DE2404948A1 - Neue steroidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung - Google Patents
Neue steroidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendungInfo
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- DE2404948A1 DE2404948A1 DE19742404948 DE2404948A DE2404948A1 DE 2404948 A1 DE2404948 A1 DE 2404948A1 DE 19742404948 DE19742404948 DE 19742404948 DE 2404948 A DE2404948 A DE 2404948A DE 2404948 A1 DE2404948 A1 DE 2404948A1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
Dr. F. Zumstedn se.n. - Dr. E. Assrr.snn
Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Pnys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.
2A0A9A8
PATENTANWÄLTE
TELEX 529979 TELEGRAMME: ZUMPAT
KTO.-NR. 397997. BLZ 70O 306 00
8 MÜNCHEN 2,
97/9O/N
1580/1581 D - Cas III
ROUSSEL-UCLAP, Paris/Frankreich
Neue Steroidverbindungen, Verfahren zu
ihrer Herstellung und deren Verwendung
Zu den neuen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung gehören die in 17-Stellung substituierten Derivate aus der
Androstan-Reihe der allgemeinen Formeln
XCOOaIc
VI
worin R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und alc
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeuten,
XCOQH
VII
worin R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet,
409832/1093
%CE0-CH-CO(M
2 I
COOM
VIII
worin R- ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und M ein
Alkalimetallatom bedeuten, und
'—I
XI
worin R- ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und M ein
Alkalimetallato» bedeuten.
Der Alkylrest alc kann beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butyl-Rest sein.
Das Alkalimetallatom M ist beispielsweise ein Natrium- oder
Kaliumatom.
Besonders nützlich sind die Verbindung der Formel
COOC
VI1
die Verbindung der Formel
\gooh
A09832/1093
und ihre Alkalisalze,
die Verbindung der Formel
die Verbindung der Formel
"1COOC2H5
und die Verbindung der Formel
Oh
"-CH0-CH-COONa
2 I
COONa
Die Herstellung und Weiterverarbeitung dieser Verbindungen VI,
VII, VIII und XI gemäß der Erfindung ist nachstehend erläutert, wobei andere - bekannte - Steroidderivate erhalten werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen,
das durch das Formelschema 1 am Ende der vorliegenden Beschreibung veranschaulicht wird, ist dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Il
worin R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R3
einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, in
Gegenwart eines basischen Agens mit einem Trimethylsulfoniumhalogenid
der Formel (CH3)- S X~, worin X ein Brom- oder Jodatom
bedeutet, umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III
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-A-
2A0A948
III
worin Rp und R3 wie oben definiert sind, mit einem Dehydrierungsmittel
behandelt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV
IV
worin Rp wie oben definiert ist, in Anwesenheit eines basischen
Agens mit einem Malonsäurealkylester der Formel V
alC-O-C-CH0-C-O-alc
Il £- II
0 0
worin alc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, behandelt, wobei man
eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
COOaIc
erhält, worin R~ und alc wie vorstehend definiert sind, we-lche
Verbindung man gewünschtenfalls einer alkalischen Hydrolyse
mit anschließendem Ansäuern unterzieht und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII
R,
Λ COOH
VII
409332/ 1 093
gewünschtenfalls entweder mit einer äquimolaren Menge einer
Alkalibase behandelt, um das entsprechende Alkalisalz der allgemeinen Formel XI
f'.\ I Γν. I
XI
worin Rp wie vorstehend definiert ist und M ein Alkalimetallatom
darstellt, zu erhalten, oder mit einem Überschuß an Alkalibase behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
VIII
OH
,-CH-COOM
i
COOM
COOM
worin R~ und M wie vorstehend definiert sind, zu erhalten.
In diesem Verfahren ist das basische Agens, in dessen Gegenwart das Trimethylsulfoniumhalogenid auf die Verbindung der allgemeinen
Formel II einwirkt, vorzugsweise ein Alkalialkoholat, wie Natriumäthylat. Man kann jedoch gleichfalls ein Alkalihydrid,
wie z.B. Natriumhydrid, verwenden.
Das Dehydrierungsmittel, das man zur Umwandlung der Verbindungen der Formel III in Verbindungen der Formel IV verwenden
kann, ist vorzugsweise Chloranil, jedoch kann man gleichfalls andere p-Benzochinonderivate, wie zoB. 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon,
verwenden. .
Das basische Agens, in dessen Gegenwart man einen Malonsäure—
alkylester der Formel V auf eine Verbindung der Formel IV einwirken
läßt, ist vorzugsweise ein Alkalialkcholat5 wie z.B. Natriumäthylat, jedoch kann man gleichfalls ein Alkaliamid,
wie z.B. Natriumamid, oder ein Alkalihydrid, wie z.B. Natriumhydrid,
verwenden. A09832/1093
Die alkalische Hydrolyse, die man zur Überführung der Verbindungen
der Formel VI in Verbindungen der Formel VII durchführt, wird vorzugsweise mit Hilfe von Natriuir.hydroxyd in
wäßrigem Medium durchgeführt, jedoch kann man gleichfalls andere alkalische Reagentien, wie z.B. Kaliurnhydroxyd oder
Natriumbicarbonat, verwenden, wobei die Hydrolyse entweder in wäßrigem Medium oder in wäßrig-alkoholischem Medium durchgeführt
wird.
Die Alkalibasen, die man zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII in die entsprechenden Alkalisalze cior
allgemeinen Formel XI oder in Verbindungen der al]gemeinen
Formel VIII verwenden kann, sind Natrium- oder Kaiiurhydroxya.
