의 처리에 의해 수득될 수 있고; 염기, 예컨대 수소화나트륨, 메톡사이드 나트륨, 터트부톡사이드 칼륨의 존재 하에서 메틸-트라이페닐포스포늄 아이오다이드와의 반응에 의해 메틸렌 유도체를 생성하고, 이는 보란 및 과붕산나트륨 또는 알칼라인 과산화수소로의 처리 시 하이드록시메틸 유도체를 생성하고, 이는 이러한 산환반응에 대해 문헌에 보고된 시약들 중의 하나를 이용하여 예컨대, 예를 들면, 아이오독시벤조산, 데스-마틴 페리오디난, 옥살일 클로라이드 및 트라이에틸아민, 피리딘 또는 황산 중의 CrO₃ 및 아세톤, 피리디늄 염화크롬산, 피리디늄 중크롬산을 이용하여 목적하는 카르복스알데하이드로 산화될 수 있다.

Q가 하이드록시이고, 기호 R², R³, R⁴, R⁵, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 Z가 C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬 기인 일반 화학식 (II)의 화합물은, 기호

가 이중 결합의 의미를 갖고 함께 취해질 때, Q 및 Z가 함께 케토 기 (=O)를 나타내는 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, Met이 금속 원자이고 T가 아무것도 아니거나, Met 금속 원자, 예컨대, 예를 들면, Li, MgCl, MgBr, MgI, 및 CuLi의 산화 상태에 따라 할로겐 또는 다른 금속 원자인 일반 화학식 C₁-C₃ 알킬MetT의 화합물의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

Q가 NHR⁸이고, 기호 R², R³, R⁴, R⁵, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 R⁸가 수소이고 Z가 C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬 기인 일반 화학식 (II)의 화합물은, Q가 하이드록시인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터 이러한 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 강산, 예컨대, 예를 들면, 황산의 존재 하에서 시안화수소과의 반응에 이어, 매개체 포름아마이드의 가수분해에 의해 수득될 수 있다.

일반 화학식 (III)-(XV)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 표준 방법에 의해 상업적으로 이용가능한 화합물로부터 제조될 수 있다.

상기의 모든 변환에서, 임의의 간섭 반응기는 유기 화학에 기술된 잘 정립되고 (예를 들면, 문헌 [T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, Inc., 3rd Ed., 1999] 참고) 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 따라 보호된 후 탈보호될 수 있다.

상기 모든 변환은 유기 화학에 기술되고 (예를 들면, 문헌 [J. March "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, Inc., 4th Ed., 1992] 참고) 당해 분야의 숙련자에게 공지된 잘 정립된 방법의 예시일 뿐이다.

상기에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 심장혈관계 장애, 예컨대 심장 기능상실 및 고혈압의 치료에 유용한 제제이다. 또한 상기 화합물은 친화력을 나타내고 Na⁺,K⁺-ATPase의 효소적 활성을 억제한다.

본 발명의 화합물은 Na-KATPase에 나노몰의 우아바인 농도에 의해 유도된 분자 효과를 중화시킬 수 있는 것으로 나타나기 때문에, 이들은 내인성 우아바인의 고혈압 효과에 의해 야기되는 질환의 치료에 효과적일 것이다.

본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면 내인성 우아바인의 고혈압 효과에 의해 야기되는 질환은: 보통염색체 우성 다낭 신장 질환 (ADPKD)에서 신장 기능상실 진행, 자가전 고혈압 및 단백뇨 및 아두친 다형성을 갖는 환자에서 신장 기능상실 진행을 포함한다.

보통염색체 우성 다낭 신장 질환 (ADPKD)에서, 낭종 형성 및 확장은 진행성 장애 신장 기능 및 신장 기능상실을 야기하는, 세포 증식 및 체액의 상피통과 분비에 기인한다. 1000명 환자 중의 1명이 신장 기능상실의 첫 번째 유전적 원인을 나타내는 ADPKD에 의해 침범된다. 신장 Na-K ATPase는 ADPKD 세포에서 이온 및 체액 수송에 필수적이고 이의 잘못된 위치선정 및 기능 변경이 이러한 병리에서 기술되었다 (Wilson PD 등, Am. J. Pathol. 2000; 156:253-268). Na-KATPase의 억제제인 우아바인은 마이크로몰 농도에서, 반대로, 나노몰 농도에서 ADPKD 낭종 내 체액 분비를 억제하는데 (Grantham JJ 등, I Clin. Invest. 1995; 95:195-202), 이는 순환 내인성 우아바인과 유사한 것으로, 우아바인은 ADPKD 세포 증식을 촉진하지만 정상 인간 신장 세포 성장에는 영향을 미치지 않는다 (Nguyen AN 등, 2007; 18:46-57). 우아바인이 높은 친화력으로 Na-KATPase에 결합하고 MEK-ERK 경로의 활성화를 유발함으로써 ADPKD 증식을 촉진하는 것이 입증되었다 (Nguyen AN 등, 2007; 18:46-57).

자간전증은 효과적인 치료가 여전히 부족한 임신 중에 고혈압의 잠재적으로 치명적인 장애이다. 카르데놀라이드 및 부포디에놀라이드의 증가된 혈중 농도가 자가전증 환자 및 이 질환의 생쥐 모델에서 보고되었다 (Lo-patin DA 등, J. Hypertens. 1999;17:1179-1187; Graves SV 등, Am. J. Hypertens. 1995; 8:5-11; Adair CD 등, Am. J. Nephrol. 1996; 16:529-531). 상기 유용한 결과는 자가전증에서 Na-K ATPase 억제제의 증가된 혈장 농도가 혈관수축 및 악성 고혈압을 야기함을 제시한다 (Vu HV 등, Am. J. Nephrol. 2005; 25:520-528). 최근에, 딕옥신-특이적 Fab (Digibind)은 자가전증 환자에서 혈압을 감소시키고 나트륨 배설항진을 증가시키는 것으로 보고되었다 (Pullen MA 등, JPET 2004; 310:319-325).

사구체경화증-관련 단백뇨는 사구체에서 발세포발 진행에 의해 형성되는 여과 틈새 구조의 장애에 기인한다. 특히, 이들의 구조적 기능에 더하여, 네프린, ZO1, 포도신, 시넵토포딘 등과 같은 틈새 횡격막 단백질은 Src 패밀리 키나제의 티로신 키나제인 Fyn에 의해 조절되는 통상적인 신호전달 경로에 참여한다 (Benzing T. J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15:1382-1391). 최근에, 여과 틈새의 구조에 있어 중요 역할은 Fyn의 조절 하에 세포골격 단백질인, 베타 아두친에 의한 것이었다 (Gotoh H, BBRC 2006; 346:600-605; Sh1 Ma T 등, JBC 2001; 276: 42233-42240). 아두친 다형성은 유럽 및 중국 집단에서 손상된 신장 기능에 관련된 것으로 발견된 ACE의 다형성과 합쳐진다 (Wang JG 등, J. Mol. Med. 2004; 82:715-722; Wang JG 등, Am. J. Kidney Dis. 2001; 38: 1158-1168). 내인성 우아바인 길항제로서 로스타푸록신 및 유사체는 티로신 키나제 신호전달 상에 아두친 다형성의 분자 효과를 중화시킬 수 있는 것으로 보고되었다 (Ferrandi M. 등, JBC 2004; 279:33306-14; Ferrari 등, Am. J. Physiol. Regul. 2006; 290:R529-535; Ferrari P. 등, Med. Hypothes. 2007; 68:1307-1314). 또한, 본 발명의 화합물은 세리 등에 따라 마취된 기니아 피그에서 느린 정맥내 주입에 의해 나타난 바와 같이 (Cerri A. 등, J. Med. Chem. 2000, 43, 2332), 촉진 수축 특성을 보유하고 표준 강심제 스테로이드, 예컨대 딕옥신과 비교할 때 낮은 독성을 갖는다.

약학적 조성물은 활성 성분으로 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 현저한 치료 효과를 나타낼 수 있는 그러한 양으로 포함할 것이다. 본 발명에 포함되는 조성물은 전적으로 통상적이고 약학 산업에서 일반적인 실행인 방법들, 예컨대, 예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. N.Y. - 최신판]에 기술된 방법들을 이용하여 수득된다. 선택된 투여 경로에 따라, 조성물은 경구, 비경구 또는 정맥내 투여에 적합한, 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 활성 성분과 함께, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 이들은 특히 유용한 제형 공보조제, 예컨대, 용해제, 분산제, 및 유화제일 수 있다.

본 발명의 다른 목적과 함께, 약학적 조성물은 심장혈관계 부작용을 야기하지 않으면서 현저한 치료 효과를 생산할 수 있는 그러한 양으로 활성 성분으로 하나 이상의 화학식 (I) 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 조성물은 전적으로 통상적이고 약학 산업에서 일반적인 실행인 방법들, 예컨대, 예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. N.Y. - 최신판]에 기술된 방법들을 이용하여 수득된다. 선택된 투여 경로에 따라, 조성물은 경구, 비경구 또는 정맥내 투여에 적합한, 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 활성 성분과 함께, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 이들은 특히 유용한 제형 공보조제, 예컨대, 용해제, 분산제, 및 유화제일 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다.

[실시예]

실시예 1

(E) 3-(4-피페리디닐)옥시이미노안드로스탄-6,17-디온 염산염 (I-aa)

4-피페리디닐옥시아민 다이염산염 (III-a, 제조예 1, 100 mg)의 용액 및 물 (1.6 mL) 중의 Na₂HPO₄·12H₂O (380 mg)에, THF (3.2 mL) 중의 안드로스탄-3,6,17-트라이원 (160 mg) 용액을 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, NaCl (150 mg)을 첨가하고 15분간 교반하였다. 이 혼합물을 THF (2 x 2 mL)로 추출하고 병합된 유기상을 식염수로 세척하고 (3 x 3 mL), dried over Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 그 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH:NH₃ 9:1:0.1). 농축된 분획에 EtOAc 중의 5 M HCl을 첨가하였다. Et₂O로 희석한 후, 고형물을 여과로 회수하여 표제 화합물 1-aa를 수득하였다 (140 mg, 60%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.68 (2H, bb), 4.17 (1H, m), 3.15-2.90 (5H, m), 2.60-1.10 (23H, m), 0.79 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 2

(E,Z) 3-(3-아제티디닐)옥시이미노안드로스탄-6,17-디온 푸마르산염 (I-ab)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 안드로스탄-3,6,17-트라이원 (950 mg) 및 3-아제티디닐옥시아민 이염산염 (III-b, 제조예 2, 500 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 1-ab를 백색 고형물로서 수득하였다 (1.21 g, 80%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): 5 6.50 (2H, s), 4.87 (1H, m), 4.10-2.90 (5H, m), 2.50-1.20 (19H, m), 0.79 (6H, s).

실시예 3

(E) 3-[3-(RS)-피롤리디닐] 옥시이미노안드로스탄-6, 17-디온 염산염 (I-ac)

3-(RS)-피롤리디닐옥시 아민 다이염산염 (III-c, 제조예 3, 227 mg)의 용액 및 THF : 물 (2/1, 27 mL) 중의 안드로스탄-3,6,17-트라이원 (495 mg)을 30분간 교반하였다. NaCl을 첨가하고 두 상이 분리될 때까지 교반하였다. THF로 수성 층을 추출한 후, 병합된 유기 상을 식염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH:NH₃ 9:1:0.1). 농축된 분획에 EtOAc 중의 5 M HCl을 첨가하였다. Et₂O로 희석한 후, 고형물을 여과로 회수하여 표제 화합물 1-ac를 수득하였다 (464 mg, 60%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.59 (1H, bb), 9.41 (1H, bb), 4.74 (1H, m), 3.80-2.90 (5H, m), 2.60-1.20 (21H, m), 0.78 (6H, s).

실시예 4

(E,Z) 3-[3-(S)-피롤리디닐]옥시이미노안드로스탄-6,17-디온 염산염 (I-ad)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 안드로스탄-3,6,17-트라이원 (605 mg) 및 3-(S)-피롤리디닐옥시아민 염산염 (III-d, 제조예 4, 350 mg)을 출발물질로 하여, THF의 증발, EtOAc로 잔사 세척, 및 여과 후에 미정제물로부터 백색 고형물로서 표제 화합물 1-ad를 수득하였다 (653 mg, 78%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.23 (2H, bb), 4.74 (1H, m), 3.30-2.90 (5H, m), 2.60-1.20 (21H, m), 0.79 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 5

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노안드로스탄-6,17-디온 염산염 (I-ae)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 안드로스탄-3,6,17-트라이원 (1.00 g) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 이염산염 (III-e, 제조예 5, 0.58g)을 출발물질로 하여, THF의 증발, EtOAc로 잔사 세척, 및 여과 후에 미정제물로부터 백색 고형물로서 표제 화합물 1-ae를 수득하였다 (1.00 g, 72%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.20 (2H, bb), 4.74 (1H, m), 3.35-2.90 (5H, m), 2.60-1.20 (21H, m), 0.79 (6H, s).

실시예 6

(E) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노안드로스탄-6,17-디온 염산염 (I-af)

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노안드로스탄-6,17-디온 염산염 (I-ae, 실시예 5, 650 mg)을 EtOAc (150 mL)에 현탁하고 3시간 동안 교반하였다. 여과 후, 고형물에 대해 상기 과정을 반복하여 백색 고형물로서 표제 화합물 1-af를 수득하였다 (300 mg, 46%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.20 (2H, bb), 4.74 (1H, m), 3.30-2.90 (5H, m), 2.60-1.20 (21H, m), 0.79 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 7

(Z)-3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노안드로스탄-6,17-디온 염산염

실시예 6에 보고된 첫 번째 여과의 모액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 EtOH에 용해시키고, 숯으로 여과하고 그 여과물을 건조 상태로 증발시켜 백색 분말로서 표제화합물 1-ag (250 mg, 38 %)를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz,DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.22 (2H, bb), 4.75 (1H, m), 3.30-3.15 (6H, m), 3.10 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.50-1.00 (18H, m), 0.76 (3H, s), 0.75 (3H, s).

실시예 8

(E,Z) 3-[2-(R)-피롤리디닐]메톡시이미노안드로스탄-6,17-디온 염산염 (I-ah)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 안드로스탄-3,6,17-트라이원 (100 mg) 및 2-[(R)-피롤리디닐]메톡시아민 다이염산염 (III-f, 제조예 6, 150 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 1-ah를 백색 고형물로서 수득하였다 (130 mg, 57%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.39 (1H, bb), 8.80 (1H, bb), 4.10 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.30-2.90 (3H, m), 2.60-1.20 (23H, m), 0.79 (6H, s).

실시예 9

(E,Z) 3-[2-(S)-피롤리디닐]메톡시이미노안드로스탄-6,17-디온 하이드로-클로라이드 (I-ai)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 안드로스탄-3,6,17-트라이원 (208 mg) 및 2-[(S)-피롤리디닐]메톡시아민 다이염산염 (III-g, 제조예 7, 130 mg)을 출발물질로 하여, 백색 고형물로서 표제 화합물 1-ai를 수득하였다 (172 mg, 55%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): 5 9.56 (1H, bb), 8.75 (1H, bb), 4.11 (2H, m), 3.68 (1H, m), 3.30-2.90 (3H, m), 2.60-1.20 (23H, m), 0.79 (6H, s).

실시예 10

(E) 3-[3'-(R,S)-피페리디닐] 옥시이미노안드로스탄-6, 17-디온 염산염 (I-ai)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 안드로스탄-3,6,17-트라이원 (100 mg) 및 3-(RS)-피페리디닐옥시아민 염산염 (III-h, 제조예 8, 50 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 1-aj를 백색 고형물로서 수득하였다 (110 mg, 76%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.68 (2H, bb), 4.21 (1H, m), 3.30-2.90 (5H, m), 2.60-1.20 (23H, m), 0.79 (6H, s).

실시예 11

(E,Z) 3-[3'-(S)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노안드로스탄-6,17-디온 염산염 (I-ak)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 안드로스탄-3,6,17-트라이원 (100 mg) 및 3-(S)-(1-메틸)피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-i, 제조예 9, 62 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 1-ak를 백색 분말로서 수득하였다 (65 mg, 45 %).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.70-4.60 (bb, 1H), 3.30-2.90 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.50-1.20 (m, 25H), 0.79 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

실시예 12

(E) 3-[3'-(R)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노안드로스탄-6,17-디온 (I-al)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 안드로스탄-3,6,17-트라이원 (300 mg) 및 3-(R)-(1-메틸)피롤리디닐옥시-아민 다이염산염 (III-j, 제조예 10, 190 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 1-al을 밝은 황색 분말로서 수득하였다 (384 mg, 85 %).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.57 (1H, m), 2.90 (1H, dd), 2.60-1.00 (25H, m), 2.19 (3H, s), 0.78 (3H, s), 0.76 (3H, s).

실시예 13

(E,Z) 3-(3-(R)-피롤리디닐)옥시이미노-5α-하이드록시안드로스탄-17-원 헤미푸마르산염 (I-am)

5α-하이드록시안드로스탄-3,17-트라이원 (II-aa, 제조예 11) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 65% 수율로 제조하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CHCl₃/Me0H/26% NH₄OH 90/10/0.1). 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물의 첨가 후, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-am을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.00 (3H, bb), 6.38 (2H, s), 5.01 (1H, s), 4.75 (0.5H, s), 4.68 (0.5H, s), 3.45-1.00 (27H, m), 0.97 (1.5H, s), 0.94 (1.5H, s), 0.76 (1.5H, s), 0.75 (1.5H, s).

실시예 14

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6α-하이드록시안드로스탄-17-원 염산염 (I-an)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 6α-하이드록시안드로스탄-3,17-디온 (278 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5, 160 mg)을 출발물질로 하여, THF의 증발, 잔사의 10% EtOH를 포함하는 EtOAc로의 세척 및 여과 후 미정제물로부터 백색 고형물로서 표제 화합물 1-an을 수득하였다 (270 mg, 70%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.15 (2H, bb), 4.73 (1H, m), 4.52 (1H, d), 3.50-2.90 (6H, m), 2.60-0.60 (21H, m), 0.87 (1.5H, s), 0.85 (1.5H, s), 0.77 (3H, s).

실시예 15

(E,Z) 3-[3-(S)-피롤리디닐]옥시이미노-6α-하이드록시안드로스탄-17-원 염산염 (I-ao)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 6α-하이드록시안드로스탄-3,17-디온 (209 mg) 및 3-(S)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-d, 제조예 4, 120 mg)을 출발물질로 하여, THF의 증발, 잔사의 EtOAc/5% EtOH로의 세척 및 여과 후 미정제물로부터 백색 고형물로서 표제 화합물 1-ao를 수득하였다 (204 mg, 70%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): 5 9.13 (2H, bb), 4.72 (1H, m), 4.54 (1H, d), 3.50-2.90 (6H, m), 2.60-0.60 (21H, m), 0.86 (1.5H, s), 0.85 (1.5H, s), 0.77 (3H, s).

실시예 16

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-17-옥소안드로스탄-6α-일 질산염산염 (I-ap)

3,17-다이옥소안드로스탄-6α-일 질산염 (II-ab, 제조예 12) 및 3-(R)-피롤리-다이닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 41% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.96 (2H, bb), 4.99 (1H, m), 4.74 (1H, m), 3.40-2.90 (5H, m), 2.45-0.74 (21H, m), 0.99 (1.5H, s), 0.98 (1.5H, s), 0.80 (3H, s).

실시예 17

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6-메틸렌안드로스탄-17-원 염산염 (I-aq)

6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 75% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.01 (2H, bb), 4.83 (0.5H, m), 4.81 (0.5H, bs), 4.74 (1H, m), 4.50 (1H, m), 4.09 (2H, m), 3.50-0.88 (26H, m), 0.77 (3H, s), 0.76 (3H, s).

실시예 18

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6α-하이드록시메틸안드로스탄-17-원 염산염 (I-ar)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 6α-하이드록시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-ad, 제조예 14, 260 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5, 149 mg)을 출발물질로 하여, THF의 증발, 잔사의 EtOAc 및 Et₂O로의 세척 및 여과 후 미정제물로부터 백색 고형물로서 표제 화합물 1-ar을 수득하였다 (190 mg, 57%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.23 (2H, bb), 4.72 (1H, m), 4.37 (1H, t), 3.40-2.90 (7H, m), 2.50-0.60 (22H, m).

실시예 19

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6α-메톡시메틸안드로스탄-17-원 염산염 (I-as)

6α-메톡시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-ae, 제조예 15) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5)을 출발물질로 하여 실시예 1에서 기술된 바와 같이 60% 수율로 제조하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH:NH₃ 9:1:0.1). 푸마르산을 농축된 분획에 첨가하여 표제 화합물 1-as를 수득하였다 (0.43 g, 60%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.00 (3H, bb), 6.40 (2H, s), 4.71 (1H, m), 3.34-2.90 (7H, m), 3.22 (1.5H, s), 3.21 (1.5H, s), 2.44-0.59 (22H, m), 0.88 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 20

(Z1E) 3-(3-(R)-피롤리디닐옥시이미노)-6α-카르바니오일안드로스탄-17-원 염산염 (I-at)

실시예 3에 기술된 바와 동일한 반응 조건을 사용하고 6α-카르바모일안드로스탄-3,17-디온 (II-af, 제조예 16, 500 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5, 262 mg)을 출발물질로 하였다. 3시간 경과 후, 반응 혼합물을 농축하여 고형물을 수득하였고 이를 끓는 EtOAc로 세척하였다. 고형물을 여과하고 건조하여 표제 화합물 1-at를 백색 분말로서 수득하였다 (440 mg, 65%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.57 (2H, bb), 7.38 (0.5H, bb), 7.31 (0.5H, bb), 6.92 (0.5H, bb), 6.78 (0.5H, bb), 4.62 (1H, m), 2.98 (5H, m), 2.45-0.63 (22H, m), 0.89 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 21

(Z1E) 3-(3-(R)-피롤리디닐옥시이미노)-6α-메톡시카보닐안드로스탄-17-원 염산염 (I-au)

실시예 3에 기술된 바와 동일한 반응 조건을 사용하고 6α-메톡시카보닐안드로스탄-3,17-디온 (II-ag, 제조예 17, 325 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5, 167 mg)을 출발물질로 사용하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 THF로 추출하였다. 유기 층을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 그 결과 고형물을 Et2O로 세척하고 원심분리한 후 건조하여 표제 화합물 1-au를 백색 분말로서 수득하였다 (326 mg, 74%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): 5 8.88 (2H, bb), 4.72 (1H, m), 3.61 (1.5H, s), 3.60 (1.5H, s), 3.37-3.05 (4H, m), 2.99 (0.5H, m), 2.74 (0.5H, m), 2.46-0.70 (22H, m), 0.91 (1.5H, s), 0.90 (1,5H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 22

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 염산염 (I-av)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-ah, 제조예 18), 380 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5, 250 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 1-av를 THF로부터 여과 후에 백색 고형물로서 수득하였다 (404 mg, 77%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.56 (0.5H, s), 10.52 (0.5H, s), 9.25 (2H, bb), 4.74 (1H, m), 3.40-3.00 (6H, m), 2.50-1.00 (2OH, m), 0.78 (6H, s).

