DE3023568A1

DE3023568A1 - 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3023568A1
Application number: DE3023568A
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr. Eder; Günter Dr. Neef; Annerose Dr. Schleusener; Rudolf Prof. Dr. 1000 Berlin Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1980-06-20
Filing date: 1980-06-20
Publication date: 1982-01-21
Also published as: DE3023568C2

Description

17g-Alkylsteroide, diese enthaltende Präparate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

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Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die neuen Steroide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch enthalten in 17a-Stellung eine Alkylgruppe R-. Unter einer Alkylgruppe R. soll eine 3-6 Kohlenstoffatome enthaltende - vorzugsweise geradkettige - Alkylgruppe verstanden werden. Geeignete Alkylgruppen R„ sind bi
Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe.

Geeignete Alkylgruppen R„ sind beispielsweise die Propyl-,

In 17ß-Stellung enthalten die Steroide der allgemeinen Formel I eine freie oder eine veresterte Hydroxygruppe

Die Ester OR leiten sich von den in der Steroidchemie üblichen Säuren ab. Beispielsweise genannt seien orga-> nische Carbon- und Sulfonsäuren mit 1-17 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise verwendet werden organische Carbonsäuren mit 1 - 7 Kohlenstoffatomen. Beispiele für die Acylgruppe R_ sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Caproyl, Heptanoyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Glykoloyl, Suecinyl, Glutaryl, Adipoyl, Dimethylaminopropionyl, Benzoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl usw.

Das in Anspruch 15 gekennzeichnete Verfahren wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.

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Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R in der Bedeutung von Wasserstoff werden die entsprechenden Verbindungen der Formel II mit aromatischem Α-Ring in an sich bekannter Weise reduziert. Ein bevorzugtes Verfahren zur Reduktion des aromatischen A-Rings ist die chemische Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak nach Birch (J. Chem. Soc. 19^9, 2531). Die Reduktion wird in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie Methanol, Ethanol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen von etwa -80 bis -20 C durchge-

2 S führt. Der bei der Reduktion erhaltene Δ ' -Dienolether (3-OX mit X in der Bedeutung niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Tetrahydropyranyl) wird durch saure Hydrolyse in die 3-Keto-A -Verbindung der Formel I überführt.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R., in der Bedeutung von Methyl und R₀ in der Bedeutung von Wasserstoff werden die entsprechenden 3-Hydroxy-Δ -Verbindungen der allgemeinen Formel III nach an sich bekannten Methoden oxydiert. So kann man die 3-Hydroxy-Δ -Verbindung vorzugsweise mit einem Metallalkoholat in Gegenwart eines Ketons oxydieren. Für diese Oxydation, die unter dem Namen "Oppenauer-Oxydation" bekannt ist, verwendet man beispielsweise Aluminiumalkoholate sekundärer oder tertiärer Alkohole, wie zum Beispiel Aluminiumisopropylat, Aluminium-tert.-butylat oder Aluminiumphenolat und Ketone, wie zum Beispiel Aceton, Methylethylketon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, Benzophenon oder Fluorenon.

Für die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der tertiären 17-Hydroxygruppe kommen die üblicherweise

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in der Steroidchemie zur Veresterung tertiärer Steroidalkohole angewendeten Verfahren infrage. Beispielsweise genannt seien die Umsetzung mit einem Säureanhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins, wie zum Beispiel Pyridin oder Collidin, bei etwa 20 bis 50° C. Werden Pyridin und h-(Dimethylamine)-pyridin als tertiäre Amine gemeinsam eingesetzt, so kann die Veresterung der tertiären 17-Hydroxygruppe auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden.

