DE2030685B2

DE2030685B2 - 17-Ureidoverbindungen der Androstanreihe als Inhibitoren der Biosynthese von Androgenen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2030685B2
Application number: DE2030685A
Authority: DE
Inventors: Glen Edward Arth; Arthur Allan Patchett; Lewis Hastings Skillman Sarett
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1969-08-04
Filing date: 1970-06-22
Publication date: 1979-05-17
Also published as: DE2030685C3; FR2068457B1; US3591611A; DE2030685A1; CA943538A; FR2068457A1; GB1280565A

Description

sowie deren ^-Dehydro-, 4⁵-Dehydro-, 4'-⁴-Bis-de hydro-, Δ^Αύ- Bis-dehydro- und Δ ^MB-Tris-dehydroderi- vate, wobei

R Wasserstoff, Alkyl oder Acyl, Ri Wasserstoff, «-Methyl, 0-Methyl oder Methylen, X Wasserstoff oder Halogen, Y Keto, Hydroxy oder Niedrigalkanoyloxy, Z Wasserstoff,^-Hydroxy oder Keto und jo R₂, Rj und Rt Wasserstoff, Methyl, Halogen oder

Formyl

bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 3-oxygenierte 17-Aminoandrostai mit Kaliumcyanat umsetzt.

3. Inhibitoren der Biosynthese von Androgenen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch I.

Die Erfindung betrifft die im Anspruch I gekennzeichneten 3-oxygenierten i7-Ureidoandrostane, die als Inhibitoren der Biosynthese von Androgenen wirksam sind. Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bilden das im Anspruch 2 gekennzeichnete Verfahren zu deren Herstellung sowie die im Anspruch I gekennzeichneten Inhibitoren.

Als Beispiele für die erfindungsgemäßen I7-Ureidoverbindungen der Androstanreihe können genannt werden l7-Ureidoandrost-4,6-dien-3-on, Ι6-(λ und /J)-Methyl-17-ureido-androst-4-en-3-on, 16-(λ und ß)- « Methyl- 17-unreidoandrost-l,4-dien-3-on und \b-(<x und

/?)-Methyl-9«-fluor-1 I/Miydroxy-17-ureidoandrost-4-en-3-on.

Die 3-oxygenierten 17-Ureidoandrostanverbindungen — diese Bezeichnung soll auch die entsprechenden &o ungesättigten Derivate einschließen — werden ausgehend von einer 5-Pregnen-20-onverbindung mit einer Saucrstoffunktion in der 3-Stellung, wie beispielsweise Pregnenolonacetat, auf folgende Weise hergestellt (3-oxygeniert bedeutet Sauerstoffunktion in der 3-Stellung): die 3-oxygenierte 5-Pregnen-20-onverbindung wird mit Hydroxylamin unter Bildung des 20-Oxims umgesetzt, welches anschließend mit Phosphoroxychlo rid umgesetzt wird, wodurch die entsprechende 3-oxygenierte 17- Acetamidoandrost-5-en verbindung gebildet wird, letztere Verbindung wird dann unter Bildung der entsprechenden 17-Aminoverbindung hydrolysiert (beispielsweise wird das 3-Acetoxy-20-oximino-pregna-5-en mit Phosphoroxychlorid in Pyridin umgesetzt und anschließend alkalisch hydrolysiert). Die 17-Aminoverbindung wird nach der Umsetzung mit Kaliumcyanat in die entsprechende 3-oxygenierte I7-Ureidoandrost-5-enverbindung überführt Wird Pregnenolonacetat per se als Ausgangsmaterial verwendet, so ist die erhaltene Verbindung das 3-Hydroxy-17-ureido-androst-5-en, das unter Bildung von 17-Ureidoandrost-4-en-3-on oxidiert werden kann.

Die Umsetzung der 3-oxygenierten 17-Aminoandrost-5-enverbindung mit Kaliumcyanat wird vorzugsweise durchgeführt, indem man die Reaküotjsteilnehmer zusammen in wässerig-alkoholischer Lösung erhitzt und dann wässerige Mineralsäurelösung, z. B. wässerige Chlorwasserstoffsäure, zur heißen Reaktionsiösung hinzufügt, die gewöhnlich für eine kurze, zusätzliche Zeit unter Rückfluß gehalten wird. Die sich dabei ergebende Mischung wird abgekühlt. Wasser wird zugefügt und das ausgefallene Material wird zweckdienlich durch Abfiltrieren gewonnen. Das so erhaltene Material kann aus einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, umkristallisiert werden, so daß man in praktisch reiner Form das entsprechende 3-oxygenierte 17-Ureidoandrost-5-en erhält. Ist die 3-oxygenierte n-Ureidoandrost-S-enverbindung ein 3-Hydroxy-l7-ureidoandrost-5-en, so kann diese Verbindung mit einem Oxidationsmittel, wie Cyclohexanon-aluminiumisopropylat, umgesetzt werden, um das entsprechende 17-Ureidoandrost-4-en-3-on herzustellen, ein 3-Äthylendioxy-17-ureidoandrost-5-en wird nach der Umsetzung mit einem wässerigen, sauren hydrolysierenden Mittel, wie p-Toluolsulfonsäure in wässerigem Methanol, direkt in die entsprechende I7-Ureidoandrost-4-en-3-onverbindung überführt, wie das 17-Ureidoandrost-4-en-3-on, 9«-Fluor-l 1 ^-hydroxy-^-ureidoandrost^-en-3-on und dergleichen.

