Verfahren zur Herstellung von mindestens eine ungesättigte Bindung im Steroidgerüst aufweisenden 17z-Acyl- i6oc-hydroxy-stewiden der Pregnanreihe
Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von minde stens eine ungesättigte Bindung im Steroidgerüst auf weisenden 17sc-Acyl-160s-hydroxy-steroiden der Pregnan reihe, in denen Acyl den Acylrest einer Carbonsäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entsprechende
16,17-Dehydro-20-oxo-steroide mit dem Nitriloxyd von Cyanameisensäurealkylestern zu [17,1 6-d]-3'-Carbalkoxy- -isoxazolino-20-oxo-steroiden kondensiert, die so erhaltenen Verbindungen zu den entsprechenden [17,16-d]-3' -Carboxy-isoxazolino-20-oxo-steroiden alkalisch verseift,
die Verseifungsprodukte thermisch zu 17a-Cyan-16a-hy- droxy-20-oxo-steroiden decarboxyliert, anschliessend mit
Alkylenglykolen behandelt, in den erhaltenen 17a-Cyan- -1 6a-hydroxy-20-alkylendioxy- steroiden die Cyangruppe durch Umsetzung mit entsprechenden metallorganischen Verbindungen und anschliessende Hydrolyse in die Acylgruppe überführt und die erhaltenen 17cc-Acyl-16a-hy- droxy-20-alkylendioxy-steroide einer sauren Hydrolyse unterwirft.
Die Reaktion verläuft beispielsweise, falls das Ausgangsmaterial ein 3-Keto-steroid der Formel I darstellt, nach folgendem Formelschema:
EMI2.1
In den Formeln bedeutet Z Wasserstoff oder die Methylgruppe, X 2 Wasserstoffatome, ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe oder ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom, Y Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe und R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
Wird beispielsweise ein 3 -Hydroxy-pregnen-derivat der Formel VIII eingesetzt und im Anschluss an die Kondensation mit einem Nitriloxyd die Oxydation der 3 Hydroxygruppe durchgeführt, so werden die Verbindungen der Formel II beispielsweise nach folgendem Schema erhalten:
Zur Isolierung der Verfahrensprodukte wird z.B. in das Reaktionsgemisch eine ausreichende Menge Wasser eingerührt, sofern die verwendeten Lösungsmittel sich mit Wasser mischen. Das ausgefällte Isoxazolin z.B. der Formel II oder IX kann in manchen Fällen durch Filtration abgetrennt werden. Vorzugsweise wird jedoch mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert, mit Wasser gewaschen und anschliessend die organische Phase zur Trockne eingedampft.
Bei Verwendung von mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und an
EMI3.1
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird z.B. in der Weise vorgegangen, dass ein 16,17 -Dehydro-20-oxo-pregnen-Derivat, z.B. der Formel I oder VIII in einem gegen Nitriloxyde inerten Lösungsmittel.
z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Äther oder in einem niedrigmolekularen Alkohol, wenn notwendig auch in einem Gemisch solcher Lösungsmittel, gelöst und anschliessend mit 1 bis 5 Äquivalenten frisch hergestelltem Nitriloxyd versetzt. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen -20 und + 600C ausgeführt werden, zweckmässig arbeitet man zwischen 0 und + 200C.
Die Nitriloxyde können aus den entsprechenden sc- Chlorhydroxyiminoessigsäureestern durch Halogenwasserstoffabspaltung gewonnen werden. Hierzu eignet sich die Umsetzung mit tertiären Aminen oder mit wässrigen oder wässrig-alkoholischen Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten oder Alkalialkoholaten.
In einer vorteilhaften Ausführungsform wird die Lösung des 16,17-Dehydro-steroids z.B. der Formel I oder VIII mit dem Chloroximidoessigester versetzt und anschliessend eine äquivalente Menge eines tertiären Amins langsam zugegeben (2 bis 30 Minuten), zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel. Hierbei wird das Nitriloxyd im Reaktionsgemisch gebildet. Als tertiäre Amine eignen sicn z.B. Triäthylamin, Tripropylamin oder Tributylamin und ähnliche niedrigmolekulare aliphatische tertiäre Amine. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 14 Stunden.
schliessend die organische Phase zur Trockne eingedampft.
