DE2030685C3 - 17-Ureido verbindungen der Androstanreihe als Inhibitoren der Biosynthese von Androgenen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
17-Ureido verbindungen der Androstanreihe als Inhibitoren der Biosynthese von Androgenen und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die im Anspruch 1 gekennzeichneten 3-oxygenierten 17-Ureidoandrostane, die als
Inhibitoren der Biosynthese von Androgenen wirksam sind. Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bilden
das im Anspruch 2 gekennzeichnete Verfahren zu deren Herstellung sowie die im Anspruch 1 gekennzeichneten
Inhibitoren.
Als Beispiele für die erfindungsgemäßen !7-Ureidoverbindungen
der Androstanreihe können genannt werden 17-Ureidoandrost-4,6-dien-3-on, 16-(<% und
0)-Methyl-l7-ureido-androst-4-en-3-on. \b-(a und ß)-Methyl-17-unreidoandrost-1,4-dien-3-on
und 16-(a und
j9)-Methyl-9<\-fIuor-1 ljJ-hydroxy-17-ureidoandrost A-en-3-on.
Die 3-oxygenierten ^-Ureidoandrostanverbinclungen — diese Bezeichnung soll auch die entsprechenden
ungesättigten Derivate einschließen — werden ausgehend von einer 5-Pregnen-20-onverbindung mit einer
Sauerstoffunklion in der 3-Stellung, wie beispielsweise
Pregnenolonacetat, auf folgende Weise hergestellt (3-oxygeniert bedeutet Sauerstoffunklion in der 3-Sitel·
lung): die 3-oxygenierte 5-Pregnen-20-onverbindung wird mit Hydroxylamin unter Bildung des 20-Oxims
umgesetzt, welches anschließend mit Phosphoroxychlorid umgesetzt wird, wodurch die entsprechende
3-oxygenierte 17-Acetamidoandrost-5-enverbindung gebildet wird, letztere Verbindung wird dann unter
Bildung der entsprechenden 17-Aminoverbindung hydrolysiert (beispielsweise wird das 3-Acetoxy-20-oximino-pregna-5-en
mit Phosphoroxyehlorid in Pyridin umgesetzt und anschließend alkalisch hydrolysiert). Die
17-Aminoverbindung wird nach der Umsetzung mit Kaliumcyanat in die entsprechende 3-oxygenierte
17-Ureidoandrost-5-enverbindung überführt. Wird Pregnenolonacetat per se als Ausgangsmaterial verwendet,
so ist die erhaltene Verbindung das 3-Hydroxy-17-ureido-androst-5-en, das unter Bildung von !7-Ureidoandrost-4-en-3-on
oxidiert werden kann.
Die Umsetzung der 3-oxygenierten 17-Aminoandrost-5-enverbindung
mit Kaliumcyanat wird vorzugsweise durchgeführt, indem man die Reaki«>nsteilnehmer
zusammen in wässerig-alkoholischer Lösung erhitzt und dann wässerige Mineralsäurelösung, z. B.
wässerige Chlorwasserstoffsäure, zur heißen Reaktionslösung hinzufügt, die gewöhnlich für eine kurze,
zusätzliche Zeit unter Rückfluß gehalten wird. Die sich dabei ergebende Mischung wird abgekühlt, Wasser wird
zugefügt und das ausgefallene Material wird zweckdienlieh durch Abfiltrieren gewonnen. Das so erhaltene
Material kann aus einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, umkristallisiert werden, so daß man in
praktisch reiner Form das entsprechende 3-oxygenierte 17-Ureidoandrost-5-en erhält. Ist die 3-oxygenierte
^-Ureidoandrost-S-enverbindung ein 3-Hydroxy-17-ureidoandrost-5-en.
so kann diese Verbindung mit einem Oxidationsmittel, wie Cyclohexanon-aluminiumisopropylat,
umgesetzt werden, um das entsprechende 17-Ureidoandrost-4-en ion herzustellen, ein 3-Äthy-
j5 lendioxy-17-ureidoandrost-5-en wird nach der Umsetzung
mit einem wässerigen, sauren hydrolysierenden Mittel, wie p-Toluolsulfonsäure in wässerigem Methanol,
direkt in die entsprechende 17-Ureidoandrost-4-en-3-onverbindung
überführt, wie das 17-Ureidoandrost-4-en-3-on, 9«-Fluor-l lj3-hydroxy-l7-ureidoandrost-4-en-3-on
und dergleichen.
Die 17-Ureidoandrost-4-en-3-one können (nachdem
man den I7-Ureido-Substituenten durch Acylierung geschützt hat) mit Dichlordicyanobenzochinon umgesetzt
werden und anschließend mit wässeriger Mineralsäurelösung hydrolysiert werden, wodurch die entsprechende
17-Ureidoandrost-1.4-dien-3-onverbindung gebildet wird. Falls gewünscht, kann die 17-Ureidoandrost-4-en-(oder
l,4-dien)-3-onverbitiJung (nachdem man den 17-Wreido-Substituenten durch Acylierung
geschützt hat) mit Chloranil. vorzugsweise in t-Butylalkohol
umgesetzt werden, wodurch das entsprechende
17-llreidc)androst-4.6-dien-3-on.
17llreidoandrost-1.4,6-trien-3-on,
17-llreidc)androst-4.6-dien-3-on.
