DE1223376B

DE1223376B - Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Cyan-16alpha-hydroxy-steroiden der Pregnanreihe

Info

Publication number: DE1223376B
Application number: DEF41547A
Authority: DE
Inventors: Dr Werner Fritsch; Dr Ulrich Stache
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1963-12-14
Filing date: 1963-12-14
Publication date: 1966-08-25
Also published as: DK119157B; CH494753A; US3297688A; GB1095224A; NL6414537A; DE1239686B; FR1466241A; CH493508A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES 40S7WW PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

1 223 376
F41547IVb/12o
14. Dezember 1963
25. August 1966

Nach L. Panizzi, Gazz. chim. ital., 69, S. 322 (1939), und C. M u s an te, Gazz. chim. ital., 69, S. 523 (1939), ist bekannt, daß man aus ß-Ketosäureestern oder /3-Diketonen mit dem Nitriloxyd der Oxalestersäure entsprechende Isoxazole erhalten kann. In der Patentanmeldung F 39 686 IVb/12o (vgl. deutsche Auslegeschrift 1 210 821) ist die Herstellung von [17,16-d]-3'-Alkyl- (bzw. -Aryl)-isoxazolino-20-oxo-pregnenen durch Reaktion von 16-Dehydro-20-oxo-pregnenen mit Nitriloxyden vorgeschlagen worden. Die Überführung von S-Carboxy-S-phenylisoxazol durch Behandeln mit Ammoniak in Gegenwart von Kupfer in ω-Cyan-acetophenon ist nach Cusmano und Tib er ion, Gazz. chim. ital., 78, S. 896 (1948), und 80, S. 299 und 702 (1950), bekannt.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 17«-Cyan-16a-hydroxy-steroiden der Pregnanreihe gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 16(17)-Dehydro-20-oxo-pregnen-derivat, das in 5- bzw. A- oder 1,4-Stellung ungesättigt sein kann, mit einem frisch hergestellten, durch Halogenwasserstoffabspaltung aus einem Chloroximidoessigsäureester erhaltenen Nitriloxyd einer Oxalestersäure in einem gegen das Nitriloxyd inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen —20 und +60° C kondensiert, eine etwa erhaltene 3-Hydroxyverbindung gegebenenfalls nach bekannten Methoden zur entsprechenden 3-Oxoverbindung oxydiert, das erhaltene,, gegebenenfalls ungesättigte [17,16-d]-3'-Carbalkoxyisoxazolino-20-oxo-pregnan in an sich bekannter Weise alkalisch verseift und das erhaltene, gegebenenfalls ungesättigte [17,16-d]-3'-Carboxy-isoxazolino-20-oxo-pregnan in an sich bekannter Weise thermisch decarboxyliert.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft beispielsweise nach dem Reaktionsschema, worin Z Wasserstoff oder die Methylgruppe, X 2 Wasserstoffatome, ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe oder ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom, Y Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe und R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. ■ Zur Durchführung des Verfahrens wird das 16-Dehydro-20-oxo-pregnen-derivat in einem gegen das Nitriloxyd inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Äther oder einem niedrigmolekularen Alkohol, wenn notwendig auch in einem Gemisch solcher Lösungsmittel, gelöst und anschließend mit 1 bis 5 Äquivalenten frisch hergestelltem Nitriloxyd versetzt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen —20 und +60⁰C ausgeführt; zweckmäßig arbeitet man zwischen 0 und +2O⁰C.

Verfahren zur Herstellung von 17a-Cyan-16a-hydroxy-steroiden der Pregnanreihe

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.