Die Epoxyde der allgemeinen Formel III befinden sich in der 17ß-Konformation. Die zu ihrer Herstellung verwendete Reaktion
ist stereospezifisch und führt ausschließlich zu diesem Isonrerer
Bei den Alkoxycarbonyl- und Hydroxycarbonyl-Resten, die an den
Lactonring der verschiedenen erfindungsgemäfien Verbindungen
gebunden sind, wird ihre Bindung an diesen Ring durch einen geschlängelten Bindungsstrich dargestellt, was darauf hinweist,
daß die beiden α- und ß-Isomeren erhalten werden können und
daß eine Mischung davon vorliegen kann. Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ist in mehrfacher Hinsicht überraschend:
So sind die im Verlauf der Verfahrensschritte erhaltenen Ausbeuten
im Hinblick darauf, daß diese Verfahrensschritte sich
Steroidmolekülen komplexer Struktur bedienen, sehr zufriedenstellend;
insbesondere jedoch stellt man überraschenderweise bei der Stufe, die darin besteht, daß man die Verbindung der
Formel IV auf das Reaktionsprodukt eines Malonsäurealkylesters
der Formel V mit einem basischen Agens, d.h. auf ein Malonat—
anion, einwirken läßt, fest, daß dieses Anion sich selektiv an die 17-Stellung der Verbindung der Formel IV bindet.
Man hätte erwarten können, daß dieses Anion eine Kondensation gleichzeitig mit dem konjugierten 3-Keto-A -4,6-System, um
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eine Addition in 7-Stellung zu ergeben, und mit dem Epoxyd
in 17-Stellung, um das Lacton zu bilden, eingehen würde.
In der Tat sind in der Literatur viele Beispiele zu finden, bei denen ein Malonatanion oder ein von einem Methylcarbanion
abstammendes Anion sich an Ketodien-Systeme anlagern, die in jeder Hinsicht mit demjenigen der Verbindungen der
Formel IV vergleichbar sine (vergl. u.a. M. Yanagita, "J.Org.
Chem.", 1958, 23_, 690 und J.W. Rails, "J. Am.Chem. Soc.", 1953,
75, 2123 oder J.A. Campbell und J.C. Babcock, "J.Am.Chem.Soc.",
1959, 81, 4069, J.A. Campbell et coll., "Steroids", 1963, 1,
317).
Somit erfolgt die Kondensation ausschließlich mit dem Epoxyd
in 17-Stellung, ohne daß jegliche Addition in 7-Stellunq nachgewiesen
werden könnte.
Im Rahmen des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung betrifft
diese insbesondere das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der'Formel VI1
C00C.H·
VI1
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der
Formel Il'
II1
in Anwesenheit eines basischen Agens mit Trimethylsulf oni uit-
B"
bron.id (CH
mel 111'
^ )^S Br" umsetzt, die erhaltene Verbindung der I-or-
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III1
mit einem Dehydrierungsmittel behandelt, die erhaltene Verbindung der Formel IV
in Anwesenheit eines basischen Agens mit Malonsäureäthylester C9Hr-O-C-CH9-C-O-C9Hc behandelt und die gewünschte Verbindung
0 0
der Formel VI1 erhält.
der Formel VI1 erhält.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen dieses Verfahrens ist das
basische Agens, in dessen Gegenwart die Verbindung der Formel II' mit Trimethylsulfoniumbromid umgesetzt wird, Natriumhydrid,
das Dehydrierungsmittel Chloranil und das basische
Agens, in dessen Gegenwart die Verbindung der Formel IV mit
dem Malonsäureäthylester umgesetzt wird, Natriumäthylat.
Agens, in dessen Gegenwart die Verbindung der Formel IV mit
dem Malonsäureäthylester umgesetzt wird, Natriumäthylat.
Ebenfalls erfindungsgemäß können die Verbindungen der vorstehenden
Formel VI, worin alc einen Alkylrest und R9 den Methylrest
bedeuten, nach einem Verfahren hergestellt werden, das
im Formelschema 2 veranschaulicht wird und das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der vorstehenden Formel III, v.'orin R9 den Methylrest bedeutet, in Gegenwart eines basischen Agens mit einem Malonsäurealkylester der vorstehenden allgemeinen Formel V umsetzt und eine Verbindung der allgemeinen Formel IX ■
im Formelschema 2 veranschaulicht wird und das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der vorstehenden Formel III, v.'orin R9 den Methylrest bedeutet, in Gegenwart eines basischen Agens mit einem Malonsäurealkylester der vorstehenden allgemeinen Formel V umsetzt und eine Verbindung der allgemeinen Formel IX ■
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CH
COOaIc
worin R-, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und
alc einen geradkettigon oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, erhält, die man mit einem Dehydrierungsmittel
behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel VI zu erhalten, worin alc einen Alkylrest und Rp den
Methylrest bedeuten.
Das basische Agens, in dessen Gegenwart der Malonsäurealkylester
der Formel V mit der Verbindung der Formel III umgesetzt wird, ist vorzugsweise ein Alkalialkoholat, wie z.B.
Natriumäthylat, jedoch kann man gleichfalls ein Alkaliamid, wie Natriumamid, oder ein Alkalihydrid, wie Natriumhydrid,
verwenden.
Das Dehydrierungsmittel, das man zur Überführung der Verbindungen
der Formel IX in Verbindungen der Formel VI verwenden kann, ist vorzugsweise Chloranil, jedoch kann man gleichfalls
andere p-Benzochinonderivate, wie z.B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon,
verwenden.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel VI
VI
COOaIc
worin alc einen Alkylrest bedeutet, für die Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel C
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-ίο-
<U
worin Rp ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet,
die dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindungen der Formel VI durch Erhitzen in Gegenwart von Wasser in Verbindungen
der Formel C überführt.