17llreidoandrost-1.4,6-trien-3-on,
9ft-Fluor-l \ß hydroxy-17 ureidoandrost-
4.6-dien 3-on.
9-X-FIuOr-I I/} hydroxy-17 ureidoandrost-
9-X-FIuOr-I I/} hydroxy-17 ureidoandrost-
1.4,6 tnen 3-on und dergleichen
gebildet wird.
gebildet wird.
Die J-üxygenierten 17-Ureidoiindrustane der vorliegenden Erfindung sind extrem aktiv bezüglich der
Verringerung der Biosynthese Von testikularen Andro*
genen. welche die Überentwicklung von Talgdrüsen mit daraus resultierender Akne stimulieren können und die
oft eine Prostatavergrößerung erzeugen. Sie weisen etwa die gleiche Wirkung auf wie bekannte Inhibitoren
auf Nichtsteroidbasis, wirken jedoch spezifischer, so daß keine weiteren Störungen des Stoffwechsels zu
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befürchten sind. Die 3-oxygenierten 17-Ureidoandrcistanverbindungen
werden gewöhnlich im Gemisch mit einem pharmakologisch verträglichen festen oder
flüssigen Träger verwendet und für die Verabreichung in passenden Dosisformen zubereitet, wie Pillen,
Tabletten, Kapseln, Sirups für den oralen Gebrauch, oder in einer flüssigen Form, die der Verabreichung von
Steroidhormonprodukten durch Injektion angepaßt ist; mikrokristalline wässerige Suspensionen oder öl-in-Wasser-Suspensionen
können für die parenteral^ Dosierung hergestellt werden; oder die Verbindungen
können Cremes, Lotionen und dergleichen für die topische Anwendung einverleibt werden.
Außerdem sind diese 3-oxygenierten 17-Ureidoandrostanverbindungen
potente 5a-Reduktase-Hemme;\ Die 5«-Reduktase ist ein Enzym, das 3-Keto-zH-steroide
in das entsprechende 3-Keto-5a-dihydrosteroid umwandeln kann (z. B.Testosteron zu 5a-Dihydrotestosteron).
Die erfindunssgemäßen Verbindungen sind daher für die Kontrolle von Stoffwechselstörungen wertvoll,
die von der Anwesenheit des 5«-Dihydrosteroidrestes abhängen.
Die folgenden Beispiele erläutern Verfahren zur Herstellung der neuen 3-oxygenierten 17-Ureidoandrostanverbindungen
der vorliegenden Erfindung.
Eine Lösung von 45 g Natriumhydroxyd in 150 ml Wasser gibt man zu einer Lösung von ungefähr 5 g
S-Acetoxy-^-acetamidoandrost-S-en in 350 ml Äthanol.
Die resultierende Mischung wird unter Rühren und unter Druck in einer Stidstoffat ,osphäre etwa S
Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 1800C
erhitzt. Die Reaktionslösung wird dun ^. Diatomeenkieselerde
nitriert, und die erhaltene Lösung wird im Vakuum bis zur Bildung eines Sirups eingedampft, man
gibt Wasser zu diesem rückständigen Sirup, extrahiert die resultierende Mischung mit Chloroform und wäscht
den Chloroformextrakt mit Wasser. Zu der sich ergebenden Chloroformlösung gibt man dann eine
wässerige Chlorwasserstoffsäurelösung (2,5n) und filtriert den sich bildenden Niederschlag ab, wäscht mit
Chloroform, dann mit Aceton und trocknet, wobei man ungefähr 4 g 3-Hydroxy-17-aminoandrost-5-en-hy
drochlorid erhält
Ungefähr 5g S-Hydroxy-^-aminoandrost-Sen-hydrochlorid
werden in etwa 50 ml Äthanol suspendiert, zu dieser Suspension gibt man eine Lösung, die etwa
7.5 g Kaiiumcyanat in 10 ml Wasser enthält. Die Mischung wird auf einem Dampfbad ungefähr 2 bis :i
Minuten lang erhitzt, man gibt etwa 7.5 ml einer wässerigen 2,5n Chlorwasserstoffsäurelösung hinzu und
erhitzt die resultierende Mischung dann etwa 15 Minuten lang unter Rückfluß. Die Reaktionsmischunj;
wird noch heiß filtriert, die filtrierte Lösung wird gekühlt und man gibt Wasser hinzu, bis die Kristallisa
tion vollständig ist. Der kristalline Niederschlag wird durch Abfiltrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen
und getrocknet, wobei man ungefähr 5 g 3-Hydroxy-17 ureidoandrost'5»en vom Fp ^ 327" C (Zers.) erhält
Zu einer trockenen Lösung, die etwa 5 g 3-Hydroxy-U-ureidoandrost^en,
150 ml Benzol und 25 ml Cyclohexan enthält, gibt man ungefähr 6 g Alüminiumisopro··
pylat Die resultierende Mischung wird unter Rückfluß
ungefähr 3 Stunden lang erhitzt, die Reaktionslösung' wird gekühlt und zur abgekühlten Lösung gibt man etwa
I Ltr. gesättigte Rochelle-Salz-Lösung, Die resultierende Mischung wird dann einer Wasserdampfdestillation!
unterworfen, bis kein Cyclohexanon mehr in der Reaktionsmischung zurückgeblieben ist. Die erhaltene
wässerige Mischung wird abgekühlt, mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt wird mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wird im Vakuum abgedampft.