Die 17-Ureidoandrost-4-en-3-one können (nachdem man den 17-Ureido-Substituenten durch Acylierung geschützt hat) mit Dichlordicyanobenzochinon umgesetzt werden und anschließend mit wässeriger Mineralsäurelösung hydrolysiert werden, wodurch die entsprechende l7-Ureidoandrost-l,4-dien-3-onverbindung gebildet wird. Falls gewünscht, kann die 17-Ureidoandrost-4-en-(oder l,4-dien)-3-onverbindung (nachdem man den 17-Ureido-Substituenten durch Acylierung geschützt hat) mit Chloranil, vorzugsweise in t-Butylalkohol umgesetzt werden, wodurch das entsprechende 17-Ureidoandrost-4,6-dien-3-on, ^-Ureidoandrost-IAe-trienO-on, 9<x- Fluor-11 ^-hydroxy-17-ureidoandrost-

4,6-dien-3-on, 9«-Fluor-11 /J-hydroxy-17-ureidoandrost-

1,4,6-trien-3-on und dergleichen gebildet wird.

Die 3-oxygenierten 17-Ureidoandrostane der vorliegenden Erfindung sind extrem aktiv bezüglich der Verringerung der Biosynthese von testikularen Androgenen, welche die Überentwicklung von Talgdrüsen mit daraus resultierender Akne stimulieren können und die oft eine Prostatavergrößerung erzeugen. Sie weisen etwa die gleiche Wirkung auf wie bekannte Inhibitoren auf Nichtsteroidbasis, wirken jedoch spezifischer, so daß keine weiteren Störungen des Stoffwechsels zu

befürehtep sind. Die 3-oxygenierten 17-Ureidoandrostanverbin-dungen werden gewöhnlich im Gemisch mit einem pharmakologisch verträglichen festen oder flüssigen Träger verwendet und für die Verabreichung in passenden Dosisformen zubereitet, wie Pillen, Tabletten, Kapseln, Sirups für den oralen Gebrauch, oder in einer flüssigen Form, die der Verabreichung von Steroidhormonprodukten durch Injektion angepaßt ist; mikrokristalline wässerige Suspensionen oder Öl-inWasser-Suspensionen können für die parenterale Dosierung hergestellt werden; oder die Verbindungen können Cremes, Lotionen und dergleichen für die topische Anwendung einverleibt werden.

Außerdem sind diese 3-oxygenierten 17-Ureidoandrostanverbindungen potente Sa-Reduktase-Hemmer. Die 5«-Reduktase ist ein Enzym, das 3-Keto-d⁴-steroide in das entsprechende 3-Keto-5«-dihydrosteroid umwandeln kann (z. B. Testosteron zu 5«-Dihydrotestosteron). Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher für die Kontrolle van Stoffwechselstörungen wertvoll, die von der Anwesenheit des 5Ä-Dihyärosteroidrestes abhängen.

Die folgenden Beispiele erläutern Verfahren zur Herstellung der neuen 3-oxygenierten 17-Ureidoandrostanverbindungen der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 45 g Natriumhydroxyd in 150 ml Wasser gibt man zu einer Lösung von ungefähr 5 g S-Acetoxy-^-acetamidoandrost-S-en in 350 ml Äthanol. Die resultierende Mischung wird unter Rühren und unter Druck in einer Stickstoffatmosphäre etwa 8 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 180°C erhitzt. Die Reaktionslösung wird durch Diatomeenkieselerde filtriert, und die erhaltene Lösung wird im Vakuum bis zur Bildung eines Sirups eingedampft, man gibt Wasser zu diesem rückständigen Sirup, extrahiert die resultierende Mischung mit Chloroform und wäscht den Chloroformextrakt mit Wasser. Zu der sich ergebenden Chloroformlösung gibt man dann eine wässerige Chlorwasserstoffsäurelösung (2,5η) und filtriert den sich bildenden Niederschlag ab, wäscht mit Chloroform, dann mit Aceton und trocknet, wobei man ungefähr 4 g 3- Hydroxy- ^-aminoandrost-S-en-hydrochlorid erhält.