Im Anschluss an die Ringschlussreaktion der ersten Verfahrensstufe können erhaltene 3-Hydroxy-[17,16-d] -3'-carbalkoxy-isoxazolino-20-oxo-pregnene der Formel IX durch Oxydation vorzugsweise durch Oxydation nach Oppenauer (Umsetzung mit Aluminiumalkoholaten, wie z.B. Aluminium-tert.-Butylat oder Aluminiumisopropylat, in Gegenwart von Cyclohexanon in Benzol- oder in Toluollösung) in die entsprechenden 3,20-Dioxo-Derivate überführt werden.
Die alkalische Verseifung der so erhaltenen [17,16-d]- -3'-Carbalkoxy-isoxazoline zu den entsprechenden [17,16-d]-3'-Carboxy-isoxazolinen d.h., die Reaktion, die beispielsweise dem Formelschema II < III entspricht, erfolgt vorzugsweise durch 5 bis 15 Minuten langes Sieden in 5 bis 10%iger alkoholischer, vorteilhaft methanolischer Alkalilauge.
Die thermische Decarboxylierung der erhaltenen [17,16-d]-3'-carboxy-isoxazole zu den 17sc-Cyan-16a-hydro- xy-20-oxo-pregnen-Derivaten d.h. beispielsweise III-, IV erfolgt durch 1 bis 5 Minuten langes Erhitzen auf 190 bis 2150C, zweckmässig im Vakuum oder Hochvakuum.
Man kann die Reaktion auch durch Zugabe von Kupferpulver beschleunigen. Dabei wird das Erhitzen sofort eingestellt, wenn die Kohlendioxydentwicklung beendet ist.
Die Überführung der Oxogruppen in Ketalgruppen kann auch durch mehrstündiges bis zu 20 Stunden dauerndes Rückflusskochen mit Alkylenglykolen in Gegenwart von Orthoameisensäurealkylestern unter dem katalytischen Einfluss einer starken Säure, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, erfolgen. Gegebenenfalls kann ein inertes Verdünnungsmittel, beispielsweise Dioxan zugesetzt werden. Als Orthoameisensäurealkylester kommen beispielsweise der entsprechende Methyl- oder Äthylester in Frage. In den Ausgangsverbindungen etwa vorhandene 3-Oxogruppen werden, wie im Formelschema angegeben, dabei gleichfalls in die 3-Ketalgruppen überführt.
Die glatte Herstellungsweise der 17 -Cyan 16ahy- droxy-20-alkylendioxy-pregnene ist sehr überraschend.
Bei der Ketalisierung der 17a-Cyan-16a-hvdroxy-20-oxo- pregnene war mit der Abspaltung von Blausäure oder Wasserabspaltung aus den 1 7,-Cyan- 1 6:i-hydrnxy-ver- bindungen zu rechnen.
Die überführung der 17a-Cyangruppe in die 17,a- Acetylgruppe mittels metallorganischen Verbindungen kann beispielsweise nach Grignard mit Alkylmagnesiumhalogeniden, vorzugsweise Methyl-, Äthyl, Propyl-, Allylmagnesiumjodid bzw. -bromid durchgeführt werden.
Die Umsetzung findet in der Regel in Gegenwart inerter Lösungsmittel, vorzugsweise Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthylenglykolmono- bzw. Dimethyläther statt. Die Überführung der 17a-Nitrilgruppe in eine Acylgruppe kann auch mit Hilfe von Alkalialkylen, vorzugsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butyllithium oder auch mit Phenyllithium durchgeführt werden. Auch hierfür werden inerte Lösungsmittel verwendet, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Xylol.
Die erhaltenen 17 -Acyl- 1 6cc-hydroxy-20-alkylendi- oxy-pregnene werden der sauren Ketalspaltung zu 17 -Acetyl-16s:-hydroxy-20-oxo-pregnene unterworfen, wobei in anderer Stelle des Steroidmoleküls zusätzlich vorhandene Ketalgruppen, beispielsweise in 3-Stellung, gleichfalls zu tragenden Steroidverbindungen vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie Aceton und Methyläthylketon oder in Alkoholen, wie beispielsweise Methanol und Äthanol, gelöst und mit zugesetztem, eine starke Säure, wie beispielsweise Schwefelsäure, Überschlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure enthaltendem, Wasser entweder kurzfristig etwa 17; bis 5 Min.
zum Sieden erhitzt oder eine bis 15 Stunden bei Temperaturen zwischen 0 bis 300C stehengelassen.
Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung einzusetzenden 16a-Dehydro-20-oxo-pregnen- -Derivate können Hydroxy- oder Ketogruppen in 3- oder 11-Stellung und Doppelbindungen in 5- bzw. 4- oder 1,4 Stellung enthalten.
Als Ausgangsstoffe kommen insbesondere die folgenden Verbindungen in Betracht: 5,16-Pregnadien-3p-ol-20-sowie dessen 3-Acylate, A5,16-6-Methyl-pregnadien-3.f3-ol-20-on sowie dessen 3
Acylate,* A4,16-Pregnadien-3,20-dion, A4,16-6-Methyl-pregnadien-3,20-dion, A4,16-Pregnadien-3, 11 20-trion, A416-Pregnadien-11-ol-3,20-dion, A516-Pregnadien-3,21-diol-20-on sowie dessen Acylate * a416-Pregnadien-21-ol-3,20-dion sowie dessen Acylate * Al 4 l6-Pregnatrien-3,20-dion und die 6-Methylderivate der vorgenannten Verbindungen.
* vorzugsweise Acetate
Die Verfahrensprodukte zeigen je nach ihrer Konstitution gestagene oder entzündungshemmende Wirkung.
Ausserdem sind sie Zwischenprodukt zur Herstellung wertvoller Arzneiprodukte.
Beispiel I a) 13,9 g [17,16-d] - 3' - Carbäthoxy-isoxazolino -pregnendion-(3,20), hergestellt nach Beispiel 2a), werden in 300 ccm einer 6%igen methanolischen Kalilauge sowie 30 ccm Tetrahydrofuran gelöst und 15 Min. am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch auf 1200 ccm Wasser und säuert mit wässriger 2n Schwefelsäure an. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxyd erhält man 12,1 g [17,16-d]-3' -Carboxy-isoxazolino - A4 - pregnendion - (3,20) in feinen Kristallen, die aus Tetrahydrofuranln-Hexan umkristallisiert, einen Schmelzpunkt zwischen 1850 - 1900C zeigen, wobei Gasentwicklung stattfindet.
b) 7.5 g [17,16-d]-3'-Carboxy-isoxazolino-A4-preg- nendion-(3,20) werden in drei gleichgrossen Portionen in 100 ccm Spitzkölbchen jeweils bei 200 - 2l00C ölbadtemperatur im Hochvakuum bei 0,01 Torr der Pyrolyse unterworfen. Nach etwa 3 bis 5 Minuten ist die Kohlendioxydentwicklung jeweils beendet. Nach dem Abkühlen der Kolbeninhalte vereinigt man diese und chromatographiert das Pyrolyseprodukt an Aluminiumoxyd nach Brockmann (Säulenmasse: h = 8, °) = 3 cm).
Man zieht mit Tetrahydrofuran/Methylenchlorid auf und eluiert mit insgesamt 1400ccm Methylenchlorid. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels kristallisiert man den festen Rückstand aus wenig Methylenchlorid/Äther um. Man erhält 4,8 g 17X-Cyan-160Ç-hydroxy-A4-pregnen- dion-(3,20) in weissen Kristallen. Schmp.: 228 - 2290C.
c) 2,3 g 17o:-Cyan-16z-hydroxy-A4-pregnendion-(3,20) werden mit 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 70 ccm destilliertem Äthylenglykol suspendiert. Unter magnetischem Rühren des Reaktionsgemisches werden innerhalb 51/2 Stunden im Vakuum bei etwa 10 Torr der grösste Teil des Glykols langsam überdestilliert (Badtemperatur ca.