Man kristallisiert das rückständige Material aus ChloroformAÄthylacetat und trocknet das kristilline
Material, wobei man ungefähr 5 g ^-Ureidoandrost^-
!0 en-3-on erhält (Fp des Dihydrates = 208 - 2090C).
Das hier als Ausgangsmaterial verwendete 3-Acetoxy-17-acetamidoandrost-5-en
wird zweckdienlich ausgehend von Pregnenolonacetat wie folgt hergestellt:
Eine Lösung, die etwa 54 g Hydroxylaminhydrochlorid und 120 g Natriumacetat-trihydrat gelöst in 200 ml Wasser enthält, gibt man unter Rühren über einen Zeitraum von ungefähr 5 Minuten zu einer Lösung von 110 g 3-Acetoxy-pregn-5-en-20-on in 2600 ml Methanol. Kurz nach der Zugabe bildet sich ein Niederschlag. Die resultierende Mischung wird unter Rückfluß ungefähr 2 Stunden lang erhitzt, danach kühlt man die Reaktionsmischung ab. Man gibt 600 ml Wasser hinzu und isoliert das ausgefallene Material durch Abfiltrieren, wäscht mit Wasser und trocknet und erhält etwa 119 g 3-Acetoxy-20-oximino-pregn-5-en,Fp= 195°C.Diese 119g3-Acetoxy-20-oximino-pregn-Iv-en werden teilweise in 200 ml Pyridin gelöst und die resultierende Mischung wird auf etwa - 10 C abgekühlt. Dann gibt man eine Lösung von 100 ml Phosphoroxychlorid in 200 ml Pyridin mit einer, solchen Geschwindigkeit zu dieser Mischung, daß die Temperatur zwischen -15°C und -100C gehalten wird. Die resultierende Mischung wird während einer weiteren Periode von ungefähr 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 00C gerührt und die cremige Reaktionsmischung wird langsam auf Eis gegossen. Das ausfallende Material wird durch Abfiltrieren isoliert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird wiederholt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zu einem Ol eingedampft, welches nach der Zugabe von Methanol kristallisiert und ungefähr 100 g S-Acetoxy-n-acetamidoandrost-5-en ergibt.
Eine Lösung, die etwa 54 g Hydroxylaminhydrochlorid und 120 g Natriumacetat-trihydrat gelöst in 200 ml Wasser enthält, gibt man unter Rühren über einen Zeitraum von ungefähr 5 Minuten zu einer Lösung von 110 g 3-Acetoxy-pregn-5-en-20-on in 2600 ml Methanol. Kurz nach der Zugabe bildet sich ein Niederschlag. Die resultierende Mischung wird unter Rückfluß ungefähr 2 Stunden lang erhitzt, danach kühlt man die Reaktionsmischung ab. Man gibt 600 ml Wasser hinzu und isoliert das ausgefallene Material durch Abfiltrieren, wäscht mit Wasser und trocknet und erhält etwa 119 g 3-Acetoxy-20-oximino-pregn-5-en,Fp= 195°C.Diese 119g3-Acetoxy-20-oximino-pregn-Iv-en werden teilweise in 200 ml Pyridin gelöst und die resultierende Mischung wird auf etwa - 10 C abgekühlt. Dann gibt man eine Lösung von 100 ml Phosphoroxychlorid in 200 ml Pyridin mit einer, solchen Geschwindigkeit zu dieser Mischung, daß die Temperatur zwischen -15°C und -100C gehalten wird. Die resultierende Mischung wird während einer weiteren Periode von ungefähr 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 00C gerührt und die cremige Reaktionsmischung wird langsam auf Eis gegossen. Das ausfallende Material wird durch Abfiltrieren isoliert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird wiederholt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zu einem Ol eingedampft, welches nach der Zugabe von Methanol kristallisiert und ungefähr 100 g S-Acetoxy-n-acetamidoandrost-5-en ergibt.
Eine Lösung, die etwa 3 g 17-Ureidoandrost-4-en-3-on
in 100 cm' Acetanhydrid enthält, rührt man
ungefähr 24 Stunden lang bei etwa 35"C. Zu dieser Zeit
wird jegliches aus der Reaktionsmischung abgeschiedene kristalline Material durch Abfiltrieren gewonnen, mit
Äther gewaschen und getrocknet. Man erhitzt dann die
filtrierte Reaktionsmischung weitere 24 Stunden lang auf eine Temperatur von 35"C und das sich abscheiden
de kristalline Material wird durch Abfiltrieren gewonnen,
mit Äther gewaschen, getrocknet und mit dem zuvor isolierten vereinigt, so daß man ungefähr
3g 17-(N'-Acetyl)-ureidoandrost 4-en-3on vom Fp = 270° C erhält.
Man gibt ungefähr 4.5 g 17-(N'-Acetyl)-ureidoandrost-4-en-Jon
und 4,5 g Dichlordicyanoben/ochinon zu 90 ml Dioxan und erhitzt die resultierende Mischung
unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre' ungefähr 3 Stunden lang, während dieser Zeit findet unter einem
Farbwechsel nach tiefrot die Auflösung statt. Man kühlt die Reaktionsmischung ab, fügt Äthylacetat hinzu, damit
die Lösung des Produktes gewährleistet ist und filtriert das unlÖslicheMaterial ab und Wäscht mit Äthylacetat.
