JP2009533391A5 - - Google Patents

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高レベルの内在性ウアバイン（EO）、ウアバインの近似異性体がヒトの高血圧および心臓肥大および心不全と関係することが実証されたことにより、ウアバイン拮抗薬として活性な新規な抗高血圧薬を開発する薬理学的研究が促進された。増加したEOレベルが心血管系に影響する病理学的機構には、腎尿細管のナトリウム再吸収に貢献する主要酵素であるNa-K ATPaseの調節、および増殖関連遺伝子の転写に関係するシグナル伝達経路の活性化が含まれる。遺伝的および実験的に高血圧のラットモデルを研究し、それらをヒトと比較することにより、増加したEO循環レベルおよび細胞骨格タンパク質アデュシンの遺伝的多形性が、高血圧および腎臓のNa-Kポンプの高活性と関係していることが実証された。ウアバイン自体は、低用量をラット（OS）に慢性的に注入すると、高血圧を誘導し、腎臓のNa-Kポンプを上方制御する。ナノモーラー濃度のウアバインとともに数日間インキュベートするかまたは高血圧性のアデュシン遺伝子変異体によりトランスフェクトした腎臓培養細胞において、Na-Kポンプは強化される。さらに、EOおよびアデュシン多形性は両方とも（EOはシグナル伝達経路の活性化を通じて）高血圧に伴う心臓の合併症に影響する。結果として、EOまたは変異型アデュシンにより維持される細胞および分子の改変体と相互作用できる化合物は、これらの病理学的機構が働いている患者のために適切な処置を提供するものであり得る（Ferrandi M., et al., Curr Pharm Des. 2005；11(25)：3301-5）。
本発明の好ましい実施態様によると、内在性ウアバインの血圧上昇作用により引き起こされる疾患には以下のものが含まれる：常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）、子癇前症性高血圧および蛋白尿症における腎不全の進行、アデュシン多形性を有する患者における腎不全の進行。
常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）において、嚢胞の形成および拡大は細胞増殖および体液の経上皮分泌に起因し、進行性腎機能障害および腎不全を引き起こす。1/1000の対象が腎不全の第一遺伝要因を代表するADPKDに罹患している。腎臓Na-K ATPaseはADPKD細胞におけるイオンおよび体液輸送に不可欠であり、その誤配置および機能改変がこの病理学についての文献に記載されている（Wilson PD et al. Am J Pathol 2000； 156：253-268）。Na-KATPaseの阻害剤ウアバインは、マイクロモーラー濃度ではADPKD嚢胞における体液分泌を阻害する（Grantham JJ et al. I Clin. Invest. 1995； 95：195-202）が、反対に、循環する内在性ウアバインの濃度と類似するナノモーラー濃度では、ウアバインはADPKD細胞増殖を刺激するが正常なヒト腎臓細胞増殖には影響しない（Nguyen AN et al. 2007； 18：46-57）。ウアバインはNa-KATPaseに高親和性にて結合し、MEK-ERK経路の活性化を引き起こすことによりADPKD増殖を刺激することが実証されている（Nguyen AN et al. 2007； 18：46-57）。
糸球体硬化関連性蛋白尿症は、糸球体における有足細胞の足突起によって形成されたスリット-ポア（pore）構造の障害に起因する。特に、スリット膜（slit diaphragm）タンパク質、例えばネフリン、ZO1、ポドシン（podocyn）、シナプトポジン（synaptopodin）その他は、それらの構造機能に加え、SrcファミリーキナーゼのFynチロシンキナーゼによって調節される一般的なシグナル伝達経路に関与している（Benzing T. J Am Soc Nephrol 2004； 15：1382-1391）。近年、スリットポア構造における主要な役割を、Fynの制御下における細胞骨格タンパク質、ベータアデュシンが担っていることが明らかになった（Gotoh H BBRC 2006; 346：600-605; Shima T et al. JBC 2001; 276： 42233-42240）。欧州および中国の人々において、ACEの多形性につながるアデュシン多形性は、腎機能障害に関係することが見出された（Wang JG et al. J Mol Med 2004； 82：715-722； Wang JG et al. Am J Kidney Dis. 2001； 38： 1158-1168）。内在性ウアバイン拮抗薬としてのロスタフロキシン（Rostafuroxin) および類似体は、チロシンキナーゼシグナル伝達に対するアデュシン多形性の分子作用に拮抗できることが報告されている（Ferrandi M. et al. JBC,2004; 279：33306-14; Ferrari et al.Am J Physiol Regul 2006； 290：R529-535； Ferrari P. et al. Med Hypothes. 2007; 68：1307-1314）。
Figure 2009533391
さらに、本発明の化合物は、Cerriにより（Cerri A. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2332）麻酔したモルモットへのゆっくりとした静脈内注入によって示されたように、陽性変力特性を有し、標準的強心ステロイド、例えばジゴキシンと比較して毒性が低い、つまりより良好な治療可能比を有する。
上述の試験におけるいくつかの一般式(I)の化合物の活性を測定した。その結果を以下の表2に示す。変力活性を以下のように示す：収縮力の最大増加（Emax、+dP/dTmaxとして測定）、最大陽性変力効果を誘導する用量 (EDmax)、変力力価 (ED80、+dP/dTmax を80％まで増加させる用量)；致死量と変力力価の比としての毒性、または安全度（死亡した動物において計算）；生存動物に注入された最大用量；注入終了から20分後に測定したEDmaxによる効果の減少としての、変力効果の持続時間。

Claims (17)

  1. 式(I)の化合物、それらの混合物または製薬的に許容される塩：
    Figure 2009533391
     ［式中、Aは、
    Figure 2009533391
     であり、ここでこれらの基の左末端の炭素原子はいずれもアンドロスタン環の3位に位置し、
    R 6は水素またはヒドロキシであり；
    Bは単結合であり、その場合Aは窒素含有複素環に直接連結し；
    Yは、CH2 または酸素であり；
    R1は、H、または少なくとも１つのヒドロキシ、メトキシおよび／またはエトキシにより置換されていてもよいC1-C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり；
    R2は、H、C1-C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはOR11であり；
    R11はH、または１つのヒドロキシ、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよいC1-C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるか、あるいはR11はアリルまたはプロパルギルであり；
    アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR3を、および7位の炭素原子とR4を連結する結合
    Figure 2009533391
     が独立して二重結合である場合、R3およびR4は、互いに同一または異なって、O（ケト基を意味する）、
    Figure 2009533391
     またはCR13R14であり；
    R12はH、または１つのヒドロキシ、メトキシまたはエトキシ基により置換されていてもよいC1-C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、あるいはR12はアリルまたはプロパルギルであり；
    R13およびR14は、互いに同一または異なって、H、または１つのヒドロキシ、メトキシまたはエトキシ基により置換されていてもよいC1-C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、あるいはR13およびR14は、互いに同一または異なって、アリル、プロパルギル、F、COOR15、CNまたはCONR16R17であり、あるいはR13およびR14は一緒になってシクロアルキレン置換基を形成し；