1200C). Nach 1 bzw. 21/2 Stunden nach Reaktionsbeginn setzt man jeweils weitere 90 ccm Äthylenglykol zum Reaktionsgemisch hinzu. Nach Beendigung der Reaktion lässt man das Reaktionsgemisch abkühlen, stellt es mit alkoholischer Natronlauge alkalisch, verdünnt mit Wasser, filtriert den ausgefallenen kristallinen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser neutral und trocknet ihn.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Essigester erhält man 1,74 g 17a-Cyan-l 6a-hydroxy-(3,20-bisäthy- lendioxy)-A5-pregnen (C = 61,0%), das nach mehrmaligem Umkristallisieren einen Schmp. von 2710C zeigt.
d) Zu 20 ccm einer siedenden aus 2,2 g Magnesium und 5,7 ccm Methyljodid in 50 ccm absol. Äther hergestellten Grignardreagenzlösung tropft man eine Lösung von 610 mg 170c-Cyan - 16x -hydroxy-(3,20-bisäthylendi oxy)-A5-pregnen in 35 ccm absol. Tetrahydrofuran und kocht unter Rühren über einer Stickstoffatmosphäre 7 Stunden am Rückfluss. Gleich nach dem Zutropfen der Nitrilkomponente fällt ein milchiger Niederschlag aus.
Anschliessend lässt man über Nacht stehen und zersetzt den metallorganischen Komplex mit konzentrierter wässriger Ammoniumchloridlösung, indem man 1 Stunde bei OOC rührt. Danach extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, destilliert das Lösungsmittel ab und bringt den Rückstand aus Äther/ n-Hexan zur Kristallisation. Man erhält 385 g 17,sc-Ace- tyl-16a-hydroxy-3,20-bisäthylendioxy) - A5 -pregnen (60,5 Prozent), das aus Äther umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 202 - 2030C zeigt.
TR-Spektrum: 3450 (16X-OH), 1695 (17x-COCH3), 1095 (3,20-Diketal) cm-1.
e) 360 mg 17α-Acetyl-16α-hydroxy-(3,20-bisäthylen- dioxy)-A5-pregnen werden in einem Gemisch von 20 ml 96-proz. Äthanol sowie 15 ml dest. Wasser, dem man vorher 2 Tropfen konz. Schwefelsäure zugesetzt hat, über einer N-Atmosphäre 5 Min. am Rückfluss gekocht. Danach giesst man das Reaktionsgemisch auf eine eisgekühlte wässrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mehrmals mit Äther, wäscht mit Wasser neutral, trocknet mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel in Vak. ab. Man erhält 223 mg 17,oc-Acetyl-16X-hydroxy- -A4-pregnendion-(3,20) (78,6%) als kristallinen Rückstand, der aus wenig Aceton/Äther umkristallisiert wird.
Schmp. 151 - 153 C.
IR-Banden: 3480 (16z-OH), 1710 (20-CO und 17z- COCH3), 1670 (A4-Doppelbindung) cm-1.
Beispiel 2 a) 1 g [17,16 - d] - 3' - Carbäthoxy-isoxazolino-6cc-me- thyl-At-pregnen-3,20-dion hergestellt nach Beispiel la), werden in einer Lösung von 1 g Kaliumhydroxyd in 20ml Methanol 6 Minuten lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird mit 80 ml Wasser versetzt und mit 2n Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 805 mg [17,16-d]- -3' - Carboxy-isoxazolino-6z-methyl-A4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 242 C (Kofler-Schmelzbank) erhalten.
b) 700 mg [17,16-d]-3'- Carboxy-isoxazolino-6a-me- r'tlyl-A4-pregnen-3.20-dion werden 75 Sekunden lang bei einem Druck von 0,2 Torr auf 2080C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend aus Methylenchlorid/ Äther umkristallisiert. Es werden 382 mg 17,-Cyan-160Ç- -hydroxy-6α-methyl-#4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 285 CC erhalten.
c) Die erhaltene Verbindung kann in der in Beispiel 1 c beschriebenen Weise mit Äthylenglykol ketalisiert und entsprechend Beispiel 1 d und e in das 17oc-Acetyl- - 1 6j-hydroxy-6-methyl-Ä 4-pregnendion-(3,20) überführt werden.
Beispiel 3 a) Eine Lösung von 6,74 g 6-Methyl-16-dehydro -pregnenolon und 12,4 g Chloroximido-essigester in 80 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 10,2 ml Triäthylamin in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird 4 Stunden bei 00 und anschliessend noch 21; Stunden bei 200C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 250 ml Wasser eingerührt, und anschliessend mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte werden nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Destillationsrückstand wird mit 20 ml Äther verrieben, wobei Kristallisation eintritt.