Ungefähr 5g S-Hydroxy-^-aminoandrost-S-en-hydrochlorid werden in etwa 50 ml Äthanol suspendiert, zu dieser Suspension gibt man eine Lösung, die etwa 7,5 g Kaliumcyanat in 10 ml Wasser enthält. Die Mischung wird auf einem Dampfbad ungefähr 2 bis 3 Minuten lang erhitzt, man gibt etwa 7,5 ml einer wässerigen 2,5n Chlorwasserstoffsäurelösung hinzu und erhitzt die resultierende Mischung dann etwa 15 Minuten lang unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird noch heiß filtriert, die filtrierte Lösung wird gekühlt und man gibt Wasser hinzu, bis die Kristallisation vollständig ist. Der kristalline Niederschlag wird durch Abfiltrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man ungefähr 5 g 3-Hydroxy-17-ureidoandrost-5-en vom Fp = 327°C (Zers.) erhält.

Zu einer trockenen Lösung, die etwa 5 g 3-Hydroxyl7-ureidoandrost-5-en, 150 ml Benzol und 25 ml Cyclohexan enthält, gibt man ungefähr 6 g Aluminiumisopropylat. Die resultierende Mischung wird unter Rückfluß ungefähr 3 Stunden lang erhitzt, die Reaktionslösung wird gekühlt und zur abgekühlten Lösung gibt man etwa I Ltr. gesättigte Rochelle-Salz-Lösung. Die resultierende Mischung wird dann einer Wasserdampfdestillation unterworfen, bis kein Cyclohexanon mehr in der Reaktionsmischung zurückgeblieben ist. Die erhaltene wässerige Mischung wird abgekühlt, mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wird im Vakuum abgedampft Man kristallisiert das rückständige Material aus Chloroform/-Äthylacetat und trocknet das kristalline Material, wobei man ungefähr 5 g 17-Ureidoandroiit-4- ο en-3-on erhält (Fp des Dihydrates=208 - 209° C).

Das hier als Ausgangsmaterial verwendete 3-Acetoxy-17-acetamidoandrost-5-en wird zweckdienlich ausgehend von Pregnenolonacetat wie folgt hergestellt: Eine Lösung, die etwa 54 g Hydroxylaminhydrcchlo rid tnd 120 g Natriumacetat-trihydrat gelöst in 200 ml Wasser enthält, gibt man unter Rühren über einen Zeitraum von ungefähr 5 Minuten zu einer Lösung von 110 g 3-Acetoxy-pregn-5-en-20-on in 2600 ml Methanol. Kurz nach der Zugabe bildet sich ein Niederschlag. Die resultierende Mischung wird unter Rückfluß ungefähr 2 Stunden lang erhitzt, danach kühlt man die Reaktionsmischung ab. Man gibt 600 ml Wasser hinzu und isoliert das ausgefallene Material durch Abfiltrieren, wäscht mit Wasser und trocknet und erhält etwa 119 g 3-Acetoxy- 20-oximino-pregn-5-en,Fp= 195°C.Diese 119 g3-Acet- oxy-20-oximino-pregn-5-en werden teilweise in 200 ml Pyridin gelöst und die resultierende Mischung wird auf etwa — 10⁰C abgekühlt Dann gibt man eine Lösung von 100 ml Phosphoroxychlorid in 200 ml Pyridin mit einer solchen Geschwindigkeit zu dieser Mischung, daß die Temperatur zwischen -15°C und -10⁰C gehalten wird. Die resultierende Mischung wird während einer weiteren Periode von ungefähr 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0⁰C gerührt und die cremige Reaktionsmischung wird langsam auf Eis gegossen. Das ausfallende Material wird durch Abfiltrieren isoliert und in Chloroform gelöst Die Chloroformlösung wird wiederholt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Dnvck bis zu einem Ol eingedampft, welches nach der Zugabe von Methanol kristallisiert und ungefähr 100 g S-Acetoxy-^-acetamidoandrost-5-en ergibt.

Beispiel 2

Eine Lösung, die etwa 3 g 17-Ureidoandrost-4-en-3-on in 100 cm³ Acetanhydrid enthält, rührt man ungefähr 24 Stunden lang bei etwa 35°C. Zu dieser Zeit wird jegliches aus der Reaktionsmischung abgeschiedene kristalline Material durch Abfiltrieren gewonnen, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhitzt dann die filtrierte Reaktionsmischung weitere 24 Stunden lang auf eine Temperatur von 35°C und das sich abscheidende kristalline Material wird durch Abfiltrieren gewonnen, mit Äther gewaschen, getrocknet und mit dem zuvor isolierten vereinigt, so daß man ungefähr 3 g 17-(N'- Acetyl)-ureidoandrost-4- en-3-on vom Fp = 270° C erhält.

