DE4232681A1 - 17-Aryl- und 17-Heterocyclyl-14beta,5alpha-androstan-, androsten-, und androstadien-Derivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung, die diese enthalten - Google Patents

17-Aryl- und 17-Heterocyclyl-14beta,5alpha-androstan-, androsten-, und androstadien-Derivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung, die diese enthalten

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 17-Aryl- und 17-Heterocyclyl-5α,14β-androstan-, -androsten-, und androstadien-Derivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen, wie etwa Herzversagen und Bluthochdruck.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I):
worin:
das Symbol bedeutet, daß die Substituenten in Position 17 eine α- oder β-Konfiguration haben können;
das Symbol - - - eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet; die Doppelbindung liegt entweder immer in Position 1 oder 4 oder 5 oder 6 vor, oder, wenn sie in der 4- oder 5- Position nicht vorliegt, dann hat das Wasserstoffatom in der Position 5 eine α-Konfiguration;
Y Sauerstoff oder Guanidinoimino ist, wenn - - - Position 3 eine Doppelbindung ist;
Y Hydroxy, OR3 oder SR3 ist, wenn - - - Position 3 eine Einfachbindung ist, und eine α- oder β-Konfiguration haben kann;
R ein Arylring oder ein gesättigter oder ungesättigter mono- oder biheterocyclischer Ring ist, welcher ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe von Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, unsubstituiert oder substituiert durch ein(e) oder mehrere Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Alkoxy, Oxo, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Cyano, Nitro, Sulfonamido, C1-C6-Niederalkylgruppe(n) oder COR4;
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, C2-C6-Alkyl oder C3-C6-Alkenyl oder C2-C6-Acyl sind, unsubstituiert oder substituiert durch eine quaternäre Ammoniumgruppe oder ein oder mehrere OR5, NR6R7, CHO, C(NH)NH2, Guanidinoimino oder durch NR6R7 und Hydroxy;
R4 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl ist;
R5 Wasserstoff, Methyl oder C2-C4-Alkyl ist, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere NR8R9 oder durch NR8R9 und Hydroxy;
R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, C2-C6- Alkyl oder C3-C6-Alkenyl sind, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere NR8R9 oder NR8R9 und Hydroxy, oder R6 und R7, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten, 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher wahlweise ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff oder Schwefel oder Stickstoff enthält; oder R6 Wasserstoff und R7 C(NH)NH2 ist;
R8 1, R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind, oder R8 und R9, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6gliedrigen monoheterocyclischen Ring bilden.
Die Erfindung schließt in ihren Bereich alle möglichen Stereoisomere, insbesondere Z- und E-Isomere, optische Isomere und deren Mischungen und die Metabolite und metabolischen Vorläufer der Verbindungen der Formel (I) ein.
Ebenfalls eingeschlossen in diese Erfindung sind pharmazeutisch zulässige Salze von (I), welche die biologische Aktivität der Base erhalten und abgeleitet sind von bekannten pharmakologisch zulässigen Säuren, wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure oder Benzoesäure.
Wenn R ein Arylring ist, ist er vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert vorzugsweise durch Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Halogenid, Cyano, Nitro, Sulfonamido, Amino, Dimethylamino, Carboxy, Dicarboxy, Di(methoxycarbonyl), Di(hydroxymethyl).
Wenn R ein gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring ist, ist er vorzugsweise 1,3-Dithian-2-yl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Piperidyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Methylimidazolyl, Imidazolinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, 2-oxo-(1H)-pyridyl, 2-Qxo-(2H)-5-pyranyl, 2-oxo-(5H)-4-pyrrolyl, 1-Amino-2-oxo-(2H)-3-pyrrolyl, ein Chinolinyl-, Purinyl-, Adenyl- oder Methyladeninium-7-yl-Ring.
Die Alkyl- und Alkenylgruppen können verzweigt oder geradkettige Gruppen sein.
Die C1-C6-Alkylgruppe ist vorzugsweise eine C1-C4- Alkylgruppe, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl.
Die C2-C6-Alkylgruppe ist vorzugsweise eine C2-C4-Alkylgruppe, z. B. Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl.
Die C3-C6-Alkenylgruppe ist vorzugsweise eine C3-C4- Alkenylgruppe, z. B. 2-Propenyl, 2-Butenyl.
Die C2-C6-Acylgruppe ist vorzugsweise eine C2-C4-Acylgruppe, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl.
Die quaternäre Ammoniumgruppe ist vorzugsweise eine Trimethylammonium- oder eine N-Methylpyrrolidinium oder eine N-Methylpiperidiniumgruppe.
Die OR5-Gruppe ist vorzugsweise Hydroxy, 2-Aminoethoxy, 3- Aminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Aino-2-hydroxyproppxy, 2,3-Diaminopropoxy, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy, 3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy.
Die NR6R7-Gruppe ist vorzugsweise Amino, Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, Allylamino, Propargylamino, Dimethylamino, Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Guanidino, 2-Aminoethylamino, 3-Aminopropylamino, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethylamino, 3-(1-Pyrrolidinyl)propylamino, 3-Amino-2-hydroxypropylamino, 3-(1-pyrrolidinyl)2-hydroxypropylamino, 2,3-Diaminopropylamino, (2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl)methylamino.
Vorgezogene Beispiele spezieller Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind
17β-Phenyl-5α-androst-1-en-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-5α-androst-1-en-on
3-Guanidinoimino-17β-phenyl-5α-androst-1-en-14β,17α-diol
17β-(3-Furyl)5α-androst-1-en-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)-5α-androst-1-en-3-on
3-Guanidinoimino-17β-(3-furyl)-5α-androst-1-en-14β,17α-diol
17β-Phenyl-androsta-4,15-dien-3β,14β,17α-triol
17β-Phenyl-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-androst-4-en-3-on
3-Guanidinoimino-17β-phenyl-androst-4-en-14β,17α-diol
17β-(4-Methoxyphenyl)-androsta-4,15-dien-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Methoxyphenyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-(4-methoxyphenyl)-androst-4-en-3-on
3-Guanidinoimino-17β-(4-methoxyphenyl)-androst-4-en- 14β,17α-diol
17β-(4-Carboxyphenyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Furyl)-androsta-4,15-dien-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Furyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)-androst-4-en-3-on
3-Guanidinoimino-17β-(3-furyl)-androst-4-en-14β,17α-diol
17β-(2-Pyridyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Pyridyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyridyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(3-(1-Methylpyridinium))-androst-4-en-3β,14β,17α-triol­ iodid
17β-(2-Pyridyl-N-oxid)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Pyridyl-N-oxid)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyridyl-N-oxid)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Pyrimidinyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyrimidinyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyridazinyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Imidazolyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Thiazolyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Isoxazolyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-Phenyl-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy -17β-phenyl-androst-5-en-3-on
3-Guanidinoimino-17β-phenyl-androst-5-en-14β,17α-diol
17β-(4-Methoxyphenyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-(4-methoxyphenyl)-androst-5-en-3-on
3-Guanidinoimino-17β-( 4-methoxyphenyl)-androst-5-en- 14β,17α-diol
17β-(4-Carboxyphenyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Furyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)-androst-5-en-3-on
3-Guanidinoimino-17β(3-furyl)-androst-5-en-14β,17α-diol
17β-(2-Pyridyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Pyridyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyridyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-(3-(1-Methylpyridinium))-androst-5-en-3β,14β,17α-triol­ iodid
17β-(2-Pyridyl-N-oxid)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Pyridyl-N-oxid)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyridyl-N-oxid)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Pyrimidinyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyrimidinyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyridazinyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Imidazolyl)-androst-5-en3β,14β,17α-triol
17β-(2-Thiazolyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Isoxazolyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-Phenyl-androsta-4,6-dien-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-androsta-4,6-dien-3-on
3-Guanidinoimino-17β-phenyl-androsta-4,6-dien-14β,17α-diol
17β-(3-Furyl)-androsta-4,6-dien-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)-androsta-4,6-dien-3-on
3-Guanidinoimino-17β-(3-furyl)-androsta-4,6-dien-14β,17α- diol
17β-Phenyl-5α-androst-15-en-3β,14β,17α-triol
17β-Phenyl-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-5α-androstan-3-on
3-Guanidinoimino-17β-phenyl-5α-androstan-14β,17α-diol
17β-(4-Methoxyphenyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-(4-methoxyphenyl)-5α-androstan-3-on
3-Guanidinoimino-17β-(4-methoxyphenyl)-5α-androstan- 14β,17α-diol
17β-(4-Carboxyphenyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Furyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)-5α-androstan-3-on
3-Guanidinoimino-17β-(3-furyl)-5α-androstan-14β,17α-diol
17β-(2-Pyridyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Pyridyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyridyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(3-(1-Methylpyridinium))-5α-androstan-3β,14β,17α-triol­ iodid
17β-(2-Pyridyl-N-oxid)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Pyridyl-N-oxid)-5α-andr ostan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyridyl-N-oxid)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Pyrimidinyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyrimidinyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyridazinyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Imidazolyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Thiazolyl)-5A-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Isoxazolyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
17α-(3-Furyl)-5α-androstan-3β,14β,17β-triol
und die entsprechenden 3β-(2-Hydroxyethoxy)- und 3β-(3-Aminopropoxy)-Derivate;
und die entsprechenden 17α-(2-Aminoethoxy) und 17α-(3-Aminopropoxy)-Derivate;
und die entsprechenden 3β, 17α-Bis-(3-aminopropoxy)-Derivate.