실시예 23

(E) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6α-메틸안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-aw)

6α-메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-ai, 제조예 19) 및 3-(R)-피롤리디닐-옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 84% 수율로 제조하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH 90/10/1). 농축된 분획에 MeOH 중에 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물 첨가 후, 침전물을 Et₂O로 저작하여 표제 화합물 1-aw를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.50 (3H, bb), 6.41 (2H, m), 4.70 (1H, m), 3.30-2.90 (5H, m), 2.45-0.60 (22H, m), 0.88 (3H, s), 0.81 (3H, s), 0.77 (3H, s).

실시예 24

(Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6α-메틸안드로스탄-17-원 염산염 (I-ax)

6α-메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-ai, 제조예 19) 및 3-(R)-피롤리디닐-옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 70% 수율로 제조하였다. 미정제 생성물을 H₂O에 용해시키고 동결-건조하여 표제 화합물 1-ax를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.03 (2H, bb), 4.73 (1H, m), 3.30-3.02 (5H, m), 2.45-0.56 (22H, m), 0.87 (3H, m), 0.84 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 25

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6α-포름아미도안드로스탄-17-원 염산염 (I-ay)

6α-포름아미도안드로스탄-3,17-디온 (II-aj, 제조예 20) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 70% 수율로 제조하였다. 미정제 생성물을 H₂O에 용해시키고 동결-건조하여 표제 화합물 1-ay를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.38 (3H, bb), 8.42-7.50 (2H, m), 4.76 (0.5H, m), 4.71 (0.5H, m), 3.72 (1H, m), 3.29-2.93 (5H, m), 2.44-0.61 (21H, m), 0.93 (1.5H, s), 0.92 (1.5H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 26

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6-다이플루오로메틸렌안드로스탄-17-원 염산염 (I-az)

6-다이플루오로메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ak, 제조예 21) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 70% 수율로 제조하였다. 미정제 생성물을 EtOAc로 저작하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.10 (2H, bb), 4.70 (1H, m), 3.20-2.90 (5H, m), 2.45-0.80 (21H, m), 0.89 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 27

(Z1E) 3-(3-(R)-피롤리디닐옥시이미노)-6-(스피로사이클로프로판)안드로스탄-17-원 염산염 (I-ba)

6-(스피로사이클로프로판)안드로스탄-3,17-디온 (II-al, 제조예 22) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 91% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 상을 추출하고 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 건조 상태로 증발시켜 표제 화합물 1-ba를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.02 (2H, bb), 4.72 (1H, m), 3.30-3.04 (4H, m), 2.98 (0.5H, m), 2.63 (0.5H, m), 2.43-0.71 (21H, m), 0.96 (1.5H, s), 0.95 (1.5H, s), 0.79 (3H, s), 0.52 (1H, m), 0.43 (1H, m), 0.25 (1H, m), 0.10 (1H, m).

실시예 28

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6α-에티닐안드로스탄-17-원 염산염 (I-bb)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 6α-에티닐안드로스탄-3,17-디온 (II-am, 제조예 23, 80 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5, 46 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 1-bb를 백색 분말로 수득하였다 (128 mg, 90%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.98 (2H, bb), 4.75 (1H, m), 3.30-2.90 (6H, m), 2.49-0.85 (22H, m), 0.88 (1.5H, s), 0.87 (1.5H, s), 0.79 (3H, s).

실시예 29

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6α-(2-하이드록시에틸)안드로스탄-17-원 염산염 (I-bc)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 6α-(2-하이드록시에틸)안드로스탄-3,17-디온 (II-an, 제조예 24, 310 mg) 및 (R)-피롤리디닐옥시 아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5, 163 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 1-bc를 백색 분말로 수득하였다 (350 mg, 78 %).

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 8.95 (2H, bb), 4,74 (1H, bs), 4.30 (1H, t), 3.59-3.20 (8H, m), 3.15 (0.5H, m), 3.00 (0.5H, m), 2.45-0.60 (22H, m), 0.89 (1.5H, s), 0.88 (1.5H, s), 0.76 (3H, s).

실시예 30

(E,Z) 3-(3'-(R)-피롤리디닐옥시이미노)-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-17-원 염산염 (I-bd)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-ao, 제조예 25, 390 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5, 206 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 1-bd를 백색 분말로 수득하였다 (363 mg, 70 %).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.05 (bb, 2H), 4.65-4.55 (bs, 1H), 3.77 (s, 1.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.30-3.00 (s, 7H), 2.47-1.00 (m, 20H), 0.81 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

실시예 31

(E,Z) 3-[3'-(S)-피롤리디닐]옥시이미노-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-be)

6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-ao, 제조예 25, 400 mg) 및 3-(S)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-d, 제조예 4, 210 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 50% 수율로 제조하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH 90/10/0.1). 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물 첨가 후, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-be를 백색 분말로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.41 (s, 2H), 4.82-4.75 (m, 1H), 3.75 (s, 1.5H), 3.74 (s, 1.5H), 3.30-2.90 (m, 7H), 2.40-1.00 (m, 19H), 0.76 (s,3H), 0.75 (s, 3H).

실시예 32

(E,Z) 3-[3'-(S)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노-6-(E)-메톡시이미노-안드로스탄-17-원 염산염 (I-bf)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-ao, 제조예 25, 386 mg) 및 3-(S)-(1-메틸)피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-i, 제조예 9, 220 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 1-bf를 동결-건조 후 백색 분말로 수득하였다 (220 mg, 41 %).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.80-4.60 (m, 1H), 4.76 (s, 1.5H), 4.75 (s, 1.5H), 3.25-3.15 (dd, 0.5H), 3.10-0.95 (dd, 0.5H), 2.75 (bs, 3H), 2.40-1.00 (m, 25H), 0.77 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

실시예 33

(E,Z) 3-[3'-(R)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노-(E)-6-메톡시이미노-안드로스탄-17-원 염산염 (I-bg)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-ao, 제조예 25, 365 mg) 및 3(R)-1-메틸-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-j, 제조예 10, 208 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 1-bg를 백색 분말로 수득하였다 (340 mg, 67%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.12 (bb, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 3.76 (s, 1.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.25-3.15 (dd, 0.5H), 3.10-2.95 (dd, 0.5H), 2.75 (s, 3H), 2.45-1.00 (m, 25H), 0.77 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

실시예 34

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원 염산염 (I-bh)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ap, 제조예 26, 500 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5, 280 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 1-bh를 백색 분말로 수득하였다 (550 mg, 80 %).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.38 (2H, bb), 4.82 (1H, bs), 4.75 (1H, bs), 4.68 (1H, bs), 3.40-3.10 (6H, m), 3.15 (0.5H, m), 3.00 (0.5H, m), 2.70-1.00 (18H, m), 0.82 (3H, s), 0.75 (3H, s).

실시예 35

(Z) 3-[3'-(S)-피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-bi)

표제 화합물 1-bi를 실시예 1에 기술된 방법에 따라 5α-하이드록시-6-메틸렌-안드로스탄-3,17-디온 (II-ap, 제조예 26, 125 mg) 및 3-(S)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-d, 제조예 4, 55 mg)을 출발물질로 하여 수득하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CHCl₃/Me0H/26% NH₄OH 90/10/0.1). 농축된 덜 극성의 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물 첨가 후, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-bi를 백색 분말로 수득하였다 (64 mg, 40 %).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.41 (s, 2H), 4.80 (1H, bs), 4.70 (2H, m), 4.63 (1H, bs), 3.35-3.20 (6H, m), 3.15 (1H, m), 2.40-1.00 (18H, m), 0.84 (3H, s), 0.75 (3H, s).

실시예 36

(E) 3-[3'-(S)-피롤리디닐l옥시이미노-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-bj)

실시예 35에 기재된 플래쉬 크로마토그래피 후 농축된 더 극성의 분획으로부터 분리되었다. MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물의 첨가 후, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-bj를 백색 분말로 수득하였다 (60 mg, 37 %).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.41 (s, 2H), 4.78 (1H, bs), 4.70 (2H, m), 4.60 (1H, bs), 3.35-3.15 (6H, m), 3.02 (1H, m), 2.70-1.00 (18H, m), 0.82 (3H, s), 0.75 (3H, s).

실시예 37

(E,Z) 3-[3'-(S)-피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-bk)

실시예 35에 기술된 플래쉬 크로마토그래피의 비분뢰된 분획으로부터 분리되었다. 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물의 첨가 후, 침전물을 여과하고 동결-건조시켜 표제 화합물 1-bk를 백색 분말로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.61 (s, 2H), 4.87 (0.5H, bs), 4.84 (0.5H, bs), 4.75 (2H, m), 4.69 (0.5H, bs), 4.67 (0.5H, bs), 3.40-3.10 (6H, m), 3.15 (0.5H, m), 3.00 (0.5H, m), 2.70-1.00 (18H, m), 0.84 (1.5H, s), 0.82 (1.5H, s), 0.75 (3H, s).

실시예 38

(Z) 3-[3'-(R)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-메틸렌-안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-bl)

표제 화합물 1-bl을 실시예 1에 기술된 방법에 따라 5α-하이드록시-6-메틸렌-안드로스탄-3,17-디온 (II-ap, 제조예 26, 70 mg) 및 3-(R)-(1-메틸)피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-j, 제조예 10, 42 mg)을 출발물질로 하여 제조하였다.

미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH 90/10/0.1). 농축된 덜 극성의 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물의 첨가 후, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-bl을 백색 분말로 수득하였다 (40 mg, 34%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.45 (s, 2H), 4.82 (1H, bs), 4.68 (2H, bs), 4.58 (1H, m), 3.30-3.20 (6H, m), 3.15-3.08 (1H, bs), 2.80-1.10 (18H, m), 2.26 (3H, s), 0.82 (3H, s), 0.76 (3H, s).

실시예 39

(E) 3-[3'-(R)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-메틸렌-안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-bm)

실시예 38에 기술된 플래쉬 크로마토그래피 후에 농축된 더 극성의 분획으로부터 분리하였다. MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물의 첨가 후, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-bm을 백색 분말로 수득하였다 (64 mg, 55%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.45 (s, 2H), 4.81 (1H, bs), 4.65 (1H, bs), 4.60 (2H, m), 3.30-3.20 (6H, m), 2.98-2.88 (1H, m), 2.80-1.10 (18H, m), 2.24 (3H, s), 0.83 (3H, s), 0.76 (3H, s).

실시예 40

(Z) 3-[3'-(S)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노)-5α-하이드록시-6-메틸렌-안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-bn)

표제 화합물 1-bn을 실시예 1에 기술된 방법에 따라 5α-하이드록시-6-메틸렌-안드로스탄-3,17-디온 (II-ap, 제조예 26, 100 mg) 및 3-(S)-1-메틸-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-i, 제조예 9, 60 mg)을 출발물질로 하여 제조하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH 90/10/0.1). 농축된 덜 극성의 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물의 첨가 후, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-bn을 백색 분말로 수득하였다 (67 mg, 40%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.52 (2H, s), 4.81 (1H, bs), 4.66 (1H, bs), 4.59 (2H, m), 3.40-3.20 (6H, m), 3.10-2.98 (1H, m), 2.80-1.10 (18H, m), 2.31 (3H, s), 0.81 (3H, s), 0.75 (3H, s).

실시예 41

(E) 3-[3'-(S)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노)-5α-하이드록시-6-메틸렌-안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-bo)

실시예 40에 기술된 플래쉬 크로마토그래피 후에 농축된 더 극성의 분획으로부터 분리하였다. MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물의 첨가 후, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-bo를 수득하였다 (70 mg, 41%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.51 (2H, s), 4.82 (1H, bs), 4.67 (1H, bs), 4.61 (2H, m), 3.40-3.20 (6H, m), 3.05-3.00 (1H, bs), 2.90-1.10 (18H, m), 2.32 (3H, s), 0.79 (3H, s), 0.74 (3H, s).

실시예 42

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 염산염 (I-bp)

5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-aq, 제조예 27) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 77% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 상을 추출하고 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 건조 상태로 증발시켜 표제 화합물 1-bp를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.67 (0.5H, s), 10.64 (0.5H, s), 9.01 (2H, bb), 5.08 (0.5H, s), 4.95 (0.5H, s), 4.73 (1H, m), 3.51-2.90 (6H, m), 2.62-1.10 (19H, m), 0.82 (3H, s), 0.76 (3H, s).

실시예 43

(E,Z) 3-[3-(S)-피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 염산염 (I-bq)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-aq, 제조예 27, 100 mg) 및 3-(S)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-d, 제조예 4, 50 mg)을 출발물질로 하여, 침전된 염산염의 동결-건조 후, 표제 화합물 1-bq를 백색 분말로 수득하였다 (90 mg, 68 %).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.72 (0.5H, bs), 10.63 (0.5H, bs), 9.02 (2H, bb), 4.85 (1H, bs), 4.73 (1H, bs), 3.35-3.10 (6H, m), 3.15 (1H, m), 2.99 (1H, m), 2.70-1.00 (17H, m), 0.84 (1.5H, s),0.83 (1.5H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 44

(Z) 3-[3'-(S)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시-이미노안드로스탄-17-원 헤미푸마르산염 (I-br)

표제 화합물 1-cf를 실시예 1에 기술된 방법에 따라 5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-3,17-디온 (II-aq, 제조예 27, 100 mg) 및 3-(S)-(1-메틸)피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-i, 제조예 9, 55 mg)을 출발물질로 하여 수득하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CHCl₃/Me0H/26% NH₄OH 90/10/1). 농축된 덜 극성의 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하고, 이어서 EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 동결-건조 후 표제 화합물 1-br을 백색 분말로 수득하였다 (70 mg, 48 %).

1H-NMR (300 MHz, dmso-dβ, ppm from TMS): δ 10.62 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.20-1.00 (m, 25H), 2.22 (s, 3H), 0.80 S, 3H), 0.78 (s, 3H).

실시예 45

(E) 3-[3'-(S)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시-이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-bs)

실시예 44에 기술된 플래쉬 크로마토그래피 후에 농축된 더 극성의 분획으로부터 분리하였다. MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하고, 이어서 EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물을 첨가하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-bs를 백색 고형물로 수득하였다 (50 mg, 32 %).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.62 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.63-4.48 (m, 1H), 3.20-1.00 (m, 25H), 2.22 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).

실시예 46

(Z) 3-[3'-(R)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시-이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-bt)

표제 화합물 1-bt를 실시예 1에 기술된 방법에 따라 5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-aq, 제조예 27, 100 mg) 및 3-(R)피페리디닐]메틸)피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-j, 제조예 10, 55 mg)을 출발물질로 하여 수득하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CHCl₃/Me0H/26% NH₄OH 90/10/1). 농축된 덜 극성의 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하고, 이어서 EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 동결-건조 후 표제 화합물 1-bt를 백색의 무정형 분말로 수득하였다 (32 mg, 20 %).

1H-NMR (300 MHz, dmso-dβ, ppm from TMS): δ 10.58 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.20-1.00 (m, 25H), 2.32 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

실시예 47

(E) 3-[3'-(R)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시-이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-bu)

실시예 46에 기술된 플래쉬 크로마토그래피 후에 농축된 더 극성의 분획으로부터 분리하였다. MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하고, 이어서 EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물을 첨가하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-bu를 백색 고형물로 수득하였다 (70 mg, 44 %).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.63 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.10 (bs, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.20-1.00 (m, 25H), 2.32 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

실시예 48

(E,Z)-3-(3'-(S)-피롤리디닐옥시이미노)-5α-하이드록시-6-(E)-메톡시이미노-안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-bv)

표제 화합물 1-bv를 실시예 1에 기술된 방법에 따라 5α-하이드록시-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-ar, 제조예 28, 73 mg) 및 3-(S)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-d, 제조예 4, 37 mg)을 출발물질로 하여 40% 수율로 수득하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CHCl₃/Me0H/26% NH₄OH 90/10/0.1). 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물 첨가 후, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-bv를 백색 분말로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.41 (s, 2H), 5.35 (bs, 0.5H), 5.21 (bs, 0.5H), 4.70 (bs, 1H), 3.73 (s, 1.5H), 3.71 (s, 1.5H), 3.30-2.90 (m, 7H), 2.41-1.00 (m, 18H), 0.81 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).

실시예 49

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-메톡시이미노-안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-bw)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 5α-하이드록시-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-ar, 제조예 28, 420 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5, 210 mg)을 출발물질로 하여 40% 수율로 제조하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH 90/10/0.1). 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물 첨가 후, 침전물을 여과하고 동결-건조 후 표제 화합물 1-bw를 백색 분말로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.41 (s, 2H), 5.30-5.20 (bs, 1H), 4.76-4.65 (m, 1H), 4.75 (s, 1.5H), 4.65 (s, 1.5H), 3.30-2.90 (m, 7H), 2.42-1.00 (m, 18H), 0.82 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).

실시예 50

(Z) 3-[3'-(S)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노)-5α-하이드록시-6-(E)-메톡시-이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-bx)

표제 화합물 1-bx를 실시예 1에 기술된 방법에 따라 5α-하이드록시-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-ar, 제조예 28, 100 mg) 및 3-(S)-(1-메틸)피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-i, 제조예 9, 55 mg)을 출발물질로 하여 수득하였다. 미정제 생성물 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CHCl₃/Me0H/26% NH₄OH 90/10/0.1). 농축된 덜 극성의 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물 첨가 후, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-bx를 백색 분말로 수득하였다 (49 mg, 30%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.41 (2H, s), 5.24 (1H, bb), 4.67 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.15-2.75 (6H, m), 2.43 (3H, s), 2.65-1.00 (19H, m), 0.83 (3H, s), 0.75 (3H, s).

실시예 51

(E) 3-[3'-(S)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노)-5α-하이드록시-6-(E)-메톡시-이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-bv)

실시예 50에 기술된 플래쉬 크로마토그래피 후에 농축된 더 극성의 분획으로부터 분리하였다. MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물 첨가 후, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-by를 백색 분말로 수득하였다 (50 mg, 30 %).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.41 (s, 2H), 5.20 (1H, bb), 4.58 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.15-2.75 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.60-1.10 (19H, m), 0.83 (3H, s), 0.75 (3H, s).

실시예 52

(Z) 3-[3'-(R)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노)-5α-하이드록시-6-(E)-메톡시-이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-bz)

표제 화합물 1-bz를 실시예 1에 기술된 방법에 따라 5α-하이드록시6-(E)-메톡시이미노-안드로스탄-3,17-디온 (II-ar, 제조예 28, 70 mg) 및 3-(R)-(1-메틸)피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-j, 제조예 10, 37 mg)을 출발물질로 하여 수득하였다. 미정제 생성물 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CHCl₃/Me0H/26% NH₄OH 90/10/0.1). 농축된 덜 극성의 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물 첨가 후, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-bz를 백색 분말로 수득하였다 (40 mg, 36%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.52 (s, 2H), 5.18 (1H, s), 4.58 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.30-3.20 (6H, m), 3.15-3.02 (1H, m), 2.80-1.10 (18H, m), 2.24 (3H, s), 0.82 (3H, s), 0.76 (3H, s).

실시예 53

(E) 3-[3'-(R)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노)-5α-하이드록시-6-(E)-메톡시-이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-ca)

실시예 52에 기술된 플래쉬 크로마토그래피 후에 농축된 더 극성의 분획으로부터 분리하였다. MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물 첨가 후, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-ca를 백색 분말로 수득하였다 (56 mg, 50 %).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.51 (s, 2H), 5.28 (1H, bb), 4.62 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.30-3.20 (6H, m), 3.05-2.95 (1H, m), 2.90-1.10 (18H, m), 2.32 (3H, s), 0.82 (3H, s), 0.76 (3H, s).

실시예 54

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노안드로스탄-7,17-디온 푸마르산염 (I-cb)

안드로스탄-3,7,17-트라이원 (II-as, 제조예 29) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 50% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.00 (3H, bb), 6.40 (2H, s), 4.74 (1H, m), 3.35-0.94 (26H, m), 1.13 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 55

(E,Z) 3-[3'-(S)-피롤리디닐]옥시이미노안드로스탄-7,17-디온 푸마르산염 (I-cc)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 안드로스탄-3,7,17-트라이원 (II-as, 제조예 29, 122 mg) 및 3-(S)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-d, 제조예 4, 75 mg)을 출발물질로 하여 82%로 제조하였다. 미정제 생성물 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CHCl₃/Me0H/26% NH₄OH 90/10/0.1). 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물 첨가 후, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-cc를 백색 분말로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.41 (s, 2H), 5.75-5.65 (m, 1H), 3.30-3.00 (m, 6H), 2.95-2.80 (dd, 0.5H), 2.75-2.60 (dd, 0.5H), 2.45-1.05 (m, 19H), 1.12 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

실시예 56

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-cd)

7-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-at, 제조예 30) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 50% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.39 (0.5H, s), 10.36 (0.5H, s), 8.66 (3H, bb), 6.40 (2H, s), 4.66 (1H, m), 3.20-2.78 (6H, m), 2.45-0.83 (2OH, m), 1.01 (3H, s), 0.80 (3H, s).

실시예 57

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7(E)-메톡시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-ce)

7-(E)-메톡시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-au, 제조예 31) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 50% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.00 (3H, bb), 6.40 (2H, s), 4.69 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.22-2.78 (6H, m), 2.61-0.87 (2OH, m) 1.00 (3H, s), 0.80 (3H, s).

실시예 58

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7-(E)-알릴옥시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-cf)

7-(E)-알릴옥시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-av, 제조예 32, 270 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5, 133 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 49% 수율로 제조하였다. 미정제 생성물 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CHCl₃/Me0H/26% NH₄OH 90/10/0.1). 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물 첨가 후, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-cf를 백색 분말로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.48 (1H, bs), 6.42 (2H, s), 6.00-5.85 (1H, m), 5.30-5.10 (2H, m), 4.70 (1H, bs), 4.45 (2H, d), 3.20-2.80 (6H, m), 2.40-1.10 (2OH, m), 1.00 (3H, s), 0.81 (3H, s).