Man gibt ungefähr 4,5 g 17-(N'-Acetyl)-ureidoandrost-4-en-3-on und 4,5 g Dichlordicyanobenzochinon zu 90 ml Dioxan und erhitzt die resultierende Mischung unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre ungefähr 3 Stunden lang, während dieser Zeit findet unter einem Farbwechsel nach tiefrot die Auflösung statt. Man kühlt die Reaktionsmischung ab, fügt Äthylacetat hinzu, damit die Lösung des Produktes gewährleistet ist und filtriert das unlösliche Material ab und wäscht mit Äthylacetat. Die filtrierte Äthylacetat-dioxanlösung wird mit wässeriger In-Natriumhydroxydlösung gewaschen, wodurch

die tiefrote Farbe in der organischen Schicht entfernt wird. Dann wäscht man die organische Schicht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft die Lösungsmittel unter Vakuum, wobei man die Temperatur unter etwa 4O⁰C hält Das zurückbleibende Material wird getrocknet und ergibt etwa 4,2 g 17-(N'-Acety!)-ureidosndrost-l,4-dien-3-on. Dieses Material wird chromatographisch an Aluminiumoxyd gereinigt, v.obei man Chloroform-Äther-Gemische als eluierendes Lösungsmittel verwendet und ungefähr 4 g praktisch reines l7-(N'-Acetyl)-ureidoandrost-1,4-dien-3-on erhält; Fp=270 bis 272°C.

Man löst ungefähr 100 mg 17-(N'-Acetyl)-ureidoandrost-l,4-dien-3-on in etwa 10 cm³ siedendem Äthanol, gibt 2,5 ml wässerige 2,5η Chlorwasserstoffsäurelösung hinzu und erhitzt die resultierende Mischung ungefähr 1 Stunde lang bei Rückflußtemperatur. Man gibt etwa 5 ml Wasser zur Reaktionsmischung hinzu und dampft die sich ergebende wässerige Mischung unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ungefähr 3 ml ein. Die resultierende öiige Mischung wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt wird mehrmals mit Wasser gewaschen und der gewaschene Chloroformextrakt wird eingedampft, wobei man ein öl erhält, welches aus Aceton kristallisiert und praktisch reines 17-Ureidoandrost-1,4-dien-3-on vom Fp = 252-254°C ergibt.

Beispiel 3

Zu einer Lösung, die 50 g Testosteron in 900 ml Benzol enthält, gibt man 80 ml Äthylenglykol und 1,25 g p-Toluolsulfonsäure. Die resultierende Mischung wird unter Rückfluß etwa 15 Stunden lang in einer Vorrichtung erhitzt, die für die Abtrennung von Wasser aus dem Rückfluß-Benzol-Wasser-Kondensat sorgt. Man kühlt die Reaktionslösung ab, gibt 5 ml Pyridin hinzu, um den Katalysator zu zerstören und gießt die Reaktionsmischung in eine gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung. Dann gibt man ungefähr 200 ml Benzol liinzu, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit Wasser und trocknet dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Der getrocknete Benzolextrakt wird unter Vakuum eingedampft und .das zurückbleibende Material wird aus Methanol kristallisiert, wobei man ungefähr 42 g J-Äthylendioxy-17/Miydroxyandrost-5-en erhält.

Man löst ungefähr 42 g Chromtrioxyd in 32 ml Wasser und gibt die entstandene wässerige Lösung zu 320 ml Pyridin. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 42 g 3-Äthylendioxy-17/?-hydroxyandrost-5-en in 320 mi Pyridin. Das Vermischen der beiden Lösungen ist von Wärmeentwicklung begleitet und die Mischung wird schwarz, die entstandene Mischung wird etwa 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man Wasser zur dunklen Reaktionsmischung (Gesamtvolumen ungefähr 5 Ltr.) und extrahiert die entstandene Mischung mit Äthylacetat, es werden fünf getrennte Extraktionen durchgeführt, wobei man darauf achten muß, daß nicht zu heftig geschüttelt wird, da sich sonst eine Emulsion bildet. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende Material wird aus Äther umkristallis'ert, wobei man etwa 26 g praktisch reines 3-Äthylendioxyandrost-5-en-17-on...rhält,Fp=191 bis 194⁰C.