Die Erfindung liefert weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin - - - eine Einfach- oder Doppelbindung ist, worin Y, R, R1 und R2 wie oben definiert sind, welches eine Umsetzung einer aryl- oder heterocyclyl-metallorganischen Verbindung mit Verbindungen der Formel (II)
umfaßt, worin - - - eine Einfach- oder Doppelbindung ist, worin Y und R2 wie oben definiert sind, unter der Voraussetzung, daß Y nicht Guanidinoimino ist und Y und R2 keine Guanidinoimino- oder Guanidino- oder Amidinogruppe enthalten, die Hydroxy-, Mercapto-, Amino- und Oxogruppen, falls sie in Y und/oder R2 vorliegen, falls nötig, mit bekannten Methoden geschützt werden, woraus falls nötig nach Entfernung ggf. in Y und/oder R2 vorhandener Schutzgruppen eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) resultiert, welche in andere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch bekannte Verfahren umgewandelt werden kann, wie etwa Umwandlung von Hydroxy- in Mercaptofunktionen, Alkylierung von Hydroxy- oder Mercaptogruppen, Oxidation von Hydroxy- oder Reduktion von Oxofunktionen, Bildung von Guanidinoimino- oder Guanidino- oder Amidinogruppen aus Oxo- oder primären Amino- oder Cyanogruppen respektive, Oxidation einer Einfachbindung zu einer Doppelbindung oder Wanderung einer Doppelbindung oder Reduktion einer Doppelbindung zu einer Einfachbindung.
Die nucleophilen Reaktionen von aryl- oder heterocyclyl­ metallorganischen Verbindungen, worin das Metall Lithium, Magnesium, Cer, Zirkonium oder Titan ist, mit Verbindungen der Formel (II) werden in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Ethylether, Dioxan, Benzol, Cyclohexan oder einer Mischung dieser Verbindungen in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur ausgeführt.
Beispiele von Umwandlungen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in andere Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden.
Verbindungen (I), worin eine Oxofunktion vorliegt, können durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen (I) mit einer Hydroxyfunktion mit z. B. CrO3 in Pyridin oder Tetrapropylammoniumperruthenat und N-Methylmorpholin-N-oxid in Methylenchlorid in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur erhalten werden.
Verbindungen (I), worin Y eine α-Hydroxygruppe ist, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen (I), worin Y Sauerstoff ist, mit Komplexhydriden, z. B. NaBH4, LiAlH4 oder Lithiumtri-tert-butoxyaluminiumhydrid in Methanol, Tetrahydrofuran oder Ethylether, in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur erhalten werden.
Verbindungen (I), worin die 1-2-Bindung vorliegt, können durch Halogenierung der entsprechenden 3-Oxo- oder 3-Enolacetate (T) mit z. B. Brom und nachfolgender Dehalogenierung mit Basen, wie z. B. Lithium- oder Calciumcarbonat in polaren Lösungsmitteln, z. B. DMF, DMA, Pyridin oder n-Amylalkohol, in einem Temperaturbereich von 90°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhalten werden, oder durch Oxidation eines Enolsilylethers mit DDQ in einem apolaren Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan und Mischungen hiervon in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Verbindungen (I), worin die Funktionen 3-Oxo Δ4 vorliegen, können durch Oppenauer-Oxidation der entsprechenden 3β-Hydroxy Δ5,6-Verbindung (I) erhalten werden.
Verbindungen (I), worin die Funktionen 3-Oxo Δ4,6 vorliegen, können durch Oxidation der entsprechenden 3-Oxo Δ4-Verbindung (I) oder deren entsprechenden Dienolethern mit z. B. DDQ oder Chloranil in Wasser/Aceton oder tert-Butanol in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhalten werden.
Verbindungen (I), worin die Funktionen 3β-Hydroxy Δ4 oder Δ4,6 vorliegen, können durch selektive Reduktion der entsprechenden 3-Oxo Δ4 oder Δ4,6-Verbindungen (I) mit Komplexhydriden, z. B. LiAlH4 oder Lithium-tri-tert-butoxyaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran oder Ethylether in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur erhalten werden.
Verbindungen (I), worin die 15-16-Bindung eine Einfachbindung ist und A CH2 ist, können durch selektive Hydrierung der Verbindungen (I), worin die 15-16-Bindung eine Doppelbindung ist und A CH ist, mit z. B. Wasserstoff unter Verwendung von Palladium oder Platinoxid als Katalysatoren erhalten werden.
Verbindungen (I), worin eine Guanidinoiminogruppe vorliegt, können durch Kondensation der entsprechenden Verbindungen (I), worin eine Oxofunktion vorliegt, mit z. B. Aminoguanidinhydrogencarbonat in Ethanol, Methanol, Acetonitril, Dioxan oder Tetrahydrofuran in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Lösungsmittel erhalten werden.
Verbindungen (I), worin Y eine β-Mercaptogruppe ist, können erhalten werden durch Ammonolyse der 3β-Acetylthio-Derivate (I), die wiederum durch Reaktion der entsprechenden 3α-Hydroxyderivate (I) mit z. B. Thioessigsäure in Anwesenheit eines Dialkylazodicarboxylats und Triphenylphosphin in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur erhalten werden.