Die filtrierte Äthylacetat-dioxanlösung wird mit wässeriger
In-Natriumhydroxydlösung gewaschen, wodurch
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die tiefrnte Farbe in der organischen Schicht entfernt
wird. Dann wäscht man die organische Schicht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und
verdampft die Lösungsmittel unter Vakuum, wobei man die Temperatur unter etwa 400C hält. Das zurückbleibende
Material wird getrocknet und ergibt etwa 4,2 g l7-(N'-Acety|)-ureidoandrost-l,4-dien-3-on. Dieses Material
wird chromatographisch an Aluminiumoxyd gereinigt, wobei man Chloroform-Äther-Gemische als
eluierendes Lösungsmittel verwendet und ungefähr 4 g praktisch reines 17-(N'-AcetyI)-ureidoandrost-l,4-dien-3-on
erhält; Fp = 270 bis 272°C.
Man löst ungefähr 100 mg 17-(N'-AcetyI)-ureidoandrost-l,4-dien-3-on
in etwa 10cm3 siedendem Äthanol, gibt 2,5 ml wässerige 2,5n Chlorwasserstoffsäurelösung
hinzu und erhitzt die resultierende Mischung ungefähr 1 Stunde lang bei Rückflußtemperatur. Man gibt etwa
5 ml Wasser zur Reaktionsmischung hinzu und dampft die sich ergebende wässerige Mischung unter vermindertem
Druck auf ein Volumen von ungefähr 3 ml ein. Die resultierende öiige Mischung wird mit Chloroform
extrahiert, der Chloroformextrakt wird mehrmals mit Wasser gewaschen und der gewaschene Chioroformextrakt
wird eingedampft, wobei man ein Öl erhält, welches aus Aceton kristallisiert und praktisch reines
17-Ureidoandrost-1.4-dien-3-on vom Fp = 252-254CC
ergibt.
Zu einer Lösung, die 50 g Testosteron in 900 ml Benzol enthält, gibt man 80 ml Äthylenglykol und 1.25 g
p-ToluoIsulfonsäure. Die resultierende Mischung wird
unter Rückfluß etwa 15 Stunden lang in einer Vorrichtung erhitzt, die für die Abtrennung von Wasser
aus dem Riickfluß-Benzol-Wasser-Kondensat sorgt, js
Man kühlt die Reaktionslösung ab. gibt 5 ml Pyridin hin/u, um den Katalysator zu zerstören und gießt die
Reaktionsmischung in eine gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung.
Dann gibt man ungefähr 200 ml Benzol l,mzu. trennt die organische Schicht ab. wäscht
sie zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonailösung. zweimal mit Wasser und trocknet dann über
wasserfreiem Natriumsulfat. Der getrocknete Benzolex-Irakt
wird unter Vakuum eingedampft und das zurückbleibende Material wird aus Methanol kristallisicrt.
wobei man ungefähr 42 g 3-ÄthyIendioxy-17/? hydriAyandrosl-S-en
erhält.
Man löst ungefähr 42 g C'hromtrioxyd in 32 ml Wasser und gibt die entstandene wässerige Lösung zu
320 ml I'vridin. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung
von 42 {.· 3 Äthylendioxy-R/J-hydroxyandrost-S-en in
320 ml i'vridin. Das Vermischen der beiden Lösungen ist von Wärmeentwicklung begleitet und die Mischung
wird schwär/, die entstandene Mischung wird etwa 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt Dann gibt
man Wasser zur dunklen Reaktionsmischung (Gesamtvolumen ungefähr 5 Ltr.) und extrahiert die entstandene
Mischung mit Äthylacetat, es werden fünf getrennte F.xtraktionen durchgeführt, wobei man darauf achten
muß. daß nicht zu heftig geschüttelt wird, da sich sonst eine Emulsion bildet. Die vereinigten Äthylacelatextrakte
werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Und das Äthylacetat wird
unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende Material wird aus Äther urnkristallisiert,
wobei man etwa 26 g praktisch reines 3-Älhylendioxyandrost-5-en-17-on
erhält, Fp =191 bis 194°C.
Ungefähr 20 g 3'Äthylendiöxy-ändfosl-5-en-17-on
werden in etwa 720 ml Pyridin gelöst und zu dieser Lösung gibt man eine Lösung, die 42 g Hydroxylaminhydrochlorid
gelöst in 90 ml Wasser enthält Die entstandene Lösung wird unter Rückfluß etwa 3
Stunden lang erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung ab, gibt Wasser hinzu, um das Steroid auszufüllen, und
isoliert es durch Abfiltrieren, wäscht mit Wasser und trocknet an der Luft, wobei man etwa 17 g 3-Äthylendioxy-17-oximinoandrost-5-en
erhält
Etwa 7 g 3-ÄthyIendioxy-l7-oximinoandrost-5-en
werden teilweise in 1,5 Ltr. Äthanol gelöst und man gibt anteilweise etwa 150 g Natriummetall (in kleine Stücke
geschnitten) im Verlauf von etwa 5 bis 6 Stunden zu dieser Lösung. Nach etwa 3 Stunden nach Beginn der
Zugabe wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von 110 bis 120° C erhitzt und bei dieser Temperatur
gehalten, bis das restliche Natrium zugegeben worden ist und sich umgesetzt hat. Dann wird das Erhitzen
unterbrochen, 150 ml Wasser werden langsam zur Reaktionslösung hinzugegeben, .-;s Äthanol wird dann
im Vakuum verdampft und das weiß gefärbte rückständige
Material wird etwa 15 Stunden lang unter Vakuum gesetzt. Man kühlt die entstandene Mischung ab und
gibt Wasser hinzu, bis sich ein Niederschlag zu bilden beg int. Die wässerige Mischung wird dann viermal mit
Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und das rückständige Material wird aus
Äthylacetat umkristallisiert, wobei man etwa 7 g praktisch reines 3-Äthylendioxy 17-aminoandrost-5-en
erhält, Fo =180 bis 182° C.