Ungefähr 20g SÄthylendioxy-androst-S-en-^-on werden in etwa 720 ml Pyridin gelöst und zu dieser Lösung gibt man eine Lösung, die 42 g Hydroxylaininhydrochlorid gelöst in 90 ml Wasser enthält. Die entstandene Lösung wird unter Rückfluß etwa 3 Stunden lang erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung ab, gibt Wasser hinzu, um das Steroid auszufüllen, und isoliert es durch Abfiltrieren, wäscht mit Wasser und trocknet an der Luft, wobei man etwa 17 g 3-Äthylendioxy-17-oximinoandrost-5-en erhält

Etwa 7 g 3-Äthylendioxy-17-oximinoandrost-5-en werden teilweise in 1,5 Ltr. Äthanol gelöst und man gibt anteilweise etwa 150 g Natriummetall (in kleine Stücke geschnitten) im Verlauf von etwa 5 bis 6 Stunden zu dieser Lösung. Nach etwa 3 Stunden nach Beginn der Zugabe wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von 110 bis 120° C erhitzt und bei dieser Temperatur gehalten, bis das restliche Natrium zugegeben worden ist und sich umgesetzt hat. Dann wird das Erhitzen unterbrochen, 150 ml Wasser werden langsam zur Reaktionslösung hinzugegeben. ;-is Äthanol wird dann im Vakuum verdampft und das weiß gefärbte rückständige Material wird etwa 15 Stunden lang unter Vakuum gesetzt Man kühlt die entstandene Mischung ab und gibt Wasser hinzu, bis sich ein Niederschlag zu bilden beginnt Die wässerige Mischung wird dann viermal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und das rückständig; Material wird aus

jo Äthylacetat umkristallisiert, wobei man etwa 7 g praktisch reines 3-ÄthyIendioxy-17-aminoandrost-5-en erhält, Fp = 180 bis 182⁰C.

Etwa 6,7 g 3-ÄthyIendioxy-17-aminoandrost-5-en werden in 65 ml heißem Äthanol gelöst zu dieser Äthanollösung gibt man eine wässerige Lösung, die 9,5 g Kaliumcyanat in 13 ml Wasser enthält Der sich zuerst bildende Niederschlag löst sich wieder bei fortgesetztem Erwärmen. Dann gibt man ungefähr 40 ml 2,5η wässerige Chlorwasserstoffsäureiösung in gleichmäliigern Strom zur heißen Reaktionslösung, wobei man den pH oberhalb ungefähr 7 hält. Die entstandene Lösung wird unter Rückfluß etwa 15 Minuten lang erhitzt, während dieser Zeit wird dann abgekühlt, man gibt Wasser hinzu und isoliert das ausgefallene Material durch Filtrieren, wäscht mit Wasser, trocknet an der Luft und kristallisiert aus Methanol um, wobei man etwa 7 g praktisch reines S-Äthylendioxy-^-ureidoandrost-5-en erhält, Fp = 320° C unter Zersetzung.

Eine Mischung, die etwa 7 g 3-Äthylendioxy-17-ureidoandrost-5-en, 7 g p-Toluolsulfonsäure, 700 ml Methanol und 140 m! Wasser enthält, wird bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden lang gerührt. Die wässeng-methsnolische Reaktionslösung wird dann im Vakuum eingedampft, bis die zurückbleibende Lösung trübe wird; dann gibt man Wasser hinzu und extrahiert die entstandene wässerige Mischung viermal mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet u.id das Chloroform wird im Vakuum abgedampft, wobei man etwa 7,0 g rohes 17-Ureidoandrost-4-en-3-on erhält. Dieses Material wird durch Chromatographie unter Verwendung einer Aluminiumoxydkolonne und unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungs- und Eluierungslösungsmittel gereinigt, das teilweise gereinigte Material wird aus Methanol kristallisiert wobei man etwa 4 g praktisch reines 17-Ureidoandrost-4-en-3-on in Form seines Dihydrates erhält, Fp = 208 bis 209" C.

Beispiel 4

Man löst ungefähr 13 g 3-Äthylendioxy-110, 17a-20,21-tetrahydroxy-9«-f1uor-pregn-5-en in 100 ml Pyridin, die Lösung wird filtriert, wodurch unlösliches Material entfernt wird und die entstandene Lösung wird mit 100 ml Methanol verdünnt. Die entstandene Lösung wird bei einer Temperatur von ungefähr 25"C gehalten, während man eine Lösung hinzufügt, die etwa 243 g Perjodsäure in 100 ml Wasser enthält, die Mischung wird etwa 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man ungefähr 100 ml IO%ige wässerige Natriumbicarbonatlösung zur Reaktionsmischung, gibt nochmals Wasser hinzu und extrahiert die wässerige Mischung mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, die zurückbleibende Mi^rhunp wird mit Äther verriebsn, wobei ein kristallines Material gebildet wird, welches durch Abfiltrieren isoliert wird, getrocknet wird und etwa 4 g 3-Äthylendioxy-9a-fluor-l 10-hydroxyandrost-■) en-17-on ergibt.