Als Erfinder benannt:

Dr. Werner Fritsch, Neuenhain (Taunus);

Dr. Ulrich Stäche, Frankfurt/M.-Unterliederbach

Die Nitriloxyde werden aus den entsprechenden Chloroximidoessigsäureestern durch Halogenwasserstoffabspaltung hergestellt. Hierzu eignet sich die Umsetzung mit tertiären Aminen oder mit wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten oder Alkalialkoholaten.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird die Lösung des 16(17)-Dehydrosteroids mit dem Chloroximidoessigester versetzt und anschließend eine äquivalente Menge eines tertiären Amins langsam zugegeben (in 2 bis 30 Minuten), und zwar in einem geeigneten Lösungsmittel. Hierbei wird das Nitriloxyd im Reaktionsgemisch gebildet. Als tertiäre Amine eignen sich z. B. Triäthylamin, Tripropylamin oder Tributylamin und ähnliche niedrigmolekulare aliphatische tertiäre Amine. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 14 Stunden.

Zur Isolierung der in der ersten Verfahrensstufe erhaltenen Verbindungen wird in das Reaktionsgemisch eine ausreichende Menge Wasser eingerührt, sofern die verwendeten Lösungsmittel sich mit Wasser mischen. Das ausgefällte Isoxazolin kann in manchen Fällen durch Filtration abgetrennt werden. Vorzugsweise wird jedoch mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert, mit Wasser gewaschen und anschließend die organische Phase zur Trockne eingedampft. Bei Verwendung von mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und anschließend die organische Phase zur Trockne eingedampft.

Im Anschluß an die Ringschlußreaktion der ersten Verfahrensstufe können etwa erhaltene, gegebenenfalls ungesättigte 3-Hydroxy-[17,16-d]-3'-Carbalkoxyisoxazolino-20-oxo-pregnane durch Oxydation, vorzugsweise durch Oxydation nach Oppenauer (Umsetzung mit Aluminiumalkoholaten, wie AIuminium-tert-butylat oder Aluminiumisopropylat, in

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Gegenwart von Cyclohexanon in Benzol- oder Toluollösung) in die entsprechenden 3,20-Dioxo-derivate übergeführt werden.

Die alkalische Verseifung der erhaltenen [17,16-dl-S'-Carbalkoxy-isoxazoline zu den entsprechenden [17-16-d]-3'-Carboxy-isoxazolinen erfolgt Vorzugsweise durch 5- bis 15minütiges Sieden in 5- bis 10 °j_oiger alkoholischer, vorteiüiaft methanolischer Alkalilauge.

Die thermische Decarboxylierung der erhaltenen [17,16-d]-3'-Carboxy-isoxazoline zu den gegebenenfalls ungesättigten lVoc-Cyan-loa-hydroxy^O-oxo-pregnan-derivaten erfolgt durch 1- bis 5minütiges Erhitzen auf 190 bis 215° C, zweckmäßig im Vakuum oder Hochvakuum. Man kann die Reaktion auch durch Zugabe von Kupferpulver beschleunigen. Dabei wird das Erhitzen_;sofort eingestellt, wenn die Kohlendioxyden'twicklüng beendet ist.

Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung einzusetzenden loa-Dehydro^O-oxopregnen-derivate können Hydroxy- oder Ketogruppen in 3- oder 11-Stellung und Doppelbindungen in 5- bzw. 4-oder 1,4-Stellung enthalten.

Als Ausgangsstoffe kommen insbesondere die folgenden Verbindungen m Betracht:

ZI⁵'¹⁶ _irPregnadien-3_iß-ol-20-on sowie dessen
3-Acylate,'.,

^^«-6-Methyi:pregnadien-3_ie-ol-20-on sowie
dessen 3-Acylate,

_Z]4,i6.p_reg_na(iie_n-3₎20-dion,
4⁴>¹⁶-6-Methyl;-pregnadien-3,20-dion, ;

3'>Carbäthoxy-isoxazolino-.d⁵-pregnen-3/3-ol-20-on-3-acetat vom Schmelzpunkt 162° C (Kofler-Schmelzbank) erhalten.