Es wurde gefunden, daß die neuen 17a-Alkylsteroide der allgemeinen Formel I bei der topischen Anwendung antiandrogene Eigenschaften zeigen. Die 17a-Alkylsteroide der allgemeinen Formel I wirken einem vorhandenen oder · zugeführten Androgen entgegen. So wird mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I das durch Testosteronpropionat stimulierte Wachstum der Flankenorgane und der Talgdrüsen der Ohren bei kastrierten männlichen Hamstern gehemmt, während andere androgen abhängige Organe wie Prostata und Samenblasen von den Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht signifikant beeinflußt werden.

Die topische antiandrogene Wirkung wurde wie folgt bestimmt:

Männliche, fertile Hamster im Gewicht von etwa 80 g werden kastriert und mit täglich 0,1 mg Testosteronpropxonat subcutan substituiert. Das rechte Ohr und das rechte Flankenorgan werden täglich zweimal mit 0,01 ml einer 3 %igen Lösung des zu testenden Antiandrogens in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, 3 Wochen lang behandelt. Am 22. Tag werden die Tiere mit Ether getötet, Prostata, Samenblasen und Flankenorgane präpariert und gewogen, die Ohren histologisch weiterverarbeitet und die Areale der Talgdrüsen gemessen. Bei den Ohren weiterer behandelter Tiere wird der Einbau von C-markierter Glukose in die Fette der Talgdrüsen gemessen.

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Es hat sich gezeigt, daß die Talgdrüsenkonglomerate als Flankenorgane und die gut abgrenzbaren und planimetrisch gut erfaßbaren Talgdrüsen an den ventralen Seiten der Ohrmuscheln des Hamsters in ihrer Größe androgenabhängig sind. Als Parameter für die Talgdrüsenfunktion wird der

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Einbau C-markierter Vorstufen der.Lipidsynthese gemessen.

Durch Vergleich der Areale der Talgdrüsen, der Gewichte der Flankenorgane und der Lipogenese der jeweils mit dem Antiandrogen behandelten Seite mit der Lösungsmittelkontrolle erhält man ein Maß für den lokalen Effekt des Antiandrogens.

Zur topischen Anwendung können die 17a-Alkylsteroide der allgemeinen Formel I mit üblichen Trägersubstanzen zu Lösungen, Suspensionen, Gels, Salben, Cremes, Puder oder anderen Präparaten verarbeitet werden. Geeignete Trägersubstanzen sind zum Beispiel Wasser, Ethanol, Propanol, Glycerin, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxypolymethylen usw. Das Antiandrogen liegt vorzugsweise in einer Konzentration von 0,05 bis 5j0 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats vor.. Die Präparate können zur topischen Behandlung von Erkrankungen, wie Akne, Seborrhoe, Alopezie und Hirsutismus, verwendet werden.

Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen benutzten Steroide der allgemeinen Formeln II und III wird anhand der Beispiele A und B beschrieben. Die Reaktionsfolgen A und B seien außerdem am folgenden Reaktionsschema näher erläutert:

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19-Nor-Reihe

1Q-Methyl-Reihe

Chem. Pharm. Bull. (1978) 1718 - 1728

AcO

J. Am. Chem. Soc. 70 (19^8) 3872 -

II

III

R₃, R, und R, haben die in Anspruch 1, Formel I, angegebene Bedeutung und X hat die in Anspruch 15, Formel II, angegebene Bedeutung.

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Beispiel A

Eine Lösung von 12,3 g 3-Methoxy-16ß-methyl-1,3,5(1O)-estratrien-17-on in 93 ml Methanol und 45 tnl Methylenchlorid wird mit 25,0 g Kupfer-II-bromid versetzt und 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man über Celite, verdünnt das Filtrat mit Methylenchlorid, wäscht nacheinander mit 5 %iger NaHCO -Lösung und gesättigter Kochsalz-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein.