실시예 59

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7-메틸렌안드로스탄-17-원 염산염 (I-cg)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 7-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-aw, 제조예 33, 110 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5, 64 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 1-cg를 밝은 황색 분말로 수득하였다 (134 mg, 87 %).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.91 (2H, bb), 4.72 (2H, bs), 4.67 (1H, bs), 3.30-3.15 (6H, m), 3.00 (0.5H, m), 2.85 (0.5H, m), 2.45-1.00 (19H, m), 1.00 (1.5H, s), 0.99 (1.5H, s), 0.81 (3H, s).

실시예 60

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7α-하이드록시ni에틸안드로스탄-17-원 염산염 (I-ch)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 7α-하이드록시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-av, 제조예 34, 90 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5, 50 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 1-ch를 백색 분말로 수득하였다 (100 mg, 80%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.08 (2H, bb), 4.72 (1H, m), 4.32 (1H, m), 3.60-3.15 (8H, m), 3.01 (0.5H, m), 2.75 (0.5H, m), 2.40-0.90 (2OH, m), 0.89 (1.5H, s), 0.88 (1.5H, s), 0.76 (3H, s).

실시예 61

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7β-하이드록시메틸안드로스탄-17-원 염산염 (I-ci)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 7β-하이드록시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-aw, 제조예 34, 80 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5, 44 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 1-ci를 백색 분말로 수득하였다 (53 mg, 48 %).

1H-NMR (300 MHz, dmso-d6, ppm from TMS): δ 9.08 (2H, bb), 4.76 (1H, m), 4.40 (1H, m), 3.60-3.15 (8H, m), 3.05 (0.5H, m), 2.85 (0.5H, m), 2.40-0.90 (2OH, m), 0.85 (3H, s), 0.79 (3H, s).

실시예 62

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7α-하이드록시안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-ci)

7α-하이드록시안드로스탄-3,17-디온 (II-ax, 제조예 35, 210 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5, 120 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 41% 수율로 제조하였다. 미정제 생성물 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CHCl₃/Me0H/26% NH₄OH 90/10/0.1). 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물 첨가 후, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-cj를 백색 분말로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.42 (2H, s), 4.62 (1H, bs), 4.32 (1H, bb), 3.75 (1H, m), 3.15-2.90 (5H, m), 2.40-1.00 (21H, m), 0.85 (3H, s), 0.72 (3H, s).

실시예 63

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7α-메틸안드로스탄-17-원 염산염 (I-ck)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 7α-메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-ay, 제조예 36, 31 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5, 21 mg)을 출발물질로 하여, 동결-건조 후 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (40 mg, 93 %).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.94 (2H, bb), 4.72 (1H, m), 3.50-3.10 (6H, m), 3.01 (1H, m), 2.40-0.99 (2OH, m), 0.92-0.83 (6H, m), 0.79 (3H, s).

실시예 64

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7β-메틸안드로스탄-17-원 염산염 (I-cl)

7β-메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-az, 제조예 37, 512 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5, 282 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 92% 수율로 제조하였다. 유기 상을 THF로 추출하고, 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 건조 상태로 증발시켜 표제 화합물 1-cl을 백색 분말로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.08 (2H, bb), 4.71 (1H, m), 3.30-3.10 (6H, m), 3.05 (0.5H, m), 2.78 (0.5H, m), 2.40-0.90 (19H, m), 0.99 (3H, d), 0.82 (3H, s), 0.78 (3H, s), 0.80-0.70 (1H, m).

실시예 65

(E) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7β-ni에틸안드로스탄-17-원 염산염 (I-cm)

실시예 65에 기술된 방법에 따라 7β-메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-az, 제조예 37, 90 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5, 50 mg)을 출발물질로 하여, MeOH/EtOAc로부터 결정화 후 표제 화합물 1-cm을 백색 분말로 수득하였다 (46 mg, 36%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.94 (2H, bb), 4.72 (1H, m), 3.50-3.10 (6H, m), 3.01 (1H, m), 2.40-0.95 (2OH, m), 0.98 (3H, d), 0.84 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 66

(Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7β-메틸안드로스탄-17-원 염산염 (I-cn)

표제 화합물 1-cn을 실시예 65의 모액으로부터, 증발, 잔사의 EtOAc로의 저작 후, 회색이 되는 백색 고형물을 수득하였다 (50 mg, 40%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.14 (2H, bb), 4.72 (1H, m), 3.45-3.05 (6H, m), 2.78 (1H, m), 2.40-0.95 (2OH, m), 0.98 (3H, d), 0.84 (3H, s), 0.79 (3H, s).

실시예 67

(Z1E) 3-(3'-(R)-피롤리디닐옥시이미노)-7-(스피로사이클로프로판)안드로스탄-17-원 염산염 (I-co)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 7-(스피로사이클로프로판)안드로스탄-3,17-디온 (II-ba, 제조예 38, 55 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5, 30. mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 1-co를 백색 분말로 수득하였다 (61 mg, 80 %).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.02 (2H, bb), 4.71 (1H, m), 3.30-3.15 (6H, m), 3.05 (0.5H, m), 2.70 (0.5H, dd), 2.42-0.84 (19H, m), 0.93 (1.5H, s), 0.92 (1.5H, s), 0.80 (3H, s), 0.75-0.70 (2H, m), 0.62 (1H, m), 0.34 (1H, m).

실시예 68

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7α-포름아미도안드로스탄-17-원 염산염 (I-cp)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 Ia-포름아미도안드로스탄-6,17-디온 (II-bb, 제조예 39, 70 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5, 40 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 1-cp를 원심분리 후 백색 분말로 수득하였다 (73 mg, 77%).

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 9.15 (2H, bb), 8.12 (1H, m), 7.98 (1H, m), 4.73 (1H, m), 4.05 (1H, m), 3.30-3.10 (6H, m), 3.05 (0.5H, m), 2.70 (0.5H, m), 2.40-1.00 (19H, m), 0.90 (1.5H, s), 0.89 (1.5H, s), 0.79 (3H, s).

실시예 69

(E) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7α-메톡시카보닐안드로스탄-17-원 염산염 (I-cq)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 7α-메톡시카보닐안드로스탄-3,17-디온 (II-bc, 제조예 40, 60 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5, 30 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 1-cq를 백색 고형물로 수득하였다 (26 mg, 32 %) as a white solid.

1H-NMR (300 MHz, dmso-d6, ppm from TMS): δ 8.99 (2H, bb), 4.71 (1H, m), 3.57 (3H, s), 3.35-3.20 (6H, m), 3.15 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.74 (1H, m), 2.40-0.95 (18H, m), 0.89 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 70

(E,Z) 3-(3'-(R)-피롤리디닐옥시이미노)-6-(E)-하이드록시이미노-7α-하이드록시-안드로스탄-17-원 염산염 (I-cr)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 6-(E)-하이드록시이미노-7α-하이드록시안드로스탄-3,17-디온 (II-bd, 제조예 41, 83 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5, 48 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 1-cr을 백색 분말로 수득하였다 (75 mg, 66 %).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.72 (0.5H, bs), 10.63 (0.5H, bs), 9.02 (2H, bb), 5.17 (1H, d), 5.02 (1H, bs), 4.73 (1H, bs), 3.35-3.10 (6H, m), 3.15 (1H, m), 2.99 (1H, m), 2.70-1.00 ( 16H, m), 0.89 (3H, s), 0.88 (3H, s).

실시예 71

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7,17-디온 푸마르산염 (I-cs)

6α-하이드록시메틸안드로스탄-3,7,17-트라이원 (II-be, 제조예 42) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 67% 수율로 제조하였다. 미정제 생성물 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CHCl₃/Me0H/26% NH₄OH 90/10/0.1). 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물의 첨가 후, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-cs를 백색 고형물로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.41 (2H, s), 4.69 (1H, m), 4.18 (1H, bb), 3.70-3.00 (8H, m), 2-80-1.00 (19H, m), 1.15 (3H, s), 0.79 (3H, s).

실시예 72

(E,Z) 3-[3'-(R)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노-6α-하이드록시메틸-안드로스탄-7,17-디온 푸마르산염 (I-ct)

6α-하이드록시메틸안드로스탄-3,7,17-트라이원 (II-be, 제조예 42) 및 3-(R)-(1-메틸)피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-j, 제조예 10)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 57% 수율로 제조하였다. 미정제 생성물 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CHCl₃/Me0H/26% NH₄OH 90/10/0.1). 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물의 첨가 후, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-ct를 백색 고형물로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.56 (2H, s), 4.62 (1H, m), 4.17 (1H, bb), 3.70-3.30 (8H, m), 3.22-3.12 (1H, m), 3.06-2.92 (1H, m), 2.37 (1.5H, s), 2.35 (1.5H, s), 2.90-1.00 (17H, m), 1.17 (1.5H, s), 1.16 (1.5H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 73

(E,Z) 3-[3'-(S)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노-6α-하이드록시메틸-안드로스탄-7,17-디온 푸마르산염 (I-cu)

6α-하이드록시메틸안드로스탄-3,7,17-트라이원 (II-be, 제조예 42) 및 3-(S)-(1-메틸)피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-i, 제조예 9)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 72% 수율로 제조하였다. 미정제 생성물 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CHCl₃/Me0H/26% NH₄OH 90/10/0.1). 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물의 첨가 후, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-cu를 백색 고형물로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.55 (2H, s), 4.62 (1H, m), 4.18 (1H, bb), 3.70-3.30 (8H, m), 3.20-3.10 (1H, m), 3.05-2.95 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.80-1.00 (17H, m), 1.16 (3H, s), 0.79 (3H, s).

실시예 74

3β-(3-(R,S)-피페리디닐카보닐옥시)안드로스탄-6,17-디온 염산염 (I-cv)

0℃에서 EtOAc (0.6 mL) 중의 3β-[(R,S)-(I-터트-부톡시카보닐피페리딘-3-일)카보닐옥시]안드로스탄-6,17-디온 (II-bf, 제조예 43, 49 mg) 용액에, EtOAc 중의 5 N HCl (0.85 mL)을 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후 용액을 증발시키고 잔사를 Et₂O로 저작하여 표제 화합물 1-cv를 수득하였다 (21 mg, 50%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.84 (1H, bb), 8.56 (1H, bb), 4.61 (1H, m), 3.50-1.20 (29H, m), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s).

실시예 75

3β-(4-피페리디닐카보닐옥시)안드로스탄-6,17-디온 염산염 (I-cw)

3β-(N-(터트-부톡시카보닐)피페리딘-4-일카보닐옥시)안드로스탄-6,17-디온 (II-bg, 제조예 44)을 출발물질로 하여 실시예 29에 기재된 바와 같이 61% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.90 (1H, bb), 8.80 (1H, bb), 4.62 (1H, m), 3.50-1.20 (29H, m), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s).

실시예 76

3β-(3-아제티딘카보닐옥시)안드로스탄-6,17-디온 염산염 (I-cx)

3β-(N-(터트-부톡시카보닐)아제티딘-3-일카보닐옥시)안드로스탄-6,17-디온 (II-bh, 제조예 45)을 출발물질로 하여 실시예 29에 기재된 바와 같이 30% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.95 (2H, bb), 4.64 (1H, m), 4.2-1 (25H, m), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s).

실시예 77

3β-(3(R,S)-피롤리디닐카보닐옥시)안드로스탄-6, 17-디온 푸마르산염 (I-cy)

3β-(N-(터트-부톡시카보닐)-피롤리딘-3(R,S)-일카보닐옥시)안드로스탄-6,17-디온 (II-bi, 제조예 46)을 출발물질로 하여 실시예 29에 기재된 바와 같이 50% 수율로 제조하였다. 미정제 생성물 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH 90/10/1). 농축된 분획에, MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하고, 이어서 EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물을 첨가하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-cy를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.00 (3H, bb) 6.43 (2H, s), 4.60 (1H, m), 3.30-2.90 (5H, m), 2.45-1.13 (22H, m), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s).

실시예 78

3β-(2(R,S)-몰포리닐카보닐옥시)안드로스탄-6,17-디온 푸마르산염 (I-cz)

3β-(N-(터트-부톡시카보닐)몰포린-2(R,S)-일카보닐옥시)안드로스탄-6,17-디온 (II-bj, 제조예 47)을 출발물질로 하여 실시예 32에 기재된 바와 같이 54% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.00 (3H, bb), 6.43 (2H, s), 4.63 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.79 (1H, m), 3.50-2.60 (5H, m), 2.45-1.14 (2OH, m), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s).

실시예 79

3β-(2-(R,S)-피페라지닐카보닐옥시)안드로스탄-6,17-디온 이염산염 (I-da)

3β-(N,N'-비스(터트-부톡시카보닐)피페라진-2(R,S)-일카보닐옥시)안드로스탄-6,17-디온 (II-bk, 제조예 48)을 출발물질로 하여 실시예 29에 기재된 바와 같이 80% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.56 (4H, bb), 4.75 (1H, m), 4.53 (1H, m), 3.70-3.10 (6H, m), 2.60-1.15 (2OH, m), 0.78 (3H, s), 0.71 (3H, s).

실시예 80

3α-[3-(RS)-피롤리디닐티오]-6-메틸렌안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-db)

건조 DMF (2 mL) 중의 3α-머캅토-6-메틸렌안드로스탄-17-원 (II-bl, 제조예 49) (100 mg)의 교반 용액에, 오일 중의 NaH 60% (30 mg)를 0℃에서 첨가하였다. 5분 후, DMF 중의 (RS) 3-브로모피롤리딘 염산염 (제조예 64, 60 mg)의 용액 (1 mL)을 30분간 실온에서 적가하였다. 2시간 후, 5% NaH₂PO₄ 용액을 첨가하였다. 상들을 분리하고 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ 93/7/0.7). 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc의 첨가 후, 침전물을 여과하여 0.10 g (62%)의 표제 화합물 1-db를 백색 고형물로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.01 (2H, bb), 6.42 (2H, s), 4.78 (1H, m), 4.73 (1H, m), 4.38 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.30-3.10 (6H, m), 2.45-0.95 (2OH, m), 0.76 (3H, s), 0.63 (3H, s).

실시예 81

3α-[3-(RS)-피롤리디닐티오] 안드로스탄-6, 17-디온 푸마르산염 (I-dc)

실시예 80에 기술된 방법에 따라 3α-머캅토안드로스탄-6,17-디온 (II-bm, 제조예 50) (200 mg), 3α-[3-(RS)-피롤리디닐티오]안드로스탄-6,17-디온 푸마르산염을 출발물질로 하여 미정제 생성물로부터 푸마르산 (58 mg)의 첨가 및 침전물의 EtOAc로의 세척으로부터 130 mg을 수득하였다 (60% 수율).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.42 (2H, s), 4.69 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.30-3.10 (6H, m), 2.45-0.95 (2OH, m), 0.76 (3H, s), 0.63 (3H, s).

실시예 82

3α-[3-(RS)-피롤리디닐티오]-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-dd)

표제 화합물을 실시예 1에 기술된 방법에 따라 3α-[3-(RS)-피롤리디닐티오]안드로스탄-6,17-디온 푸마르산염 (I-dc, 실시예 81, 115 mg) 및 하이드록실아민 염산염 (20 mg)을 출발물질로 하여 제조하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ 9/1/0.1). 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc의 첨가 후, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-dd를 백색 고형물로 65% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.72 (1H, bs), 6.42 (1H, m), 4.69 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.30-3.10 (6H, m), 2.40-0.95 (2OH, m), 0.76 (3H, s), 0.63 (3H, s).

실시예 83

3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐1안드로스탄-6,17-디온 포름산염 (I-de)

포름산 중의 3α-[1-(터트-부톡시카보닐)피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐]안드로스탄-6,17-디온 (II-bn, 제조예 51, 110 mg) 용액 (3 mL)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 15 mL의 증류수를 거기에 첨가하고 그 결과 혼합물을 동결-건조하여 표제 화합물 1-de를 백색 고형물로서 95% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.01 (2H, bb), 5.82 (1H, t), 5.25 (1H, t), 3.55-3.05 (4H, m), 3.00-2.05 (7H, m), 2.00-1.10 (17H, m), 0.86 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 84

3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐]안드로스탄-6,17-디온 포름산염 (I-df)

표제 화합물을 실시예 83에 기술된 바와 같이 3α-[1-(터트-부톡시카보닐)피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐]안드로스탄-6,17-디온 (II-bc, 제조예 53)을 출발물질로 하여 93% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.99 (2H, bb), 5.80 (1H, t), 5.20 (1H, t), 3.55-3.05 (4H, m), 3.00-2.05 (7H, m), 2.00-1.10 (17H, m), 0.85 (3H, s), 0.77 (3H, s).

실시예 85

3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐1안드로스탄-6,17-디온 포름산염 (I-dg)

표제 화합물을 실시예 83에 기재된 바와 같이 3α-[1-(터트-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]안드로스탄-6,17-디온 (제조예 55, II-bp)을 출발물질로 하여 90% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.98 (2H, bb), 5.74 (1H, t), 5.19 (1H, t), 4.20-3.95 (2H, m), 3.00-1.05 (28H, m), 0.85 (3H, s), 0.77 (3H, s).

실시예 86

3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐] 안드로스탄-6, 17-디온 포름산염 (I-dh)

표제 화합물을 실시예 83에 기재된 바와 같이 3α-[1-(터트-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)-(Z)-비닐] 안드로스탄-6, 17-디온 (제조예 57, II-bq)을 출발물질로 하여 70% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.99 (2H, bb), 5.82 (1H, t), 5.65 (1H, t), 4.15-3.95 (2H, m), 3.65-3.45 (3H, m), 2.60-1.10 (21H, m), 0.86 (3H, s), 0.77 (3H, s).

실시예 87

(Z)-3-[3-(S)-피롤리디닐)옥시이미노]-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7,17-디온 푸마르산염 (I-di)

6α-하이드록시메틸안드로스탄-3,7,17-트라이원 (II-be, 제조예 42) 및 3-(S)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-d, 제조예 4)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 67% 수율로 제조하였다. 미정제 생성물 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH 90/10/0.1). 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. Et₂O의 첨가 후, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-di를 백색 고형물로서 35% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.02 (2H, bb), 6.41 (2H, s), 4.69 (1H, m), 4.25 (1H, t), 3.55 (2H, m), 3.32-3.10 (6H, m), 2.51 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.90-1.10 (16H, m), 0.95 (3H, s), 0.80 (3H, s).

실시예 88

(E)-3-[3-(S)-피롤리디닐)옥시이미노]-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7,17-디온 푸마르산염 (I-dj)

표제 화합물을 실시예 87에 기술된 칼럼의 두 번째 분획으로부터 수득하였다. 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. Et₂O의 첨가 후, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-dj를 백색 고형물로서 40% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.01 (2H, bb), 6.42 (2H, s), 4.69 (1H, m), 4.25 (1H, t), 3.55 (2H, m), 3.30-3.05 (6H, m), 2.51 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.90-1.10 (16H, m), 0.95 (3H, s), 0.80 (3H, s).

실시예 89

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐] 옥시이미노-6α-하이드록시메틸-7α-하이드록시-안드로스탄-17-원 염산염 (I-dk)

6α-하이드록시메틸-7α-하이드록시안드로스탄-3,17-디온 (II-br, 제조예 59) (280 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5) (150 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다. 실온에서 2시간 후, NaCl을 첨가하고 15분간 교반하였다. 혼합물을 THF (3 x)로 추출하고 병합된 유기 상을 식염수고 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 이 여과액으로부터 침전된 고형물을 원심분리하고, AcOEt/iPrOH 9:1로 세척하여, 표제 화합물 1-dk를 55% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.99 (2H, bb), 4.69 (1H, m), 4.35 (1H, t), 4.26 (1H, d), 3.86 (1H, m), 3.40 (2H, t), 3.25-3.00 (6H, m), 2.40-1.10 (19H, m), 1.00 (3H, s), 0.84 (3H, s).

실시예 90

(E,Z) 3-[3-(S)-피롤리디닐] 옥시이미노-6α-하이드록시메틸-7α-하이드록시-안드로스탄-17-원 염산염 (I-dl)

6-하이드록시메틸-7α-하이드록시안드로스탄-3,17-디온 (II-br, 제조예 59) (280 mg) 및 3-(S)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-d, 제조예 4) (150 mg)을 출발물질로 하여 실시예 89에 기술된 바와 같이 백색 분말로 61% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.02 (2H, bb), 4.69 (1H, m), 4.35 (1H, t), 4.26 (1H, d), 3.86 (1H, m), 3.40 (2H, t), 3.20-3.00 (6H, m), 2.40-1.10 (19H, m), 1.01 (3H, s), 0.82 (3H, s).

실시예 91

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7α-메톡시메틸안드로스탄-17-원 염산염 (I-dm)

7α-메톡시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-bs, 제조예 60) (200 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5) (115 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 백색 분말로서 80% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.01 (2H, bb), 4.69 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.28-3.00 (8H, m), 2.53-0.75 (21H, m), 1.10 (3H, s), 0.90 (3H, s).

실시예 92

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7α-메톡시안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-dn)

7α-메톡시안드로스탄-3,17-디온 (II-bt, 제조예 61) (150 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5) (110 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 백색 분말로서 75% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 8.99 (2H, bb), 6.42 (2H, s), 4.69 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.20-3.00 (6H, m), 2.58-1.00 (21H, m), 0.96 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 93

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노안드로스탄-6a,176-다이올 염산염 (I-do)

6α,17β-다이하이드록시안드로스탄-3-원 (유럽 특허 제0825197호 Bl에 기재된 바와 같이 제조됨, 100 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5) (60 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 백색 분말로서 85% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO d6, ppm from TMS): δ 9.01 (2H, bb), 4.69 (1H, m), 4.30-4.20 (2H, m), 3.70-3.50 (2H, m), 3.35-3.10 (6H, m), 2.50-1.00 (2OH, m), 0.96 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 94

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-66-하이드록시안드로스탄-17-원 염산염 (I-dp)

6β-하이드록시안드로스탄-3,17-디온 (100 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5) (60 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 백색 분말로서 80% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 9.02 (2H, bb), 4.69 (1H, m), 4.34 (1H, d), 3.75 (1H, m), 3.35-3.10 (6H, m), 2.50-1.00 (2OH, m), 0.96 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 95

(E,Z) 3-[3'-(R)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-dq)

5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-aq, 제조예 27) (100 mg) 및 3-(R)-(1-메틸)피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-j, 제조예 10) (60 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 백색 분말로서 65% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 10.71 (1H, bs), 6.41 (2H, s), 5.28 (1H, bb), 4.69 (1H, m), 3.37-3.10 (7H, m), 2.32 (3H, s), 2.25-1.10 (18H, m), 0.85 (3H, s), 0.74 (3H, s).