Verbindungen (I), worin eine Ether- oder Thioetherfunktion vorliegt, z. B. worin Y OR3 oder SR3 ist und worin R1 und/oder R2 und/oder R3 verschieden von Wasserstoff sind, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin Y OR3 oder SR3, und R1 und/oder R2 und/oder R3 Wasserstoff sind, durch Umsetzung mit Alkylierungsverbindungen der Formeln (III), (IV) oder (V) erhalten werden:
R1-Z (III),
R2-Z (IV),
R3-Z (V)
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, unter der Voraussetzung, daß sie verschieden von H sind, und Z eine elektronenziehende Gruppe, wie etwa eine Halogen-, Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe ist, welche dem anhängenden Kohlenstoffatom elektrophile Eigenschaften verleiht. Die Reaktion wird in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder in reinem R1-Z, R2-Z und R3-Z in Anwesenheit einer Base, wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid, in einem Temperaturbereich von 0°C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung ausgeführt.
Verbindungen (I), worin eine C(=NH)NH2- oder eine 2-Imidazolinylgruppe vorliegen, können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin eine CN-Gruppe vorliegt, mit z. B. Methylchloraluminiumamid oder 1,2-Diaminoethan in Anwesenheit von Schwefelwasserstoff erhalten werden.
Verbindungen (I), worin eine Guanidinogruppe vorliegt, können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin eine primäre Aminogruppe vorliegt mit z. B. 1-Amidino-3,5-dimethylpyrazolnitrat erhalten werden. Alle diese Umwandlungen sind Beispiele wohlbekannter Verfahren, die in der organischen Chemie beschrieben sind (siehe z. B. J. March "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, 1985; D. Barton and W. D. Ollis "Comprehensive Organic Chemistry", Pergamon Press, 1979; J. Fried and J. A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Van Nostrand Reinhold Company, 1972) und den Fachleuten auf diesem Gebiet wohl bekannt.
Die Verbindungen der Formel (II), worin Y 3β-Hydroxy ist, R2 Wasserstoff ist und - - - in Position 5 eine Einfach- oder Doppelbindung ist, sind bekannte Verbindungen (G. Groszek et al., Bull. Pol. Acad. Sci. Chem., 34, 1986, 313).
Die Verbindungen der Formel (II), worin Y und R2 die anderen Bedeutungen haben, werden aus den entsprechenden 3β-Hydroxy-Verbindungen (II) z. B. durch Umwandlung von einer Hydroxy- in eine Mercaptofunktion, Alkylierung von Hydroxy- oder Mercaptogruppen, Oxidation von Hydroxy- oder Reduktion von Oxofunktionen mit den Fachleuten auf diesem Gebiet wohl bekannten und oben beschriebenen Methoden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) und (V) sind bekannte Verbindungen, im allgemeinen kommerziell erhältlich oder aus bekannten Verbindungen durch bekannte Verfahren herstellbar.
Die Verbindung 3β,14β,17α-Trihydroxy-5β-card-20(22)-enolid (Referenzverbindung) ist bekannt (N. Danieli, et al., Tetrah. Lett., 1962, 1281); diese Verbindung und ihre Verwandten werden als Mittel gegen Herzinsuffizienz beschrieben (DT Pat. 2614-046; F.G. Henderson und K.K. Chen, J. Med. Chem., 1965, 577), zeigen jedoch keine antihypertensive Wirkung.
Wir haben gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellten Derivate (I) und deren pharmazeutisch zulässige Salze eine stark reduzierte Toxizität im Vergleich zu der bekannten Verbindung 3β,14β,17α-Trihydroxy-5β-card-20(22)-enolid haben und nützliche Mittel zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen, wie etwa Herzversagen und Bluthochdruck, sind. Darüber hinaus zeigen diese Verbindungen (I) Affinität zur Rezeptorstelle der Na⁺,K⁺-ATPase und verhalten sich als Teilagonisten auf die enzymatische Aktivität der Na⁺,K⁺-ATPase.
Um die Affinität für die Rezeptorstelle der Na⁺,K⁺-ATPase und die inhibitorische Aktivität auf das Enzym zu testen, wurden die folgenden Tests verwendet: a) Verschiebung der spezifischen 3H-Ouabain-Bindung vom Na⁺,K⁺-ATPase-Rezeptor, gereinigt gemäß Jorghensen (Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36) und Erdmann (Erdmann E. et al., Arzneim.Forsh., 1984, 34, 1314); b) Inhibierung der Aktivität der gereinigten Na⁺,K⁺-ATPase, gemessen als % Hydrolyse von 32P-ATP in Anwesenheit und in Abwesenheit der getesteten Verbindung (Mall F. et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47).
Die Fähigkeit dieser Verbindungen, den Blutdruck zu erniedrigen, wurde getestet, indem man Modelltiere mit genetischem, arteriellem Bluthochdruck einsetzte, insbesondere spontan hypertensive Ratten des Mailänder Stammes (MHS) (Bianchi G., Ferrari P., Barber B. The Milan Hypertensive strain. In Handbook of hypertension. Vol. 4: Experimental and genetic models of hypertension. Ed. W. de jong-Elsevier Science Publishers B.V.,1984 : 328-349).
Das Verfahren, das eingerichtet wurde, um die antihypertensive Aktivität der Verbindungen auf das oben erwähnte Modell zu testen, war das folgende:
Der systolische Blutdruck (SBP) und die Pulszahl (HR) wurden durch eine indirekte schwanzmanschetten-Methode bei drei Monate alten hypertensiven Ratten (MHS) vor Beginn der Behandlung gemessen (Basalwerte). Die Ratten wurden dann in zwei Gruppen von mindestens je 7 Tieren eingeteilt; eine erhielt die Verbindung, die andere, die Kontrollgruppe, erhielt nur den Träger. Die Verbindung, suspendiert in Methocel 0,5% (G/V), wurde täglich oral während 10 Tagen verabreicht. SBP und HR wurden täglich 6 und 24 Stunden nach der Behandlung gemessen. Am Ende der 10tägigen Behandlungszeit wurde eine Auswaschzeit von mindestens zwei Tagen durchgeführt, um zu überprüfen, für wie lang der SBP niedrig gehalten wurde oder die Basalwerte wieder erreicht wurden.