Vorzugsweise wird bei einer Temperatur oberhalb 800C und besonders
bevorzugt zwischen 100 und 160 C gearbeitet. Da die Anwesenheit von Wasser notwendig ist, ist es in Anbetracht
der bevorzugten Temperaturen vorteilhaft, in geschlossenen Gefäßen, d.h. unter einem leichten Druck, zu arbeiten.
Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI in Verbindungen der allgemeinen Formel C durch Erhitzen in
neutralem Milieu ist überraschend. Der wahrscheinliche Mechanismus einer solchen Reaktion bei analogen Verbindungen
wird in der nachstehenden Beschreibung der Herstellung von Steroidspirolactonen erläutert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel C sind, wie nachstehend ausgeführt wird, therapeutisch interessant.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der vorstehenden Formel VII
zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel C
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R,
worin R~ ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, die
dadurch gekennzeichnet ist, daß man durch Erhitzen die Verbindungen der Formel VII in Verbindungen der Formel C überführt.
Man arbeitet vorzugsweise bei einer Temperatur oberhalb 80 C und besonders bevorzugt zwischen 100 und 220 C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln VI,
VII, VIII und XI sind ebenfalls für die Herstellung von therapeutisch interessanten Präparaten, außer den Derivaten der
allgemeinen Formel C,verwendbar.
Diese Verwendbarkeit ist in dem nachstehenden Weiterverarbeitungs\>erfahren
beschrieben.
Dieses neue Verfahren zur Herstellung der Steroxdspxrolactone der allgemeinen Formel
^SCOR.
worin R. einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
und Rp ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten,
sowie die im Verlauf des Verfahrens erhaltenen Zwischenprodukte sind ebenfalls Inhalt vorliegender Erfindung.
Es ist bekannt, daß die Eliminierung einer an einen Lactonring gebundenen Estergruppe durch Hydrolyse in saurem Medium oder
in basischem Medium mit anschließender Decarboxylierung erfolgt (vergl. u.a. J. Ficini und A. Maujean, "CR. Acad. Sei.",
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1966, 263, 425; M. Newman und C. Vanderwerf, "J.Arn.Chem.Soc.",
1945, 62, 233; E.B. Reid, "J.Am.Chem.Soc.", 1959, 81,, 4632),
jedoch ist in der chemischen Literatur eine solche Reaktion im neutralen Medium nicht erwähnt.
Der Stand der Technik führte somit zur Schlußfolgerung, daß diese Reaktion nicht im neutralen Medium durchgeführt werden
kann. Es wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, daß diese Reaktion mit ausgezeichneten Ausbeuten tatsächlich durchführbar
ist.
Die Erfindung betrifft den Einsatz dieser Eliminierungsreaktion in einem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VI
\C00alc
worin alc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom oder den
Methylrest bedeuten, mit einer Thioalkansäure der allgemeinen Formel R.COSH, worin R^ einen geradkettigen Alkylrest mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt und die erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel X
COOaIc
worin ale, R^. und Rp die vorstehende Bedeutung haben, in neutralem
Milieu und in Anwesenheit von Wasser durch Erhitzen in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt.
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Der Alkylrest ale ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butyl-Rest.
Der Alkylrest R^ wird unter den Methyl-, Äthyl-, Propyl- und
Butyl-Resten gewählt. . /
Der Übergang der Verbindungen der allgemeinen Formel X in Verbindungen
der allgemeinen Formel I erfolgt in Gegenwart von Wasser und im neutralen Milieu und somit im vorliegenden Fall
ohne Zugabe einer sauren oder alkalischen Substanz, wobei man bei einer Temperatur von mindestens 80 C und vorteilhafterweise
bei einer Temperatur zwischen 100 und 160°C arbeitet. Die Verwendung von Wasser bei diesen Temperaturen bringt es mit
sich, daß es bequemer ist, in geschlossenen Gefäßen und somit unter einem leichten Druck zu arbeiten.
Die Überführung dieser Verbindungen der Formel X in Verbindungen der Formel I ist aus folgenden Gründen unerwartet:
Zur Hydrolyse eines Restes der Formel X bedarf es nach der Literatur saurer oder alkalischer Bedingungen, die im Falle
dieser Verbindungen bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I zu mäßigen oder gar keinen Ausbeuten führten. Dies
trifft nicht zu für die erfindungsgemäß verwendeten neutralen Bedingungen, die zu den gewünschten Verbindungen mit sehr guten
Ausbeuten führen. Man hätte bei dieser Stufe des Verfahrens Schwierigkeiten bei der Hydrolyse der -COOalc-Gruppe, begleitet
von einem teilweisen oder vollständigen Abbau der Acylthiogruppe, erwarten können.
Man nimmt an, daß der Mechanismus dieser unerwarteten Reaktion wie folgt ist: Es erfolgt eine hydrolytische Öffnung des ^-Lactons,
wobei die freie Säure auftritt, die bei ihrer Bildung decarboxyliert
wird, wonach eine erneute intramolekulare Lactonbildung zwischen dem Hydroxylrest in 17ß-Stellung und der
Estergruppe'der Kette erfolgt, welche erneute Lactonbildung
unter Eliminierung eines Alkanols abläuft. .