V> ^C17'lf-^d]"³ -Carboxy-isoxazolino-

· ^Δ -pregnen-3£-ol-20-on

1 g [^,lo-di-S'-Carbäthoxy-isoxazolino-k^-preghen-3^-ol-20-on-3-acetat werden in 25 ml 6 °/oig^er methanolischer Kahlauge 15 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser eingerührt und danach die klare Lösung mit 2n-Schwefelsäure angesäuert. Der abfiltrierte Niederschlag wird mit Wasser neutral gewaschen und nach dem Trocknen im Vakuum aus Aceton umkristallisiert. Es werden 805 mg [17,16-d]-3'-Carboxy-isoxazolino-ZI^e-pregnen-3/S-ol-20-on vom Schmelzpunkt 202 bis 204° C (Zersetzung, Kofler-Schmelzbank) erhalten.

^c) 17«-€yan-16a-hydroxy-

' / ' ' ■' A⁵-prQgaen-3ß-oh20-on

920 mg [17,'16-d]-3'-Carboxy-isoxazolino-ZI^s-pre-

gnen-3ö-ol-20-on werden im Hochvakuum 3 Minuten

_auf. ₂₀£ _{bis 2}10° C erhitzt. Nach dieser Zeit ist die Kohlensäureentwicklung beendet. Es wird sofort abgekühlt und das Reaktionsgemisch aus Essigester umkristallisiert. Es werden 330 mg 17a-Cyan-l6a-hydroxy-^-pregnen-3/?-ol-20-on vom Schmelzpunkt 220

bis 222 C erhalten.

" ,",

^e.«-Pregnadien-3,21-diol-20-on.sowie dessen! ·', Acvlate ' ..

^l⁴'¹⁶-Pregüadien-21-ol-3,20-dion sowie dessen
Acylate, " ;

_Zji,4,i6.p_reg_nad_ri_en.3_;20-dionsowie die 6-Methylderivate und die 9-Fluor-ll-hydroxy-derivate der vorgenannten Verbindungen.

Die Verfahrenserzeugnisse zeigen je nach ihrer Konstitution gestagene oder entzündungshemmende Wirkung. Außerdem sind sie Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Arzneimittel. ".

Beispiell

' .. a)[.17,16-d]-3'-Carbäthoxy-isoxazolino- ■'
. . Zl⁵-pregnen-3j5-ol-20-on-3-acetat : . -

In eine Lösung von 4,4 g ^⁵'¹⁶-Pregnadien-3(3-ol-20-on-3-acetat in 40 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskuhlung eine Lösung von 4,33 g Chloroximidöessigester in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran eingerührt. Anschließend wird die Mischung unter Rühren und Eiskühlung innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung, von 3,35 ml Triäthylamin in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Nach 4¹Z₂StUndigem Stehen bei 0° C wird das Reaktionsgemisch in 100 ml wäßrige Natriumbicarbonatlösung eingerührt und mehrere Male mit Benzol ausgeschüttelt. D,ie vereinigten Benzolextrakte werden nach dem Waschen mit Wasser und nach Trocknen mit Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne gebracht. Nach dem UmV kristallisieren aus Methanol werden 5 g [17,16-dJ-

^: B e i s ρ i e 1 2

_a) [l7,16-d]-3'-Carbäthoxy-isoxazolino-
:: £-methyl-ZI⁶-pregnen-3/3-ol-20-on

Eine ■ Lösung von 6,74 g o-Methyl-lo-dehydrö- P«8?^e ™^lon. ^^nd _f ¹²^⁴S Chloroximido-essigester in 80 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskuhlung mnerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 10,2 ml Triäthylamih in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird 4 Stunden bei 0^?C und anschließend ^{nocn 2}Va Stunden bei 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch.wird in 250ml Wasser eingerührt und anschließend' mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte werden nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Destillationsrückstand wird mit 20 ml Äther verrieben, wobei Kristallisation eintritt.' Nach dem Filtrieren werden 3,9 g [17,16-dJ-3'-Carbäthoxy-isoxazolino-6-methyl-Zl⁵-pregnen-3/?-ol-20-on vom Schmelzpunkt 151 ° C (Kofler-Schmelzbank) erhalten.