Nach dem Filtrieren werden 3,9 g [l7,16-d] - 3' - Carbäthoxy-isoxazolino-6-methyl-A5- -pregnen-3A-ol-20-on vom Schmelzpunkt 151 CC (Kofler Schmelzbank) erhalten.
b) Aus einer Lösung von 3,3 g [l7,16-d]-3'-Carb- äthoxy - isoxazolino-6-methyl - A5 - pregnen-3A-ol-20-on in 96 ml Toluol und 90 ml Cyclohexanon werden 8 ml Toluol abdestilliert. Nach Zugabe einer Lösung von 3,25 g Aluminium-isopropylat in 11 ml Toluol wird das Gemisch 45 Minuten lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch der Wasserdampfdestillation unterworfen. Danach wird der Destillationsrückstand zur Trockne gebracht und mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Aceton extrahiert.
Man erhält [17,1 6-d]-3'-Carboxy-isoxazolino-6x-methyl- -A4-pregnen-3,20-dion.
c) 4,35 g [17,16-d]-3'- Carbäthoxy- isoxazolino- 6a- -methyl - A4 - pregnen-3,20-dion, 0,137 g p-Toluolsulfonsäure und 93 ml Äthylenglykol werden 3/2 Stunden lang unter einem Druck von 1,9 mm/Hg und bei einer Temperatur von 70 - 730 einer langsamen Destillation unterworfen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser versetzt und mit wenig Natronlauge alkalisch gestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt.
im Vakuum bei 600 getrocknet und aus Methylenchlorid/ Methanol in Gegenwart einer Spur Pyridin umkristallisiert. Es werden 3,3 g [17,16-d]-3'-Carbäthoxy-isoxazo lino-3,20-bisäthylendioxy-6-methyl-#5-pregnen vom Smp.
2140 (Kofler-Schmelzbank) erhalten.
d) 3,3 g [17,16-d] - 3' - Carbäthoxy-isoxazolino - 3,20 -bisäthylendioxy-6-methyl-A5-pregnen werden in einer Lösung von 3,3 g Kaliumhydroxyd in 66 ml Methanol 7 Minuten lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in 265 ml Wasser eingerührt und mit Eisessig und wenig verdünnter Salzsäure vorsichtig auf einen pH von 4,0 eingestellt. Die hierbei ausgefallene Substanz wird abgesaugt, 2 bis 3 mal mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 550 getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus wenig Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, werden 2,934 g [17,1 6-d] -3' - Carbäthoxy-isoxazolino - 3.20- bisäthylendi- oxy- -6- methyl - - pregnen vom Smp. 2640 (Kofler- Schmelzbank) erhalten.
e) 2,9 g fein gepulvertes [17,16-d]-3' -Carbäthoxy- -isoxazolino3, 20-bis-äthylendioxy-6-methyl - A5 - pregnen werden unter einem Druck von 0.5 mm/Hg 3 Minuten und 40 Sekunden auf 2100 erhitzt. Nachdem die Umsetzung, die unter Aufschäumen (Kohlendioxydentwicklung) verläuft, beendigt ist, wird das Rohprodukt aus Methylenchlorid/Methanol in Gegenwart einer Spur Pyridin umkristallisiert. Es werden 1,52 g 17X-Cyan- 160c- -hydroxy-3 ,20-bisäthylendioxy-6-methyl A,1-pregnen vom Smp. 2750 erhalten.
f) Zu 20ml einer siedenden, aus 2,2 g Magnesium und 5,7 ml Methyljodid in 50 ml abs. Äther hergestelltem Grignard-Reagenzlösung tropft man eine Lösung von 630 mg 17x - Cyan - 16a - hydroxy-3,20-bisäthylendioxy-6 -methyl-05-pregnen in 35 ml abs. Tetrahydrofuran und kocht unter Rühren über einer Stickstoffatmosphäre 7 Stunden am Rückfluss. Anschliessend lässt man über Nacht stehen u. zersetzt den metallorganischen Komplex mit konz. wässriger Ammoniumchloridlösung, indem man cine Stunde bei 0 rührt. Danach extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, destilliert das Lösungsmittel ab und bringt den Rückstand mit wenig Methanol, das einen Tropfen Pyridin enthält, zur Kristallisation.