Das folgende Schema veranschaulicht diese Umwandlung:
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■f-
H2O
kCOOalc
OH
1CH2-CH^
,0
OaIc
ΌΗ
COOaLc
.0
ale OH
Im Rahmen des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung betrifft
diese insbesondere das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I'
• I1
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel VI1
VI1
mit Thioessigsaure CH3COSH behandelt und die erhaltene Verbindung
der Formel X A
X A
in neutralem Medium und in Anwesenheit von Wasser durch Erhitzen
in die Verbindungen der Formel If umwandelt.
Die Überführung der Verbindungen der Formel X A in die Verbindungen
der Formel I1 kann durch Erhitzen auf Temperaturen zwi-
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sehen 80 und 16O°C erfolgen.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es somit, die Verbindungen der allgemeinen Formel X, die eine Acylthiogruppe in
7-Steilung aufweisen, unter Bedingungen, die mit der Anwesenheit dieser Acylthiogruppe trotz ihrer Labilität verträglich
sind, in Verbindungen der allgemeinen Formel I zu überführen, und dies mit ausgezeichneten .Ausbeuten.
Gemäß einer Abänderung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man gleichfalls nach einem Verfahren arbeiten, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man die vorstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel VI alkalisch hydrolysiert und anschließend
ansäuert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VII
,0
\cOOH VII
worin R„ die vorstehende Bedeutung hat,
entweder mit einer Thioalkansäure der Formel R.COSH, worin
R^. die vorstehende Bedeutung hat, behandelt und die erhaltenen
Verbindungen der allgemeinen Formel X1
X«
\C00H
SCOR1
SCOR1
worin R. und Rp die vorstehende Bedeutung haben, durch Erhitzen
in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt
oder mit einer äquimolaren Menge einer Alkalibase behandelt,
das erhaltene entsprechende Alkalisalz der allgemeinen Formel XI
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^ doom
worin R? die vorstehende Bedeutung hat und M ein Alkalimetall. 1-atom
darstellt, mit einer Thioalkansäure der allgemeinen Formel R..COSH behandelt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel X1 durch Erhitzen in Verbindungen der allgemeinen
Formel I umwandelt,
oder mit einem Überschuß an Alkalibase behandelt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
OH
xCH0-CH-COOM
2 j. VIII
COOM
worin Rp und M die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Thioalkansäure
der allgemeinen Formel R.COSH behandelt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel X1 durch Erhitzen
in Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt.
Die alkalische Hydrolyse zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI in Verbindungen der allgemeinen Formel
VII wird vorzugsweise mit Hilfe von Natriumhydroxyd in wäßrigem Milieu durchgeführt, jedoch kann man gleichfalls andere
alkalische Reagentien, wie z.B. Kaliumhydroxyd oder Natriumbicarbonat,
verwenden, wobei die Hydrolyse entweder im wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Milieu durchgeführt wird.
Die Alkalibasen, die man zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII in Alkalisalze der allgemeinen Formel
XI und VIII verwenden kann, sind Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel X1 in
Verbindungen der allgemeinen Formel I wird durch Erhitzen auf Temperaturen oberhalb 800C und vorteilhafterweise auf eine
Temperatur zwischen 1OO und 22O°C durchgeführt.
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Verbindungen der Formel I, worin R^ einen Alkylrest mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen und Rp ein Wasserstoffatom oder
den Methylrest bedeuten, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, wie aus' der US-PS 3 013 012 hervorgeht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R^ und Rp
den Methylrest bedeuten, und die Verbindungen der allgemeinen Formel C, worin Rp den Methylrest bedeutet, werden Spironolacton
bzw. Canrenon genannt. Sie stellen interessante therapeutische Verbindungen dar. Sie wirken in der Tat der
Wirkung von Aldosteron entgegen (vergl. A. Burger, "Medicinal
Chemistry", 3. Auflage, 1970, Seite 1001 bis 1003) und können somit wegen ihrer Wirkung auf die Diurese verwendet werden.
Insbesondere werden sie bei der Behandlung bestimmter Herzbeschwerden eingesetzt.(Canrenon befindet sich als Arzneimittel
unter der Bezeichnung Phanuran in Frankreich im Handel.)
Die Erfindung beinhaltet auch die neuen, bei dem vorstehenden Weiterverarbeitungsverfahren erhaltenen Steroidverbindungen
der allgemeinen Formel X"
COOZ X»
worin Z ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 einen geradkettigen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R_ ein
Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeuten, welche Verbindungen im Verlauf des vorstehenden Verfahrens oder seiner Abänderung
erhalten werden und die den Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und VII entsprechen. Besonders nützlich sind
die Verbindung der Formel X A
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die Verbindung der Formel
ν» crnrw
SCOCH.
cooH
und die Verbindung der Formel
Die Nützlichkeit dieser unter die Formel X" fallenden Verbindungen
bei der Herstellung von Spironolacton und dessen Analogen geht klar aus dem oben angegebenen Weiterverarbeitung
sver fahr en hervor. Die interessanten pharmakologischen Eigenschaften der so erhältlichen Endprodukte sind in der
US-PS 3 013 012 beschrieben.
40983 2/1093
Schließlich sind noch nützliche neue Substanzen gemäß der Erfindung
die Steroidverbindungen der obigen allgemeinen Formel
III . ·
.0
III
worin R„ ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und R^ einen
Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren Herstellung und Weiterverarbeitung oben erläutert sind.