b) [17,16-d]-3'-Carboxy-isoxazolino-6«-methyl-/l⁴-pregnen-3,20-dion

Aus einer Lösung von 3,3 g [17,16-d]-3'-CarbäthoxyisoxazoIino-6-methyl-zl⁵-pregnen-3i5-ol-20-pri in 96 nil Toluol und 90 ml Cyclohexanon werden 8 ml Toluol abdestillie'rt. Nach Zugabe einer Lösung von 3,25 g Aluminium-isopropylät in 11 ml Toluol wird das Gemisch' 45 Minuten unter Rückfluß zuni Sieden erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch' der Wasserdampfdestillation unterworfen. Danach wird der Destillationsrückstand zur Trockne gebracht und mit einem ,Gemisch aus Methylenchlorid—Aceton extrahiert. Das nach dem Abdampfen des Lösungs-'mittels erhaltene rohe [17,16-d]-3'-Carbäthoxy-isoxazolino-6a-methyl-zl*-pregnen-3,20-dion wird in einer

Mischung aus 20 ml Methanol und 8 ml 2n-Natronlauge 6 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 2n-Salzsäure angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren aus Äther mit wenig Aceton werden 1,12 g [17,16-d]-3'-Carboxy-isoxazolino-6a-rnethylzd*-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 212⁰C (Kofler-Schmelzbank) erhalten.

c) na-Cyan-loa-hydroxy-oa-methyl-
A ⁴-pregnen-3,20-dion

950mg [17,16-d]-3'-Carboxy-isoxazolino-6iX-methyl-Zl⁴-pregnen-3,20-dion werden unter einem Druck von 0,2 Torr 2 Minuten auf 208⁰C erhitzt. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methylenchlorid—Methanol werden 320 mg 17«-Cyan-16a-hydroxy-6a-methyl-Zl⁴-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 285° C erhalten.

Beispiel 3

a) [17,16-d]-3'-Carbäthoxy-isoxazolino-6a-methyl-Zl ⁴-pregnen-3,20-dion

Eine eisgekühlte Lösung von 4,76 g 6-Methyl-Zl^4>16-pregnadien-3,20-dion und 6,6 g Chloroximidoessigester in 60 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 5,45 ml Triäthylamin in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Nach 4 Stunden Stehen bei O⁰C und 3^x/₃ Stunden Rühren bei 2O⁰C wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser eingerührt, mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und die Methylenchloridextrakte nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne gebracht. Nach dem Verreiben mit wenig Äther werden die entstandenen Kristalle abfiltriert. Man erhält 3,63 g [17,16-d]-3'-Carbäthoxyisoxazolino-6«-methyl-Zl⁴-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 212° C.

b) [17,16-d]-3'-Carboxy-isoxazolino-6oc-methyl-Zl ⁴-pregnen-3,20-dion

1 g [17,16-d]-3'-Carbäthoxy-isoxazolino-6«-methyl- A ⁴-pregnen-3,20-dion werden in einer Lösung von 1 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Methanol 6 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird mit 80 ml Wasser versetzt und mit 2n-Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 805 mg [17,16-d]-3'-Carboxy-isoxazolino-6a-methyl-Zl⁴-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 242° C (Kofler-Schmelzbank) erhalten.

Beispiel4

a) [17,16-d]-3'-Carbäthoxy-isoxazolino-
A ⁴-pregnendion-(3,20)

Eine eisgekühlte Lösung von 19 g J⁴'^ie-Pregnadiendion-(3,20) und 26,4 g Chloroximido-essigester in 250 ecm Tetrahydrofuran wird innerhalb von 2 Stunden mit einer Lösung von 22 ecm Triäthylamin in 80 ecm Tetrahydrofuran versetzt. Nach 5 Stunden