Das Rohprodukt (15>6 g 16-Bromverbindung) wird in 65 ml Dimethylformamid aufgenommen und langsam zu einer auf 100 C erwärmten Suspension von 13»9 g Lithiumbromid und 5|8 g Lithiumcarbonat in 65 ml Dimethylformamid (DMF) getropft. Nach Zugabe rührt man noch 1,5 Stunden bei 100° C. Die abgekühlte Reaktionslösung wird über Celite filtriert und der Filterrückstand sorgfältig mit Methylenchlorid nachgespült. Das Filtrat wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na_S0, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/ Aceton 0 - 1 % chromatographiert. Nach kristallisation aus Diisopropylether erhält man 8,4 g 3-Methoxy-16-methyl-1,3,5(10),15-estratetraen-17-on vom Schmelzpunkt 152 - 153° C.

Analog werden hergestellt:

i6-Ethyl-3-methoxy-1,3,5(10),15-estratetraen-17-on, Schmelzpunkt 144 - 146° C.

3-Methoxy-16-n-propyl-1,3,5(10),15-estratetraen-17-on, Schmelzpunkt 138 - 139° C.

3-Methoxy-i6,18-dimethyl-1,3,5(10),15-estratetraen-17-on, Schmelzpunkt 156 - 158⁰ C.

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3ß-Hydroxy-i6-methyl-5(6),15~androstadien-17-on, Schmelzpunkt 176 - 178° C.

3ß-Hydroxy-16-ethyl-5(6),15-androstadien-17-°Hj Schmelzpunkt 169 - 170° C.

3ß-Hydroxy-i6-ra.-propyl-5(6) , 15~androstadien-1 7-on, Schmelzpunkt 162 - 164° C.

Beispiel B

Eine Lösung von 2,0 g 3-Methoxy-16-methyl-1,3,5(10), 15-estratetraen-i7-on in 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Toluol wird bei -30° C tropfenweise mit 6,2 ml einer 15 ?6igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach Zugabe rührt man noch 15 Minuten bei -30 C, tropft anschließend 10 ml gesättigte NH^Cl-Lösung hinzu, gießt in Wasser und extrahiert mit Essigester. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Ether erhält man 2,1 g 17oc-n-Butyl-3-methoxy-i6-methyl-1,3,5(10),15-estratetraen-17ß-ol vom Schmelzpunkt 127 - 128° C.

Analog werden hergestellt:

17a-n-Butyl-3-methoxy-i6-ethyl-1,3,5(10),15-estratetraen-17ß-ol,

Schmelzpunkt 117 - 119° C.

1 7cr-n~Butyl- 3-methoxy-16-n-propyl-1 , 3,5 (10) , 15-estratetraen-17ß-ol,
Schmelzpunkt 119 - 120° C.

17a-n-Butyl-3-methoxy-i6,18-dimethyl-1,3,5(10), 15-estratetraen-17ß-ol,

Schmelzpunkt 131 - 132° C 17a-n-Butyl-i6-methyl-5(6),15-androstadien-3ß,17ß-diol, Schmelzpunkt 158 - 16O° C.

17a-n-Butyl-i6-ethyl-5(6),15-androstadien-3ß,17ß-diol, Schmelzpunkt 155 - 156° C.

17a-n-Butyl-i6-n-propyl-5(6),15-androstadien-3ß,17ß-diol,

151° C.

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Schmelzpunkt 149 - 151° C.

Beispiel B2

Eine Suspension von 1,37 g Magnesium in 3,2 ml absolutem Diethylether wird mit 15 mg Jod versetzt. Anschließend tropft man 2,2 ml n-Propylbromid in 20 ml Ether so hinzu, daß die Reaktionslösung schwach siedet. Nach Zugabe erhitzt man noch 60 Minuten unter Rückfluß und tropft dann eine Lösung von 2,0 g 3-Methoxy-16-methyl-1,3,5(10), 15-estratetraen-17-on in 35 ml Ether und 25 ml Tetrahydrofuran (THF) bei Raumtemperatur hinzu. Die Reaktionslösung wird weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in 5 /»ige NH^Cl-Lösung gegossen und mit Essigester extrahiert. Das Rohprodukt wird aus Ether kristallisiert. Man erhält 1,9 g 3-Methoxy-16-methyl-17a-n-propyl-1,3,5(10),15-estratetraen-17ß-ol vom Schmelzpunkt 132 - 13^° C.