Das in der vorliegenden Anmeldung beschriebene Verfahren sowie die erhaltenen Zwischenprodukte erlauben es somit, interessante
therapeutische Verbindungen der Steroid-Reihe zu erhalten, und dies ausgehend von einfachen Au .gangssubstanzen
und mit einer geringen Stufenzahl, wobei jede Stufe mit guter Ausbeute abläuft, was aus den folgenden Beispielen hervorgeht, die die Erfindung veranschaulichen, ohne sie jedoch zu beschränken.
und mit einer geringen Stufenzahl, wobei jede Stufe mit guter Ausbeute abläuft, was aus den folgenden Beispielen hervorgeht, die die Erfindung veranschaulichen, ohne sie jedoch zu beschränken.
409832/1093
.Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)]
45,2 g Natriumhydrid werden in 1500 ecm Dimethylsulfoxyd suspendiert.
Man erhitzt 2 Stunden auf 60 C und läßt bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Anschließend gibt man zu der erhaltenen
schwarzen Lösung 1200 ecm Tetrahydrofuran hinzu, kühlt auf -5°C
ab und gibt 384 g Trimethylsulfoniumjodid, suspendiert in 135Occm
Dimethylsulfoxyd, hinzu. Man führt in die vorstehende, auf -5 C abgekühlte Mischung 150 g 3-Äthoxy-3,5-androstadien-17-on (hergestellt
gemäß A.Serini und H.Koster, "Ber.", 193 8, 71, 1766, ausgehend
von 4-Androsten-3,17-dion), gelöst in 1200 ecm Tetrahydrofuran, hinzu. Man läßt die Temperatur wieder auf Raumtemperatur
ansteigen und rührt 17 Stunden. Man gießt das Reaktionsprodukt anschließend in 15 1 Eiswasser und rührt 1 Stunde. Man saugt den
gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man reinigt das Produkt durch Umkristallisation aus Aceton,
wobei 139,7 g 3-Äthoxy-spiro-l7ß-oxiranyl-3,5—androstadien in
Form farbloser Kristalle erhalten werden. F = 1050C. [a]^0 =
-161° (c = 1 %, Äthanol mit 1 % Pyridin).
Analyse: C22H3?^2
Berechnet: C 80,44 H 9,82 %
Gefunden: 80,5 10,0 %
Man suspendiert 50 g des in der vorstehenden Stufe erhaltenen Produkts in 750 ecm Aceton mit einem Wassergehalt von 5 %. Zu
dieser vor Licht geschützten Suspension gibt man 37,5 g Chloranil
hinzu und rührt 3 Stunden bei Normaltemperatur.
Man gießt das Reaktionsgemisch anschließend in 2,5 1 Wasser, das 100 ecm Natronlauge von 36° Be enthält, und rührt 1 Stunde.
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Man saugt den gebildeten Niederschlag abs wäscht ihn mit Wasser
und trocknet ihno
Man reinigt das in Methylenchlorid gelöste Produkt durch Filtration
über Aluminiumoxyd und erhält nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Verreiben des Rückstands in Aceton 39 g
Spiro-17ß-oxiranyl-4,6-androstadien-3-on in Form farbloser
Kristalle^ F = 24O°C, [a]*° = +39° (c = 0,5 % Chloroform).
Analyse; C2OH26°2
Berechnet: C 80,50 H 8S78 %
Gefunden: 8O52 9,0 %
Berechnet: C 80,50 H 8S78 %
Gefunden: 8O52 9,0 %
Stufe C: Spiro-[(3-äthoxy-3T5-androstadien)-17ß,2l-(4'-äthoxycarbonyl-1·—oxacyclopentan—5'-on)]
Ausgehend von 3,15 g Natrium und 150 ecm Äthanol stellt man
eine äthanolische Natriumathylatlosung her. Man gibt zu dieser
Lösung 45,8 g Äthylmalonat und .30 g des in Stufe A hergestellten Produkts hinzu. Man erhitzt 5 Stunden unter Rückfluß
und kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Man gießt das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung und
rührt 1 Stunde. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Man reinigt das Produkt durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol, wobei 31,6 g Spiro-[ (3-äthoxy-3,5-androstadien)-17ß,2.f-(4'-äthoxycarbonyl-l'-oxacyclopentan-S'-on)]
in Form farbloser Kristalle erhalten werden. F= 131°C.
Analyse: C„7H38O5
Berechnet: C 73,27 H 8,65 %
Gefunden: 73,0 8,8 %
Gefunden: 73,0 8,8 %
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2404848
Stufe D: Spiro-[ (4,6-androstadien-3-on)-17ß; 2 8-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)]
Ausgehend von 5,39- g Natrium und 350 ecm absolutem Äthanol
stellt man eine äthanolische Natriumäthylatlösung her. Man
gibt zu dieser Lösung 46,9 g Äthylmalonat und 35 g des in
Stufe B hergestellten Produkts hinzu. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß und kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Man
gießt das Reaktionsgemisch in eine Lösung aus 175 g Ammoniuxchlorid
in 875 ecm Eiswasser und rührt 1 Stunde. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit-Wasser und
trocknet ihn.
Man reinigt das Produkt durch Umkristallisazion aus absolutem
Äthanol, wobei 41,3 g Spiro-[(4?6-androstadien-3-on)-17ßj2·—
(4'-äthoxycarbonyl-l'-oxacyclopentan-5'-on)] in Form farbloser
Kristalle erhalten werden.
Das NMR-Spektrum zeigt, daß dieses Produkt aus fast gleichen Mengen einer jeden der bezüglich des Äthoxycarbonylrestes iso
meren Verbin
Chloroform).