    R15は、H、または１つのヒドロキシ、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよいC1-C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり；
    R16およびR17は、互いに同一または異なって、H、またはC1-C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、あるいはR16およびR17は窒素原子と一緒になって複素環基を形成してもよく；
    アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR3を、および7位の炭素原子とR4を連結する結合
    Figure 2009533391
     が独立して単結合である場合、R3およびR4は、互いに同一または異なって、H、C1-C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、ビニル、エチニル、COOR15、CN、CONR16R17、OR18、ONO2、NHCHO、NHCOCH3、
    Figure 2009533391
     スピロシクロプロパンまたはスピロオキシランであり、ここでアルキル基は１つのヒドロキシ、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよく；
    R15、R16およびR17は上記に規定の通りであり、
    R18はH、または少なくとも１つのヒドロキシ、メトキシおよび／またはエトキシにより置換されていてもよいC1-C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり；
    アンドロスタン骨格の17位の結合
    Figure 2009533391
     が単結合である場合、R5はH、C1-C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル基またはC2-C6アシル基であり、結果として17位に残った置換基はHであり；
    17位の結合
    Figure 2009533391
     が二重結合である（ケト基を意味する）場合、R5は存在せず；
    nは0または1または2または3であり；
    mは0または1または2または3であり；
    R15、R16およびR17は、同じ化合物の異なる位置に存在する場合、同じでも異なっていてもよく、
    Figure 2009533391
     はαもしくはβ単結合であり、または二重結合と連結する場合はEもしくはZジアステレオ異性体であり、
    4、5、6、7および17位の
    Figure 2009533391
     は独立して単結合または二重結合であり、6、7または17位の環外単結合である場合は、αまたはβ単結合であってもよく；
    ただし、同じ構造中のR2、R3およびR4の少なくとも１つは水素ではない］。
  2. R2およびR4がHを表し、R3が酸素（ケト基を意味する）、メチレン、ジフルオロメチレン、ヒドロキシイミノまたはメトキシイミノを表し、R3と連結する6位の、および17位の
    Figure 2009533391
     が二重結合を表し、他の
    Figure 2009533391
     が単結合を表し、
    Figure 2009533391
     が、(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、3-アゼチジニルオキシイミノ、[3-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ、[3-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ、3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]または3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]を表す、
    請求項１に記載の化合物、それらの混合物または製薬的に許容される塩。
  3. R2およびR4がHを表し、R3がα-ヒドロキシ、α-メチル、α-カルバモイル、α-メトキシカルボニル、α-ヒドロキシメチル、α-(2-ヒドロキシエチル)、α-メトキシメチル、α-ニトロキシ、α-ホルミルアミノ、α-エチニル、β-ヒドロキシまたはスピロシクロプロピルを表し、
    17位の
    Figure 2009533391
     が二重結合を表し、他の
    Figure 2009533391
     は単結合を表し、
    Figure 2009533391
     が、(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、3-アゼチジニルオキシイミノ、3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]または3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]を表す、
    請求項１に記載の化合物、それらの混合物または製薬的に許容される塩。
  4. R2がヒドロキシを表し、R4がHを表し、R3が酸素（ケト基を意味する）、メチレン、ジフルオロメチレン、ヒドロキシイミノまたはメトキシイミノを表し、R3と連結する6位の、および17位の
    Figure 2009533391
     が二重結合を表し、他の
    Figure 2009533391
     が単結合を表し、
    Figure 2009533391
     が、(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、3-アゼチジニルオキシイミノ、3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]または3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]を表す、
    請求項１に記載の化合物、それらの混合物または製薬的に許容される塩。
  5. R2およびR3がHを表し、R4が酸素（ケト基を意味する）、メチレン、ジフルオロメチレン、ヒドロキシイミノまたはメトキシイミノを表し、R4と連結する7位の、および17位の
    Figure 2009533391
     が二重結合を表し、他の
    Figure 2009533391
     は単結合を表し、
    Figure 2009533391
     が、(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、3-アゼチジニルオキシイミノ、3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]または3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]を表す、
    請求項１に記載の化合物、それらの混合物または製薬的に許容される塩。
  6. R2およびR3がHを表し、R4がα-ヒドロキシ、α-メチル、α-カルバモイル、α-メトキシカルボニル、α-ヒドロキシメチル、α-メトキシメチル、α-ニトロキシ、α-ホルミルアミノ、α-エチニル、β-ヒドロキシ、β-メチル、β-カルバモイル、β-メトキシカルボニル、β-ヒドロキシメチル、β-メトキシメチル、β-ニトロキシ、β-ホルミルアミノまたはβ-エチニルを表し、17位の
    Figure 2009533391
     が二重結合を表し、他の
    Figure 2009533391
     は単結合を表し、
    Figure 2009533391
     が、(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、3-アゼチジニルオキシイミノ、3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]または3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]を表す、
    請求項１に記載の化合物、それらの混合物または製薬的に許容される塩。
  7. R2がヒドロキシを表し、R3およびR4がHを表し、17位の
    Figure 2009533391
     が二重結合を表し、他の
    Figure 2009533391
     が単結合を表し、
    Figure 2009533391