Htwa b.7 g 3-ÄthylendioM. 17-aminoandrost-5-en
werden in 65 ml heißem Äthanol gelöst, zu dieser Äthanollösung gibt man eine wässerige Lösung.die 9.5 g
Kaliumcyanat in 13 ml Wasser enthält. Der sich zuerst bildende Niederschlag löst sich wieder bei fortgeset/
tem Erwärmen. Dann gibt man ungefähr -0 ml 2.5n wässerige Chlorwasserstoffsäurelösung in gleichmäßi
gern Strom zur heißen Reaktionslösung, wobei man den pH oberhalb ungefähr 7 hält. Die entstandene Lösung
wird unter Rückfluß etwa 15 Minuten lang erhitzt, während dieser Zeit wird dann abgekühlt, man gibt
Wasser hinzu und isoliert das ausgefallene Material durch Filtrieren, wäscht mit Wasser, trocknet an der
Luft und kristallisiert aus Methanol um. wobei man etwa 7 g praktisch reines 3-Äthylendioxy- 17-ureidoandrost
5-en erhält. Fp = 320 C unter Zersetzung.
Fine Mischung, die etwa 7 g 3-Äthylendioxy 17-ur
eidoandrost-5-en. 7 g p-Toluolsulfonsäure. 700 ml Me
thanol und 140 m! Wasser enthält, wird bei Raumiempe
ratur etwa 15 Stundin lang gerührt. Die wässerig-me-I11JrOUSChC
Reaktionslösupg wird dann im Vakuum eingedampft, bis die zurückbleibende Lösung trübe
wird; dann gib' man Wasser hinzu und extrahiert die entstandene wässerige Mischung viermal mit Chloroform.
Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewischen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet u,id das Chloroform wird im Vakuum abgedampft, wobei man etwa 7,0 g rohes !7-Ureidoandrost-4-en-3'on
erhält Dieses Material wird durch Chromatographie unter Verwendung einer Alutntniumoxydkolonne
und unter Verwendung Von Chloroform als Entwicklungs- und Eluierungslösungsmittel gereinigt,
das teilweise gereinigte Material wird aus Methanol kristallisiert, wobei man etwa 4 g praktisch
reines 17-Ureidöändrost-4-en-3-on in Form seines
Dihydrates erhält, Fp = 208 bis 2090C.
.4-· β
Man löst ungefähr 13 g 3-Älhylendioxy-il/?,
17«-20,2I-letrahydroxy-9«-fluor-pfegh-5-en in 100 ml
Pyfidiii, die Lösung wird filtriert, wodurch unlösliches
Material entfernt wird und die entstandene Lösung wird mit 100 ml Methanol verdünnt. Die entstandene Lösung
wird bei einer Temperatur von ungefähr 25° C gehalten, während man eine Lösung hinzufügt, die etwa 24,5 g
Perjodsäure in 100 ml Wasser enthält, die Mischung wird etwa 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Dann gibt man ungefähr 100 ml 10%ige wässerige Natriumbicarbonatlösung zur Reaktionsmischung, gibt
nochmals Wasser hinzu und extrahiert die wässerige Mischung mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird
mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, -lie
Zurückbleibende Mischung wjrd mit Athcr verrieben,
wobei ein kristallines Material gebildet wird, welches durch Abfi'trieren isoliert wird, getrocknet wird und
etwa 4 g 3-ÄthyIendioxy-9«-fluor-l 1/3-hydroxyandrost-5-en-17-on
ergibt.
Eine Lösung von etwa 5,4 g Hydroxylaminhydrochlorid
und 12 g Nalriumacetat-trihydrat in 20 ml Wasser gibt man unter Rühren im Verlaufe von ungefähr 5
Minuten zu einer Lösung, die etwa 11 g 3-Äthylendioxy-9a-fluor-ll/?-hydroxyandrost-5-en-17-on
gelöst in 260 ml Methanol enthält. Kurz nach der Zugabe bildet sich ein Niederschlag. Die entstandene Mischung wird
ungefähr 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, danach wird die Reaktionsmischung abgekühlt. Man gibt etwa
60 ml Wasser hinzu und isoliert das ausgefallene Material durch Abfiltrieren, wäscht mit Wasser und
trocknet und erhält etwa 11 g 3-Äthylendioxy-9oc-fIuor-1
Iß-hydroxy-1 Z-oximinoandrost-S-en.