Analog werden hergestellt:

3-Methoxy-1 6 ,1 8-dimethyl-1 7cc-n-propyl-1 , 3,5 (10) , 15-estratetraen-17ß-ol,
Schmelzpunkt 14O - 141° C.

i6-Ethyl-3-methoxy-17a-n-propyl-1,3,5(10),15-estratetraen-17ß-ol,

Schmelzpunkt 137 - 139° C.

i6-Ethyl-17a-n-hexyl-3-methoxy-1,3,5(10),15-estratetraen-17ß-ol,

Schmelzpunkt 114 - 116° C.

i6-Methyl-17cr-n-propyl-5(6) , 1 5-androstadien-3ß, 17ß-diol, Schmelzpunkt 161 - 162° C.

Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern:

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Beispiel 1

Eine Lösung von 2,48 g 17a-n-Butyl-3-methoxy-i6-methyli,3,5(iO),15-estratetraen-17ß-ol in 40 ml absolutem THF und 4 ml tert.-Butanol wird bei -50° C zu 100 ml Ammoniak getropft. Anschließend gibt man portionsweise 1,2 g Lithium hinzu und rührt danach 2 Stunden bei -35° C· Nach Verdampfen des NH „ nimmt man den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Essigester. Die Essigester-Extrakte werden mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na„S0. getrocknet und eingeengt.

Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in 30 ml 70 %ige Essigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gießt man in Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit gesättigter NaHCO -Lösung neutral, trocknet über Na₂SOjL und engt ein. Nach Chromatographie in Kieselgel > mit Benzin/Essigester 0 - 20 % und Kristallisation der Hauptfraktion aus Benzin erhält man 1,6 g 17<x-n-Butyli7ß-hydroxy-i6-methyl-4,15-estradien-3-on vom Schmelzpunkt 131 - 132° C.

Analog werden hergestellt:

17a-n-Butyl-i6-ethyl-17ß-hydroxy-4,15-estradien-3-on, Schmelzpunkt 127° C. 1 7«"-n-Butyl-17ß-hydroxy-1 6-n-propyl-4,1 5-estradien-3-on, Schmelzpunkt 123 - 124° C.

17a-n-Butyl-17ß-hydrexy-16,18-dimethyl-4,15-estradien-3-on, Schmelzpunkt 144 - 146° C.

17ß-Hydroxy-16-methyl-17a-n-propyl-4,15-estradien-3-on, Schmelzpunkt 127 - 128° C.

17ß-Hydroxy-i6,'i8-dimethyl-17ce-n-propyl-4,15-estradien-3-on, Schmelzpunkt 140 - 142° C.

16-Ethyl-17a-n-hexyl-17ß-hydroxy-4,15-estradien-3-on, Schmelzpunkt 112 - 114° C.

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Beispiel 2

Eine Lösung von 2,4 g 1 7<x-n-Butyl-1 6-methyl-5( 6) , 15-androstadien-3ßi17ß-diol in 70 ml Toluol und 7 ml Cyclohexanon wird nach Zugabe von 820 mg Aluminium! sopropyl at 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in eiskalte 2n-HCl-Lösung und extrahiert mit Essigester. Kristallisation des Rohprodukts aus Diisopropylether ergibt 1,4 g 17<x-n-Butyl-17ß-hydroxy-i6-methyl-4,15-androstadien-3-on vom Schmelzpunkt 144 146° C.

Analog werden hergestellt:

17a-n-Butyl-16-ethyl-17ß-hydroxy-4,15-androstadien-3-on, Schmelzpunkt 141 C.
17a-n-Butyl-17ß-hydroxy-i6-n-propyl-4,1 5-androstadien-3-on, Schmelzpunkt 131 - 132° C.