Die Affinität und die inhibitorische Aktivität einiger Verbindungen und der Referenzverbindung in den beiden Tests werden in der folgenden Tabelle gezeigt:
Die Aktivität der Referenzverbindung und einiger neuer Verbindungen bei der Erniedrigung des Blutdrucks bei spontan hypertensiven MHS-Ratten wird in der folgenden Tabelle gezeigt:
Effekt einer 5wöchigen Behandlung bei spontan hypertensiven Ratten (MHS) auf die Entwicklung von Bluthochdruck
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 17β-Phenyl-5α-androst-1-en-3β,14β,17α-triol (I-aa)
Zu einer Lösung von 14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-5α- androstan-3-on (I-ax) (4.80 g) in 4,2 ml trockenem Triethylamin und 5 ml trockenem Dimethylformamid, wurden unter Stickstoffatmosphäre 1,93 ml Trimethylchlorsilan zugegeben. Die Mischung wurde auf 130°C 90 h erhitzt, dann nach dem Abkühlen mit 200 ml Ether verdünnt und mit 20 ml einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat extrahiert; die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (3×20 ml) gewaschen, und die vereinigten organischen Phasen wurden in schnell im Wechsel mit 25 ml 0,5 M Salzsäure, einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (2×20 ml) und 20 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, was 0,83 g rohes 3-Trimethylsilyloxy- 17β-phenyl-5α-androst-2-en-14β,17α-diol ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,16 (9H, s); 0,70 (3H, s); 0,79 (3H, s); 2,68-2,79 (1H, m); 4,58-4,70 (1H, m); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Zu 0,83 g 3-Trimethylsilyloxy-17β-phenyl-5α-androst-2-en- 14β,17α-diol in 50 ml trockenem Benzol wurde während 2,5 h unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 1,80 g DDQ in 200 ml trockenem Benzol zugetropft. Nach 23 h wird die Mischung zwischen 50 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und 200 ml Diethylether verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Diethylether extrahiert (3×50 ml), die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, was 0,40 g 14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-5α-androst-1-en-3-on als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,73 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,68-2,79 (1H, m); 5,92 (1H, d); 6,85 (1H, d); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Zu 0,17 g 14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-5α-androst-1-en-on in 20 ml Dioxan/Wasser 4/1 wurden bei Raumtemperatur 0,068 g Natriumborhydrid zugegeben. Nach 1 h wurde das organische Lösungsmittel abgedampft, und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,060 g der Titelverbindung (I-a) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, bezüglich TMS): 0,85 (3H, s); 1,05 (3H, s); 2,68-2,79 (1H, m); 4,20 (1H, m); 4,71-5,02 (1H, m); 5,55-5,71 (1H, m); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Beispiel 2 17β-(3-Furyl)-5α-androst-1-en-3β,14β,17α-triol (I-ab)
Die Titelverbindung (I-ab) (0,04 g) wurde als weißer Feststoff aus 14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)-5α-androstan- 3-on (I-bc) (4,8 g) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, bezüglich TMS): 0,85 (3H, s); 0,95 (3H, s); 4,20 (1H, bs); 5,92 (1H, d); 6,53 (1H, bs); 6,85 (1H, d); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
Beispiel 3 17β-Phenyl-androst-4-en-3β,14β,17α-triol (I-ac)
Zu einer Lösung von 1,90 g 14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl­ androst-4-en-3-on (I-ae) in 10 ml in trockenem Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 2,54 g Tri-tert­ butoxyaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Die Mischung wurde 20 h gerührt, dann wurden 30 ml Wasser zugegeben. Die Aluminiumsalze wurden auf einem Celitkuchen abfiltriert, mit Methanol gewaschen; die filtrierte Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft; der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/ Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, was 1,80 g der Titelverbindung (I-ac) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,72 (3H, s); 1,03 (3H, s); 2,65-2,79 (1H, m); 4,14-4,26 (1H, m); 5,32 (1H, bs); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Beispiel 4 3β-(3-Aminopropoxy)-17β-phenyl-androst-4-en-14β,17α-diol (I-ad)
Zu einer Suspension von 0,12 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 13 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 0,38 g 17β-Phenyl­ androst-4-en-3β,14β,17α-triol (I-ac) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde eine halbe Stunde unter Rückfluß gekocht; 0,40 g Allylbromid wurden zugegeben und das Kochen unter Rückfluß eine halbe Stunde fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser abgelöscht, und das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,25 g 3β-(Prop-2-enoxy)-7β-phenyl-androst-4-en-14β,17α-diol als dichtes Öl ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,65 (3H, s); 1,03 (3H, s); 2,65-2,79 (1H, m); 3,67-3,77 (1H, m); 3,95 (2H, m); 5,15 (1H, m); 5,20-5,35 (2H, m); 5,87-6,02 (1H, m); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Zu einer Lösung von 0,085 g 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in 190 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 0,25 g 3β-(Prop-2-enoxy)-17β-phenyl-androst-4-en-14β,17α-diol in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wurde 6 h gerührt, dann wurden 0,5 ml Ethanol, 0,2 ml 6 N Natriumhydroxid und 0,3 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Die Mischung wurde bei 50°C 1 h lang gerührt, mit einer Lösung von 0,5 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser abgelöscht, und das organische Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/ Ethylacetat 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt, woraus 0,22 g 3β-(3-Hydroxypropoxy)-17β-phenyl-androst-4-en-14β,17α-diol als weißer amorpher Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, bezüglich TMS): 0,65 (3H, s); 1,03 (3H, s); 2,65-2,79 (1H, m); 3,42-3,52 (2H, m); 3,61-3,77 (3H, m); 5,32 (1H, m); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Eine Lösung von 0,083 ml Diethylazodicarboxylat wurde unter Stickstoff zu einer Lösung von 0,22 g 3β-(3-Hydroxypropoxy)-17β-phenyl-androst-4-en-14β,17α-diol, 0,077 g Phthalimid und 0,15 g Triphenylphosphin in 2 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 gereinigt, was 0,20 g 3β-(3-Phthalimidopropoxy)-17β-phenyl-androst-4-en-14β,17α- diol als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,65 (3H, s); 0,97 (3H, s); 2,65-2,79 (1H, m); 3,38-3,51 (2H, m); 3,67-3,87 (3H, m); 5,32 (1H, m); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,77 (4H, m); 7,82-7,89 (2H, m).
Zu einer Lösung von 0,15 g 3β-(3-Phthalamidopropoxy)-17β-phenyl-androst-4-en-14β,17α- diol in 20 ml Ethanol wurden bei Raumtemperatur 0,075 g Hydrazinhydrat zugegeben. Die Mischung wurde 4 h bei Rückflußtemperatur gehalten, dann wurden 5 ml Wasser zugegeben und das Ethanol unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,080 g der Titelverbindung (I-ad) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,72 (3H, s); 0,97 (3H, s); 2,65-2,90 (3H, m); 3,42-3,51 (2H, m); 3,67-3,77 (1H, m); 5,32 (1H, m); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Beispiel 5 14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-androst-4-en-3-on (I-ae)
Eine Lösung von 2,16 g Aluminiumisopropoxid in 80 ml trockenem Toluol wurde zu einer Lösung von 2,68 g 17β-Phenyl-androst-5α-en-3β,14β,17α-triol (I-an) in 100 ml trockenem Toluol und 38 ml Cyclohexanon zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 h unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gekocht, dann wurde sie mit Wasser abgelöscht und das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/ Ethylacetat 90/10 als Eluierungsmittel gereinigt, was 2,2 g der Titelverbindung (I-ae) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,77 (3H, s); 1,18 (3H, s); 2,68-2,79 (1H, m); 5,77 (1H, bs); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Beispiel 6 3-Guandinoimino-17β-phenyl-androst-4-en-14β,17α-diol (I-af)
Die Lösung von 0,70 g 14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-androst-4-en-3-on (I-ae) in 10 ml Ethanol wurde zu einer Lösung von 0,52 g Aminoguanidinhydrogencarbonat und 38 ml 0,1 N NaOH zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 0,5 h unter Rückfluß gehalten, dann wurde das Ethanol verdampft. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser und dann mit Diethylether gewaschen und durch Erwärmen auf 60°C unter reduziertem Druck getrocknet, was 0,70 g der Titelverbindung (I-af) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm bezüglich TMS): 0,52 (3H, s); 1,03 (3H, s); 3,57 (1H, bs); 4,55 (1H, bs); 5,03 (2H, m); 5,32 (1H, bs); 5,45 (2H, bs); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Beispiel 7 17β-(3-Furyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol (I-ag)
Zu einer Lösung von 2,0 g 14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)- androst-4-en-3-on (I-ak) in 24 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei -78°C unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 4,5 g Tri-tert-butoxyaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Die Mischung wurde 20 h gerührt, dann ließ man die Temperatur auf 25°C ansteigen und 30 ml Wasser wurden zugegeben. Die Aluminiumsalze wurden auf einem Celitkuchen abfiltriert und mit Methanol gewaschen; die filtrierte Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, was 1,80 g der Titelverbindung (I-g) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS): 0,75 (3H, s); 1,05 (3H, s); 4,18 (1H, bs); 5,35 (1H, bs); 6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
Beispiel 8 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17β-(3-furyl)-androst-4-en-14β,17α-diol (I-ah)
Zu einer Suspension von 0,24 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 22 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 0,74 g 17β-(3-Furyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol (I-ag) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde eine halbe Stunde unter Rückfluß gekocht; 1,2 ml Bromacetaldehyddiethylacetal wurden zugegeben, und die Suspension wurde bei Rückflußtemperatur eine halbe Stunde lang gehalten, dann wurden 10 ml Wasser vorsichtig zugegeben und das Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/ Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,36 g 3β-(2,2-Diethoxyethoxy)-17β-(3-furyl)-androst-4-en-14β,17α- diol als dichtes Öl ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS): 0,87 (3H, s); 1,07 (3H, s); 2,39-2,52 (1H, m); 3,43 (2H, m); 3,52-3,79 (5H, m); 4,61 (1H, t); 5,32 (1H, bs); 6,53 (1H, bs); 7,37 (1H, mbs); 7,42 (1H, bs).