실시예 96

(Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-dr)

표제 화합물 1-dr을 실시예 1에 기술된 방법에 따라 5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-aq, 제조예 27, 3 g) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e, 제조예 5, 1.7 g)을 출발물질로 하여 수득하였다. 미정제 생성물 (70/30의 E/Z 이성질체 혼합물)을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/26% NH₄OH 90/10/1). 농축된 덜 극성의 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하고, EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물을 첨가하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-dr을 32% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.67 (1H, s), 9.01 (2H, bb), 6.41 (2H, s), 5.08 (0.5H, s), 4.95 (0.5H, s), 4.73 (1H, m), 3.51-2.90 (6H, m), 2.62-1.10 (19H, m), 0.82 (3H, s), 0.76 (3H, s).

실시예 97

(E) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-ds)

실시예 95에 기재된 플래쉬 크로마토그래피 후 농축된 더 극성의 분획으로부터 분리하였다. MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하고, 이어서 EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물을 첨가하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-ds를 백색 고형물로서 48% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.64 (0.5H, s), 9.01 (2H, bb), 6.41 (2H, s), 5.08 (0.5H, s), 4.95 (0.5H, s), 4.73 (1H, m), 3.51-2.90 (6H, m), 2.62-1.10 (19H, m), 0.82 (3H, s), 0.76 (3H, s).

실시예 98

(Z) 3-[3-(S)-피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-dt)

건조 THF 중의 (Z) 3-[(S)-3-N-(9H-플루오렌-9-일메틸)피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 (II-bu, 제조예 62, 920 mg)의 교반된 용액 (12 mL)에 0℃에서 THF 중의 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.7 mL)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반 후, 이 용액을 소량의 부피로 농축하고 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂/Me0H/26% NH₄OH 90/10/1)로 정제하였다. 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-dt를 80% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.72 (1H, bs), 9.02 (2H, bb), 6.41 (2H, s), 4.85 (1H, bs), 4.73 (1H, bs), 3.35-3.10 (6H, m), 3.15 (1H, m), 2.99 (1H, m), 2.70-1.00 (17H, m), 0.84 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 99

(E) 3-[3-(S)-피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-du)

건조 THF 중의 (E) 3-[(S)-3-N-(9H-플루오렌-9-일메틸)피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 (II-bv, 제조예 62, 930 mg)의 교반된 용액 (12 mL)에 0℃에서 THF 중의 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.7 mL)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반 후, 용액을 소량의 부피로 농축하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/26% NH₄OH 90/10/1). MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하고, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-du를 80% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.63 (1H, bs), 9.02 (2H, bb), 6.41 (2H, s), 4.85 (1H, bs), 4.73 (1H, bs), 3.35-3.10 (6H, m), 3.15 (1H, m), 2.99 (1H, m), 2.70-1.00 (17H, m), 0.83 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 100

(E,Z) 3-[3-(S)-피롤리디닐]옥시이미노-6-(E)-하이드록시이미노안드로스텐-4-17-원 푸마르산염 (I-dv)

6-(E)-하이드록시이미노안드로스텐-4-3,17-디온 (II-bw, 제조예 63) (160 mg) 및 3-(S)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-d, 제조예 4) (90 mg). 미정제 생성물 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/26% NH₄OH 90/10/1). 농축된 분획에 MeOH 중의 화학량 적량의 푸마르산을 첨가하고, 침전물을 여과하여 표제 화합물 1-dv를 70% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.72 (1H, bs), 9.01 (2H, bb), 6.41 (2H, s), 6.16 (1H, bs), 3.37-3.10 (7H, m), 2.55-1.10 (16H, m), 0.95 (3H, s), 0.83 (3H, s).

실시예 101

(Z) 3-[3-(S)-피롤리디닐]옥시이미노-6-(E)-하이드록시이미노안드로스텐-4-17-원 (I-dw)

표제 화합물 1-dw를 실시예 1에 기술된 방법에 따라 6-(E)-하이드록시이미노안드로스텐-4-3,17-디온 (II-bw, 제조예 63, 200 mg) 및 3-(S)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-d, 제조예 4) (110 mg)을 출발물질로 하여 수득하였다. 미정제 생성물 (E/Z 이성질체의 1/1 비율)을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/26% NH₄OH 90/10/1). 덜 극성인 분획을 건조 상태로 증발시켜 표제 화합물 1-dw를 65% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.72 (1H, bs), 6.16 (1H, bs), 4.69 (1H, m), 3.36-3.10 (7H, m), 2.60-1.10 (16H, m), 0.96 (3H, s), 0.83 (3H, s).

실시예 102

(E) 3-[3-(S)-피롤리디닐] 옥시이미노-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-4-엔-17-원 (I-dx)

실시예 101에 기재된 플래쉬 크로마토그래피 및 건조 상태로의 증발 후 농축된 더 극성인 분획으로부터 55% 수율로 분리하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.71 (1H, bs), 6.16 (1H, bs), 4.69 (1H, m), 3.36-3.10 (7H, m), 2.55-1.10 (16H, m), 0.95 (3H, s), 0.82 (3H, s).

제조예 1

4-피페리디닐옥시아민 이염산염 (III-a)

THF 중의 터트-부틸 4-하이드록시-1-피페리딘카르복시산염 (1.00 g), 트라이페닐 포스핀 (2.62 g) 및 N-하이드록시프탈이미드 (1.63 g)의 용액 (55 mL)에 0℃에서 다이아이소프로필 아조다이카르복시산염 (2.16 mL)을 한 방울씩 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, n-헥산:EtOAc, 8:2 내지 6:4) 1-터트-부톡시카보닐-4-프탈이미드옥시피페리딘 (1.48 g, 85%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.87 (4H, m), 4.46 (1H, m), 3.82 (2H, m), 3.23 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.45 (9H, s).

MeOH 중의 1-터트-부톡시카보닐-4-프탈이미드옥시피페리딘 (430 mg)의 현탁액 (5 mL)에, 하이드라진 (물 중의 26%, 0.23 mL)을 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 건조 상태로 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH 9:1) 1-터트-부톡시카보닐-4-피페리디닐옥시아민을 수득하였다 (120 mg, 46%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 5.86 (2H, bb), 3.55 (3H, m), 3.00 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.32 (2H, m).

1-터트-부톡시카보닐-4-피페리디닐옥시아민 (120 mg)을 EtOAc 중의 5 M HCl 용액 (3 mL)에 용해시켰다. 1시간 후 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물 III-a를 수득하였다 (100 mg, 96%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.95 (3H, bb), 8.96 (2H, bb), 4.33 (1H, m), 3.13 (2H, m), 3.00 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.85 (2H, m).

제조예 2

3-아제티디닐옥시아민 다이염산염 (III-b)

1-(다이페닐메틸)-3-하이드록시 아제티딘 (9.70 g)을 실온에서 EtOAc 중의 4.5 M HCl (35 mL)에 현탁하고 10분간 교반하였다. 그 후에 용매를 건조 상태로 증발시켜 1-(다이페닐메틸)-3-하이드록시아제티딘 염산염을 수득하였다 (12.0 g, 100%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.30-7.70 (1OH, m), 5.85 (1H, s), 5.80 (1H, d), 4.46 (1H, m), 3.70-4.20 (4H, m).

무수 에탄올 중의 1-(다이페닐메틸)-3-하이드록시아제티딘 염산염 (11.8 g) 용액 (700 mL)을 4 atm에의 진탕기 (Parr shaker)에서 Pd(OH)₂/C를 이용해 실온에서 수화시켰다. 12시간 후 촉매를 여과하여 제거하고 여과물을 건조 상태로 증발시켜 3-하이드록시아제티딘 염산염을 수득하였다 (4.20 g, 94%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.07 (2H, bb), 6.19 (1H, bb), 4.49 (1H, m), 3.99 (2H, m), 3.71 (2H, m).

MeOH 중의 3-하이드록시아제티딘 염산염 (2.20 g) 및 트라이에틸-아민 (4.0 mL)의 용액 (20 mL)에 0℃에서 다이-터트-부틸 중탄산염 (3.12 g)을 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2CI2로 희석하고, 물로 세척하고 유기 상을 건조 상태로 증발시켜 터트-부틸 3-하이드록시-1-아제티딘카르복시산염을 수득하였고 (3.22 g, 93%), 이를 다음 단계의 정제 없이 사용하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 5.62 (1H, d), 4.35 (1H, m), 3.96 (2H, m), 3.55 (2H, m), 1.35 (9H, s).

THF 중의 터트-부틸 3-하이드록시-1-아제티딘카르복시산염 (2.28 g), 트라이페닐 포스핀 (6.80 g) 및 N-하이드록시프탈이미드 (4.24 g)의 용액 (162 mL)에 0℃에서 1,1'-(아조다이카보닐) 다이피페리딘 (7.21 g)을 첨가하였다. 실온에서 27시간 동안 교반 후, 용매를 증발시키고 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, n-헥산:EtOAc 6:4) 1-터트-부톡시카보닐-3-프탈이미드옥시아제티딘을 수득하였다 (2.10 g, 50%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.86 (4H, m), 4.98 (1H, m), 4.12 (2H, m), 3.95 (2H, m), 1.38 (9H, s).

터트-부톡시카보닐-3-프탈이미드옥시아제티딘 (1.00 g)을 5 M EtOAc (10 mL)에 용해시켰다. 5시간 후, 혼합물을 여과하고 3-프타탈이미드옥시아제티딘 염산염을 이 여과물의 증발 후 수득하고 (0.90 g, 100%) 다음 단계의 정제 없이 사용하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.28 (2H, bb), 7.88 (4H, m), 5.09 (1H, m), 4.28 (2H, m), 4.13 (2H, m).

MeOH 중의 3-프타탈이미드옥시아제티딘 염산염 (0.90 g)의 용액 (20 mL)에, 하이드라진 수화물 (0.15 mL)을 첨가하였다. 6시간 후, 물을 첨가하고, 용매를 농축하고 1 N HCl (10 mL)을 첨가하였다. 30분 후 백색 고형물을 여과하고 그 여과물을 동결-건조시켜 표제 화합물 III-b를 수득하였다 (500 mg. 100%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 11.00 (3H, bb), 9.58 (1H, bb), 9.32 (1H, bb), 5.06 (1H, m), 4.18 (2H, m), 4.01 (2H, m).

제조예 3

3(RS)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-c)

제조예 2에 기재된 방법에 따라 (RS) 3-하이드록시피롤리딘 (2.15 g), (RS) 1-터트-부톡시카보닐-3-피롤리디놀을 출발물질로 사용하여 수득하고 (4.10 g, 89%) 다음 단계의 정제 없이 사용하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.98 (1H, d), 4.19 (1H, m), 3.30-3.00 (4H, m), 1.90-1.60 (2H, m), 1.37 (9H, s).

제조예 2에 기재된 방법에 따라 (RS) 1-터트-부톡시카보닐피롤리딘-3-올 (4.10 g)을 출발물질로 하여, 플래쉬 크로마토그래피로 정제 후 (SiO₂, CH₂Cl₂:n-헥산:아세톤 5:4:1) (RS) 1-터트-부톡시카보닐-3-프탈이미드옥시피롤리딘을 수득하였다 (3.10 g, 40%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.86 (4H, m), 4.88 (1H, m), 3.65-3.35 (4H, m), 2.20-1.90 (2H, m), 1.41 (9H, s).

제조예 1에 기재된 방법에 따라 (RS) 1-터트-부톡시카보닐-3-프탈이미드옥시피롤리딘 (1.08 g)을 출발물질로 사용하여, 플래쉬 크로마토그래피로 정제 후 (SiO₂, CH₂Cl₂:n-헥산:아세톤 5:4:1) (RS) 1-터트-부톡시카보닐-3-피롤리디닐옥시아민 염산염을 황색 오일로 수득하였다 (480 mg, 74%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.00 (2H, bb), 4.08 (1H, m), 3.45-3.05 (4H, m), 2.00-1.70 (2H, m), 1.38 (9H, s).

제조예 1에 기재된 방법에 따라 (RS) 1-터트-부톡시카보닐-3-피롤리디닐옥시아민 염산염 (480 mg)을 출발물질로 하여, (RS) 3-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-c)을 백색 고형물로 수득하였다 (294 mg, 75%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 11.01 (3H, bb), 9.62 (1H, bb), 9.46 (1H, bb), 4.94 (1H, m), 3.50-3.05 (4H, m), 2.35-2.00 (2H, m).

제조예 4

3(S)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-d)

제조예 2에 기재된 방법에 따라 (R)-3-피롤리디놀, (R)-N-터트-부톡시카보닐-3-피롤리디놀을 출발물질로 사용하여 수득하였고 다음 단계의 정제 없이 사용하였다.

제조예 2에 기재된 방법에 따라 (R)-N-터트-부톡시카보닐-3-피롤리디놀 (4.00 g)을 출발물질로 하여, (S) 1-터트-부톡시카보닐-3-O-프탈이미드옥시피롤리딘을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂:n-헥산:아세톤 5:4:1) 후에 수득하였다 (2.50 g, 35%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.86 (1OH, m), 4.88 (1H, m), 3.65-3.35 (4H, m), 2.22-1.88 (2H, m), 1.41 (9H, s).

제조예 1에 기재된 방법에 따라 (S) 1-터트-부톡시카보닐-3-프탈이미드옥시피롤리딘 (2.50 g)을 출발물질로 하여 (S) 1-터트-부톡시카보닐-3-피롤리디닐옥시아민을 녹색 오일로 수득하였다 (1.49 g, 98%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.87 (1H, d), 4.19 (1H, m), 3.30-3.00 (4H, m), 1.90-1.60 (2H, m), 1.37 (9H, s).

제조예 1에 기재된 방법에 따라 (S) 1-터트-부톡시카보닐-3-피롤리디닐옥시아민 (1.67 g)을 출발물질로 하여, (S) 3-피롤리디닐옥시아민 다이염산염을 회색이 도는 백색 고형물로 수득하였다 (1.04 g, 73%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 11.09 (3H, bb), 9.64 (1H, bb), 9.47 (1H, bb), 4.95 (1H, m), 3.55-3.00 (4H, m), 2.35-1.95 (2H, m).

제조예 5

3(R)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-e)

제조예 2에 기재된 방법에 따라 (S)-3-하이드록시피롤리딘 염산염 (15.0 g)을 출발물질로 하여, N-터트-부톡시카보닐-(S)-피롤리디놀 (21.4 g, 95% 수율)을 수득하였고 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.

CH₂Cl₂ 중의 N-터트-부톡시카보닐-(S)-피롤리디놀 (10.0 g) 및 트라이에틸아민 (8.2 mL)의 용액 (150 mL)에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드 (4.34 mL)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상을 5% 수성 NaHCO₃, 물, 식염수로 세척하고, 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 냉장고에서 밤새 보관한 후 고형화되는 오일을 수득하였다. 이 고형물을 Et₂O로 저작하여 N-터트-부톡시카보닐-(S)-3-피롤리디닐 메탄설폰산염 (13.0 g, 92%)을 밝은 황색 고형물로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 5.23 (1H, m), 3.60-3.10 (4H, m), 3.23 (3H, s), 2.11 (2H, m), 1.39 (9H, s).

DMSO 중의 KOH 분말 (4.86 g)의 현탁액 (250 mL)에 강력한 교반 하에 벤조페논 옥심 (7.86 g)을 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반 후, DMSO 중의 N-터트-부톡시카보닐-(S)-3-피롤리디닐 메탄설폰산염 (10 g)의 용액 (70 mL)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 후 반응물을 냉각된 물 (900 mL)에 붓고 Et₂O로 추출하였다. 병합된 유기 층을 물, 식염수로 세척하여 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 벤조페논 O-[(R)-3-피롤리디닐]옥심을 백색 고형물로 수득하였고 (13.0 g, 96%) 다음 단계의 정제 없이 사용하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.50-7.20 (1OH, m), 4.84 (1H, m), 3.50-3.00 (4H, m), 2.01 (2H, m), 1.38 (9H, s).

벤조페논 O-[(R)-3-피롤리디닐]옥심 (13.0 g)을 6 N HCl (250 mL)에 현탁하고 이 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응물을 Et₂O로 추출하였다. 수성 층을 증발시켜 미정제 갈색 고형물을 수득하였고 이를 2시간 동안 환류 하에서 무수 EtOH 중의 0.34 g의 활성 탄소 (255 mL)로 처리하였다. 증발 후 수득된 고형물을 96% EtOH (40 mL)로 결정화하여 표제 화합물 III-e를 회색이 되는 백색 고형물로 수득하였다 (2.98 g, 72%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 11.22 (3H, bb), 9.74 (1H, bb), 9.54 (1H, bb), 4.98 (1H, m), 3.60-3.00 (4H, m), 2.40-2.00 (2H, m).

제조예 6

2(R)-피롤리디닐메톡시아민 다이염산염 (III-f)

제조예 1에 기재된 방법에 따라 (R)-1-(터트-부톡시카보닐)-2-피롤리딘메탄올 (1.50 g)을 출발물질로 하여, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂:n-헥산:아세톤 50:45:5) 정제 후에 (R)-1-(터트-부톡시카보닐)-2-(프탈이미드옥시메틸)피롤리딘을 수득하였다 (1.70 g, 66%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.87 (4H, m), 4.34 (1H, m), 4.20-3.95 (2H, m), 3.32 (2H, m), 2.35-1.80 (4H, m), 1.37 (9H, s).

제조예 1에 기재된 방법에 따라 (R)-1-(터트-부톡시카보닐)-2-(프탈이미드옥시메틸)피롤리딘 (1.21 g)을 출발물질로 하여, (R)-1-(터트-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐메톡시아민을 EtOAc로의 세척에 의한 증발 및 여과의 잔사로부터 수득하였고 (0.76 g, 100%) 정제 없이 사용하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.01 (2H, bb), 4.00-3.00 (5H, m), 1.77 (4H, m), 1.38 (9H, s).

제조예 1에 기재된 방법에 따라 (R)-1-(터트-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐메톡시아민 (0.76 g)을 출발물질로 하여, (R)-2-피롤리디닐메톡시아민 다이염산염 (III-f)을 EtOH로의 세척 및 여과에 의해 미정제물로부터 수득하였다 (0.60 g, 90%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 11.07 (3H, bb), 9.84 (2H, bb), 4.26 (2H, m), 3.79 (1H, m), 3.14 (2H, m), 2.15-1.50 (4H, m).

제조예 7

2(S)-피롤리디닐메톡시아민 다이염산염 (III-g)

제조예 1에 기재된 방법에 따라 (S)-1-(터트-부톡시카보닐)-2-피롤리딘메탄올 (1.50 g)을 출발물질로 하여, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂:n-헥산:아세톤 50:45:5)로 정제 후 (S)-1-(터트-부톡시카보닐)-2-(프탈이미드옥시메틸)피롤리딘을 수득하였다 (1.70 g, 66%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.86 (4H, m), 4.25-3.80 (3H, m), 3.21 (2H, m), 2.20-1.70 (4H, m), 1.30 (9H, s).

제조예 1에 기재된 방법에 따라 (S)-1-(터트-부톡시카보닐)-2-(프탈이미드옥시메틸)피롤리딘 (1.46 g)을 출발물질로 하여, (S)-1-(터트-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐메톡시-아민을 EtOAc로의 세척에 의한 증발 및 여과의 잔사로부터 수득하였고 (0.73 g, 80%) 정제 없이 사용하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.02 (2H, bb), 3.86 (1H, m), 3.60-3.30 (2H, m), 3.18 (2H, m), 1.76 (4H, m), 1.38 (9H, s).

제조예 1에 기재된 방법에 따라 (S)-1-(터트-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐메톡시아민 (730 mg)을 출발물질로 하여, (S)-2-피롤리디닐메톡시아민 다이염산염 (III-g)을 EtOH로의 세척에 의해 미정제물로부터 수득하였다 (600 mg, 90%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 11.12 (3H, bb), 9.83 (2H, bb), 4.26 (2H, m), 3.79 (1H, m), 3.14 (2H, m), 2.10-1.50 (4H, m).

제조예 8

3(RS)-피페리디닐옥시아민 다이염산염 (III-h)

제조예 2에 기재된 방법에 따라 (R,S) 3-하이드록시피페리딘 염산염 (1.00 g)을 출발물질로 하여, (R,S) 터트-부틸 3-하이드록시-1-피페리딘카르복시산염을 백색 고형물로 수득하였다 (1.50 g, 75%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.82 (1H, d), 3.72 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.34 (1H, m), 2.76 (1H, m), 2.60 (1H, m), 1.85-1.20 (4H, m), 1.37 (9H, s).

제조예 1에 기재된 방법에 따라 (R,S) 터트-부틸 3-하이드록시-1-피페리딘카르복시산염 (1.00 g)을 출발물질로 하여, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂:n-헥산:아세톤 3:6:1) 정제에 의해 (R,S) 터트-부톡시카보닐-3-프탈이미드옥시피페리딘을 수득하였다 (1.00 g, 70%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.87 (4H, m), 4.20 (1H, m), 3.80-3.00 (4H, m), 2.00-1.30 (4H, m), 1.35 (9H, s).

제조예 1에 기재된 방법에 따라 (R,S) 터트-부톡시카보닐-3-프탈이미드옥시피페리딘 (600 mg)을 출발물질로 하여, 1-터트-부톡시카보닐-3-(R,S)-피페리디닐옥시아민을 오일로 수득하였다 (335 mg, 90%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 5.87 (2H, bb), 4.35 (1H, m), 3.60-3.10 (4H, m), 1.90-1.20 (4H, m), 1.37 (9H, s).

제조예 1에 기재된 방법에 따라 1-터트-부톡시카보닐-3-(R,S)-피페리디닐옥시아민 (200 mg) 및 Et₂O 중의 2N HCl (1.5 mL)을 출발물질로 하여, 3-(R,S)-피페리디닐옥시아민 다이염산염 (III-h)을 회색이 되는 백색 고형물로 수득하였다 (138 mg, 100%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 11.07 (3H, bb), 9.55 (1H, bb), 8.83 (1H, bb), 4.45 (1H, m), 3.31 (2H, m), 2.96 (2H, m), 2.00-1.50 (4H, m).