Eine Lösung von etwa 5,4 g Hydroxylaminhydrochlo- rid und 12 g Natriumacetat-trihydrat in 20 ml Wasser gibt man unter Rühren im Verlaufe von ungefähr 5 Minuten zu einer Lösung, die etwa 11 g 3-Äthylendioxy-Ή-fluor-l l/?-hydroxyandrost-5-en-17-on gelöst in 260 ml Methanol enthält. Kurz nach der Zugabe bildet sich ein Niederschlag. Die entstandene Mischung wird ungefähr 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, danach wird die Reaktionsmischung abgekühlt. Man gibt etwa 60 ml Wasser hinzu und isoliert das ausgefallene Material durch Abfiltrieren, wäscht mit Wasser und trocknet und erhält etwa 11 g 3-Äthylendioxy-9«-fIuor-11 ,^-hydroxy-^-oximinoandrost-S-en.

Zu einer Lösung, die etwa 5,4 g 3-Äthy!endioxy-9afluor-1 l/?-hydroxy-17-oximinoandrost-5-en gelöst in 200 ml Dioxan enthält, gibt man etwa 3 ml Raney-Nikkel-Katalysator und schüttelt die Mischung etwa 17 Stunden lang bei einem Druck von ungefähr 2,9 bar. Am Ende dieses Zeitraumes gibt man nochmals 1,5 ml Raney-NicKel-Katalysator hinzu und setzt das Schütteln nochmals 26 Stunden lang in Berührung mit Wasserstoff fort, dann gibt man nochmals 13 ml Raney-Nickel-Katalysator hinzu und das Schütteln in Berührung mit Wasserstoff wird nochmals 30 Stunden lang fortgesetzt, nach Ablauf dieser Zeit ist die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert worden. Der Katalysator wird dann durch Filtration über Diatomeenkieselerde entfernt, der Filterkuchen wird mit Äthanol gewaschen und die filtrierte Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man ungefähr 5 g 3-Äthylendioxy-9a-fluor-l l/Miydroxy-17-aminoandrost-5-en erhält.

Etwa 6,7 g 3-Äthylendioxy-9<x-fluor-11 ^-hydroxy-17-aminoandrost-5-en werden in 65 ml heißem Äthanol gelöst zu dieser Äthanollösung gibt man eine wässerige Lösung, die 93 g Kaliumcyanat in i3 ml Wasser enthält Der sich zuerst bildende Niederschlag löst sich wieder bei fortgesetztem Erhitzen. Dann gibt man ungefähr 40 ml einer wässerigen 2,5η Chlorwasserstoffsäurelösung in gleichmäßigem Strom zur heißen Reaktionslösung, wobei man den pH oberhalb etwa 7 hält Die resultierende Lösung wird etwa 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, dabei erscheint ein Niederschlag. Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt Wasser zugefügt und das ausgefallene Material durch Abfiltrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei man etwa 7 g praktisch reines 3-Äthylendioxy-9«-fluor-1 l/?-hydroxy-17-ureidoandrost-5-en erhält. Eine Mischung, die etwa 7 g 3-Äthylendioxy-9«-fluor- I l/Miydroxy-^-ureidoandrost-S-en, 7 g p-Toluolsulfon- säure, 700 ml Methanol und 140 ml Wasser enthält, wird bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden lang gerührt. Die wässerige methanolische Reaktionslösung wird dann im Vakuum eingedampft, bis die Restlösung trübe wird.

in Dann gibt man Wasser hinzu und extrahiert die entstandene wässerige Mischung 4mal mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wird im Vakuum

Ii abgedampft, wobei man etwa 7,8 g rohes 9«-Fluor-l \ßhydroxy-17-ureidoandrost-4-en-3-on erhält. Dieses Material wird chromatographisch unter Verwendung einer

ι ■

lungs- und Eluierungslösungsmittel gereinigt. Das teilweise gereinigte Material wird aus Methanol kristallisiert, wobei man etwa 4 g praktisch reines 9<x-Fluor-l l0-hydroxy-17-ureidoandrost-4-en-3-on erhält.

Das als Ausgarigsmaterial in diesem Beispiel verwen-

2, dete 3-Äthylendioxy-ll/9,l7a^0,21-tetrahydroxy-9Ä-fluor-pregn-5-en wird zweckdienlich hergestellt, indem

man 9«-Flu' ^ortisonacetat mit Äthylenglykol in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure umsetzt, dadurch S-Äthylendioxy^a-fluor-^a-hydroxy^l-acetoxy-

pregn-5-en-i 1,20-dion bildet, das dann .nit Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt wird, wodurch die Ketogruppierungen in den 3- und 20-Stellungen reduziert werden, und gleichzeitig der 21-Acetoxysubstituent unter Bildung von 3-Äthylendioxy-i;/?,17a-20,21-tetrahydroxy-

j5 9«-fluor-pregn-5-en verseift wird.