Eine Lösung von 0,36 g 3β-(2,2-Diethoxyethoxy)-17β-(3-furyl)-androst-4-en-14β,17α- diol in 30 ml Dioxan und 22 ml einer gesättigten Weinsäurelösung wurde 2 h lang auf 60°C unter Stickstoffatmosphäre erwärmt; 10 ml Wasser wurden dann zugegeben, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,24 g 3β-Formylmethoxy-17β-(3-furyl)-androst-4-en-14β,17α-diol als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS); 0,87 (3H, s); 1,07 (3H, s); 2,39-2,52 (1H, m); 3,64-3,77 (1H, m); 4,03 (2H, bs); 6,53 (1H, bs); 7,37 (1H, bs); 7,42 (1H, bs); 9,77 (1H, bs).
Zu einer Lösung von 0,19 g 3β-Formylmethoxy-17β-(3-furyl)-androst-4-en-14β,17α-diol in 10 ml Methanol wurden langsam bei 0°C 0,033 g Natriumborhydrid zugegeben, und nach einer halben Stunde ließ man die Temperatur der Mischung auf 25°C ansteigen. Nach 2 h wurden 10 ml Wasser zugegeben, das Methanol wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,17 g der Titelverbindung (I-ah) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS): 0,77 (3H, s); 1,05 (3H, s); 2,39-2,52 (1H, m); 3,42-3,52 (2H, m); 3,61-3,77 (3H, m); 5,32 (1H, bs); 6,53 (1H, bs); 7,37 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
Beispiel 9 3β-(3-Aminopropoxy)-17β-(3-furyl)-androst-4-en-14β,17α-diol (I-ai)
Die Titelverbindung (I-ai) (0,070 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(3-Furyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol (I-ag) (0,90 g) unter Verwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS): 0,87 (3H, s); 1,07 (3H, s); 2,39-2,52 (1H, m); 2,70-2,90 (2H, m); 3,42- 3,51 (2H, m); 3,64-3,77 (1H, m); 5,32 (1H, bs); 6,53 (1H, bs); 7,37 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
Beispiel 10 3β-17α-Bis(3-aminopropoxy)-17β-(3-furyl)-androst-4-en- 14β,17α-diol (I-aj)
Zu einer Lösung von 1,20 g 7β-(3-Furyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol (I-ag) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 2,52 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur zugegeben, und die resultierende Mischung bei Rückflußtemperatur 6 h lang gerührt; 8,1 g Allylbromid wurden zugegeben und der Rückfluß weitere 8 h fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser abgelöscht, und das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, was 1,10 g 3β,17α-Bis(prop-2-enoxy)-17β-(3-furyl)-androst-4-en-14β-ol als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS): 0,93 (3H, s); 1,05 (3H, s); 3,67-3,80 (3H, m); 3,95 (2H, m); 5,10-5,18 (2H, m); 5,20-5,35 (3H, m); 5,83-6,05 (2H, m); 6,40 (1H, bs); 7,38 (2H, m).
Zu einer Lösung von 0,77 g 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 1,0 g 3β,17α-Bis(prop-2-enoxy)-17β-(3-furyl)-androst-4-en-14β-ol in 40 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wurde 6 h lang gerührt, dann wurden 3 ml Ethanol, 1 ml 6 N Natriumhydroxid und 2 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Die Mischung wurde bei 50°C 1 h lang gerührt, eine Lösung von 3 g Kaliumcarbonat in 80 ml Wasser wurde zugegeben, und das organische Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/ Ethylacetat 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,72 g 3β,17α-Bis(3-hydroxypropoxy)-17β-(3-furyl)-androst-4-en-14β- ol als einen weißen amorphen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS): 0,93 (3H, s); 1,05 (3H, s); 3,10-3,30 (2H, m); 3,35-3,52 (2H, m); 3,56-3,77 (5H, m); 5,32 (1H, m); 6,40 (1H, bs); 7,38 (2H, m).
Eine Lösung von 0,33 ml Diethylazodicarboxylat wurde unter Stickstoff zu einer Lösung von 0,50 g 3β,17α-Bis(3-hydroxypropoxy)-17β-(3-furyl)-androst-4-en-14β- ol, 0,89 g Phthalimid und 0,31 g Triphenylphosphin in 4 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 gereinigt, was 0,31 g 3β,17α-Bis(3-phthalimidopropoxy)-17β-(3-furyl)- androst-4-en-14β-ol als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS): 0,93 (3H, s); 0,97 (3H, s); 3,30-3,51 (4H, m); 3,53-3,62 (2H, m); 3,67-3,80 (1H, m); 3,76-3,87 (2H, m); 5,32 (1H, bs); 6,40 (1H, bs); 7,38 (2H, m); 7,68-7,77 (4H, m); 7,82-7,89 (4H, m).
Zu einer Lösung von 0,30 g 3β,17α-Bis(3-phthalimidopropoxy)- 17β-(3-furyl)-androst-4-en-14β-ol in 35 ml Ethanol wurden bei Raumtemperatur 1,30 g Hydrazinhydrat zugegeben. Die Mischung wurde 4 h unter Rückfluß gehalten, dann wurden 20 ml Wasser zugegeben und das Ethanol unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chroinatographie (SiO2) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,15 g der Titelverbindung (I-aj) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS): 0,93 (3H, s); 1,05 (3H, s); 2,80-2,95 (4H, m); 3,17-3,30 (2H, m); 3,42-3,55 (2H, m); 3,64-3,77 (1H, m); 5,32 (1H, bs); 6,40 (1H, bs); 7,38 (2H, m).
Beispiel 11 14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)-androst-4-en-3-on (I-ak)
Die Titelverbindung (I-ak) (2,0 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(3-Furyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol (I-ar) (2,5 g) unter Verwendung des in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS): 0,91 (3H, s); 1,21 (3H, s); 2,39-2,52 (1H, m); 5,77 (1H, bs); 6,53 (1H, bs); 7,37 (1H, m); 7,42 (1H, bs).
Beispiel 12 3-Guanidinoimino-17β-(3-furyl)-androst-4-en-14β,17α-diol (I-al)
Die Titelverbindung (I-al) (0,35 g) wurde als weißer Feststoff aus 14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)-androst-4-en- 3-on (I-ak) (0,33 g) unter Verwendung des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm bezüglich TMS): 0,65 (3H, s); 0,93 (3H, s); 3,57 (1H, bs); 4,55 (1H, bs); 5,03 (2H, bs); 5,32 (1H, bs); 5,45 (2H, bs); 6,53 (1H, bs); 7,37 (1H, m); 7,42 (1H, bs).