Chloroform).
meren Verbindungen besteht. F = 149°C, [a]^0= -25° (c = O,5 %
λ bei 284 nm ε = 26000
max
max
Analyse: cp5H32°5
Berechnet: C 72,78 H 7,81 %
Gefunden: 72,7 7,7 %
Stufe D1: Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)]
Man suspendiert30g des in Stufe C hergestellten Produkts in
300 ecm Aceton mit einem Wassergehalt von 5 %. Man gibt zu dieser
Suspension 18,2 g Chloranil hinzu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt das Reaktionsgemisch anschließend in
1500 ecm Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem
409832/1093
Trocknen und Verdampfen des Extraktionslösungsmittels nimmt
man den. Rückstand in 280 ecm Methylenchlorid auf, filtriert das unlösliche Material ab*und behandelt mit Alumihiumoxyd.
Nach dem Entfernen des Aluminiumoxyds und Verdampfen des Lösungsmittels kristallisiert man den Rückstand aus Äthanol um.
Man erhält 15,1 g Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-l'-oxacyclopentan-S'-on)]
in Form farbloser Kristalle. F = 149°C.
λ * bei 284 nm £= 26000
max.
max.
Das Produkt ist mit demjenigen der Stufe D identisch.
Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4 f-carboxy-1'-oxacyclopentan-5'-on)]
Man gibt 40 g des in Stufe D des Beispiels 1 erhaltenen Produkts zu 200 ecm einer wäßrigen 2n-Natriumhydroxydlösung.
Man rührt die erhaltene Mir^hung 15 Stunden bei Raumtemperatur, wobei man eine orangefarbene Lösung
erhält, die man auf 5°C abkühlt und mit 70 ecm einer wäßrigen 6n-Chlorwasserstoffsäurelösung behandelt- Man saugt
den nach 1-stündigem Rühren erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Man reinigt das Produkt durch Auflösen in wäßriger ln-Natriumcarbonatlösung
und Wiederausfällung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. Man erhält 35,4 g Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4'-carboxy-I'-oxacyclopentan-S-on)]
in Form farbloser Kristalle. F = Zersetzung beginnend bei 130°C. [a]£° = -35° (c =1%, Chloroform).
bei 283 nm £s 25850
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Analyse: C23H28°5
Berechnet: C 71,85 H 7,34 %
Gefunden: 71,6 7,5 %
Berechnet: C 71,85 H 7,34 %
Gefunden: 71,6 7,5 %
Spiro-[(4,6-östradien-3-on)-17ß,2·-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)]
Man suspendiert 14,3 g Natriummethylat in 125 ecm Dimethylsulfoxyd.
Man erhitzt 2 Stunden auf 60 C und kühlt dann die Suspension auf 7°C ab. Man gibt 50 ecm Tetrahydrofuran, 26 g TrimethylsuIfonxumbromid
und 25 g 3-Äthcxy-3,5-östradien-17-on (hergestellt gemäß C. Djerassi, "J.Am.Chem.Soc.", 1953, 75,
4117), gelöst in 150 ecm Tetrahydrofuran, hinzu. Man läßt auf 20 C erwärmen und rührt bei dieser Temperatur 2 Stunden. Man
gibt anschließend 1 1 Eiswasser hinzu und saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. Man kristallisiert
aus Äthanol um und erhält 22,7 g 3-Äthoxy-spiro-17ßoxiranyl-3,5-östradien
in Form farbloser Kristalle. P = 160°C, [a]j-° = -177° (c = 1 %, Pyridin).
Analyse: C2iH3o°2
Berechnet: C 80,21 H 9,62 %
Gefunden: 79,9 9,7 %
Indem man gemäß Stufe B des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung
von 20 g 3-Äthoxy-spiro-17ß-oxiranyl-3,5-östradien, verfährt,
erhält man nach der Umkristallisation aus Aceton 12,3 g Spiro-17ß-oxiranyl-4,6-östradien-3-on in Form farbloser Kristalle.
F = 184°C, [a]p° = -32,6° (c = 0,5 %, Chloroform).
Analyse: C 19 H 24°2
Berechnet: C 80,24 H 8,51 %
Gefunden: 80,5 8,7 %
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Stufe C: Spiro-[(4,6-östradien-3-on)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-S'-on)]
Indem man gemäß Stufe D des Beispiels 1 verfährt, jedoch 11 g Spiro-17ß-oxiranyl-4,6-östradien-3-on verwendet, erhält man
nach der Umkristallisation aus Äthanol 9 g Spiro-[(4,6-östradien-3-on)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)]
in Form farbloser Kristalle.
Das NMR-Spektrum zeigt, daß das Produkt aus einer Mischung der
bezüglich des Äthoxycarbonyl-Substituenten isomeren Verbindungen besteht.
Durch zwei zusätzliche Umkristallisationen aus Äthanol erhält man ein einheitliches Produkt. P = 185 bis 186°C, [a]p0·=
-103° (c = 0,5 %, Chloroform).
Analyse: C34H30O5
Berechnet: C 72,34 H 7,59 %
Gefunden: 72,2 7,3 %
Gefunden: 72,2 7,3 %
Dinatriumsalz der 2'-Carboxy-3'-[l7-(17ß-hydroxy-3-oxo-4,6-androstadien)]-propionsäure
.,. ,1 I ' I
5 g Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4'-carboxy-l'-oxacyclopentan-5'—on)]
werden in 30 ecm Wasser suspendiert. Man gibt 1,09 g Natriumbicarbonat hinzu, und rührt 3 1/2 Stunden
bei Raumtemperatur. Man kühlt die erhaltene Lösung auf O0C ab
und gibt tropfenweise 12,7 ecm einer wäßrigen In—Natriumcarbonatlösung
hinzu, rührt 1 1/2 Stunden bei 00C und anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdampft anschließend
das Wasser im Vakuum bei niedriger Temperatur und erhält einen weißen Feststoff, den man durch Auflösen
in Wasser und Ausfällen, mit Aceton umkristallisiert. Man erhält so 4,28 g des Dinatriumsalzes der 2'-Carboxy-3■-[17-(17ßhydroxy-3-oxo-4,6-androstadien)]-propionsäure
in Form creme- . farbener Kristalle. F = oberhalb 25O°C.