17ß-Hydroxy-i6-methyl-17a-n-propyl-4,15-androstadien-3-ont Schmelzpunkt 135 - 136° C.

Beispiel 3

Eine Lösung von 2,0 g 17a-n-Butyl-17ß-hydroxy-16-methyl-4,15-estradien-3-on in 10 ml Toluol und 4 ml Acetanhydrid wird nach Zusatz von 0,3 g 4-Dimethylaminopyridin 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Essigester, wäscht nacheinander mit gesättigter NaHCO-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Nach Chromatographie des Rohprodukts an neutralem Aluminiumoxid mit Hexan/Essigester erhält man 1,1 g 17ß-Acetoxy-17a-n-butyl-16-methyl-4,15-estradien-3-on als farbloses Öl. IR-Spektrum (Ölfilm): 1730 und 1685 cm"¹ (C=O), 164O, 1020 cm"¹ (C=C).

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Beispiel 4

Unter den Bedingungen des Beispiels 3 erhält man durch Umsetzung von 1,5 g 17a-n-Butyl-16-ethyl-17ß-hydroxy-4,15-androstadien-3-°n in 8 ml Toluol, 3 ml Propionsäureanhydrid und 0,5 g 4-Dimethylaminopyridin 1,2 g 17a-n-Butyl-i6-ethyl-17ß-propionyloxy-4,15-androstadien-3-on als farbloses Öl.

UV (Methanol): e_nl.« = 16 400.

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Claims

Patentansprüche

1.) 17a-Alkylsteroide der allgemeinen Formel I

(D,

worin

ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,

ein Wasserstoffatom oder auch eine Methylgruppe, wenn R.. ein Wasserstoff atom darstellt, eine Alkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen und ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe

bedeuten.

2. ) ^cc-n-Butyl-^ß-hydroxy-io-methyl-^, 1 5-estradien-3-on. 3· ) ^a-n-Butyl-io-ethyl-^ß-hydroxy-i, 15-estradien-3-on. k. ) 17a-n-Butyl-17ß-hydroxy-i6-n-propyl-4r, 15-estradien-3-on. 5.)

3-on

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ORIGINÄtrtNSPECTED

6.) 17ß-Hydroxy-i6-methyl-1 7a-n-propyl-^t, 15-estradien-3-on.

7·) 17ß-Hydroxy-16,1 8-dimethyl-1 7<x-n-propyl-4,15-estradien 3-on.

8.)

9·) ^a-n

10. ) ^oc-n-Butyl-^ß-hydroxy-iö-n-propyl-^, 15-androstadien-3-on.

11·) ^ß-Hydroxy-io-methyl-^a-n-propyl-^r, 15-androstadien-3-on.

12.) 17ß-Acetoxy-17a-n-butyl-16-methyl-4,15-estradien-3-on.

13· ) ^a-n-Butyl-iö-ethyl-^ß-propionyloxy-^, 15-androsta- :■ dien-3-on.

14.) Pharmazeutische Präparate enthaltend eine oder mehrere Steroide gemäß Anspruch 1 bis 13.

15.) Verfahren zur Herstellung von 17a-Alkylsteroiden der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R₁ in der Bedeutung von Wasserstoff Verbindungen der allgemeinen Formel II

(II),

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worm

X eine Alkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe dar-

R , R. und R_ die in Formel I

stellt und R„,

angegebene Bedeutung haben₉ reduziert, den entstandenen Δ ' -Dien-3-Olether (OX) hydrolysiert und gegebenenfalls die 17-Hydroxygruppe vor oder nach der Hydrolyse des Dienolethers verestert oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R in der Bedeutung von Methyl und R„ in der Bedeutung von Wasserstoff Verbindungen der allgemeinen Formel III

(III),

worm

R„, R. und R_ die in Formel I angegebene Bedeutng haben,

unter Einführung der 3-Keto-A -Gruppierung oxydiert und gegebenenfalls die 17-Hydroxygruppe verestert.

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