제조예 9

3-(S)-(1-메틸)피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-i)

제조예 5에 기재된 방법에 따라 3-(R)-(1-메틸)피롤리디놀 (3.2 g)을 출발물질로 하여, 3-(R)-(1-메틸)피롤리디닐 메탄설폰산염을 밝은 황색 고형물로 수득하였다 (5.0 g, 73 %).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 5.18-5.08 (1H, m), 3.15 (3H, s), 2.80-2.55 (3H, m), 2.35-2.15 (5H, m), 1.95-1.80 (1H, m).

제조예 5에 기재된 방법에 따라 벤조페논 옥심 (5.9 g) 및 3-(R)-(1-메틸)피롤리디닐 메탄설폰산염 (5.0 g)을 출발물질로 하여 벤조페논 O-[3-(S)-(1-메틸)피롤리디닐]옥심을 백색 고형물로 수득하였다 (7.8 g, 정량 수율).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.50-7.20 (1OH, m), 4.87 (1H, m), 2.80-2.60 (3H, m), 2.40-2.15 (5H, m), 1.95-1.80 (1H, m).

제조예 5에 기재된 방법에 따라 벤조페논 O-[3-(S)-(1-메틸)피롤리디닐]옥심 (7.8 g)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 III-i을 회색이 도는 백색 고형물로 수득하였다 (3.8 g, 70%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 11.50-10.50 (4H, bb), 5.00-4.85 (1H, bb), 3.60-3.00 (7H, m), 2.40-2.00 (2H, m).

제조예 10

3-(R)-(1-메틸)피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-i)

제조예 5에 기재된 방법에 따라 3-(S)-(1-메틸)피롤리디놀 (3.2 g)을 출발물질로 하여, 3-(S)-(1-메틸)피롤리디닐 메탄설폰산염을 수득하였고 (5.0 g, 73%) 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.

제조예 5에 기재된 방법에 따라 3-(S)-(1-메틸)피롤리디닐 메탄설폰산염 (5.0 g)을 출발물질로 하여, 벤조페논 O-[3-(R)-(1-메틸)피롤리디닐]옥심을 백색 고형물로 수득하였고 (7.8 g, 정량 수율) 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.

제조예 5에 기재된 방법에 따라 벤조페논 O-[3-(R)-(1-메틸)피롤리디닐]옥심 (7.8 g)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 III-j를 백색 고형물로 수득하였다 (4.0 g, 74%).

제조예 11

5α-하이드록시안드로스탄-3,17-디온 (II-aa)

CH₂Cl₂ 중의 3β-하이드록시안드로스텐-4-17-원 (0.81 g)의 교반된 용액 (7.4 mL)에 0℃에서 CH₂Cl₂ 중의 mCPBA (0.77 mg) 용액 (13.6 mL)을 한 방울씩 첨가하였다. 0℃에서 0.5시간 및 실온에서 0.5시간 후, Na₂SO₃의 10% 수성 용액을 첨가하였다. 혼합물을 5% Na₂SO₃ 용액의 첨가로 중화시키고 CH₂Cl₂로 추출하였다 (3 x 100 mL). 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, n-헥산/CH₂Cl₂/아세톤 60/20/20) 3β-하이드록시-5α,6α-에폭시안드로스탄-17-원을 수득하였다 (0.64 g, 75%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.62 (1H, d), 3.52 (1H, m), 2.87 (1H, d), 2.44-0.56 (19H, m), 1.00 (3H, s), 0.72 (3H, s).

N2 하 THF 중의 LiAlH4 (0.247 mg)의 교반된 용액 (10.5 mL)에, THF 중의 3β-하이드록시-5α,6α-에폭시안드로스탄-17-원 (0.64 g)의 용액 (20 mL)을 한 방울씩 첨가하고 그 혼합물을 8시간 동안 환류 하에 교반하였다. 현탁액을 얼음 수조에서 냉각시킨 후 H2O (1 mL) 및 4 N NaOH (0.20 mL)를 조심스럽게 첨가하여 급냉각시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 이 여과 케이크를 THF로 세척하였다 (3 x 10 mL). 이 여과물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시키고 그 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, n-헥산/CH₂Cl₂/아세톤 40/30/30) 안드로스탄-3β,5α,17β-트라이올을 수득하였다 (0.48 g, 74%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.37 (1H, d), 4.19 (1H, d), 3.78 (1H, m), 3.62 (1H, s), 3.39 (1H, m), 1.87-0.80 (21H, m), 0.86 (3H, s), 0.59 (3H, s).

DMSO중의 안드로스탄-3β,5α,17β-트라이올 (0.48 g) 및 IBX (0.72 g)의 용액 (8 mL)을 -15℃에서 밤새 교반한 후 H₂O (40 mL)의 첨가에 의해 실온으로 냉각시켰다. 15분간 교반 후, 혼합물을 여과하고 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다 (3 x 40 mL). 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, n-헥산/CH₂Cl₂/아세톤 60/20/20) 표제 화합물 II-aa를 수득하였다 (0.36 g, 75%).

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.48 (1H, s), 2.72 (1H, d), 2.60-1.18 (2OH, m), 1.23 (3H, s), 0.86 (3H, s).

제조예 12

3,17-다이옥소안드로스탄-6α-일 질산염 (II-ab)

무수 아세트산 (2.53 mL) 및 65% HNO₃ (0.592 mL)의 냉각 용액에 0℃에서 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6α-올 (2.5 g)을 일부분 첨가하였다. 2시간 후 혼합물을 얼음 및 5% NaHCO₃ 용액을 조심스럽게 첨가하여 급냉각시키고 CH₂Cl₂ (3 x)로 세척하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6α-일 질산염을 백색 고형물로 수득하였다 (2.50 g, 89%).

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 4.94 (1H, m), 3.94-3.75 (8H, m), 2.24-0.74 (2OH, m), 0.98 (3H, s), 0.85 (3H, s).

아세톤 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6α-일 질산염 (2.50 g) 및 pTSA·H₂O (6.05 g)의 용액 (150 mL)을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액을 5% 수성 NaHCO₃의 첨가로 중화시키고, 아세톤을 증발시켰다. 수성 상을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (3 x 50 mL). 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, 사이클로헥산/아세톤/CH₂Cl₂ 70/15/15) 표제 화합물 II-ab를 백색 고형물로 수득하였다 (1.66 g, 75%).

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 5.09 (1H, ddd), 2.60-0.95 (17H, m), 1.25 (3H, s), 0.90 (3H, s).

제조예 13

6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac)

N2 하 0℃에서 냉각된 건조 THF 중의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드 (9.50 g)의 교반된 용액 (77 mL)에, 터트부톡사이드 칼륨 (2.91 g)을 첨가하였다. 10분간 교반 후, 건조 THF 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6-원 (2.60 g) 용액 (77 mL)을 실온에서 0.5시간 동안 한 방울씩 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 후, 이 혼합물을 5% NaH₂PO₄ 수성 용액의 첨가에 의해 급냉각시키고 Et₂O (2 x 6O mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 5% NaH₂PO₄ 수성 용액, 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, 사이클로헥산/EtOAc 85/15) 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-메틸렌안드로스탄을 수득하였다 (2.66 g, 97 %).

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 4.68 (1H, m), 4.36 (1H, m), 3.88-3.71 (8H, m), 2.27-0.78 (2OH, m), 0.74 (3H, s), 0.62 (3H, s).

아세톤 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-메틸렌안드로스탄 (1.05 g) 및 pTSA·H₂O (2.46 g)의 용액 (105 mL)을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 5% 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 중화시키고 아세톤으로 증발시켰다. 수성 현탁액을 CH₂Cl₂ (3 x)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 표제 화합물 II-ac를 87% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤, ppm from TMS): δ 4.85 (1H, m), 4.50 (1H, m), 2.63-1.02 (2OH, m), 0.92 (3H, s), 0.86 (3H, s).

제조예 14

6α-하이드록시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-ad)

건조 THF 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-메틸렌안드로스탄 (제조예 13, 2.89 g)의 교반된 용액 (29 mL)에 N2 하 0℃에서, THF 중의 1 M BH3-THF 복합체 (5.21 mL)를 첨가하였다. 첨가를 종료한 후, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. H₂O (2.3 mL)를 한 방울씩 조심스럽게 첨가하고 3 N NaOH (3 mL) 및 9.8 M H₂O₂ (0.91 mL)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, H₂O (20 mL)를 첨가하고 이 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 45/55) 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6β-하이드록시메틸안드로스탄을 수득하였다 (2.86 g, 95%).

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.94-3.75 (8H, m), 3.52 (2H, m), 3.36 (1H, t), 2.05-0.65 (21H, m), 0.84 (3H, s),0.81 (3H, s).

DMSO 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6β-하이드록시메틸-안드로스탄 (0.63 g) 용액 (6 mL)에, IBX (0.87 g)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H₂O (30 mL) 및 Et₂O (30 mL)를 첨가하여 급냉각시켰다. 15분간 교반 후, 혼합물을 여과하고 케이크를 Et₂O로 세척하였다. 이 층들을 분리하고 수성 상을 Et₂O (3 x)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 75/35) 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6β-포르밀안드로스탄을 수득하였다 (0.52 g, 83%).

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 9.92 (1H, d), 3.96-3.75 (8H, m), 2.32-0.68 (21H, m), 0.81 (3H, s), 0.77 (3H, s).

A mixture of MeOH 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6β-포르밀안드로스탄 (0.61 g), K₂CO₃ (0.90 g)의 혼합물 (57 mL)을 실온에서 밤새 교반하였다. 증발 후, 잔사를 H₂O (20 mL)로 처리하고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-포르밀안드로스탄 (0.57 g, 94%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 9.41 (1H, d), 3.95-3.72 (8H, m), 2.24-0.73 (21H, m), 0.90 (3H, s), 0.84 (3H, s).

다이옥산/H₂O 9/1 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-포르밀-안드로스탄 (0.52 g)의 교반된 현탁액 (25 mL)에, NaBH₄ (0.049 g)를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용액에 NaCl을 첨가하고 층들을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-하이드록시메틸-안드로스탄 (0.45 g, 86%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.94-3.75 (8H, m), 3.57-3.25 (3H, m), 1.98-0.60 (21H, m), 0.86 (3H, s), 0.83 (3H, s).

표제 화합물 II-ad를 6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-하이드록시메틸안드로스탄으로부터 85% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.50 (3H, m), 2.52-0.74 (21H, m), 1.11 (3H, s), 0.88 (3H, s).

제조예 15

6α-메톡시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-ae)

건조 THF 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-하이드록시메틸안드로스탄 (제조예 14, 0.80 g)의 교반된 용액 (11 mL)에 N2 하 0℃에서, NaH (60% 현탁액, 96 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, CH₃I (144 μL)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, H₂O (10 mL)를 첨가하고 이 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, n-헥산/아세톤 90/10) 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-메톡시메틸안드로스탄 (0.70 g, 84%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.92-3.70 (8H, m), 3.25 (1H, dd), 3.23 (3H, s), 3.14 (1H, dd), 1.97-0.59 (21H, m), 0.85 (3H, s), 0.82 (3H, s).

표제 화합물 II-ae를 6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-메톡시메틸안드로스탄으로부터 88% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.25 (3H, s), 3.24 (2H, m), 2.53-0.75 (21H, m), 1.11 (3H, s), 0.87 (3H, s).

제조예 16

6α-카르바모일안드로스탄-3,17-디온 (II-af)

6α-포르밀안드로스탄-3,17-디온을 6-메틸렌-안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-포르밀안드로스탄 (제조예 14)으로부터 85% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 6α-포르밀안드로스탄-3,17-디온을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 9.50 (1H, d), 2.56-0.82 (21H, m), 1.16 (3H, s), 0.88 (3H, s).

t-ButOH 중의 6α-포르밀안드로스탄-3,17-디온 (1.77 g)의 교반된 현탁액 (35 mL) 및 5% 수성 Na₂HPO₄ 용액 (21.5 mL)에, 1 N 수성 KMnO₄ (35 mL)를 첨가하였다. 실온에서 5분 후, 이 혼합물을 40% 수성 NaHSO₃ 용액을 첨가하여 급냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, H₂O로 세척하고 그 여과물을 동결-건조시켰다. 잔사를 H₂O (50 mL)로 녹이고 EtOAc (4 x 70 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 6α-카르복시안드로스탄-3,17-디온 (1.80 g, 96%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 11.99 (1H, bb), 2.46-0.73 (21H, m), 1.01 (3H, s), 0.79 (3H, s).

건조 톨루엔 중의 6α-카르복시안드로스탄-3,17-디온 (1.20 g)의 교반된 현탁액 (12 mL)에, SOCl₂ (1.2 mL)를 첨가하였다. 85℃에서 5.5시간 동안 교반한 후 이 용액을 0℃로 냉각시키고 THF 중의 2 M NH3 용액 (6 mL)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 이 혼합물을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂ 및 H₂O로 처리하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 10% K₂CO₃ 용액, 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, n-헥산/아세톤 50/50) 표제 화합물 II-af (720 mg, 60%)를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.27 (1H, bs), 6.78 (1H, bs), 2.50-0.72 (21H, m), 1.00 (3H, s), 0.80 (3H, s).

제조예 17

6α-메톡시카보닐안드로스탄-3,17-디온 (II-ag)

CH₂Cl₂ 중의 6α-카르복시안드로스탄-3,17-디온 (제조예 16, 680 mg)의 교반된 용액 (30 mL)에 0℃에서 MeOH (160 μL), DMAP (20 mg) 및 EDAC (800 mg)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, H₂O를 첨가하고 이 혼합물을 CH₂Cl₂ (2 x)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 10% H₂O, 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 60/40) 표제 화합물 II-ag (500 mg, 70 %)를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 3.59 (3H, s), 2.53-0.75 (21H, m), 1.02 (3H, s), 0.79 (3H, s).

제조예 18

6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-ah)

THF 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6-원 (1.10 g)의 교반된 용액 (22 mL)에 H₂O 중의 NH₂OH-HCl (0.33 g), Na₂HPO₄·12H₂O (1.71 g)의 용액 (7.2 mL)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, NaCl을 첨가하고 이 혼합물을 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여 건조 상태로 증발시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄 (1.08 g, 93%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.34 (1H, s), 3.88-3.71 (8H, m), 3.16 (1H, dd), 2.22-0.86 (19H, m), 0.74 (3H, s), 0.64 (3H, s).

표제 화합물 II-ah를 6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄으로부터 70% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, n-헥산/아세톤 70/30).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.61 (1H, s), 3.29 (1H, dd), 2.61-1.03 (19H, m), 0.88 (3H, s), 0.79 (3H, s).

제조예 19

6α-메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-ai)

건조 CH₂Cl₂ 중의 DABCO (0.55 g) 및 3,3:17,17-비스(에틸렌-다이옥시)-6α-하이드록시메틸안드로스탄 (제조예 14, 1.00 g)의 교반된 용액 (20 mL)에, N₂ 하 0℃에서, p-TSCl (0.703 g)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 이 혼합물을 여과하고 케이크를 CH₂Cl₂로 세척하였다. 병합된 유기 층을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여 건조 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 n-헥산/EtOAc (60/40)으로 저작하고 여과하였다. 40℃ 진공 하에서 건조시킨 후, 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-[4-메틸(벤젠설포닐옥시) 메틸] 안드로스탄 (1.11 g, 80%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 7.82 (2H, m), 7.49 (2H, m), 4.00-3.74 (1OH, m), 2.46 (3H, s), 1.97-0.57 (21H, m), 0.82 (3H, s), 0.80 (3H, s).

건조 DMSO 중의 NaBH4 (0.15 g)의 교반된 용액 (90 mL)에, N₂ 하에서, 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-[4-메틸(벤젠설포닐옥시) 메틸] 안드로스탄 (1.11 g)을 15분에 걸쳐 일 부분에 첨가하였다. 80℃에서 3시간 동안 교반 후, 이 혼합물을 H₂O (200 mL)를 조심스럽게 첨가하여 실온으로 급냉각시켰다. 이 현탁액을 Et2_O로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 이 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 90/10) 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-메틸안드로스탄 (0.70 g, 90%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.94-3.72 (8H, m), 1.98-0.53 (21H, m), 0.85 (3H, s), 0.83 (3H, s), 0.79 (3H, d).

표제 화합물 II-ai를 6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-메틸안드로스탄으로부터 94%로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 2.77-0.75 (21H, m), 1.18 (3H, s), 0.98 (3H, d), 0.90 (3H, s).

제조예 20

6α-포름아미도안드로스탄-3,17-디온 (II-ai)

n-PrOH 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄 (제조예 18, 0.88 g)의 교반된 용액 (26 mL)에, Na (2.0 g)를 20분에 걸쳐 작은 조각으로 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 MeOH를 조심스럽게 첨가하여 급냉각시켰다. 이 용액에 H₂O를 조심스럽게 첨가하고 유기용매를 증발시켰다. 이 혼합물을 CH₂Cl₂ (3 x)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여 건조 상태로 증발시켰다. 이 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH 90/10/1) 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-아미노-안드로스탄 (0.45 g, 53%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 3.87-3.70 (8H, m), 2.29 (1H, m), 1.98-0.50 (22H, m), 0.75 (3H, s), 0.74 (3H, s)

CHCl₃ 중의 2 M 포름산 용액 (0.67 mL)을 0℃에서 CHCl₃ 중의 DCC (106 mg) 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 이 혼합물을 추가로 5분간 교반한 후 피리딘 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-아미노안드로스탄 (100 mg)의 얼음-냉각된 용액 (0.70 mL)에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후에 이 혼합물을 얼음 수조에서 4시간 동안 교반하였다. 용매의 증발에 이어 Et₂O의 첨가를 수반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고 Et₂O로 세척하였다. 병합된 유기 추출물을 건조 상태로 증발시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-포름아미도안드로스탄 (100 mg, 95%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.98-7.43 (2H, m), 3.89-3.00 (9H, m), 1.93-0.50 (2OH, m), 0.81 (3H, s), 0.77 (3H, s).

표제 화합물 II-aj를 6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-포름아미도안드로스탄으로부터 96% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.02-7.56 (2H, m), 3.74 (1H, m), 2.54-0.70 (2OH, m), 1.04 (3H, s), 0.80 (3H, s).

제조예 21

6-다이플루오로메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ak)

DME (5.75 mL) 및 n-펜탄 (1.1 mL) 중의 다이에틸 다이플루오로메틸렌인산염 (0.67 μL)의 교반된 용액에 -78℃에서, 터트-부틸리튬 (2.75 mL)의 1.5 M 펜탄 용액을 아르곤 하에서 한 방울씩 첨가하였다. 동일한 온도에서 15분 후에, DME (4.5 mL) 및 n-펜탄 (1.25 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6-원 (0.50 g)을 한 방울씩 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분간 교반하고 실온으로 가온하였다. n-펜탄을 증류하여 제거하고 80℃에서 4시간 동안 가열한 후 이 혼합물을 H₂O로 급냉각시키고 CH₂Cl₂ (3 x)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, 사이클로헥산/Et₂O 70/30) 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-다이플루오로메틸렌-안드로스탄 (0.47g, 85%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.85 (8H, m), 2.52-0.80 (2OH, m), 0.83 (3H, s), 0.84 (3H, s).

표제 화합물 II-ak를 6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-다이플루오로메틸렌안드로스탄으로부터 99% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 2.85-0.95 (2OH, m), 1.12 (3H, s), 0.88 (3H, s).

제조예 22

6-(스피로사이클로프로판)안드로스탄-3,17-디온 (II-al)

건조 톨루엔 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-메틸렌-안드로스탄 (제조예 13, 200 mg)의 교반된 용액 (10 mL)에 N₂ 하에서, n-헥산 중의 1 M Et₂Zn (2.5 mL)을 첨가하였다. 60℃에서 가열 후, CH₂I₂ (0.42 mL)를 15분에 걸쳐 일부분에 첨가하였다. 26시간 후 이 혼합물을 냉각시키고 1 N HCl을 조심스럽게 첨가하여 급냉각시켰다. 현탁액을 Et₂O로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 5% 수성 NaHCO₃ 용액, 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 아세톤 (20 mL)에 용해시키고 및 pTSA·H₂O (39 mg)을 첨가하고 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 5% 수성 NaHCO₃을 첨가하여 중화시키고 아세톤을 증발시켰다. 수성 현탁액을 EtOAc로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, n-헥산/CH₂Cl₂/Et0Ac 90/5/5) 표제 화합물 II-al (78 mg, 48%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS: δ 2.51-0.83 (2OH, m), 1.17 (3H, s), 0.88 (3H, s), 0.60 (1H, m), 0.41 (1H, m), 0.34 (1H, m),-0.08 (1H, m).

제조예 23

6α-에티닐안드로스탄-3,17-디온 (II-am)

건조 THF 중의 (클로로메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드 (1.20 g)의 교반된 용액 (20 mL)에 아르곤 하 -78℃에서, n-헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 (1.5 mL)을 한 방울씩 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 건조 THF 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-포르밀안드로스탄 (제조예 14, 0.28 g)의 용액 (7 mL)을 한 방울씩 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물을 식염수를 첨가하여 급냉각시키고 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 건조 THF (20 mL)에 용해시키고 -78℃에서 교반하였다. 그 결과 용액에 n-헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 (2.24 mL)을 아르곤 하에서 한 방울씩 첨가하였다. 실온에서 1시간 후 이 혼합물을 식염수를 첨가하여 냉각시키고 Et₂O (3 x)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜, 이후의 정제 없이 다음 단계에서 사용되기에 충분히 순수한, 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-에티닐안드로스탄 (160 mg, 46%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.85 (8H, m), 2.46 (1H, d), 2.30-0.67 (21H, m), 0.82 (3H, s), 0.86 (3H, s).

표제 화합물 II-am을 6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-에티닐안드로스탄으로부터 46% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, 사이클로헥산/CH₂Cl₂/아세톤 80/10/10).

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 2.69-0.78 (22H, m), 1.12 (3H, s), 0.87 (3H, s).

제조예 24

6α-(2-하이드록시에틸)안드로스탄-3,17-디온 (II-an)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-비닐안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-메틸렌안드로스탄 (제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-포르밀안드로스탄 (제조예 14)으로부터 70% 수율로 제조하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 88/12).

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 5.47 (1H, m), 4.91 (2H, m), 3.94-3.73 (8H, m), 2.00-0.67 (21H, m), 0.88 (3H, s), 0.83 (3H, s).

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-(2-하이드록시에틸)안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-하이드록시메틸-안드로스탄 (제조예 14)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-비닐안드로스탄으로부터 96% 수율로 제조하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, n-헥산/아세톤 80/20).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.25 (1H, t), 3.86-3.70 (8H, m), 3.35 (2H, m), 1.91-0.42 (23H, m), 0.75 (3H, s), 0.74 (3H, s).