Zu einer Lösung, die etwa 5,4 g 3-Äthylendioxy-9ocfluor-ll/Miydroxy-17-oximinoandrost-5-en
gelöst in 200 ml Dioxan enthält, gibt man etwa 3 ml Raney-Nikkel-Katalysator
und schüttelt die Mischung etwa 17 Stunden lang bei einem Druck von ungefähr 2,9 bar. Am
Ende dieses Zeitraumes gibt man nochmals 1,5 ml Raney-Nickel-Katalysator hinzu und setzt das Schütteln
nochmals 26 Stunden lang in Berührung mit Wasserstoff fort, dann gibt man nochmals 1,5 ml Raney-Nickel-Katalysator
hinzu und das Schütteln in Berührung mit Wasserstoff wird nochmals 30 Stunden lang fortgesetzt,
nach Ablauf dieser Zeit ist die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert worden. Der Katalysator wird dann
durch Filtration über Diatomeenkieselerde entfernt, der Filterkuchen wird mit Äthanol gewaschen und die
filtrierte Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man ungefähr 5 g 3-Äthylendioxy-9«-fluor-11
^-hydroxy-17-aminoandrost-5-en erhält
Etwa 6,7 g 3-ÄthyIendioxy-9«-fluor-110-hydroxy-17-aminoandrost-5-en
werden in 65 ml heißem Äthanol gelöst, zu dieser Äthanollösung gibt man eine wässerige
Lösung, die 9,5 g Kaliumcyanat in 13 ml Wasser enthält
Der sich zuerst bildende Niederschlag löst sich wieder bei fortgesetztem Erhitzen. Dann gibt man ungefähr
40 ml einer wässerigen 2^n Chlorwasserstoffsäurelösung
in gleichmäßigem Strom zur heißen Reaktionslösung, wobei man den pH oberhalb etwa 7 hält Die
resultierende Lösung wird etwa 15 Minuten lang unter
Rückfluß erhitzt, dabei erscheint ein Niederschlag. Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt. Wasser zugefügt
und das ausgefallene Material durch Abfiltrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen, an der Luft
getrocknet und aus Methanol umkrislajlisiert, wobei man etwa 7 g praktisch reines 3-Äthylendioxy-9a-fluor-11
^-hydroxy- 17-ureidoandrost-5-en erhält.
Eine Mischung, die etwa 7 g 3-Äthylendioxy-9a-fluor-I
l/J-hydroxy-17-ureidoandrost-5-cn, 7 g p-ToIuolsulfonsäurdj
700 ml Methanol und 140 ml Wasser enthält, wird bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden lang gerührt; Die
wässerige melhanolische Reaktionslösung wird dann im Vakuum eingedampft, bis die Restlösung trübe wird.
Dann gibt man Wasser hinzu und extrahiert die entstandene wässerige Mischung 4mal mit Chloroform.
Die vereinigten Chloroformcxtrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und das Chloroform wird im Vakuum abgedampft, wobei man etwa 7,8 g rohes 9a-Fluor-l \ßhydroxy-17-ureidoandrost-4-en-3-on
erhält. Dieses Material wird chromatographisch unter Verwendung einer A!utT!ini*ir!?Gxwiikc!Gnr!£ und '"Ή!γ*γγ*''γ*πτ* 3!c En'w'^klungs-
und Eluierungslösungsmitlel gereinigt. Das teilweise gereinigte Material wird aus Methanol
kristallisiert, wobei man etwa 4 g praktisch reines 9«-Fluor-l tß-hydroxy-17-ureidoandrost-4-en-3-on erhält
Das als Ausgangsmaterial in diesem Beispie! verwendete
3-Äthylendioxy-1 l^,17a,20,21-tetrahydroxy-9afluor-pregn-5-en
wird zweckdienlich hergestellt, indem man 9λ uluorcortisonacetat mit Äthylenglykol in
Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure umsetzt, dadurch
S-Äthylendioxy-gac-fluor-17«-hydroxy-21 -acetoxypregn-5-en-ll,20-dion
bildet, das dann mit Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt wird, wodurch die Ketogruppierungen
in den 3- und 20-Stellungen reduziert werden und gleichzeitig der 21-Acetoxysubstituent unter Bildung
von 3-Äthylendioxy-ll^,17«-20^1-tetrahydroxy-9a-fluor-pregn-5-en
verseift wird.
Eine Lösung, die etwa 3 g 9a-Fluor-11/3-hydroxy-17-ureidoandrost-4-en-3-on
in 100 cm3 Acetanhydrid enthält wird bei etwa 35°C ungefähr 24 Stunden lang
gerührt Zu dieser Zeit wird jegliches aus der Reaktionsmischung abgeschiedenes kristallines Material
durch Filtration gewonnen, mit Äther gewaschen und getrocknet Die filtrierte Reaktionsmischung wird
dann bei einer Temperatur von 35° C nochmals 24 Stunden lang erhitzt und das sich abscheidende
kristalline Material wird durch Abfiltrieren isoliert mit Äther gewaschen, getrocknet und mit dem zuvor
gewonnenen Material vereinigt wobei man ungefähr 3 g 9«-Fluor-l 10-hydroxy-17-(N'-acetyI)-ureicI>?androst-4-en-3-on
erhält
Man gibt etwa 4,5 g 9a-FIuor-ll/?-hydroxy-17-(N'-acetyl)-ureidoandrost-4-en-3-on
und 4,5 g Dichlordicyano-benzochinon zu 90 ml Dioxan und erhitzt die
entstandene Mischung unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre ungefähr 3 Stunden lang, während
dieser Zeit findet eine Auflösung unter Farbwechsel nach tiefrot statt Die Reaktionslösung wird abgekühlt
man gibt Äthylacetat hinzu, um zu gewährleisten, daß das Produkt gelöst ist und filtriert das unlösliche
Material ab und wäscht mit Äthylacetat Die filtrierte Äthylacetat-Dioxanlösung wird mit wässeriger 1 n-Natriumhydroxydlösung
gewaschen, dabei wird die tiefrote Farbe der organischen Schicht entfernt Die organische
Schicht wird dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel
werden im Vakuum abgedampft wobei die Temperatur unter etwa 400C gehalten wird. Man
trocknet das rückständige Material und erhält etwa 4,2 g 9(X-FIuOr-11 ^-hydroxy-17-(N'-acetyl)-ureidoan-drosll,4-dien-3-on.