ίο Rühren bei O⁰C und Stehen über Nacht bei 20⁰C wird das Reaktionsgemisch in 1000 ecm Wasser gegossen und anschließend mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibt ein durchkristallisierendes Öl, das aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält 15,9 g [17,16-d]-3'-Carbäthoxyisoxazolino-/l⁴-pregnendion-(3,20) in feinen weißen

so Kristallen vom Schmelzpunkt 209 bis 210° C.

b) [17,16-d]-3'-Carboxy-isoxazolino-
A ⁴-pregnendion-(3,20)

13,9 g [17,16-d]-3'-Carbäthoxy-isoxazolino-Zl ^press gnendion-(3,20) werden in 300 ecm einer 6 °/_oigen methanolischen Kalilauge sowie 30 ecm Tetrahydrofuran gelöst und 15 Minuten am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch auf 1200 ecm Wasser und säuert mit wäßriger 2n-Schwefelsäure an. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxyd erhält man 12,1 g [17,16-d]-3'-Carboxy-isoxazolino-Zl⁴-pregnendion-(3,20) in feinen Kristallen, die, aus Tetrahydrofuran— η-Hexan umkristallisiert, einen Schmelzpunkt zwischen 185 und 190⁰C zeigen, wobei Gasentwicklung stattfindet.

c) 17«-Cyan-16«-hydroxy-Zl ⁴-pregnendion-(3,20)

7,5 g [17,16-d]-3'-Carboxy-isoxazolino-Zl ⁴-pregnendion-(3,20) werden in drei gleich großen Portionen in 100-ccm-Spitzkölbchen jeweils bei 200 bis 21O⁰C Ölbadtemperatur im Hochvakuum bei 0,01 Torr der Pyrolyse unterworfen. Nach etwa 3 bis 5 Minuten ist die Kohlendioxyentwicklung jeweils beendet. Nach dem Abkühlen der Kolbeninhalte vereinigt man diese und chromatographiert das Pyrolyseprodukt an Aluminiumoxyd nach Brockmann (Säulenmaße : h

_So = 8, Durchmesser = 3 cm). Man zieht mit Tetrahydrofuran—Methylenchlorid auf und eluiert mit insgesamt 1400 ecm Methylenchlorid. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels kristallisiert man den festen Rückstand aus wenig Methylenchlorid—

Äther um. Man erhält 4,8 g 17«-Cyan-16<x-hydroxyzl⁴-pregnendion-(3,20) in weißen Kristallen. Schmelzpunkt 228 bis 229° C.

c) 17a-Cyan-16«-hydroxy-6oc-methyl-
A ⁴-pregnen-3,20-dion

700mg [17,16-d]-3'-Carboxy-isoxazolino-6«-methyl-Zl⁴-pregnen-3,20-dion werden 75 Sekunden in einem Vakuum von 0,2 Torr auf 208⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend aus Methylenchlorid— Äther umkristallisiert. Es werden 382 mg 17«-Cyan-16a-hydroxy-6a-methyl-<d ⁴-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 285° C erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 17«-Cyan-16«-hydroxy-steroiden der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 16(17)-Dehydro-20-oxo-pregnen-derivat, das in 5- bzw. 4- oder 1,4-Stellung ungesättigt sein kann, mit einem frisch hergestellten, durch Halogenwasserstoffabspaltung aus einem Chloroximidoessigsäureester erhaltenen Nitrüoxyd einer Oxal-

estersäure in einem gegen das Nitriloxyd inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen —20 und +60⁰C kondensiert, eine etwa erhaltene 3-Hydroxyverbindung gegebenenfalls nach bekannten Methoden zur entsprechenden 3-Oxoverbindung oxydiert, das erhaltene, gegebenenfalls

ungesättigte [17,16-d]-3'-Carbalkoxy-isoxazolino-20-oxo-pregnan in an sich bekannter Weise alkalisch verseift und das erhaltene, gegebenenfalls ungesättigte [17,16-d]-3' - Carboxy-isoxazolino-20-oxo-pregnan in an sich bekannter Weise thermisch decarboxyliert.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

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