표제 화합물 II-an을 6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-(2-하이드록시에틸)안드로스탄으로부터 100% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.32 (1H, t), 3.39 (2H, m), 2.46-0.54 (23H, m), 0.98 (3H, s), 0.79 (3H, s).

제조예 25

6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-ao)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6(E)-하이드록시이미노안드로스탄 (제조예 18)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6-원 (1.00 g)으로부터 90% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여 건조 상태로 증발시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄 (1.04 g, 97%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.94-3.76 (8H, m), 3.73 (3H, s), 3.22 (1H, dd), 2.29-0.95 (19H, m), 0.82 (3H, s), 0.75 (3H, s).

표제 화합물 II-ao를 6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄으로부터 70% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.78 (3H, s), 3.37 (1H, dd), 2.68-1.14 (19H, m), 1.01 (3H, s), 0.98 (3H, s).

제조예 26

5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ap)

CH₂Cl₂ 중의 3β-하이드록시안드로스텐-5-17-원 (0.81 g)의 냉각된 교반 용액 (7.4 mL)에 0℃에서, CH₂Cl₂ 중의 mCPBA (0.77 mg) 용액 (14 mL)을 한 방울씩 첨가하였다. 0℃에서 0.5시간 및 실온에서 0.5시간 후, 10% Na₂SO₃ 수성 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 5% 수성 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 중화시키고 CH₂Cl₂ (3 x 100 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 백색 형태로 5α,6α-에폭시안드로스탄-17-원 및 5β,6β-에폭시안드로스탄-17-원을 수득하였다 (1/1 혼합물; 1.24 g, 97%).

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): 3β-하이드록시-5α,6α-에폭시안드로스탄-17-원 δ 3.26 (1H, d), 2.96 (1H, d), 2.70-1.12 (18H, m), 1.36 (3H, s), 0.83 (3H, s); 3β-하이드록시-5β,6β-에폭시안드로스탄-17-원: δ 2.98 (1H, d), 2.93 (1H, d), 2.71-1.13 (18H, m), 1.06 (3H, s), 0.84 (3H, s).

아세톤 중의 3β-하이드록시-5α,6α-에폭시안드로스탄-17-원 및 3β-하이드록시-5β,6β-에폭시안드로스탄-17-원 (2.10 g, 6.90 mmol)의 1/1 혼합물 용액 (38 mL)에, 40℃ 이하의 온도를 유지하면서 존스 시약 (Jones reagent)(8.35 mL)을 한 방울씩 첨가하였다. 반응 종결 5분 후, i-PrOH (10 mL)를 첨가하고, 추가 10분 후, 현탁액을 여과하고 여과물을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 H₂O (300 mL)로 처리하고 EtOAc (3 x 1OO mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O (100 mL), 5% 수성 NaHCO₃ 용액 (100 mL), H₂O (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 백색 고형물로 5α-하이드록시안드로스탄-3,6,17-트라이원 (1.65 g, 75%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 5.00 (1H, s), 2.85 (2H, m), 2.45-1.25 (17H, m), 1.06 (3H, s), 0.88 (3H, s).

2-메틸-2-에틸-1,3-다이옥소란 중의 5α-하이드록시안드로스탄-3,6,17-트라이원 (2.23 g) 및 pTSA·H₂O (80 mg)의 용액 (29 mL)을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 용액을 5% 수성 Na₂HPO₄를 첨가하여 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, 사이클로헥산/아세톤/CH₂Cl₂ 80/10/10) 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시안드로스탄-6-원 (1.56 g, 55%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS: δ 4.36 (1H, s), 4.07-3.74 (8H, m), 2.64 (1H, m), 2.10-1.17 (18H, m), 0.82 (3H, s), 0.78 (3H, s).

건조 THF 중의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드 (14.1 g)의 냉각된 교반 현택액 (240 mL)에 N₂ 하 0℃에서, 터트부톡사이드 칼륨 (4.31 g)을 첨가하였다. 10분간 교반 후, 건조 THF 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시안드로스탄-6-원 (4.00 g)의 용액 (77 mL)을 실온에서 0.5시간에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 혼합물을 5% NaH₂PO₄ 수성 용액을 첨가하여 급냉각시키고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 5% NaH₂PO₄ 수성 용액, 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, n-헥산/CH₂Cl₂/아세톤 80/10/10) 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄 (2.40 g, 60 %)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.71 (1H, bs), 4.51 (1H, bs), 4.12 (1H, s), 3.95-3.65 (8H, m), 2.10-1.10 (18H, m), 0.72 (3H, s), 0.70 (3H, s).

표제 화합물 II-ap를 6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄으로부터 85% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, n-헥산/ AcOEt 60/40).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.91 (1H, s), 4.81 (1H, bs), 4.58 (1H, bs), 2.82 (1H, d), 2.42-1.10 (17H, m), 0.94 (3H, s), 0.77 (3H, s).

제조예 27

5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-aq)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄을 6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-ah, 제조예 18)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시안드로스탄-6-원 (제조예 26)으로부터 85% 수율로 제조하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, 사이클로헥산/아세톤/CH₂Cl₂ 70/15/15).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS: δ 10.45 (1H, s), 4.33 (1H, s), 3.96-3.69 (8H, m), 2.96 (1H, dd), 2.02-1.08 (18H, m), 0.74 (3H, s), 0.71 (3H, s).

표제 화합물 II-aq를 6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄으로부터 80% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, n-헥산/아세톤/CH₂Cl₂ 60/20/20).

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS: δ 10.72 (1H, s), 5.35 (1H, s), 3.12 (1H, dd), 2.85-1.09 (18H, m), 0.94 (3H, s), 0.78 (3H, s).

제조예 28

5α-하이드록시-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-ar)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄을 6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-ah,제조예 18)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시안드로스탄-6-원 (제조예 26)으로부터 85% 수율로 제조하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, 사이클로헥산/아세톤/CH₂Cl₂ 70/15/15).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.42 (1H, s), 3.95-3.75 (8H, m), 3.70 (3H, s), 2.87 (1H, dd), 2.00-1.10 (18H, m), 0.74 (3H, s), 0.72 (3H, s).

표제 화합물 II-ar을 6-메틸렌-안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄으로부터 80% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, n-헥산/아세톤/CH₂Cl₂ 60/20/20).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 5.46 (1H, s), 3.75 (3H, s), 3.20-2.93 (1H, dd), 2.86-2.75 (1H, d), 2.30-1.10 (17H, m), 0.96 (3H, s), 0.77 (3H, s).

제조예 29

안드로스탄-3,7,17-트라이원 (II-as)

EtOH 중의 3β-아세톡시안드로스텐-5-7,17-디온 (7.97 g) 및 10% Pd/C (0.80 g)의 혼합물 (0.5 L)을 대기압 H₂ 하에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트로 여과하고 그 여과물을 건조 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 Et₂O로 결정화하여 3β-아세톡시안드로스탄-7,17-디온 (4.75 g, 60%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 4.57 (1H, m), 2.66-0.96 (2OH, m), 1.96 (3H, s), 1.05 (3H, s), 0.77 (3H, s).

MeOH 중의 3β-아세톡시안드로스탄-7,17-디온의 용액 (156 mL)에, 5 N NaOH (54 mL)를 첨가하였다. 실온에서 10분간 교반한 후 이 용액을 증발시키고 잔사를 CH₂Cl₂ (2 x)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여 건조 상태로 증발시켜 3β-하이드록시안드로스탄-7,17-디온 (1.70 g, 95%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 4.56 (1H, d), 3.35 (1H, m), 2.66-0.87 (2OH, m), 1.02 (3H, s), 0.76 (3H, s).

CH2Cl2 중의 3β-하이드록시안드로스탄-7,17-디온 (1.60 g), TPAP (0.09 mg), NMNO (1.43 g)의 교반된 용액 (100 mL)에 N₂ 하에서, 분자 체 타입 4Å 분말 (2.6 g)을 첨가하였다. 0.5시간 후 이 혼합물을 여과하고 여과물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, CH₂Cl₂) 표제 화합물 II-as (1.29 g, 81%)를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 2.82-1.12 (2OH, m), 1.39 (3H, s), 0.88 (3H, s).

제조예 30

7-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-at)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-7-원을 EtOH 대신에 EtOAc를 이용하여 3β-아세톡시안드로스탄-7,17-디온 (제조예 29)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5-안드로스텐-7-원으로부터 82% 수율로 제조하였다. 미정제 생성물 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 6/4).

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS: δ 3.96-3.75 (8H, m), 2.54-1.10 (2OH, m), 1.13 (3H, s), 0.83 (3H, s).

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-(E)-하이드록시이미노안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄 (제조예 18)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-7-원으로부터 95% 수율로 제조하였다. 미정제 생성물 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 9/1).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS: δ 10.17 (1H, s), 3.88-3.70 (8H, m), 2.89 (1H, m), 2.23-0.71 (19H, m), 0.90 (3H, s), 0.77 (3H, s).

표제 화합물 II-at를 6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-(E)-하이드록시이미노안드로스탄으로부터 50% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 6/4).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS: δ 10.37 (1H, s), 2.99 (1H, m), 2.58-0.67 (19H, m), 1.12 (3H, s), 0.82 (3H, s).

제조예 31

7-(E)-메톡시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-au)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-(E)-메톡시이미노안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄 (제조예 18)의 제조를 위해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-7-원으로부터 90% 수율로 제조하였다. 미정제 생성물 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 9/1).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS: δ 3.88-3.70 (8H, m), 3.69 (3H, s), 2.79 (1H, m), 2.28-0.72 (19H, m), 0.89 (3H, s), 0.77 (3H, s).

표제 화합물 II-au를 6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-(E)-메톡시이미노안드로스탄으로부터 55% 수율로 제조하였다. 미정제 생성물 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 6/4).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS: δ 3.72 (3H, s), 2.89 (1H, m), 2.63-0.93 (19H, m), 1.12 (3H, s), 0.82 (3H, s).

제조예 32

7-(E)-알릴옥시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-av)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-(E)-알릴옥시이미노안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄 (제조예 18)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-7-원으로부터 86% 수율로 제조하였다. 미정제 생성물 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 6/4). 1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 5.98 (1H, m), 5.23 (1H, m), 5.12 (1H, m), 4.48 (2H, ddd), 3.97-3.88 (8H, m), 2.98 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.24 (1H, t), 2.00-1.00 (16H, m), 1.00 (3H, s), 0.95 (1H, m), 0.85 (3H, s).

표제 화합물 II-av를 6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-(E)-알릴옥시이미노안드로스탄으로부터 76% 수율로 제조하였다. 미정제 생성물 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 8/2).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 5.98 (1H, m), 5.24 (1H, m), 5.14 (1H, m), 4.48 (2H, m), 2.40-1.10 (2OH, m), 1.00 (3H, s), 0.81 (3H, s).

제조예 33

7-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-aw)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-메틸렌안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-메틸렌안드로스탄 (제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-7-원으로부터 85% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 4.67 (1H, m), 4.60 (1H, m), 3.86 (8H, m), 2.20-1.10 (2OH, m), 0.97 (3H, s), 0.86 (3H, s).

표제 화합물 II-aw를 6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-메틸렌안드로스탄으로부터 87% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.70 (1H, m), 4.62 (1H, m), 2.20-1.10 (2OH, m), 1.00 (3H, s), 0.88 (3H, s).

제조예 34

7α-하이드록시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-av), 및 7β-하이드록시메틸-안드로스탄-3,17-디온 (II-aw)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-하이드록시메틸안드로스탄 및 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7β-하이드록시메틸안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-하이드록시-메틸안드로스탄 (제조예 14)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-메틸렌안드로스탄 (제조예 33, 2.9g)으로부터 각각 10% 및 70% 수율로 제조하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 60/40).

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-하이드록시메틸안드로스탄 1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.85-3.75 (8H, m), 3.67 (2H, m), 3.34 (1H, t), 2.00-0.90 (21H, m), 0.87 (3H, s), 0.81 (3H, s) 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7β-하이드록시메틸안드로스탄 1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.90-3.75 (8H, m), 3.58 (2H, m), 3.31 (1H, t), 2.00-1.10 (21H, m), 0.84 (3H, s), 0.81 (3H, s).

7α-하이드록시메틸안드로스탄-3,17-디온 II-av를 6-메틸렌-안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-하이드록시메틸안드로스탄으로부터 85% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.71 (2H, m), 3.30 (1H, t), 2.50-1.25 (21H, m), 1.12 (3H, s), 0.85 (3H, s).

7β-하이드록시메틸안드로스탄-3,17-디온 II-aw를 6-메틸렌-안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7β-하이드록시메틸안드로스탄으로부터 85% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.70-3.60 (2H, m), 3.54 (1H, t), 2.50-0.90 (21H, m), 1.06 (3H, s), 0.86 (3H, s).

제조예 35

7α-하이드록시안드로스탄-3,17-디온 (II-ax)

건조 THF 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-7-원 (제조예 30, 762 mg)의 교반된 용액 (21 mL)에 N₂ 하 -78℃에서, THF 중의 1 M 리튬 셀렉트라이드 (2.34 mL)를 첨가하였다. 반응을 종결한 후, 이 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. H₂O (7.8 mL)를 조심스럽게 한 방울씩 첨가하고 이어서 6 N NaOH (18.7 mL) 및 9.8 M H₂O₂ (3.0 mL)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 식염수 (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂ (2 x 20 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 60/40) 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-하이드록시안드로스탄 (578.6 mg, 75%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.16 (1H, d), 3.85-3.65 (8H, m), 3.59 (1H, m), 2.00-1.00 (2OH, m), 0.72 (6H, s).

표제 화합물 II-ax를 6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-하이드록시안드로스탄으로부터 86% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.32 (1H, bb), 3.75 (1H, m), 2.40-1.00 (2OH, m), 0.96 (3H, s), 0.78 (3H, s).

제조예 36

7α-메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-av)

건조 CH₂Cl₂ 중의 DABCO (70 mg) 용액 (3 mL)에 0℃에서 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-하이드록시메틸안드로스탄 (제조예 34, 90 mg)을 첨가하고, 이어서 4-톨루엔설포닐 클로라이드 (90 mg)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 침전물을 여과하고, CH₂Cl₂로 세척하였다. 여과물을 건조 상태로 증발시키고 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, 사이클로-헥산/AcOEt 80/20) 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-[4-메틸(벤젠설포닐옥시) 메틸] 안드로스탄 (86 mg, 70%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.78 (2H, m), 7.49 (2H, m), 4.12 (1H, dd), 3.99 (1H, dd), 3.87-3.67 (8H, m), 2.42 (3H, s), 1.90-1.00 (21H, m), 0.73 (3H, s), 0.69 (3H, s).

DMSO 중의 NaBH₄ (30 mg) 용액 (6 mL)에 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-[4-메틸(벤젠설포닐옥시)메틸] 안드로스탄 (70 mg을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. H₂O를 첨가하고 이 혼합물을 Et₂O (2 x)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, 사이클로헥산/Et₂O 75/25) 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-메틸안드로스탄 (34 mg, 70%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.85-3.75 (8H, m), 2.00-1.00 (21H, m), 0.92 (3H, d), 0.83 (3H, s), 0.80 (3H, s).

7α-메틸안드로스탄-3,17-디온 II-ay를 6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-메틸안드로스탄으로부터 90% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 2.50-1.17 (21H, m), 1.10 (3H, s), 0.97 (3H, d), 0.87 (3H, s).

제조예 37

7β-메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-az)

CH₂Cl₂ 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-메틸렌안드로스탄 (제조예 33, 520 mg) 및 (1,5-사이클로옥타디엔)(피리딘)(트라이사이클로 헥실-포스핀)이리듐(I)헥사플루오로-인산염 (돌능금나무 촉매) (75 mg)의 혼합물 (52 mL)을 대기압, H₂ 하에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 85/15) 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7β-메틸안드로스탄 (287.5 mg, 55%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.80-3.60 (8H, m), 2.00-1.00 (2OH, m), 0.97 (3H, d), 0.89 (3H, s), 0.80 (3H, s), 0.73 (1H, m).

표제 화합물 II-az를 6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7β-메틸안드로스탄으로부터 90% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 2.50-1.10 (2OH, m), 1.07 (3H, d), 1.06 (3H, s), 0.89 (1H, m), 0.88 (3H, s).

제조예 38

7-(스피로사이클로프로판)안드로스탄-3,17-디온 (II-ba)

표제 화합물 II-ba를 6-(스피로사이클로-프로판)안드로스탄-3,17-디온 (II-al, 제조예 22)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-메틸렌안드로스탄 (제조예 35)으로부터 45% 수율로 제조하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, n-헥산/EtOAc/아세톤 10/1/1).

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS: δ 2.52-0.84 (2OH, m), 1.16 (3H, s), 0.87 (3H, s), 0.60 (1H, m), 0.42 (1H, m), 0.35 (1H, m),-0.09 (1H, m).

제조예 39

7α-포름아미도메틸안드로스탄-6, 17-디온 (II-bb)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-아미노안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-아미노안드로스탄 (제조예 20)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-(E)-하이드록시이미노안드로스탄 (제조예 30, 1.61 g)으로부터 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 90/10/1) 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-아미노안드로스탄 및 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7β-아미노안드로스탄 (1.19 g, 35/65 혼합물)의 혼합물을 수득하였다.

CH₂Cl₂ 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-아미노안드로스탄 및 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7β-아미노-안드로스탄 (1.17 g)의 35/65 혼합물의 교반된 용액 (35 mL)에 N₂ 하 0℃에서 Et₃N (1.67 mL) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐 클로라이드 (1.39 g)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 물을 첨가하고 이 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상을 5% NaHCO₃로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂; n-헥산/EtOAc 70/30) [3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-안드로스탄-7α-일]카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (505 mg, 28%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.90 (2H, m), 7.71 (2H, m), 7.54 (1H, m), 7.43-7.22 (4H, m), 4.50-4.10 (3H, m), 3.90-3.80 (8H, m), 3.66 (1H, m), 1.90-0.80 (19H, m), 0.77 (6H, s), 0.70-0.65 (1H, m).

건조 THF 중의 [3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-7α-일]카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (464 mg)의 교반된 용액 (29 mL)에 0℃에서, THF 중의 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.13 mL)를 첨가하였다. 첨가를 종결한 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 용액을 소량의 부피로 농축하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/26% NH4OH 92/8/0.8) 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-아미노-메틸안드로스탄 (247 mg, 84 %)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 3.82-3.65 (8H, m), 2.81 (1H, m), 1.90-1.00 (22H, m), 0.77 (3H, s), 0.75 (3H, s).

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-포름아미도안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-포름아미도안드로스탄 (제조예 20)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-아미노메틸안드로스탄으로부터 92% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.10 (1H, m), 7.98 (1H, m), 4.05 (1H, m), 3.89-3.20 (8H, m), 1.93-0.50 (2OH, m), 0.80 (3H, s), 0.78 (3H, s)

표제 화합물 II-bb를 6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-포름아미도 안드로스탄으로부터 97% 수율로 제조하였다. 미정제 생성물 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, n-헥산/아세톤 70/30).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.10 (1H, m), 7.98 (1H, m), 4.05 (1H, m), 2.50-0.70 (2OH, m), 1.02 (3H, s), 0.80 (3H, s).

제조예 40

7α-메톡시카보닐안드로스탄-3,17-디온 (II-bc)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-하이드록시메틸안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-메틸렌안드로스탄 (제조예 33, 2.89 g)을 출발물질로 하여 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-하이드록시메틸안드로스탄 (제조예 14)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 수득하였다 (2.86 g, 95%). 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 45/55).

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.90-3.70 (8H, m), 3.50 (2H, m), 3.35 (1H, t), 2.05-0.66 (21H, m), 0.83 (3H, s), 0.80 (3H, s).

DMSO 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-하이드록시메틸-안드로스탄 (2.86 g) 용액 (30 mL)에, IBX (3.95 g)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H₂O (150 mL) 및 Et₂O (150 mL)을 첨가하여 냉각시켰다. 15분간의 교반 후, 이 혼합물을 여과하고 케이크를 Et₂O로 세척하였다. 층들을 분리하고 수성 상을 Et₂O (3 x)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 75/35) 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-포르밀안드로스탄 (2.36 g, 83%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 9.96 (1H, d), 3.95-3.75 (8H, m), 2.50 (1H, m), 2.30-0.69 (2OH, m), 0.89 (3H, s), 0.84 (3H, s).

7α-포르밀안드로스탄-3,17-디온을 6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-포르밀안드로스탄 (2.36 g)으로부터 85% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 9.95 (1H, d), 2.57-0.80 (21H, m), 0.95 (3H, s), 0.80 (3H, s).

t-ButOH (35 mL) 및 5% 수성 Na₂HPO₄ 용액 (21.5 mL) 중의 7α-포르밀안드로스탄-3,17-디온 (1.77 g)의 교반된 용액에, 1 N 수성 KMnO₄ (35 mL)을 첨가하였다. 실온에서 5분 후, 이 혼합물을 40% 수성 NaHSO₃ 용액을 첨가하여 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, H₂O로 세척하고 여과물을 동결-건조하였다. 잔사를 H₂O (50 mL)에 녹이고 EtOAc (4 x 70 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 7α-카르복시안드로스탄-3,17-디온 (1.80 g, 96%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 12.00 (1H, bb), 2.65 (1H, m), 2.45-0.70 (2OH, m), 1.00 (3H, s), 0.79 (3H, s).

CH₂Cl₂ 중의 7α-카르복시안드로스탄-3,17-디온 (680 mg)의 교반된 용액 (30 mL)에 0℃에서, MeOH (160 μL), DMAP (20 mg) 및 EDAC (800 mg)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, H₂O를 첨가하고 이 혼합물을 CH₂Cl₂ (2 x)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O, 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 60/40) 표제 화합물 II-bc (500 mg, 70%)를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 3.63 (3H, s), 2.85 (1H, m), 2.50-0.75 (2OH, m), 1.12 (3H, s), 0.86 (3H, s).

제조예 41

6-(E)-하이드록시이미노-7α-하이드록시안드로스탄-3,17-디온 (II-bd)

건조 THF 중의 클로로트라이메틸실란 (3.7 mL) 및 LDA (15.6 mL, THF 중의 1.5 M)의 용액 (15 mL)을 -78℃, 질소 하에서, 30분간, THF 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시) 안드로스탄-6-원 (1.43 g)의 용액 (15 mL)에 -78℃에서 첨가하였다. 2시간 후 TEA (7.3 mL)를 -20℃에서 첨가하고, 이어서, 30분 후, 고형 NaHCO₃를 첨가하였다. EtOAc (3 x)로의 추출 후, 병합된 유기 추출물을 식염수 (3 x)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, 사이클로헥산/EtOAc 90/10) 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-트라이메틸실릴옥시안드로스텐-6 (1.35 g, 80%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 4.67 (1H, m), 3.94-3.76 (8H, m), 2.31 (1H, m), 2.00-0.90 (17H, m), 0.86 (3H, s), 0.83 (3H, s), 0.17 (9H, s).