Beispiel 13 17β-Phenyl-androsta-5,15-dien-3β,14β,17α-triol (I-am)
14,80 g wasserfreies CeCl3 wurden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre suspendiert; die Suspension wurde auf -78°C gekühlt, dann wurden 29 ml Phenyllithium (2 M Lösung in Cyclohexan-Ether) zugegeben. Nachdem die Mischung bei dieser Temperatur 2 h gehalten wurde, wurden 6,0 g 3β, 14β-Dihydroxy-androsta-5,15- dien-17-on (G. Groszek et al., Bull. Pol. Acad. Sci. Chem., 34, 1986, 3β) zur Mischung gegeben. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung mit 150 ml Wasser verdünnt, durch Celit filtriert und mit Ethylacetat extrahiert; die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Ethylacetat/Cyclohexan 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt, was 4,30 g der Titelverbindung (I-am) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,86 (3H, s); 0,98 (3H, s); 3,49-3,62 (1H, m); 5,45 (1H, bs); 6,02 (1H, d); 6,48 (1H, d); 7,29-7,41 (3H, m); 7,43-7,56 (2H, m).
Beispiel 14 17β-Phenyl-androst-5-en-3β,14β,17α-triol (I-an)
Zu einer Lösung von 5,0 g 17β-Phenyl-androsta-5,15-dien- 3β,14β,17α-triol (I-am) in 370 ml Ethylacetat wurden 0,50 g PtO2 zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter H2 bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach 0,5 h wurde die Mischung über Celit abfiltriert und eingedampft, was 4,7 g der Titelverbindung (I-am) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS): 0,72 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,69-2,79 (1H, m); 3,49-3,62 (1H, bs); 5,40 (1H, bs); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Beispiel 15 3β-(3-Aminopropoxy)-17β-phenyl-androst-5α-en-14β,17α-diol (I-ao)
Die Titelverbindung (I-ao) (0,31 g) wurde als hellgelber Feststoff aus 17β-Phenyl-androst-5-en-3β,14β,17α-triol (I-an) (1,20 g) unter Verwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,72 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,69-2,90 (3H, m); 3,12-3,26 (1H, bs); 3,42-3,51 (2H, m); 5,40 (1H, bs); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Beispiel 16 14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-androst-5-en-on (I-ap)
Zu einer Lösung von 1,5 g 17β-Phenyl-androst-5-en 3β,14β,17α-triol (I-an) in 25 ml Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur 0,60 g 4-Methylmorpholin-N-oxid, 0,075 g Tetrapropylammoniumperruthenat und 1,5 g gepulvertes 4 Å Molekularsieb zugegeben. Nach 4 h wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck zur Trockne abgedampft und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt, was 1,35 g der Titelverbindung (I-ap) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,72 (3H, s); 1,11 (3H, s); 2,68-2,79 (1H, m); 5,40 (1H, bs); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Beispiel 17 3-Guanidinoimino-17β-phenyl-androst-5-en-14β,17α-diol (I-aq)
Die Titelverbindung (I-aq) (0,18 g) wurde als hellgelber Feststoff aus 14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-androst-5-en-3-on (I-ap) (0,24 g) unter Verwendung des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm bezüglich TMS): 0,52 (3H, s); 1,15 (3H, s); 3,57 (1H, bs); 4,55 (1H, bs); 5,03 (2H, bs); 5,40-5,47 (3H, bs); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Beispiel 18 17β-(3-Furyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol (I-ar)
Die Titelverbindung (I-ar) (2,0 g) wurde als weißer Feststoff unter Verwendung des in Beispiel 14 beschriebenen Verfahrens aus 17β-(3-Furyl)-androsta-5,15-dien-3β,14β,17α- triol (4,0 g), das aus 3-Furyllithium und 3β,14β-Dihydroxy­ androsta-5,15-dien-17-on wie in Beispiel 13 beschrieben erhalten wurde, erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS): 0,86 (3H, s); 0,97 (3H, s); 2,39-2,52 (1H, m); 3,49-3,62 (1H, m); 5,45 (1H, bs); 6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
Beispiel 19 17β-Phenyl-androsta-4,6-dien-3β,14β,17α-triol (I-as)
Die Titelverbindung (I-as) (0,36 g) wurde als weißer Feststoff aus 14β, 17α-Dihydroxy-17β-phenyl-androsta-4,6- dien-3-on (I-at) (0,80 g) unter Verwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,77 (3H, s); 1,18 (3H, s); 4,30 (1H, m); 5,45 (1H, s); 5,65 (1H, d); 5,91 (1H, dd); 7,22-7,38 (3H, m); 7,51-7,65 (2H, m).
Beispiel 20 14β,17αDihydroxy-17β-phenyl-androsta-4,6-dien-3-on (I-at)
Zu einer Lösung von 2,0 g 14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl androst-4-en-3-on (I-ae) in 20 ml tert-Butanol wurden 2,58 g Chloranil zugegeben. Die Lösung wurde 5 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wurde mit einer Lösung von 10% NaOH und mit Wasser gewaschen; dann wurde sie über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, was 0,80 g der Titelverbindung (I-at) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,77 (3H, s); 1,18 (3H, s); 2,68-2,79 (1H, m); 5,71 (1H, s); 6,32 (2H, bs); 7,22-7,38 (3H, m); 7,51-7,65 (2H, m).
Beispiel 21 17β-Penyl-5α-androst-15-en-3β,14β,17α-triol (I-au)
Die Titelverbindung (I-au) (3,50 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β,14β-Dihydroxy-5α-androst-15-en-17-on (4,0 g) unter Verwendung des in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,79 (3H, s); 0,86(3H, s); 3,57-3,68 (1H, m); 6,02 (1H, d); 6,48 (1H, d); 7,29-7,41 (3H, m); 7,43-7,56 (2H, m).
Beispiel 22 3β-(3-Aminopropoxy)-17β-phenyl-5α-androst-15-en-14β,17α- diol (I-av)
Die Titelverbindung (I-av) (0,28 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-Phenyl-5α-androst-15-en-3β,14β,17α-triol (I-au) (0,91 g) unter Verwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS): 0,79 (3H, s); 0,86 (3H, s); 2,68-2,70 (3H, m); 3,12-3,22 (1H, m); 3,42- 3,51 (2H, m); 6,02 (1H, d); 6,48 (1H, d); 7,29-7,41 (3H, m); 7,43-7,56 (2H, m).
Beispiel 23 17β-Phenyl-5α-androstan-3β,14β,17α-triol (I-aw)
Die Titelverbindung (I-aw) (0,88 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-Phenyl-5α-androst-15-en-3β,14β,17α-triol (I-au) (0,35 g) unter Verwendung des in Beispiel 14 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,70 (3H, s); 0,79 (3H, s); 2,68-2,79 (1H, m); 3,57-3,68 (1H, m); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Beispiel 24 14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-5α-androstan-3-on (I-ax)
Die Titelverbindung (I-ax) (0,50 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-Phenyl-5α-androstan-3β,14β,17α-triol (I-aw) (0,55 g) unter Verwendung des in Beispiel 16 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS): 0,73 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,68-2,79 (1H, m); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57- 7,65 (2H, bs).