Beispiel 5

Eine Lösung, die etwa 3 g 9a-Fluor-l 10-hydroxy-i 7-ureidoandrost-4-en-3-on in 100 cm³ Acetanhydrid enthält, wird bei etwa 35°C ungefähr 24 Stunden lang gerührt. Zu dieser Zeit wird jegliches aus der Reaktionsmischung abgeschiedenes kristallines Material durch Filtration gewonnen, mit Äther gewaschen und getrocknet. Die filtrierte Reaktionsmischung wird dann bei einer Temperatur von 35°C nochmals 24 Stunden lang erhitzt und das sich abscheidende kristalline Material wird durch Abfiltrieren isoliert, mit Äther gewaschen, getrocknet und mit dem zuvor gewonnenen Material vereinigt wobei man ungefähr 3 g 9«-Fluor-ll/?-hydroxy-17-(N'-acetyl)-ureidoandrost-4-en-3-on erhält.

Man gibt etwa 43 g 9«-Fluor-l l/?-hydroxy-17-(N'-acetyl)-ureidoandrost-4-en-3-on und 43 g Dichlordicyano-benzochinon zu 9OmI Dioxan und erhitzt die entstandene Mischung unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphßre ungefähr 3 Stunden lang, während dieser Zeit findet eine Auflösung unter Farbwechsel nach tiefrot statt Die Reaktionslösung wird abgekühlt, man gibt Äthylacetat hinzu, um zu gewährleisten, daß das Produkt gelöst ist, und filtriert das unlösliche Material ab und wäscht mit Äthylacetat Die filtrierte Äthylacetat-Dioxanlösung wird mit wässeriger In-Natriumhydroxydlösung gewaschen, dabei wird die tiefrote Farbe der organischen Schicht entfernt Die organische Schicht wird dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft, wobei die Temperatur unter etwa 40⁰C gehalten wird. Man

trocknet das rückständige Material und erhält etwa 4,2 g 9*-Fluor-l l/J-hydroxy-17-(N'-acetyl)-ureidoan-drostl,4-dien-3-on.

Man löst ungetfähr 100 mg 9«-Fluor-l 10-hydroxy-l7-(N'-acetyl)-ureidoandrost-1,4-dien-3-on in etwa 10 cm³ siedendem Äthanol, gibt 2,5 ml einer wässerigen 2,5η Chlorwasserstoffsäurelösung hinzu und erhitzt die entstandene Mischung ungefähr eine Stunde lang bei RückfluStemperatur. Man gibt etwa 5 ml Wasser zur Reaktionsmischung hinzu und dampft die entstandene wässerige Mischung unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ungefähr 3 ml ein. Die entstandene ölige Mischung wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt wird mehrmals mit Wasser gewaschen und der gewaschene Chloroformextrakt wird eingedampft r> und ergibt ein öl, welches aus Aceton kristallisiert und praktisch reines 9«-Fluor-l i/J-hydroxy-17-ureidoandrost-l,4-dien-3-on ergibt.

Beispiel 6

21)

Zu einer Suspension von 0,5 g 9«-Fluor-l 10-hydroxyl7-(N'-acetyl)-ureidoandrost-4-en-3-on in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man etwa 0,75 ml Triäthylorthoformiat. 0,27 ml Äthanol und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure. Die entstandene Mischung wird bei Raumtempelatur etwa I Stunde lang gerührt, am Ende dieses Zeitraums dunkelt die entstandene Lösung ein wenig. Dann gibt man eine geringe Menge Pyridin hinzu, wodurch der p-Toluolsulfonsäurekatalysator neutralisiert wird, man gibt Wasser hinzu und isoliert den gebild ten Niederschlag durch Filtration, wäscht mit Wasser und löst dann in Chloroform. Die Chloroformlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und das rückständige j5 Material wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man etwa 0,4 g 3-Äthoxy-9«-fluor-l i/Miydroxy-^-iN'-acetylJ-ureidoandrost-S.S-dien erhält.