CH₂Cl₂ 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-트라이메틸실릴옥시-안드로스텐-6 (940 mg)의 교반된 용액 (50 mL)에, -15℃에서 고형 NaHCO₃ (683 mg)를 첨가하고 이어서 mCPBA (550 mg, 70%)를 첨가하였다. 1시간 후 TBAF (2.56 g)를 첨가한 후 실온으로 가온하였다. 1시간 후 이 혼합물을 식염수를 첨가하여 급냉각시킨 후 CH₂Cl₂로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 60/40) 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-하이드록시안드로스탄-6-원 (660 mg, 80%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 5.63 (1H, d), 3.90-3.70 (8H, m), 3.53 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.00-1.00 (17H, m), 0.74 (3H, s), 0.62 (3H, s).

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-(E)-하이드록시이미노-7α-하이드록시안드로스탄을 6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-ah, 제조예 18)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-하이드록시안드로스탄-6-원 (660 mg)으로부터 수득하였다 (628 mg, 92%). 미정제 생성물을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.42 (1H, s), 4.90 (1H, d), 4.80 (1H, m), 3.90-3.75 (8H, m), 2.75 (1H, m), 1.90-1.00 (17H, m), 0.73 (3H, s), 0.61 (3H, s).

표제 화합물 II-bd를 6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-(E)-하이드록시이미노-7α-하이드록시안드로스탄-6-원 (628 mg)으로부터 제조하였다 (500 mg, 60%). 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, n-헥산/아세톤/CH₂Cl₂ 40/30/30).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.76 (1H, s), 5.14 (1H, d), 5.02 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.70-1.10 (17H, m), 0.85 (3H, s), 0.78 (3H, s).

제조예 42

6α-하이드록시메틸안드로스탄-3,7,17-트라이원 (II-be)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-트라이메틸실릴옥시안드로스텐-6을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-트라이메틸실릴옥시안드로스텐-6 (제조예 41)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-7-원 (1.86 g)으로부터 제조하였다 (1.82 g, 84 %). 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 92/8).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.35 (1H, m), 3.90-3.70 (8H, m), 2.20-2.05 (1H, m), 1.90-0.90 (17H, m), 0.79 (3H, s), 0.69 (3H, s), 0.15 (9H, s).

DCM 중의 2,6-다이페닐페놀 (3.80 g) 용액 (50 mL)에, 트라이메틸알루미늄 (4 mL, 헥산 중의 2 M)을 첨가하였다. 1시간 후 이 혼합물을 0℃로 가온하고 DCM 중의 트라이옥산 (231 mg) 용액 (1 mL)을 첨가하였다. 1시간 후 이 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 DCM 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-트라이메틸실릴옥시안드로스텐-6 (1.21 g) 용액 (15 mL)을 첨가한 후, -20℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NaHCO₃ 포화 용액을 첨가하여 급냉각시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고 DCM으로 세척하였다. 이 여과물을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 소량의 부피로 증발시켰다. TBAF (2.8 mL, THF 중의 1 M)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 올리브-그린 용액을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 30/70) 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7-원 (783 mg, 72%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.05 (1H, t), 3.90-3.70 (8H, m), 3.50 (2H, m), 2.45-2.28 (2H, m), 2.10-1.95 (1H, m), 1.90-1.10 (16H, m), 1.05 (3H, s), 0.75 (3H, s).

표제 화합물 II-be를 6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 13)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7-원 (780 mg)으로부터 제조하였다 (570 mg, 92%). 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.25 (1H, t), 3.55 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.90-1.10 (16H, m), 0.95 (3H, s), 0.80 (3H, s).

제조예 43

3β-[(R,S)-(I-터트-부톡시카보닐피페리딘-3-일)카보닐옥시]안드로스탄-6,17-디온 (II-bf)

DMSO 중의 3β-터트-부틸다이메틸실릴옥시안드로스탄-6α,17β-다이올 (유럽 특허 제0825197호 A2, 6.21 g)의 교반된 용액 (160 mL)에, IBX (16.45 g)를 실온에서 첨가하였다. 1.5시간 후 이 혼합물을 H₂O (300 mL)의 첨가로 실온에서 급냉각시켰다. 15분 후 이 혼합물을 여과하고 케이크를 H₂O로 세척하였다. 케이크를 Et₂O (4 x)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 3β-터트-부틸다이메틸-실릴옥시안드로스탄-6,17-디온 (0.36 g, 75%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS: δ 3.54 (1H, m), 2.47-1.08 (2OH, m), 0.84 (9H, s), 0.77 (3H, s), 0.66 (1H, s), 0.01 (6H, s).

To a stirred suspension of EtOH 중의 3β-터트-부틸다이메틸실릴옥시안드로스탄-6,17-디온 (2.00 g)의 교반된 현탁액 (20 mL)에, 37% HCl (40 μL)을 첨가하였다. 3시간 후 이 용액을 pH 7로 5% 수성 NaHCO₃를 이용하여 급냉각시켰다. 유기용매를 증발시키고 수성 상을 CH₂Cl₂ (4 x 350 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 포화 수성 NH4Cl, 식염수, H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, 사이클로헥산/EtOAc 90/10) 3β-하이드록시안드로스탄-6,17-디온 (1.25 g, 86%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.56 (1H, d), 3.31 (1H, m), 2.45-1.15 (2OH, m), 0.77 (3H, s), 0.65 (3H, s).

THF (1.9 mL) 및 H₂O (100 μL) 중의 3β-하이드록시안드로스탄-6,17-디온 (60.15 mg), EDAC (75.7 mg), 1-(터트-부톡시카보닐)-3-피페리딘카르복실산 (50.7 mg), DMAP (1.2 mg)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 THF로 희석하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, 사이클로헥산/EtOAc 10/90) 표제 화합물 II-bf (49 mg, 50%)를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 4.62 (1H, m), 3.50-1.20 (29H, m), 1.35 (9H, s), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s).

제조예 44

3β-(N-(터트-부톡시카보닐)피페리딘-4-일카보닐옥시)안드로스탄-6,17-디온 (II-bg)

제조예 43에 기재된 방법에 의해 3β-하이드록시안드로스탄-6,17-디온 및 1-(터트-부톡시카보닐)-4-피페리딘카르복실산으로부터 62% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.65 (1H, m), 3.60-1.20 (29H, m), 1.35 (9H, s), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s).

제조예 45

3β-(N-(터트-부톡시카보닐)아제티딘-3-일카보닐옥시)안드로스탄-6,17-디온 (II-bh)

제조예 43에 기재된 방법에 의해 3β-하이드록시안드로스탄-6,17-디온 및 1-(터트-부톡시카보닐)-3-아제티딘카르복실산으로부터 65% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.66 (1H, m), 4.50-1.00 (29H, m), 1.35 (9H, s), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s).

제조예 46

3β-(N-(터트-부톡시카보닐)피롤리딘-3R,S-일카보닐옥시)안드로스탄-6,17-디온 (II-bi)

제조예 43에 기재된 방법에 의해 3β-하이드록시안드로스탄-6,17-디온 및 3R,S-[1-(터트-부톡시카르보닐)]피롤리딘카르복실산으로부터 75% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.59 (1H, m), 3.45-2.85 (5H, m), 2.40-1.10 (22H, m), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s).

제조예 47

3β-(N-(터트-부톡시카보닐)몰포린-2(R,S)-l카보닐옥시)안드로스탄-6,17-디온 (II-bi)

제조예 43에 기재된 방법에 의해 3β-하이드록시안드로스탄-6,17-디온 및 R,S N-(터트-부톡시카보닐)몰포린-2-일 카르복실산으로부터 77% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.66 (1H, m), 4.15-2.50 (7H, m), 2.50-1.10 (2OH, m), 1.35 (9H, s), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s).

제조예 48

3β-(N,N'-비스(터트-부톡시카보닐)피페라진-2(R,S)-일카보닐옥시) 안드로스탄-6,17-디온 (II-bk)

제조예 43에 기재된 방법에 의해 3β-하이드록시안드로스탄-6,17-디온 and R,S N,N'-비스(터트-부톡시카보닐)피페라진-2-일카르복실산으로부터 85% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.72 (1H, m), 4.40-3.20 (7H, m), 2.60-1.15 (2OH, m), 1.35 (18H, s), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s).

제조예 49

3α-머캅토-6-메틸렌안드로스탄-17-원 (II-bl)

0℃에서 냉각된 THF 중의 트라이페닐포스핀 (2.38 g) 용액 (140 mL)에, 다이아이소프로필 아조다이카르복시산염 (1.79 mL)을 한 방울씩 첨가하였다. 30분간 교반 후, 티오아세트산 (0.65 mL) 및 안드로스탄-3β,6α,17β-트라이올 (2.00 g)을 첨가하였다. 0℃에서 2시간 및 실온에서 밤새 후, EtOAc를 첨가하였다. 이 혼합물을 물로 세척하고 유기 층을 건조 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, 사이클로헥산: EtOAc 55:45) 3α-아세틸티오안드로스탄-6α,17β-다이올 (1.60 g, 66%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.42 (1H, bb), 4.28 (1H, bb), 3.91 (1H, bb), 3.42 (1H, m), 3.11 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.00-0.80 (2OH, m), 0.74 (3H, s), 0.60 (3H, s).

CH₂Cl₂ 중의 3α-아세틸티오안드로스탄-6α,17β-다이올 (1.40 g)의 교반된 현탁액 (50 mL)에, NMNO (1.37 g), TPAP (68 mg) 및 분말 분자 체 4Å (2.1 g)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후 NMNO (0.7 g), TPAP (34 mg) 및 분자 체 4Å (1 g)를 다시 첨가하고 반응물을 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, 사이클로헥산: EtOAc 7:3) 3α-아세틸티오안드로스탄-6,17-디온 (1.07 g, 76%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.99 (1H, bb), 2.55-1.20 (23H, m), 0.86 (3H, s), 0.79 (3H, s).

-50℃에서 냉각된 THF 중의 3α-아세틸티오안드로스탄-6,17-디온 (600 mg)의 교반된 용액 (8 mL)에, 건조 THF 중의 메틸-트라이페닐포스포늄 브로마이드 (1.47 g)로부터 제조된 수득물의 용액 (8 mL) 및 터트부톡사이드 칼륨 (484 mg)을 -50℃에서 첨가하였다. 2시간 후 온도를 실온으로 상승시켰다. 이 혼합물을 5% NaH₂PO₄ 수성 용액을 첨가하여 급냉각시키고 EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 5% NaH₂PO₄ 수성 용액, 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (n-헥산/EtOAc 9/1) 3α-아세틸티오-6-메틸렌안드로스탄-17-원 (210 mg, 35 % 수율) 및 3α-머캅토-6-메틸렌안드로스탄-17-원 (208 mg, 35 % 수율)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): 3α-아세틸티오-6-메틸렌안드로스탄-17-원: 5 4.73 (1H, m), 4.39 (1H, m), 3.96 (1H, m), 2.44-0.84 (2OH, m), 2.29 (3H, s), 0.75 (3H, s), 0.66 (3H, s); 3α-머캅토-6-메틸렌안드로스탄-17-원: δ 4.73 (1H, m), 4.38 (1H, m), 3.57 (1H, m), 2.52 (1H, d), 2.45-0.95 (2OH, m), 0.76 (3H, s), 0.63 (3H, s).

MeOH 중의 Sα-아세틸티오-β-메틸렌안드로스탄-17-원 (210 mg) 용액 (3 mL)에, 1 N NaOH (0.6 mL)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 후 5% NaH₂PO₄ 수성 용액을 첨가하고 이 혼합물을 Et₂O (2 x 20 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 표제 화합물 (185 mg, 100%)을 수득하였다.

제조예 50

3oc-머캅토안드로스탄-6,17-디온 (II-bm)

MeOH 중의 3α-아세틸티오안드로스탄-6,17-디온 (1.07 g)의 현탁액 (30 mL)에, 소듐 프로판티올레이트 (0.28 g)를 첨가하고 이 반응물을 실온에서 20분간 교반하였다. 이 혼합물을 1 N HCl로 중화시켰다. 물을 첨가하고 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 3α-머캅토안드로스탄-6,17-디온 (943 mg, 100%)을 수둑하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 3.54 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.54 (1H, d), 2.45-1.10 (19H, m), 0.78 (3H, s), 0.66 (3H, s).

제조예 51

3α-[1-(터트-부톡시카보닐)피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐]안드로스탄-6,17-디온 (II-bn)

유럽 특허 제0825197호 A2에 기재된 방법에 따라 안드로스탄-3,6,17-트라이원 (3.90 g)을 출발물질로 하여, 3β-포르밀안드로스탄-6,17-디온 (2.40 g, 62%) 및 3α-포르밀안드로스탄-6,17-디온 (0.78 g, 20%)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; CH₂Cl₂:EtOAc 9:1)에 의한 분리 후 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): β-이성질체: δ 9.57 (1H, d), 2.45-1.10 (21H, m), 0.78 (3H, s), 0.63 (3H, s); α-이성질체: δ 9.56 (1H, bs), 2.60-0.95 (21H, m), 0.76 (3H, s), 0.60 (3H, s).

미국 특허 공개 제006100279A호에 기재된 방법에 따라 3α-포르밀안드로스탄-6,17-디온 (117 mg) 및 [3-(S)-1-(터트-부톡시카보닐)-3-피롤리디닐메틸]트라이페닐포스포늄 아이오다이드 (제조예 52, 318 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 II-bn을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/n-헥산 1/1) 후에 73% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 5.82 (1H, t), 5.25 (1H, t), 3.55-3.05 (4H, m), 3.00-2.05 (7H, m), 2.00-1.10 (26H, m), 0.86 (3H, s), 0.78 (3H, s).

제조예 52

[3-(S)-1-(터트-부톡시카보닐)-3-피롤리디닐메틸]트라이페닐-포스포늄 아이오다이드

미국 특허 공개 제006100279A호에 기재된 방법에 따라 (S)-1-(터트-부톡시카보닐)-2-피롤리딘메탄올 (1.1 g)을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (1.50 g).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.95-7.60 (15H, m), 3.95-3.65 (2H, m), 3.10-2.60 (3H, m), 1.90-1.70 (1H, m), 1.60-1.40 (1H, m), 1.30 (HH, m).

제조예 53

3α-[1-(터트-부톡시카보닐)피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐1안드로스탄-6,17-디온 (II-bo)

미국 특허 공개 제006100279A호에 기재된 방법에 따라 3α-포르밀안드로스탄-6,17-디온 (II-bp, 제조예 51, 50 mg) 및 [3-(R)-1-(터트-부톡시카보닐)-3-피롤리디닐메틸] 트라이페닐-포스포늄 아이오다이드 (II-br, 제조예 56, 136 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 II-bo를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/n-헥산 1/1) 후에 62% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 5.80 (1H, t), 5.20 (1H, t), 3.55-3.05 (4H, m), 3.00-2.05 (7H, m), 2.00-1.10 (26H, m), 0.85 (3H, s), 0.77 (3H, s).

제조예 54

[3-(R)-1-(터트-부톡시카보닐)-3-피롤리디닐메틸] 트라이페닐-포스포늄 아이오다이드

Following the procedure described in US 006100279A and starting from (R)-1-(터트-부톡시카보닐)-2-피롤리딘메탄올 (1.10 g), 표제 화합물 was obtained (1.00 g) as a viscous oil. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.95-7.60 (15H, m), 3.95-3.65 (2H, m), 3.10-2.60 (3H, m), 1.90-1.70 (1H, m), 1.60-1.40 (1H, m), 1.30 (HH, m).

제조예 55

3α-[1-(터트-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]안드로스탄-6,17-디온 (II-bp)

미국 특허 공개 제006100279A호에 기재된 방법에 따라 3α-포르밀안드로스탄-6,17-디온 (제조예 51, 66 mg) 및 [1-(터트-부톡시카보닐)-4-피페리디닐메틸]트라이페닐포스포늄 아이오다이드 아이오다이드 (제조예 56, 189 mg)를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, EtOAc/n-헥산 1/1) 후에 50% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 5.74 (1H, t), 5.19 (1H, t), 4.20-3.95 (2H, m), 3.00-1.05 (37H, m), 0.85 (3H, s), 0.77 (3H, s).

제조예 56

[1-(터트-부톡시카보닐)-4-피페리디닐메틸]트라이페닐포스포늄 아이오다이드

미국 특허 공개 제006100279A호에 기재된 방법에 따라 1-(터트-부톡시카보닐)-4-피페리딘메탄올 (2.00 g)을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (3.00 g).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.95-7.60 (15H, m), 3.80-3.50 (4H, m), 2.70-2.50 (2H, m), 2.00-1.80 (1H, m), 1.50-1.30 (HH, m), 1.30-1.10 (2H, m).

제조예 57

3α-[1-(터트-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)-(Z)-비닐]안드로스탄-6,17-디온 (II-bq)

미국 특허 공개 제006100279A호에 기재된 방법에 따라 3α-포르밀안드로스탄-6,17-디온 (제조예 51, 100 mg) 및 [1-(터트-부톡시카보닐)-3-아제티디닐메틸]트라이페닐포스포늄 아이오다이드 (제조예 58, 265 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, EtOAc/n-헥산 1/1) 후에 70% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 5.82 (1H, t), 5.65 (1H, t), 4.15-3.95 (2H, m), 3.65-3.45 (3H, m), 2.60-1.10 (3OH, m), 0.86 (3H, s), 0.77 (3H, s).

제조예 58

[1-(터트-부톡시카보닐)-3-아제티디닐메틸] 트라이페닐포스포늄 아이오다이드

미국 특허 공개 제006100279A호에 기재된 방법에 따라 1-(터트-부톡시카보닐)-3-아제티딘메탄올 (600 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (1.10 g).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.95-7.60 (15H, m), 4.10-3.90 (2H, m), 3.75-3.60 (2H, m), 3.50-3.30 (2H, m), 3.10-2.90 (1H, m), 1.35 (9H, s).

제조예 59

6α-하이드록시메틸-7α-하이드록시안드로스탄-3,17-디온 (II-br)

MeOH 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7-원 (제조예 42) (2.00 g)의 교반된 용액 (100 mL)에 NaBH₄ (270 mg)를 0℃에서 첨가하고 온도를 실온으로 상승시켰다. 1시간 후 이 혼합물을 5% NaH₂PO₄의 첨가로 급냉각시키고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 다이옥산 (25 mL)에 용해시키고 1 N HCl (8 mL)을 첨가하였다. 그 결과 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, n-헥산/CH₂Cl₂/아세톤 50/25/25) 표제 화합물 II-br을 73% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 4.36 (1H, t), 4.26 (1H, d), 3.86 (1H, m), 3.43 (2H, m), 2.40-1.10 (19H, m), 0.99 (3H, s), 0.79 (3H, s).

제조예 60

7α-메톡시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-bs)

제조예 15에 기재된 방법에 따라 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-하이드록시메틸안드로스탄 (제조예 34, (2.00 g)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 II-bs를 70% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.30 (3H, s), 3.28 (2H, m), 2.53-0.75 (21H, m), 1.13 (3H, s), 0.90 (3H, s).

제조예 61

7α-메톡시안드로스탄-3,17-디온 (II-bt)

제조예 15에 기재된 방법에 따라 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-하이드록시안드로스탄 (제조예 35, 1.50 g)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 II-bt를 68% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.35 (3H, s), 2.58-1.00 (21H, m), 0.96 (3H, s), 0.78 (3H, s).

제조예 62

(Z) 3-[(S)-3-N-(9H-플루오렌-9-일메틸)피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-bu) 및 (E) 3-[(S)-3-N-(9H-플루오렌-9-일메틸)피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-b v)

표제 화합물을 실시예 1에 기술된 방법에 따라 5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-aq, 제조예 27, 1.6 g) 및 3-(S)-피롤리디닐옥시아민 다이염산염 (III-d, 제조예 4, 840 mg)을 출발물질로 하여 수득하였다. 미정제 생성물 (1.8 g, E/Z 이성질체의 비율 55/45) 및 CH₂Cl₂ 중의 Et₃N (1.4 mL)(18 mL)에 N₂ 하, 0℃에서 9-플루오레닐메톡시카보닐 클로라이드 (1.2 g)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 물을 첨가하고 이 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상을 5% NaHCO₃로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂; CH₂Cl₂/아세톤 85/15) (Z) 3-[(S)-3-N-(9H-플루오렌-9-일메틸)피롤리디닐] 옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-bu, 920 mg) 및 (E) 3-[(S)-3-N-(9H-플루오렌-9-일메틸)피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-bv, 930 mg)을 수득하였다.

II-bu: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.70 (1H, bs), 7.90-6.90 (9H, m), 4.87 (1H, bs), 4.73 (1H, bs), 4.46-4.10 (2H, m), 3.35-3.10 (6H, m), 3.15 (1H, m), 3.00 (1H, m), 2.70-1.00 (17H, m), 0.84 (3H, s), 0.78 (3H, s). II-bv: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.60 (1H, bs), 7.90-6.90 (9H, m), 4.86 (1H, bs), 4.73 (1H, bs), 4.46-4.10 (2H, m), 3.35-3.10 (6H, m), 3.15 (1H, m), 3.00 (1H, m), 2.70-1.00 (17H, m), 0.84 (3H, s), 0.78 (3H, s).

제조예 63

6-(E)-하이드록시이미노안드로스텐-4-3,17-디온 (II-bw)

A 용액 of 아세톤 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄 (제조예 27) (1.05 g) 및 pTSA·H2O (4.00 g)의 용액 (100 mL)을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 5% 수성 NaHCO₃의 첨가로 중화시키고 아세톤을 증발시켰다. 이 수성 현탁액을 CH₂Cl₂ (3 x)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, n-헥산/CH₂Cl₂/아세톤 80/10/10) 표제 화합물 II-bw를 67% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 11.60 (1H, s), 5.90 (1H, s), 3.36 (1H, d), 2.60-1.15 (16H, m), 1.08 (3H, s), 0.82 (3H, s)

제조예 64

(RS) 3-브로모피롤리딘 염산염

THF 중의 (RS) 1-터트-부톡시카보닐-3-피롤리디놀 (제조예 3) (3.00 g) 용액 (90 mL)에, 트라이페닐포스핀 (12.4 g)을 첨가한 후, THF 중의 CBr4 (15.7 g) 용액 (90 mL)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기용매를 증발시키고 잔사를 EtOAc (4 x 50 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, 사이클로헥산/EtOAc 80/20) (RS) 1-터트-부톡시카보닐-3-브로모피롤리딘을 황색 오일로서 80% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.85 (1H, m), 3.70-3.59 (1H, m), 3.55-2.10 (5H, m), 1.35 (9H, s).