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λ bei 284 nm E= 25600
max.
max.
Analyse: Cp^HpoNa-O,-
Berechnet: C 61,87 H 6,32 Na 10,3 % Gefunden: 61,9 6,0 10,4 %
y-Lacton der lfc-Hydroxy-4,6-pregnadien-3-on-2!-carbonsäure
Man gibt in einen Autoklaven 3 g Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2l-(4'-carboxy-ll-oxacyclopentan-5'-on)]
und 60 ecm Toluol. Man schließt den Autoklaven und erhitzt unter Rühren
17 Stunden auf 125°C, wobei sich der Druck auf 2,5 kg/cm einstellt. Man verdampft anschließend das Reaktionsmedium im Vakumm
und löst den Rückstand in Chloroform auf. Man wäscht die Chloroformlösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach dem Verdampfen des Chloroforms nimmt man den Rückstand in siedendem
Isopropyläther auf. Man erhält ein kristallines Produkt,
das man absaugt, wobei 2 g des γ^-Lactons der 17ß-Hydroxy-4,6-pregnadien-3-on-2!-carbonsäure
in Form farbloser Kristalle erhalten werden. F = 163°C. [α]^° = +21° (c = 1 %, Chloroform
). ■
T
-Lacton der 17ß-Hydroxy-4,6-pregnadien-3-on-21-carbonsäure
Man gibt in einen Autoklaven 3 g Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4t-äthoxycarbonyl-ll-oxacyclopentan-5'-on)],
57 ecm Toluol und 3 ecm Wasser. Man schließt den Autoklaven
und erhitzt unter Rühren auf 120 bis 125°C, wobei sich der Druck auf 3 kg/cm einstellt. Unter Rühren wird weitere 15
Stunden erhitzt. Man verdampft anschließend das Reaktionsmedium im Vakuum und erhält einen Rückstandr den man durch Zugabe
von Isopropyläther umkristallisiert. Man wäscht die erhaltenen Kristalle mit siedendem Isopropyläther und saugt anschließend
ab. Man erhält so 2,45 g des v-Lactons der 17ß-Hy-
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droxy-4,6-pregnadien-3-on-21-carbonsäure in Form farbloser Kristalle vom F = 163°C. [a]^0 =+21° (c = 1 %, Chloroform).
Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 5 identisch.
j~-Lacton der 19-Nor-17ß-hydroxy-4,6-preqnadien-3-on-21-carbonsäure
Man gibt in einen Autoklaven 1 g des in Stufe C des Beispiels erhaltenen Produkts, 8 ecm Toluol und 2 ecm Wasser. Man erhitzt
unter Rühren auf 14O°C, wobei sich ein Druck von 3 kg/cm einstellt.
Man erhitzt unter Rühren weitere 15 Stunden. Man verdampft anschließend das Reaktionsmedium im Vakuum und erhält
einen Rückstand, den man in Äthanol unter Rückfluß aufnimmt. Nach dem Abkühlen saugt man die erhaltenen Kristalle ab und
wäscht sie mit eisgekühltem Äthanol. Man erhält 0,6 g des ^-Lactons der 19-Nor-17ß-hydroxy-4,6-pregnadien-3-on-21-carre
in Form farbloser Kristall'
= -47° (c = 1 %, Chloroform).
bonsäure in Form farbloser Kristalle. F = 244 bis 245°C,
Stufe A: Spiro-[(7a-acetylthio-4-androsten-3-on )-17ß, 2 '-(4 ·-
äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)]
Man suspendiert 25 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts
in 50 ecm Äthanol, die 6 ecm Thioessigsäure enthalten. Man erhitzt diese Suspension auf etwa 65°C, wobei eine gelbe Lösung
erhalten wird, die man 2 Stunden bei dieser Temperatur hält. Nach dem Abkühlen saugt man den erhaltenen Niederschlag
ab und wäscht ihn mit kalten Äthanol. Man erhält 25,5 g Spiro-[C 7a-acetylthio-4-andro sten-3-on)-17ß,2'-(4'-carbäthoxy-1'-oxacyclopentan-5'-on)]
in Form farbloser Kristalle.
Das NMR—Spektrum zeigt, daß das Produkt aus fast gleichen Teilen
eines jeden der Isomeren bezüglich des Äthoxycarbonylsubstituenten
besteht. F = 23O°C. [α]^° = -16° (c = 1 % Chloroform)
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λ bei 239 nm £ = 19800
max·
max·
Analyse: C27ii3SOBS
Berechnet: S 6,56 %
Gefunden: 6,5%
Berechnet: S 6,56 %
Gefunden: 6,5%
Stufe B: ^-Lacton der 7a-Acetylthio-l7ß-hydroxy-4-pregnen-3-on-21~carbonsäüre
Man gibt in einen 1 1-Autoklaven 10 g Spiro-[(7a~acetylthio-4-androsten-3-on)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-I'-oxacyclopentan-5'-on)]j
200 ecm Toluol und 20 ecm Wasser. Man schließt den Autoklaven und erhitzt unter Rühren auf 130 bis 140°C, wobei
sich ein Druck von etwa 4 kg/cm einstellt. Man erhitzt unter Rühren weitere 16 Stunden. Man verdampft anschließend das Reaktionsmedium
im Vakuum und erhält einen gummiartigen Rückstand, den man durch Zugabe von 1 Volumenteil Methanol kristallisiert.