Man löst ungefähr 100 mg 9<x-Fluor-l I0-hydroxy-17-(N'-acetyl)-ureidoandrost-l,4-dien-3-on
in etwa 10 ein3
siedendem Äthanol, gibt 2,5 ml einer wässerigen 2,:!in Chlci^/asserstoffsäurelösung hinzu und erhitzt die
entstandene Mischung ungefähr eine Stunde lang bei RUckflußtemperatur. Man gibt etwa 5 rnl Wasser zur
Reaktionsmischung hinzu und dämpft di2 entstandene wässerige Mischung unter vermindertem Druck auf ein
Volumen von ungefähr 3 ml ein. Die entstandene ölige Mischung wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt
wird mehrmals mit Wasser gewaschen und der gewaschene Chloroformextrakt wird eingedampft
und ergibt ein Öl, welches aus Aceton kristallisiert und praktisch reines 9a-Fluor-11 ^-hydroxy-17-ureidoain-Hrnst-1 /l-fHpn-l-nn pruibt
Zu einer Suspension von 0,5 g 9a-Fluor-l 1/J-hydroxyi7-(N'-acetyl)-ureidoandrost-4-en-3-on
in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man etwa 0,75 ml Triäthylorthoformiat,
0,27 ml Äthanol und 0,1 g p-ToIuolsulfonsäure.
Die entstandene Mischung wird bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde lang gerührt, am Ende dieses
Zeitraums dunkelt die entstandene Lösung ein wenig. Dann gibt man eine geringe Menge Pyridin hinzu,
wodurch der p-Toluolsulfonsäurekatalysator neutralisier·
wird, man gibt Wasser hinzu und isoliert den gebildeten Niederschlag durch Filtration, wäscht mit
Wasser und löst dann in Chloroform. Die Chloroformlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und das rückständige
Material wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man etwa 0,4 g 3-Äthoxy-9a-fluor-ll/?-hydroxy-17-(N'-acetyl)-ureidoandrost-3,5-dien
erhält
Ungefähr 0,7g S-Äthoxy-Qa-fluor-ll/Miydroxy-l?-
(N'-acetyl)-ureidoandrost-3,5-dien gibt man zu etwa 5,25 ml i-Butylalkohol und anschließend etwa 1,6 g
Chloranil. Die entstandene Mischung wird in einem ölbad unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt
Beim Erhitzen findet vollständige Auflösung und anschließend ein Dunkelwerden der Reaktionsmischung
statt. Nachdem man die entstandene Lösung etwa 'h Stunde lang bei Rückflußtemperatur erhitzt hat wird
die Reaktionsmischung auf etwa 30" C abgekühlt und das überschüssige Chloranil durch Filtration abgetrennt
Die filtrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft, das zurückbleibende Material wird mit Chloroform extrahiert
und die organische Lösung wird mit lO°/oigem wässerigem Natriumbisulfit gewaschen, dann mit einer
wässerigen 0,5n Natriumhydroxydlösung und schließlich mit Wasser. Der gewaschene Chloroformextrakt wiird
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wird unter vermindertem Druck abgedampft
Das rückständige Material wird durch Chromatographie an einer Aluminiumoxydkolonne unter
Verwendung von Benzol als Entwicklungslösungsmittel und Äther-Chloroform-Gemischen als Eluierungsmittel
gereinigt Das chromatographierte Material wird aus
Benzol umkristallisiert, wobei man praktisch reines
9a-Fluor-ll|?-hydfoxy-l7-(N'-acetyl)-ureidoandröst-4,6-dien-3-on
erhält.
Man löst ungefähr 100 rng 9«-Fluor-l 1 ^-hydroxy-17-(N'-acetyl)-ureidoandrost-4,6-dien-3-on
in etwa 10 cm3 siedendem Äthanol, gibt 2,5 ml einen wässerigen 2,5n Chlorwasserstoffsäurelösung hinzu und erhitzt die
entstandene Mischung während ungefähr 1 Stunde bei Rückflußtemperatur. Man gibt etwa 5 ml Wasser zur
Reaktionsmischung und dampft die entstandene wässerige Mischung unter vermindertem Druck bis zu einem
Volumen von ungefähr 3 ml ein. Die entstandene ölige Mischung wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt
wird mehrmals mit Wasser gewaschen und der gewaschene Chloroformextrakt wird bis zu einem
Öl eingedampft, welches aus Aceton kristallisiert und praktisch reines 9a-Fluor-l l/f-hydroxy-17-ureidoandrnsl-4.6-dicn-3-on
ereiht.