표제 화합물을 제조예 1에 기재된 방법에 따라 75% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.50 (2H, bb), 4.85 (1H, m), 3.70-3.59 (1H, m), 3.55-2.10 (5H, m).

생물학적 결과

Na⁺,K⁺-ATPase의 효소적 활성의 억제를 검사하기 위하여, Na⁺,K⁺-ATPase를 요핸슨 (Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36) 및 에르드만 (Erdmann E. 등, Arznel M. Forsh., 1984, 34, 1314)에 따라 정제하고 억제능을 검사 화합물의 부재 및 존재 하에서 ³²P-ATP의 가수분해의 %로서 측정하였다 (Mall F. 등, Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47; 표 1 참고).

또한 본 발명의 화합물은 세리 (Cerri A. 등, J. Med. Chem. 2000, 43, 2332)에 따라 마취된 기니아 피그에서 느린 정맥내 주입에 의해 나타난 바와 같은, 촉진 수축 특성을 보유하고 낮은 독성, 즉 표준 강심제 스테로이드, 예컨대, 딕옥신과 비교할 때 보다 우수한 치료율을 갖는다.

본 발명의 화합물은 문헌 [S. De Munari 등, J. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654]에 보고된 화합물 22b ((EZ) 3-(2-아미노에톡시이미노)안드로스탄-6,17-디온 염산염)와 비교하여 보다 높은 효율 및/또는 보다 우수한 치료율 및/또는 보다 긴 작용 기간을 나타낸다.

상기에 언급된 검사에서 일부 일반 화학식 (I)의 화합물의 활성이 결정되었고 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 수축 활성은 수축력에서 최대 증가 (⁺dP/dT_max로서 측정되는 E_max), 투여량 증가 최대 촉진 수축 효과 (ED_max), 수축 효능 (ED₈₀, 80%까지의 투여량 증가 ⁺dP/dT_max); 치사량과 수축 효능 사이의 비율, 또는 안전율로서, 독성, (폐사한 동물에 대해 측정됨); 생존하는 동물에 주입되는 최대 투여량; 주입 종결 후 20분간 측정된 ED_max로부터 효과의 감소로서 수축 효과의 기간으로서 표시된다.

표 2에 기술된 바와 같이, 화합물은 딕옥신 및 화합물 22b에 의해 나타나는 것보다 높은 안전율을 갖는 촉진 수축 효과를 나타낸다. 실제로 안전율 (치사량/ED₈₀ 비율)은 어떠한 동물도 죽지 않은 경우에, 보다 높거나 또는 심지어 결정할 수 없을 정도이고; 주목할 만한 것은, 일부 화합물에 대해서는 딕옥신 및 화합물 22b와 비교하여 폐사한 동물의 보다 낮은 비율이 나타났다. 또한, 일부 화합물은 주입의 중단 후 수축 효과의 지속성으로 나타나는 연장된 작용을 나타내었다 (주입의 종결로부터 20분 후 E_max로부터 % 감소). 어떠한 동물도 죽지 않은 경우, 수축력에서의 최대 증가가 딕옥신 및 화합물 22b에 의해 나타나는 것에 상응하거나 그보다 높은 보기 때문에 더 높은 투여량은 검사되지 않았다.

본 발명의 화합물의 보다 긴 작용 기간에 대한 추가 결과를 산출하고 이를 하기 표 2에 나타내었는데, 신선한 생취 간세포에서 화합물의 대사 결과 (스프라그 다우리, 웅성, 285-295 그람 범위; 생존율 80-90%; 농도: 2590000-3084000 간세포/ml; 검사 항목 명목 농도: 45 μM)를 60분 이내에 거의 완전히 대사되는 화합물 22b와 비교하여 보고하였다.

본 발명의 화합물은 또한, Na⁺,K⁺-ATPase에 영향을 미치는 화합물이 고혈압 모델에서 혈압을 더 저하시킬 수 있음을 입증한 문헌 (P. Ferrari 등, in Crdiovascular Drug Reviews, 1999, 17, 39-57)에 개시된 바와 같이, 항고혈압 활성을 갖는다.

혈압을 저하시키는 이들 화합물의 활성을 유도된 고혈압을 갖는 동물 모델, 특히 문헌 (Ferrari P., 등 J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 285, 83-94)에 따라 우아바인의 만성 주입에 의해 고혈압이 유도된 생쥐에서 검사하였다.

상기에 언급된 모델에 대한 화합물의 항고혈압 활성을 검사하기 위해 채택된 방법은 하기와 같다: 수축 혈압 (SBP) 및 심박수 (HR)를 간접적 꼬리-끝단 (tail-cuff) 방법으로 측정하였다. 혈압 강하 효과를 고혈압 우아바인-민감성 생취에서 측정하였다. 메토셀 0.5% (w/v)에 현탁시킨 화합물을 4주 동안 경구로 10 μg/kg/일의 투여량으로 매일 투여하였다. SBP 및 HR을 처리 후 6시간 째에 매주 측정하였다. 이들 모두 메토셀 0.5% (w/v)로만 처리된, 우아바인 민감성 생쥐 (OS 생쥐) 및 비-고혈압 생쥐 (대조군)과 비교하였다. 하기 표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물로의 처리는 OS 생쥐 (170 mm Hg)의 혈압을 거의 대조군 생쥐의 수준 (150 mm Hg)으로 저하시켰다.

Claims

화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성체, 모든 가능한 입체이성체, Z 및 E 이성체, 광학 이성체 및 이들의 혼합물 및 약학적으로 허용가능한 염:

상기에서:

A가 C＝N
O, CR⁶
CH＝CH
와 CR⁶
CH₂이고, 여기서 이들 기들 중의 어느 하나에서 왼쪽 말단 탄소 원자가 안드로스탄 고리의 위치 3에 존재하고;

상기에서:

R⁶이 수소 또는 하이드록시이고;

B가 A가 직접적으로 질소-함유 헤테로사이클에 연결되도록 단일 결합이고;

Y가 CH₂또는 산소이고;

R¹이 H, C₁-C₆직쇄 또는 분지된 알킬이고;

R²가 H, C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 OR¹¹이고;

R¹¹이 H, C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬, 하나의 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시로 치환된 C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬이거나, R¹¹이 알릴 또는 프로파르길이고;

R³을 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 또는 R⁴를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합
가 이중 결합일 때, R³ 및 R⁴는 각각 O, N
OR¹² 또는 CR¹³R¹⁴이고;

R¹²가 H, C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬기, 하나의 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시기로 치환된 C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬기이거나, R¹²가 알릴 또는 프로파르길이고;

R¹³ 및 R¹⁴가 각각 H, C₁-C₆직쇄 또는 분지된 알킬기, 하나의 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시로 치환된 C₁-C₆직쇄 또는 분지된 알킬기이거나, R¹³ 및 R¹⁴가 각각 알릴, 프로파르길, F, COOR¹⁵, CN 또는 CONR¹⁶R¹⁷이거나, R¹³및 R¹⁴가 사이클로알킬렌 치환체를 형성하고;

R¹⁵가 H, C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬, 하나의 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시로 치환된 C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬이고;

R¹⁶ 및 R¹⁷이 각각 H, C₁-C₆직쇄 또는 분지된 알킬기이거나, R¹⁶및 R¹⁷이 질소원자를 포함하는 헤테로사이클기를 형성하고;

R³을 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 또는 R⁴를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합
가 단일 결합일 때, R³ 및 R⁴가 각각 H, C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬기, 비닐, 에티닐, COOR¹⁵, CN, CONR¹⁶R¹⁷, OR¹⁸, ONO₂, NHCHO, NHCOCH₃, CH＝N
OH, 스피로사이클로프로판, 스피로옥시란, 또는 하나의 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시로 치환된 C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬기이고;

R¹⁵, R¹⁶, 및 R¹⁷이 상기에 정의된 바와 같고, R¹⁸이 H, C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 하나 이상의 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시로 치환된 C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬이고;

안드로스탄 골격의 위치 17에서 결합
가 단일 결합이고, 그 결과로, 위치 17에서 나머지 치환체가 H일 때, R⁵가 H, C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬기 또는 C₂-C₆ 아실기이고, 위치 17에서 결합
가 이중 결합일 때, R⁵가 존재하지 않고;

n이 숫자 0 또는 1 또는 2 또는 3이고;

m이 숫자 0 또는 1 또는 2 또는 3이고;

기호
가 α 또는 β 단일 결합 또는 E 또는 Z 부분입체이성질체이고, 위치 4, 5, 6, 7, 및 17에서 기호
가, 개별적으로, 단일 또는 이중 결합이고, 위치 6, 7, 또는 17에서 기호
가 단일 엑소사이클 결합일 때, α 또는 β 단일 결합이고;

하기 조건부로:

동일 구조 내 에서 적어도 하나 이상의 R², R³ 및 R⁴는 수소가 아님.
제1항에 있어서, R² 및 R⁴가 H를 나타내고, 기호 R³이 산소, 메틸렌, 다이플루오로메틸렌, 하이드록시이미노 또는 메톡시이미노를 나타내고, 위치 17에서 기호
가 이중 결합을 나타내는 반면, 다른 기호들
가 단일 결합을 나타내고, 기호
가 (R-3-피롤리디닐옥시)이미노, (S-3-피롤리디닐옥시)이미노, (RS-3-피롤리디닐-옥시)이미노, 3-아제티디닐옥시이미노, 3α-[2- (피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성체, 모든 가능한 입체이성체, Z 및 E 이성체, 광학 이성체 및 이들의 혼합물 및 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, R² 및 R⁴가 H를 나타내고, 기호 R³이 α-하이드록시, α-메틸, α-카르바모일, α-메톡시카르보닐, α-하이드록시메틸, α-(2-하이드록시에틸), α-메톡시-메틸, α-나이트록시, α-포밀아미노, α-에티닐, β-하이드록시를 나타내고, 위치 17에서 기호
가 이중 결합을 나타내는 반면, 다른 기호들
가 단일 결합을 나타내고, 기호
가 (R-3-피롤리디닐옥시)이미노, (S-3-피롤리디닐옥시)이미노, (RS-3-피롤리디닐-옥시)이미노, 3-아제티디닐옥시이미노, 3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성체, 모든 가능한 입체이성체, Z 및 E 이성체, 광학 이성체 및 이들의 혼합물 및 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, R²가 하이드록시를 나타내고, 기호 R⁴가 H를 나타내고, 기호 R³이 산소, 메틸렌, 다이플루오로메틸렌, 하이드록시이미노 또는 메톡시이미노를 나타내고, R³을 연결하는 위치 6에서 기호
가 이중 결합을 나타낼 때, 다른 기호들
가 단일 결합을 나타내고,
가 (R-3-피롤리디닐-옥시)이미노, (S-3-피롤리디닐옥시)이미노, (RS-3-피롤리디닐-옥시)이미노, 3-아제티디닐옥시이미노, 3α-[ 2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성체, 모든 가능한 입체이성체, Z 및 E 이성체, 광학 이성체 및 이들의 혼합물 및 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, R² 및 R³이 H를 나타내고, 기호 R⁴가 산소, 메틸렌, 다이플루오로메틸렌, 하이드록시이미노 또는 메톡시이미노를 나타내고, R⁴를 연결하는 위치 7 및 위치 17에서 기호
가 이중 결합을 나타낼 때, 다른 기호들
가 단일 결합을 나타내고, 기호
가 (R-3-피롤리디닐옥시)이미노, (S-3-피롤리디닐옥시)이미노, (RS-3-피롤리디닐옥시)이미노, 3-아제티디닐옥시이미노, 3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성체, 모든 가능한 입체이성체, Z 및 E 이성체, 광학 이성체 및 이들의 혼합물 및 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, R² 및 R³이 H를 나타내고, 기호 R⁴가 α-하이드록시, α-메 틸, α-카르바모일, α-메톡시카르보닐, α-하이드록시메틸, α-메톡시메틸, α-나이트록시, α-포밀아미노, α-에티닐, β-하이드록시, β-메틸, β-카르바모일, β-메톡시카르보닐, β-하이드록시메틸, β-메톡시메틸, β-나이트록시, β-포밀아미노, β-에티닐을 나타내고, 위치 17에서 기호
가 이중결합인 반면 다른 기호들
가 단일 결합을 나타내고, 기호
가 (R-3-피롤리디닐옥시)이미노, (S-3-피롤리디닐-옥시)이미노, (RS-3-피롤리디닐옥시)이미노, 3-아제티디닐옥시이미노, 3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐], 3α-2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성체, 모든 가능한 입체이성체, Z 및 E 이성체, 광학 이성체 및 이들의 혼합물 및 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, R²가 하이드록시를 나타내고, 기호 R³ 및 R⁴가 H를 나타내고, 위치 17에서 기호
가 이중 결합을 나타내는 반면 다른 기호들
가 단일 결합을 나타내고, 기호
가 (R-3-피롤리디닐옥시)이미노, (S-3-피롤리디닐옥시)이미노, (RS-3-피롤리디닐-옥시)이미노, 3-아제티디닐옥시이미노, 3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성체, 모든 가능한 입체이성체, Z 및 E 이성체, 광학 이성체 및 이들의 혼합물 및 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, R²가 H를 나타내고, 기호 R³이 α-하이드록시메틸을 나타내 고, R⁴가 α-하이드록시 또는 케토를 나타내고, 위치 17에서 기호
가 이중 결합을 나타낼 때 다른 기호들
가 단일 결합을 나타내고, 기호
가 (R-3-피롤리디닐옥시)이미노, (S-3-피롤리디닐옥시)이미노, (RS-3-피롤리디닐-옥시)이미노, 3-아제티디닐옥시이미노, 3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐],3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐], 3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성체, 모든 가능한 입체이성체, Z 및 E 이성체, 광학 이성체 및 이들의 혼합물 및 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:

(E) 3-[3'-(R)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노안드로스탄-6,17-디온;

(E) 3-(4-피페리딜)옥시이미노안드로스탄-6,17-디온 염산염;

(E,Z) 3-(3-아제티디닐)옥시이미노안드로스탄-6,17-디온 푸마르산염;

(E) 3-[3-(RS)-피롤리디닐]옥시이미노안드로스탄-6,17-디온 염산염;

(E,Z) 3-[3-(S)-피롤리디닐]옥시이미노안드로스탄-6,17-디온 염산염 ;

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노안드로스탄-6,17-디온 염산염;

(E) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노안드로스탄-6,17-디온 염산염;

(Z)-3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노안드로스탄-6,17-디온 염산염;

(E) 3-[3'-(R,S)-피페리디닐]옥시이미노안드로스탄-6, 17-디온 염산염;

(E,Z) 3-[3'-(S)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노안드로스탄-6,17-디온 염산염;

(E,Z) 3-(3-(R)-피롤리디닐)옥시이미노-5α-하이드록시안드로스탄-17-원 헤미푸마르산염;

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6α-하이드록시안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-[3-(S)-피롤리디닐]옥시이미노-6α-하이드록시안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-17-옥소안드로스탄-6α-일 질산염산염;

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6-메틸렌안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6α-하이드록시메틸안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6α-메톡시메틸안드로스탄-17-원 염산염;

(Z,E) 3-(3-(R)-피롤리디닐옥시이미노)-6α-카르바모일안드로스탄-17-원 염산염;

(Z,E) 3-(3-(R)-피롤리디닐옥시이미노)-6α-메톡시카르보닐안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 염 산염;

(E) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6α-메틸안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6α-메틸안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6α-포름아미도안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6-다이플루오로메틸렌안드로스탄-17-원 염산염;

(Z,E) 3-(3-(R)-피롤리디닐옥시이미노)-6-(스피로사이클로프로판)안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6α-에티닐안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6α-(2-하이드록시에틸)안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-(3'-(R)-피롤리디닐옥시이미노)-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-[3'-(S)-피롤리디닐]옥시이미노-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(E,Z) 3-[3'-(S)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노-6-(E)-메톡시이미노-안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-[3'-(R)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노-(E)-6-메톡시이미노-안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원 염산염;

(Z) 3-[3'-(S)-피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(E) 3-[3'-(S)-피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(E,Z) 3-[3'-(S)-피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원 푸마르산염 ;

(Z) 3-[3'-(R)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-메틸렌-안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(E) 3-[3'-(R)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-메틸렌-안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(Z) 3-[3'-(S)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노)-5α-하이드록시-6-메틸렌-안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(E) 3-[3'-(S)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노)-5α-하이드록시-6-메틸렌-안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-[3-(S)-피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 염산염;

(Z) 3-[3'-(S)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시-이미노안드로스탄-17-원 헤미푸마르산염;

(E) 3-[3'-(S)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시-이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(Z) 3-[3'-(R)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시-이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(E) 3-[3'-(R)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시-이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(E,Z)-3-(3'-(S)-피롤리디닐옥시이미노)-5α-하이드록시-6-(E)-메톡시이미노-안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-메톡시이미노-안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(Z) 3-[3'-(S)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노)-5α-하이드록시-6-(E)-메톡시-이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(E) 3-[3'-(S)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노)-5α-하이드록시-6-(E)-메톡시-이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(Z) 3-[3'-(R)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노)-5α-하이드록시-6-(E)-메톡시-이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(E) 3-[3'-(R)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노)-5α-하이드록시-6-(E)-메톡시-이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노안드로스탄-7,17-디온 푸마르산 염;

(E,Z) 3-[3'-(S)-피롤리디닐]옥시이미노안드로스탄-7,17-디온 푸마르산염;

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7(E)-메톡시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7-(E)-allyl옥시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7-메틸렌안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7α-하이드록시메틸안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7β-하이드록시메틸안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7α-하이드록시안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7α-메틸안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7β-메틸안드로스탄-17-원 염산염;

(E) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7β-메틸안드로스탄-17-원 염산염;

(Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7β-메틸안드로스탄-17-원 염산염;

(Z,E) 3-(3'-(R)-피롤리디닐옥시이미노)-7-(스피로사이클로프로판)안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7α-포름아미도안드로스탄-17-원 염산염;

(E) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7α-메톡시카르보닐안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-(3'-(R)-피롤리디닐옥시이미노)-6-(E)-하이드록시이미노-7α-하이드록시-안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7,17-디온 푸마르산염;

(E,Z) 3-[3'-(R)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노-6α-하이드록시메틸-안드로스탄-7,17-디온 푸마르산염;

(E,Z) 3-[3'-(S)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노-6α-하이드록시메틸-안드로스탄-7,17-디온 푸마르산염;

3α-[2-(피롤리딘-3-(S)-일)-(Z)-비닐]안드로스탄-6,17-디온 포름산염;

3α-[2-(피롤리딘-3-(R)-일)-(Z)-비닐]안드로스탄-6,17-디온 포름산염;

3α-[2-(피페리딘-4-일)-(Z)-비닐]안드로스탄-6,17-디온 포름산염;

3α-[2-(아제티딘-3-일)-(Z)-비닐]안드로스탄-6, 17-디온 포름산염;

(Z)-3-[3-(S)-피롤리디닐)옥시이미노]-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7,17-디온 푸마르산염;

(E)-3-[3-(S)-피롤리디닐)옥시이미노]-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7,17-디온 푸마르산염;

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6α-하이드록시메틸-7α-하이드록시-안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-[3-(S)-피롤리디닐]옥시이미노-6α-하이드록시메틸-7α-하이드록시-안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7α-메톡시메틸안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-7α-메톡시안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(E,Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노안드로스탄-6α,17β-디올 염산염;

(E,Z) 3-[3'-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-6β-하이드록시안드로스탄-17-원 염산염;

(E,Z) 3-[3'-(R)-(1-메틸)피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(Z) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(E) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(Z) 3-[3-(S)-피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(E) 3-[3-(S)-피롤리디닐]옥시이미노-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 푸마르산염;

(E,Z) 3-[3-(S)-피롤리디닐]옥시이미노-6-(E)-하이드록시이미노안드로스텐-4-17-원 푸마르산염;

(Z) 3-[3-(S)-피롤리디닐]옥시이미노-6-(E)-하이드록시이미노안드로스텐-4-17-원 및

(E) 3-[3-(S)-피롤리디닐]옥시이미노-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-4-엔-17-원, 및 EZ 혼합물의 대응하는 순수한 E 및 Z 이성체.
A가 C＝N
O인 청구항 1의 화합물은 화학식 (II)의 화합물과 일반 화학식 (III)의 화합물을 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.

(상기에서, Q 및 Z가 케토기(＝O)를 나타내고, R², R³, R⁴, R⁵가 제1항에 정의된 바와 같다.)

(상기에서, R1, B, Y, m 및 n이 제1항에 정의된 바와 같다.)
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A가 CR⁶
CH＝CH
(이때, R⁶이 수소)인 청구항 1의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물과 일반 화학식 (IX)의 화합물을 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.

(상기에서, R² , R³, R⁴, R⁵, 및
가 제1항에 정의된 바와 갖고 여기서 Q가 CHO이고 Z가 수소이다.)

(상기에서, W가 R¹N, PGN이고, R¹, Y, m, n, 및 B가 제1항에 정의된 바와 같고, R¹⁹가 C₁-C₆ 알킬 또는 아릴이고, Hal이 할로겐이고, PG가 보호기이다.)
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제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 심장혈관계 질환의 치료용 약학적 조성물.
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제14항에 있어서, 상기 심장혈관계 질환이 심장 기능상실, 고혈압 또는 이들 동시에 치료하기 위해 사용하는 약학적 조성물.
제14항에 있어서, Na⁺,K⁺-ATPase 효소의 억제활성을 가지는 약학적 조성물.
제14항에 있어서, 내인성 우아바인의 고혈압 효과에 의해 야기되는 질환의 치료에 사용하는 약학적 조성물.
제19항에 있어서, 상기 내인성 우아바인의 고혈압 효과에 의해 야기되는 질환은 보통염색체 우성 다낭 신장 질환 (ADPKD), 자가전 고혈압, 단백뇨에서 신장 기능상실 진행, 그리고 아두친 (adducin) 다형성을 갖는 환자에서 신장 기능상실 진행을 포함하는 그룹으로부터 선택된 용도로 사용하는 약학적 조성물.
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