     が、(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、3-アゼチジニルオキシイミノ、3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]または3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]を表す、
    請求項１に記載の化合物、それらの混合物または製薬的に許容される塩。
  8. R2がHを表し、R3がα-ヒドロキシメチルを表し、R4がα-ヒドロキシまたはケト基を表し、17位の
    Figure 2009533391
     が二重結合を表し、他の
    Figure 2009533391
     が単結合を表し、
    Figure 2009533391
     が、(R-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(S-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、(RS-3-ピロリジニルオキシ)イミノ、3-アゼチジニルオキシイミノ、3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]、3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]または3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]を表す、
    請求項１に記載の化合物、それらの混合物または製薬的に許容される塩。
  9. 以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    (E) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン
    (E) 3-(4-ピペリジル)オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩
    (E,Z) 3-(3-アゼチジニル)オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオンフマル酸塩
    (E) 3-[3-(RS)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩
    (E) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩
    (Z)-3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩
    (E) 3-[3'-(R,S)-ピペリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩
    (E,Z) 3-(3-(R)-ピロリジニル)オキシイミノ-5α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オンヘミフマル酸塩
    (E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-17-オキソアンドロスタン-6α-イル硝酸塩・塩酸塩
    (E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-メチレンアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-メトキシメチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (Z,E) 3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-6α-カルバモイルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (Z,E) 3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-6α-メトキシカルボニルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-メチルアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-メチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ホルムアミドアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-ジフルオロメチレンアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (Z,E) 3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-6-(スピロシクロプロパン)アンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-エチニルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-(2-ヒドロキシエチル)アンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-(3'-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3'-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (E,Z) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-6-(E)-メトキシイミノ-アンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-(E)-6-メトキシイミノ-アンドロスタン-17-オン 塩酸塩
    (E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (Z) 3-[3'-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (E) 3-[3'-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (E,Z) 3-[3'-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン -17-オンフマル酸塩
    (Z) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (E) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (Z) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (E) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-6-メチレンアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (Z) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンヘミフマル酸塩
    (E) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (Z) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (E) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (E,Z)-3-(3'-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (Z) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシ-イミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (E) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (Z) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (E) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ)-5α-ヒドロキシ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩
    (E,Z) 3-[3'-(S)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩
    (E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7-(E)-アリルオキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7-メチレンアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7β-ヒドロキシメチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7α-メチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7β-メチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7β-メチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7β-メチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (Z,E) 3-(3'-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-7-(スピロシクロプロパン)アンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7α-ホルムアミドアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7α-メトキシカルボニルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-(3'-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-6-(E)-ヒドロキシイミノ-7α-ヒドロキシ-アンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩
    (E,Z) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩
    (E,Z) 3-[3'-(S)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシメチル-アンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩
    3α-[2-(ピロリジン-3-(S)-イル)-(Z)-ビニル]アンドロスタン-6,17-ジオンギ酸塩
    3α-[2-(ピロリジン-3-(R)-イル)-(Z)-ビニル]アンドロスタン-6,17-ジオンギ酸塩
    3α-[2-(ピペリジン-4-イル)-(Z)-ビニル]アンドロスタン-6,17-ジオンギ酸塩
    3α-[2-(アゼチジン-3-イル)-(Z)-ビニル]アンドロスタン-6,17-ジオンギ酸塩
    (Z)-3-[3-(S)-ピロリジニル)オキシイミノ]-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩
    (E)-3-[3-(S)-ピロリジニル)オキシイミノ]-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩
    (E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシメチル-7α-ヒドロキシ-アンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-6α-ヒドロキシメチル-7α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7α-メトキシメチルアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-7α-メトキシアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (E,Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノアンドロスタン-6α,17β-ジオール塩酸塩
    (E,Z) 3-[3'-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン塩酸塩
    (E,Z) 3-[3'-(R)-(1-メチル)ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (Z) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (E) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (Z) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (E) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α-ヒドロキシ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オンフマル酸塩
    (E,Z) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスト-4-エン-17-オンフマル酸塩
    (Z) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスト-4-エン-17-オン、および、
    (E) 3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-4-エン-17-オン。
  10. 請求項１の式(I)の化合物（式中、R1、R2、R3、R4、R5、B、Yおよび
    Figure 2009533391
     が請求項１に規定の意味であり、Aが
    Figure 2009533391
     である）の調製法であって、
    以下の一般式(II)の化合物と
    Figure 2009533391
     ［式中、R2、R3、R4、R5および
    Figure 2009533391
     は請求項１に規定の意味であり、
    QおよびZは一緒になってケト基（＝O）を表す］、
    以下の一般式(III)の化合物との反応を含む方法
    Figure 2009533391
     ［式中、R1、B、Y、mおよびnは請求項１に規定の意味である］。
  11. 請求項１の式(I)の化合物（式中、R1、R2、R3、R4、R5、B、Yおよび
    Figure 2009533391
     が請求項１に規定の通りであり、Aが
    Figure 2009533391
     であり、R6が水素である）の調製法であって、
    以下の式(II)の化合物と
    Figure 2009533391
     （式中、R2、R3、R4、R5および
    Figure 2009533391
     が請求項１に規定の通りであり、QがCHOであり、Zが水素である）、
    以下の一般式(IX)の化合物との反応を含む方法
    Figure 2009533391
     ［式中、WはR1NまたはPGNであり、R1、Y、m、nおよびBは請求項１に規定の通りであり、PGは保護基である］であり、該方法は保護基を除去する工程を含んでいてもよい。
  12. 請求項１の式(I)の化合物（式中、A、B、R1、R2、R5、Yおよび
    Figure 2009533391
     が請求項１に規定の通りであり、アンドロスタン骨格の6位の炭素原子とR3を、および7位の炭素原子とR4を連結する結合
    Figure 2009533391
     が独立して二重結合であり、R3およびR4が独立して
    Figure 2009533391
     である）の調製法であって、請求項１の式(I)の化合物（式中、R3およびR4が、互いに同一または異なって、Oである（ケト基を意味する））と、化合物H2NOR12（ここでR12は請求項１に規定の意味である）との反応を含む方法。
  13. 請求項1−9のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を少なくとも１つの製薬的に許容される媒体および／または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
  14. 心臓脈管疾患を処置するための、請求項13に記載の医薬組成物。
  15. 心臓脈管疾患が心不全である、請求項14に記載の医薬組成物。
  16. 心臓脈管疾患が高血圧である、請求項14に記載の医薬組成物。
  17. 心臓脈管疾患が心不全および／または高血圧である、請求項14に記載の医薬組成物。
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