Ungefähr 0,7 g 9a-Fluor-1 Ij3-hydroxy-l 7-(N-acetyl)-ureidoandrost-l,4-dien-3-on,
hergestellt wie in Beispiel 5 oben beschrieben, gibt man zu ungefähr 5,25 ml
t-ButylalkohoI, anschließend werden 1,6 g Chloranil
zugefügt. Die entstandene Mischung wird in einem Ölbad unter Stickstoff bei Rückflußtemperatur erhitzt
Beim Erhitzen findet völlige Auflösung statt, anschließend dunkelt die Reaktionsmischung. Nachdem man die
entstandene Lösung etwa '/2 Stunde lang bei Rückflußtemperatur erhitzt hai, wird die Reaktionsmischung auf
etwa 30°C abgekühlt und das überschüssige Chloranil durch Filtration abgetrennt. Man dampft die filtrierte
Lösung im Vakuum ein, extrahiert das rückständige Material mit Chloroform und wäscht die organische
Lösung mit 10°/oigem wässerigem Natriumbisulfit, dann mit einer wässerigen 0,5n Natriumhydroxydlösung und
schließlich mit Wasser. Der gewaschene Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und das Chloroform wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende Material wird durch
Chromatographie an einer Aliiminiumoxydkolonne
gereinigt, wobei man Benzol als hntwicklungslosungsmittel
und Äther-Chloroform-Gemische als Eluierungsmittel verwendet Das chromatographierte Material
wird aus Benzol umkristallisiert, wobei man praktisch reines 9a-Fluor-l ij?-hydroxy-17-(N'-acetyl)-ureidoandrost-l,4,6-trien-3-on
erhält
Man löst ungefähr 100 mg 9«-Fluor-l lß-hydroxy-17-(N'-acetyI)-ureidoandrost-l,4,6-trien-3-on
in etwa
10 cm3 siedendem Äthanol, gibt 2,5 ml einer wässerigen 2Jn Chlorwasserstoffsäurelösung hinzu und erhitzt die
entstandene Mischung ungefähr 1 Stunde lang bei Rückflußtemperatur. Man gibt etwa 5 ml Wasser zur
Reaktionsmischung und dampft die entstandene wässerige Mischung unter vermindertem Druck auf ein
Volumen von ungefähr 3 ml ein. Die entstandene ölige Mischung wird mit Chloroform extrahiert der Chloroformextrakt wird mehrmals mit Wasser gewaschen und
der gewaschene Chloroformextrakt wird eingedampft,
wobei man ein Öl erhält welches aus Aceton
kristallisiert und praktisch reines 9a-Fluor-l ljS-hydroxy-17-ureidoandrost-1,4,6-trien-3-on
ergibt
Claims (3)
1. 3-Oxygenierte 17-Ureidoandrostane der allgemeinen
Formel
sowie deren zl'-Dehydro-, 45-Dehydro-, /l'4-Bis.-dehydro-,^4fl-Bis-dehydro-und
Zl'-^-Tris-dehydroderivate,
wobei
R Wasserstoff, Alkyl oder Acyl,
Ri Wasserstoff,α-Methyl,/3-Methyl oder Methylen,
X Wasserstoff oder Halogen,
Y Keto, Hydroxy oder Niedrigalkanoyloxy,
Z Wasserstoff, jS-Hydroxy oder Keto und
R2, Rj und R4 Wasserstoff, Methyl, Halogen oder Formyl
redeuten.
Ri Wasserstoff,α-Methyl,/3-Methyl oder Methylen,
X Wasserstoff oder Halogen,
Y Keto, Hydroxy oder Niedrigalkanoyloxy,
Z Wasserstoff, jS-Hydroxy oder Keto und
R2, Rj und R4 Wasserstoff, Methyl, Halogen oder Formyl
redeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
das entsprechende 3-oxygenierte 17-Aminoandrostan mit Kaliumcyanat umsetzt.
3. Inhibitoren der Biosynthese von Androgenen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer
Verbindung nach Anspruch I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84746269A | 1969-08-04 | 1969-08-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| DE2030685B2 DE2030685B2 (de) | 1979-05-17 |
| DE2030685C3 true DE2030685C3 (de) | 1980-01-10 |
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ID=25300687
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2030685A Expired DE2030685C3 (de) | 1969-08-04 | 1970-06-22 | 17-Ureido verbindungen der Androstanreihe als Inhibitoren der Biosynthese von Androgenen und Verfahren zu deren Herstellung |
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| CA (1) | CA943538A (de) |
| DE (1) | DE2030685C3 (de) |
| FR (1) | FR2068457B1 (de) |
| GB (1) | GB1280565A (de) |
Families Citing this family (2)
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|---|---|---|---|---|
| US4251450A (en) * | 1980-02-19 | 1981-02-17 | Henkel Corporation | Nitrogen transhalogenation process |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
1970
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| Publication number | Publication date |
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| DE2030685A1 (de) | 1971-02-18 |
| CA943538A (en) | 1974-03-12 |
| FR2068457B1 (de) | 1974-02-22 |
| GB1280565A (en) | 1972-07-05 |
| US3591611A (en) | 1971-07-06 |
| DE2030685B2 (de) | 1979-05-17 |
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|---|---|---|---|
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