Man erhält 499 mg 17a-Ace- tyl-16oc-hydroxy-3,20-bisäthylendioxy-6-methyl - 1 - preg nen vom Smp. 205 - 2080 (Kofler-Schmelzbank).
g) 450 mg 17x-Acetyl - 16z. - hydroxy-3,20-bisäthylen- dioxy- 6-methyl-A5-pregnen werden in einer Mischung von 24 ml Äthanol, 18 ml Wasser und 3 Tropfen konz.
Schwefelsäure unter Rückfluss 5 Minuten lang in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird abgekühlt, vom wenig Unlöslichen abfiltriert und das Filtrat in eisgekühlte Bicarbonatlösung gegossen.
Dann wird 3mal ausgeäthert, die vereinigten Ätherex trakte mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Es resultiert ein Lack, der nach längerem Stehen durchkristallisiert. Die nach dem Verreiben mit 1 - 2 ml Methanol erhaltenen Kristalle werden abgesaugt. Man erhält 120 mg 17α-Acetyl-16α-hydroxy-6α-methyl-"4-pre- gnendion-(3,20)-vom Smp. 230-2320 (Kofler-Schmelzbank).
Beispiel 4 a) Das gemäss Beispiel 5 a) und b) erhaltene rohe [l7,l6-dj-3'-Carbäthoxy-isoxazolino-6.-methyl - - preg- nen-3,20-dion wird in einer Mischung aus 20 ml Methanol und 8 ml Natronlauge 6 Minuten lang unter Rüclcfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2n Salzsäure angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2n Salzsäure angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Mcthylenchlondextrakt wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Nach dem Umkristallisieren aus Äther wenig Aceton werden 1,12 g [17,16-d] - 3' - Carboxy-isoxazolino-6-methyl - A4 -pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 2120C (Kofler Schmelzbank) erhalten.
b) 950 mg [17,16-d] - 3' - Carboxy-isoxazolino-60C-me- thyl- - 3-pl egnen-3,20-dion werden unter einem Druck von 0,2 Torr 2 Minuten lang auf 2080C erhitzt. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methylenchlorid/ Methanol werden 320 mg 17a-Cyan-16a-hydroxy-6cc-me- thyl-,4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 2850C erhalten.
c) Die erhaltene Verbindung kann in der in Beispiel 1 c beschriebenen Weise mit Äthylenglykol ketalisiert und entsprechend Beispiel 1 d und e in das 17sc- -Acetyl - 16. - hydroxy - 6α - methyl-#4-pregnendion-(3,20) überführt werden.
Beispiel 5 a) In eine Lösung von 4,4 g A5,16-Pregnadien-3:p-ol- -20-on-3-acetat in 40 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung eine Lösung von 4,33 g Chloroximido-essigester in 30 ml abs. Tetrahydrofuran eingerührt. Anschliessend wird die Mischung unter Rühren und Eiskühlung innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 3,35 ml Tri äthylamin in 10 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Nach 41/2stündigem Stehen bei 0 wird das Reaktionsgemisch in 100ml wässrige Natriumbicarbonatlösung eingerührt und mehrere Male mit Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigen Benzolextrakte werden nach dem Waschen mit Wasser und nach Trocknen mit Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne gebracht.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol werden 5 g [17,16-dl-3'-Carbäthoxy-isox- azolino - Ao - pregnen-3o-ol-20-on-3-acetat vom Schmelz- punkt 1 620C (Kofler-Schmelzbank) erhalten.
b) 1 g [17,16-dJ - 3'- Carbäthoxy-isoxazolino -9 5-preg- nen-3p-ol-20-on-3-acetat werden in 25 ml 6%iger methanolischer Kalilauge 15 Minuten lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser eingerührt und danach die klare Lösung mit 2n Schwefelsäure angesäuert. Der abfiltrierte Niederschlag wird mit Wasser neutral gewaschen und nach dem Trocknen im Vakuum aus Aceton umkristallisiert. Es werden 805 mg [17,16-d]-3'-Carboxy- -isoxazolino-3-pregnen-3p-ol-20-on vom Schmelzpunkt 202 bis 2040C (Zers., Kofler-Schmelzbank) erhalten.