Ungefähr 0,7 g 3-Äthoxy-9*-fluor-1 l/?-hydroxy-17-(N'-acetyl)-ureidoandrost-3,5-dien gibt man zu etwa 5,25 ml t-Butylalkohol und anschließend etwa 1,6 g Chloranil. Die entstandene Mischung wird in einem ölbad unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Erhitzen findet vollständige Auflösung und anschließend ein Dunkelwerden der Reaktionsmischung statt. Nachdem man die entstandene Lösung etwa '/2 Stunde lang bei Rückflußtemperatur erhitzt hat, wird die Reaktionsm'schung auf etwa 30°C abgekühlt und das überschüssige Chloranil durch Filtration abgetrennt. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft, das zurückbleibende Material wird mit Chloroform extrahiert und die organische Lösung wird mit 10%igem wässerigem Natriumbisulfit gewaschen, dann mit einer wässerigen 0,5η Natriumhydroxydlösung und schließlich mit Wasser. Der gewaschene Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das rückständige Material wird durch Chromatographie an einer Aluminiumoxydkolonne unter Verwendung von Benzol als Entwicklungslösungsmittel und Äther-Chloroform-Gemischen als Eluierungsmittel gereinigt. Das chromatographierte Material wird aus Benzol umkristallisiert, wobei man praktisch reines

9«-Fluor-11 ^-hydroxy-17-(N'-acetyl)-ureidoandrost-4,6-dien-3-on erhält.

Man löst ungefähr 100 mg 9<x-Fluor-l l/?-hydroxy-17-(N'-acetyl)-ureidoandrost-4,6-dien-3-on in etwa 10 cm³ siedendem Äthanol, gibt 2,5 ml einer wässerigen 2,5n Chlorwasserstoffsäurelösung hinzu und erhitzt die entstandene Mischung während ungefähr 1 Stunde bei Rückflußtemperatur. Man gibt etwa 5 ml Wasser zur Reaktionsmischung und dampft die entstandene wässerige Mischung unter vermindertem Druck bis zu einem Volumen von ungefähr 3 ml ein. Die entstandene ölige Mischung wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt wird mehrmals mit Wasser gewaschen und der gewaschene Chloroformexlrakt wird bis zu einem öl eingedampft, welches aus Aceton kristallisiert und praktisch reines 9Ä-Fluor-I Iß-hydroxy-^-ureidoandrost-4,6-dien-3-on ergibt.

Beispiel 7

Ungefähr 0,7g 9«-Fluor-l 10-hydroxy-17-(N-acetyl)-ureidoandrost-l,4-dien-3-on, hergestellt wie in Beispiel 5 oben beschrieben, gibt man zu ungefähr 5,25 ml t-Butylalkohol, anschließend werden 1,6 g Chloranil zugefügt. Die entstandene Mischung wird in einem ölbad unter Stickstoff bei Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Erhitzen findet völlige Auflösung statt, anschließend dunkelt die Reaktionsmischung. Nachdem man die entstandene Lösung etwa '/2 Stunde lang bei Rückflußtemperatur erhitzt hat, wird die Reaktionsmischung auf etwa 30⁰C abgekühlt und das überschüssige Chloranil durch Filtration abgetrennt. Man dampft die filtrierte Lösung im Vakuum ein, extrahiert das rückständige Material mit Chloroform und wäscht die organische Lösung mit 10%igem wässerigem Natriumbisulfit, dann mit einer wässerigen 0,5n Natriumhydroxydlösung und schließlich mit Wasser. Der gewaschene Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende Material wird durch Chromatographie an einer Aluminiumoxydkolonne gereinigt, wobei man Benzol als Entwicklungslösungsmittel und Äther-Chloroform-Gemische als Eluierungsmittel verwendet. Das chromatographierte Material wird aus Benzol umkristallisiert, wobei man praktisch reines 9«-Fluor-l 10-hydroxy-l 7-(N'-acetyl)-ureidoandrost-l,4,6-trien-3-on erhält.

Man löst ungefähr 100 mg 9«-Fluor-l l/?-hydroxy-17-(N'-acetyl)-ureidoandrost-l,4,6-trien-3-on in etwa 10 cm³ siedendem Äthanol, gibt 2,5 mi einer wässerigen 2,5n Chlorwasserstoffsäurelösung hinzu und erhitzt die ents;andene Mischung ungefähr 1 Stunde lang bei Rückflußtemperatur. Man gibt etwa 5 ml Wasser zur Reaktionsmischung und dampft die entstandene wässerige Mischung unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ungefähr 3 ml ein. Die entstandene ölige Mischung wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt wird mehrmals mit Wasser gewaschen und der gewaschene Chloroformextrakt wird eingedampft, wobei man ein Öl erhält welches aus Aceton kristallisiert und praktisch reines 9<x-Fluor-l 10-hydroxy-17-ureidoandrost-1,4,6-trien-3-on ergibt.

Claims

Patentansprüche:

1. 3-Oxygenierte 17-Ureidoandrostane der allgemeinen Formel

10

15

20