Beispiel 25 3β-(3-Aminopropoxy)-17β-phenyl-5α-androstan-14β,17α-diol (I-ay)
Die Titelverbindung (I-ay) (0,15 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-phenyl-5α-androstan-3β,14β,17α-triol (I-aw) (0,60 g) unter Verwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS): 0,70 (3H, s); 0,79 (3H, s); 2,68-2,90 (3H, m); 3,12-3,51 (3H, m); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Beispiel 26 17β-Phenyl-17α-(3-aminopropoxy)-5α-androstan-3β,14β-diol (I-az)
Zu einer Lösung von 2,9 g Dimethyl-tert-butylsilylchlorid und 2,60 g Imidazol in 9 ml trockenem Dimethylformamid wurden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 1,51 g 17β-Phenyl-5α-androstan-3β,14β,17α-triol (I-aw) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 6 h lang gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert; die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat 95/5 als Eluierungsmittel gereinigt, was 1,46 g 3β-(Dinethyl-tert-butylsilyloxy)-17β-phenyl-5α- androstan-14β,17α-diol als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,03 (6H, s); 0,70 (3H, s); 0,79 (3H, s); 0,91 (9H, s); 2,68-2,79 (1H, m); 3,52-3,63 (1H, m); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Zu einer Suspension von 1,2 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 0,80 g 3β-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)-17β-phenyl-5α-androstan- 14β,17α-diol zugegeben, und die resultierende Mischung eine halbe Stunde unter Rückfluß gekocht; 3,84 g Allylbromid wurden dann zugegeben und der Rückfluß eine halbe Stunde fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser abgelöscht, und das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/ Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,71 g 3β-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)17β-phenyl-17α-(prop-2- enoxy)-5α-androstan-14β-ol als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,03 (6H, s); 0,76 (3H, s); 0,79 (3H, s); 0,91 (9H, s); 3,57-3,68 (1H, m); 3,67-3,80 (2H, m); 5,10-5,35 (2H, m); 5,83-6,05 (1H, m); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Zu einer Lösung von 0,21 g 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in 450 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 0,60 g 3β-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)-17β-phenyl-17α-(prop-2- enoxy)-5α-androstan-14β-ol in 15 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wurde 6 h gerührt, dann wurden 1 ml Ethanol, 0,3 ml 6 N Natriumhydroxid und 0,6 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Die Mischung wurde bei 50°C 1 h gerührt, mit einer Lösung von 1,0 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser abgelöscht und das organische Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,50 g 3β-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)-17β-phenyl-17α-(3- hydroxypropoxy)-5α-androstan-14β-ol als weißen amorphen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,03 (6H, s); 0,76 (3H, s); 0,79 (3H, s); 0,91 (9H, s); 3,10-3,30 (2H, m); 3,56-3,77 (3H, m); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Eine Lösung von 0,164 ml Diethylazodicarboxylat wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 0,50 g 3β-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)-17β-phenyl-17α-(3- hydroxypropoxy)-5α-androstan-14β-ol, 0,15 g Phthalimid und 0,26 g Triphenylphosphin in 4 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/ Ethylacetat 80/20 gereinigt, was 0,45 g 3β-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)-17β-phenyl-17α-(3- phthalimidopropoxy)-5α-androstan-14β-ol als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl31 ppm bezüglich TMS): 0,03 (6H, s); 0,76 (3H, s); 0,79 (3H, s); 0,91 (9H, s); 3,30-3,51 (2H, m); 3,53-3,77 (3H, m); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,77 (4H, m); 7,82-7,89 (2H, m).
Zu einer Lösung von 0,45 g 3β-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)-17β-phenyl-17α-(3- phthalimidopropoxy)-5α-androstan-14β-ol in 70 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur 0,18 g Hydrazinhydrat zugegeben. Die Mischung wurde 4 h bei Rückflußtemperatur gehalten, dann wurden 12 ml Wasser zugegeben und das Ethanol unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,30 g 3β-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)-17β-phenyl-17α-(3-amino­ propoxy)-5α-androstan-14β-ol als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,03 (6H, s); 0,76 (3H, s); 0,79 (3H, s); 0,91 (9H, s); 2,75-2,85 (2H, m); 3,17-3,30 (2H, m); 3,57-3,68 (1H, m); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Zu einer Lösung von 0,30 g 3β-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)-17β-phenyl-17α-(3- aminopropoxy)-5α-androstan-14β-ol in 10 ml Tetrahydrofuran wurden 0,76 g Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 20 h unter Rückfluß gehalten, dann wurden 20 ml Wasser zugegeben und das Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,20 g der Titelverbindung (I-az) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,76 (3H, s); 0,79 (3H, s); 2,75-2,85 (2H, m); 3, 17-3,30 (2H, m); 3,57-3,68 (1H, m); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Beispiel 27 3β,17α-Bis(3-aminopropoxy)-17β-phenyl-5α-androstan-14β-ol (I-ba)
Die Titelverbindung (I-ba) (0,040 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-Phenyl-5α-androstan-3β,14β,17α-triol (I-aw) (0,30 g) unter Verwendung des in Beispiel 10 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS): 0,76 (3H, s); 0,79 (3H, s); 2,80-2,95 (4H, m); 3,17-3,30 (2H, m); 3,42-3,55 (2H, m); 3,64-3,77 (1H, m); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Beispiel 28 17β-(3-Furyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol (I-bb)
Zu einer Lösung von 0,25 g 17β-(3-Furyl)-5α-androst-15-en-3β,14β,17α-triol (erhalten aus 3-Furyllithium und 3β,14β-Dihydroxy-5α-androst-15-en-17-on, wie in Beispiel 13 beschrieben) in 20 ml Ethylacetat wurden 0,025 g Pd/C 10% zugegeben, und die resultierende Mischung unter Wasserstoff bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach 0,5 h wurde die Mischung über Celit abfiltriert und eingedampft; das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Ethylacetat/Cyclohexan 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,17 g der Titelverbindung (I-bb) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,79 (3H, s); 0,85 (3H, s); 2,39-2,52 (1H, m); 3,57-3,68 (1H, m); 6,53 (1H, bs); 7,37 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
Beispiel 29 14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)-5α-androstan-3-on (I-bc)
Die Titelverbindung (I-bc) (0,80 g) wurde als amorpher Feststoff aus 17β-(3-Furyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol (I-bb) (0,92 g) unter Verwendung des in Beispiel 16 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,87 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,39-2,52 (1H, m); 6,53 (1H, bs); 7,37 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
Beispiel 30 3-Guanidinoimino-17β-(3-furyl)-5α-androstan-14β,17α-diol (I-bd)
Die Titelverbindung (I-bd) (0,17 g) wurde als hellgelber Feststoff aus 14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)-5α-androstan-3-on (I-bc) (0,20 g) unter Verwendung des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm bezüglich TMS): 0,64 (3H, s); 1,03 (3H, s); 3,57 (1H, bs); 4,55 (1H, bs); 5,03 (2H, bs); 5,45 (2H, bs); 6,53 (1H, bs); 7,37 (1H, bs); 7,42(1H, bs).