Man saugt die Kristalle ab und kristallisiert sie zweimal aus Methanol um. Man erhält so 6,8 g des p~-Lactons
der 7<x-Acetylthio-17ß-hydroxy-4-pregnen-3-on-21-carbonsäure in Form farbloser Kristalle, die bei 1400C und nach dem Wiederfestwerden
bei 2100C schmelzen, [cc]« = -35° (c = 1 %,
Chloroform).
bei 239 nm £ = 19500
Stufe A: Spiro-[ ( 7oc-acetylthio-4-androsten-3-on)-17ß, 2'-(4'-carboxy-I·-oxacyclopentan-S'-on)]
Man löst 5 g des in Beispiel 2 hergestellten Produkts in 10 ecm Thioessigsäure auf und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß.
Nach dem Abkühlen gibt man 10 ecm Methanol mit einem Wassergehalt von 10 % hinzu und gießt die erhaltene Lösung in 100 ecm
Wasser. Man rührt l/2 Stunde bei Raumtemperatur und saugt
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dann den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Man reinigt das erhaltene Produkt durch Auflösen in einer wäßrigen Natriumbicarbönatlösung, Filtrieren und Wiederausfällen
mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Man erhält so 4,2 g Spiro-[(7a-acetylthio-4-androsten-3-on)-17ß,2f-(4·-
carboxy-1'-oxacyclopentan-5'-on)] in Form farbloser Kristalle.
F: Decarboxylierung oberhalb 16O°C. [a]D = -7° (c = 1 %,
Chloroform).
Analyse: Cp^-H^pO^S
Berechnet: C 65,19 H 7,00 S 6,96 % Gefunden: 64,9 7,1 7,1 %
Stufe B: ^-Lacton der 7g-Acetylthio-17ß-hydroxy-4-pregnen-3-on-21-carbonsäure
Man gibt in einen Kolben 1 g Spiro-[(7a-acetylthio-4-andro-'
sten-3-on)-17ß,2'-(4'-carboxy-1'-oxacyclopentan-5'-on)] und
erhitzt den Kolben mit Hilfe eines auf 185°C gehaltenen Bades. Man stellt eine sehr deutliche und schnelle Decarboxylierung
fest. Man kühlt ab und löst den erhaltnen gummiartigen Rückstand unter Rückfluß in heißem Methanol auf. Bei der Abkühlung
tritt eine Kristallisation ein. Man saugt die Kristalle ab und kristallisiert sie aus Methanol um. Man erhält so 278 mg
des ^-Lactons der 7a-Aectylthio-17ß-hydroxy-4-pregnen-3-onbonsäure
in Form farbloser Kr:
= -34° (c = 1 %, Chloroform).
21-carbonsäure in Form farbloser Kristalle vom F = 210°C.
bei 238 nm £ = 18900
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Beispiel 10
Stufe A; Spiro-[(7a-acetylthio-4-östren-3-on)-17ß,2'-(41-äthoxycarbonyl--l'-oxacyclopentan-5 '-on)]
Indem man wie in Stufe A des Beispiels 8 verfährt, jedoch ausgehend von 7 g des in Beispiel 3 erhaltenen Produkts, erhält
man 7,1 g Spiro-[(7a-acetylthio-4-östren-3-on)-17ß,2«-
(4'-äthoxycarbonyl-ll-oxacyclopentan-5'-on)] in Form farbloser
Kristalle.
Das NMR-Spektrum zeigt, daß das Produkt aus einer Mischung
der Isomeren bezüglich des Äthoxycarbonylrestes besteht. F = 210°C.
λ bei 238 nm £ = 20700
Analyse: C26H34OgS
Berechnet: C 65,80 H 7,22 S 6,76 % Gefunden: 65,8 7,5 6,7 %
Stufe B: γ— Lacton der 19-Nor-7a-acetylthio-17ß-hydroxy-4-pregnen—3-on-2!-carbonsäure
Indem man wie in Stufe B des Beispiels 8 verfährt, jedoch ausgehend
von 2 g des in der vorstehenden Stufe A erhaltenen Produkts, erhält man 1,4 g des ^--Lactons der 19-Nor-7a-acetylthio-17ß-hydroxy-4-pregnen-3-on-2!-carbonsäure
in Form farbloser Kristalle. F = 126 bis 127°C und dann nach dem Wiederfestwerden
185°C. [a]p° = -73,5° (c = 0,5 %, Chloroform).
λ v bei 237 nm £ = 19750
max·
max·
409832/1093
Schema 1
ο ο.
H H H
H H ί>
40 9 832/1093
ORlQlNAf IMSPECTED
. 24049Α8
•Η E
M M
40983 27 1093
Claims (1)
- Cas IIIPatentansprücheVerbindungen der allgemeinen Formel X"worin Z ein Wasserstoff atom oder einen geradkettigen oder ver-' zweigten Alkylrest mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen, R,. einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ep ein Vasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten.Verbindung der FormelVerbindung der FormelSCOCH™^COOH409832/ 1093Verbindung der Formel409832/ 1 093
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| US6887991B1 (en) | 1996-12-11 | 2005-05-03 | G. D. Searle & Company | Processes for preparation of 9, 11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| US3506652A (en) * | 1965-07-07 | 1970-04-14 | Parke Davis & Co | Process for the production of steroidal lactone compounds and intermediates thereof |
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Patent Citations (1)
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