Claims (10)

1. 17-Aryl- und Heterocyclyl-5α,14β-androstan- und -androsten- und -androstadien-Derivate der Formel (I): worin:
das Symbol bedeutet, daß die Substituenten in Position 17α- oder β-Konfiguration haben können;
das Symbol - - - eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet; die Doppelbindung liegt entweder immer in Position 1 oder 4 oder 5 oder 6 vor, oder, wenn sie nicht in der Position 4 oder 5 vorliegt, dann hat das Wasserstoffatom in der Position 5 die α-Konfiguration;
Y Sauerstoff oder Guanidinoimino ist, wenn - - - in Position 3 eine Doppelbindung ist;
Y Hydroxy, OR3 oder SR3 ist, wenn - - - in Position 3 eine Einfachbindung ist, wobei Y eine α- oder β-Konfiguration haben kann;
R ein Arylring oder ein gesättigter oder ungesättigter, mono- oder biheterocyclischer Ring ist, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthält, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Alkoxy, Oxo, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Cyano, Nitro, Sulfonamid, C1-C6-Niederalkylgruppe(n) oder COR4;
R1, R2 und R3 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, C2-C6-Alkyl oder C3-C6-Alkenyl oder C2-C6-Acyl, unsubstituiert oder substituiert durch eine quaternäre Ammoniumgruppe oder ein oder mehrere OR5, NR6R7, CHO, C(NH)NH2, Guanidinoimino oder durch NR6R7 und Hydroxy;
R4 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl ist;
R5 Wasserstoff, Methyl oder C2-C4-Alkyl ist, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere NR8R9 oder durch NR8R9 und Hydroxy;
R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, C2-C6-Alkyl oder C3-C6-Alkenyl sind, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere NR8R9, oder NR8R9 und Hydroxy; oder R6 und R7, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher wahlweise ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff oder Schwefel oder Stickstoff enthält; oder R6 Wasserstoff und R7 C(NH)NH2 ist;
R8, R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind, oder R8 und R9, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6gliedrigen monoheterocyclischen Ring bilden,
und die Stereoisomere, insbesondere die Z- und E-Isomere, optische Isomere und deren Mischungen und die Metabolite und metabolischen Vorläufer von Verbindungen der Formel (I).
2. Pharmazeutisch zulässiges Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I).
3. Verbindung nach Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus:
17β-Phenyl-5α-androst-1-en-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-5α-androst-1-en-3-on
3-Guanidinoimino-17β-phenyl-5α-androst-1-en-14β,17α-diol
17β-(3-Furyl)-5α-androst-1-en-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)-5α-androst-1-en-3-on
3-Guanidinoimino-17β-(3-furyl)-5α-androst-1-en-14β,17α-diol
17β-Phenyl-androsta-4,15-dien-3β,14β,17α-triol
17β-Phenyl-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-androst-4-en-3-on
3-Guanidinoimino-17β-phenyl-androst-4-en-14β,17α-diol
17β-(4-Methoxyphenyl)-androsta-4,15-dien-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Methoxyphenyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxxy-17β-(4-methoxyphenyl)-androst-4-en-3-on
3-Guanidinoimino-17β-(4-methoxyphenyl)-androst-4-en- 14β,17α-diol
17β-(4-Carboxyphenyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Furyl)-androsta-4,15-dien-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Furyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)-androst-4-en-3-on
3-Guanidinoimino-17β-(3-furyl)-androst-4-en-14β,17α-diol
17β-(2-Pyridyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Pyridyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyridyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(3-(1-Methylpyridinium))-androst-4-en-3β,14β,17α-triol­ iodid
17β-(2-Pyridyl-N-oxid)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Pyridyl-N-oxid)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyridyl-N-oxid)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Pyrimidinyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyrimidinyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyridazinyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Imidazolyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Thiazolyl)androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Isoxazolyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol
17β-Phenyl-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-androst-5α-en-3-on
3-Guanidinoimino-17β-phenyl-androst-5α-en-14β,17α-diol
17β-(4-Methoxyphenyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-(4-methoxyphenyl)-androst-5-en-3-on
3-Guanidinoimino-17β-(4-methoxyphenyl)-androst-5-en- 14β,17α-diol
17β-(4-Carboxyphenyl )-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Furyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)-androst-5-en-3-on
3-Guanidinoimino-17β-(3-furyl)-androst-5-en-14β,17α-diol
17β-(2-Pyridyl)-androst-5-en3β,14β,17α-triol
17β-(3-Pyridyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyridyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-(3-(1-Methylpyridinium))-androst-5-en-3β,14β,17α-triol­ iodid
17β-(2-Pyridyl-N-oxid)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Pyridyl-N-oxid)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyridyl-N-oxid)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Pyrimidinyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyrimidinyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyridazinyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Imidazolyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Thiazolyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Isoxazolyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol
17β-Phenyl-androsta-4,6-dien-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-androsta-4,6-dien-3-on
3-Guanidinoimino-17β-phenyl-androst-4,6-dien-14β,17α-diol
17β-(3-Furyl)-androsta-4,6-dien-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)-androsta-4,6-dien-3-on
3-Guanidinoimino-17β-(3-furyl)-androsta-4,6-dien-14β,17α- diol
17β-Phenyl-5α-androst-15-en-3β,14β,17α-triol
17β-Phenyl-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-5α-androstan-3-on
3-Guanidinoimino-17β-phenyl-5α-androst-14β,17α-diol
17β-(4-Methoxyphenyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-(4-methoxyphenyl)-5α-androstan-3-on
3-Guanidinoiinino-17β-(4-methoxyphenyl)-5α-androstan- 14β,17α-diol
17β-(4-Carboxyphenyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Furyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)-5α-androstan-3-on
3-Guanidinoimino-17β-(3-furyl)-5α-androstan-14β,17α-diol
17β-(2-Pyridyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Pyridyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyridyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(3-(1-Methylpyridinium))-5α-androstan-3β,14β,17α-triol­ iodid
17β-(2-Pyridyl-N-oxid)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Pyridyl-N-oxid)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyridyl-N-oxid)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Pyrimidinyl)-5α-androstan-3β,14β,17α -triol
17β-(4-Pyrimidinyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyridazinyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Imidazolyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Thiazolyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Isoxazolyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol
17α-(3-Furyl)-5α-androstan-3β,14β,17β-triol
und die entsprechenden 3β-(2-Hydroxyethoxy)- und 3β-(3-Aminopropoxy)-Derivate;
und die entsprechenden 17α-(2-Aminoethoxy) und 17α-(3-Aminopropoxy)-Derivate;
und die entsprechenden 3β,17α-Bis(3-aminopropoxy)-Derivate.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welches eine Umsetzung von aryl- oder heterocyclyl-organischen Verbindungen mit Verbindungen der Formel (II) umfaßt: worin - - - eine einfach- oder Doppelbindung ist und Y und R2 wie oben definiert sind, unter der Voraussetzung, daß Y nicht Guanidinoimino ist und Y und R2 keine Guanidinoimino- oder Guanidino- oder Aminidinogruppe enthalten, wobei die Hydroxy-, Mercapto-, Amino- und Oxogruppen, falls sie in Y und/oder R2 vorliegen, falls nötig, durch bekannte Methoden geschützt werden, was falls nötig nach Entfernung von Schutzgruppen, falls diese in Y und/oder R2 vorliegen, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ergibt, welche in andere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch bekannte Methoden umgewandelt werden kann, wie etwa durch Umwandlung einer Hydroxy- in eine Mercaptofunktion, Alkylierung von Hydroxy- oder Mercaptogruppen, Oxidation von Hydroxy- oder Reduktion von Oxofunktionen, Bildung von Guanidinoimino- oder Guanidino- oder Amidinogruppen aus Oxo- oder primären Amino- oder Cyanogruppen respektive, Oxidation einer Einfachbindung zu einer Doppelbindung oder Wanderung einer Doppelbindung oder Reduktion einer Doppelbindung zu einer Einfachbindung.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, worin die Reaktion in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. in Tetrahydrofuran, Ethylether, Dioxan, Benzol, Cyclohexan oder einer Mischung dieser Verbindungen in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur ausgeführt wird, und worin das Metall Lithium, Magnesium, Cer, Zirkonium oder Titan ist.
6. Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, wie in Anspruch 1 definiert, zur Verwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch zulässigen Träger und/oder Verdünnungsmittel und als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze.
8. Oral oder parenteral verabreichbare, pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eine äquivalente Menge eines ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze und einen Träger dafür.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Behandlung von Bluthochdruck.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Behandlung von Herzversagen.
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