DE2007416B - 7alpha Methyl 3,16alpha, 17alpha tnhydroxy Delta 1,3,5(10) oestratnen - Google Patents

Description

HO

IO

CH₃

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das neue 7a-Methyl-3,16a,17a-trihydroxy-J¹-³-⁵⁽¹⁰⁾-oestratrien der Formel

HO

(I)

Diese Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wirkt sie vor allem oestrogen, antigonadotrop, ovulationshemmend und/oder Blastocyten-implantationshemmend. So zeigt sie z. B. eine oestrogene Wirkung im Ailen-Doisy-Test an der weiblichen Ratte bei Dosen von 0,001 bis 0,01 mg/ kg s. c. und von 0,02 bis 0,3 mg/kg p. o. und im Bülbring-Burn-Test an der weiblichen Ratte bei Dosen von 0,0003 bis 0,003 mg/kg s. c. und von 0,003 bis 0,03 mg/kg p. o. Ferner läßt sich die antigonadotrope Wirksamkeit im bekannten Parabiosistest mit Dosen von 0,0003 bis 0,003 mg/kg s. c. oder 0,004 bis 0,3 mg/kg p. o. an der Ratte zeigen. Bereits mit Dosen von 0,00Ol bis 0,001 mg/kg s. c. oder 0,003 bis 0,01 mg/kg p. o., normalen weiblichen Ratten gegeben, zeigt sich die ovulationshemmende Wirksamkeit. Die Blastocyten-implantationshemmende Wirksamkeit kann mit 0,003 bis 0,03 mg/kg s. c. oder 0,03 bis 0,1 mg/kg p. o. an normalen Ratten nach Kopulation demonstriert werden. Sie kann somit als oestrogenes Mittel und zur Hemmung der gonadotropen Funktion und der Ovulation sowie allgemein zur Steuerung der Fertilität verwendet werden.

Die neue Verbindung läßt sich erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel

RO

60

(U)

worin RO eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt, mit Osmiumtetroxyd behan-RO

(III)

worin RO die obengenannte Bedeutung besitzt und der Acylrest den Rest einer Carbonsäure, insbesondere einer niederaliphatischen Carbonsäure, wie der Essigsäure, darstellt, mit einem Dileichtmetallhydrid reduziert und aus dem Reaktionsgemisch die 16«,17«-Dihydroxyverbindung isoliert und, falls in der erhaltenen Verbindung die Hydroxylgruppe in 3-Stellung veräthert oder verestert ist, diese zur freien Hydroxygruppe spaltet.

Die Umsetzung der I¹⁶-Verbindung (Formel II) mit OsmiumtetFOxyd und die reduktive Spaltung des Osmiats, z. B. mit einer wäßrigen Lösung von Mannit, Natriumbisulnt oder mit Lithiumaluminiumhydrid, erfolgt in an sich bekannter Weise. Ebenfalls die reduktive öffnung des 16,17-Epoxyringes. Als Dileichtmetallhydrid verwendet man vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid; da-' bei erhält man neben dem gewünschten 16«, YIa- Produkt auch die 16«,17/i-Dihydroxyverbindur.g. Letztere läßt sich leicht aus dem Reaktionsgemisch z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie abtrennen.

Die zu diesem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man die 16,17-Epoxy-17-acyloxyverbindung durch überführen des bekannten 7u-Methyloestrons in dessen 17-Enolacylat und Umsetzen mit einer Persäure, wie Metachlorperbenzoesäure, Perbenzoesäure oder Perphthalsäure, erhalten. Behandelt man hingegen das !7-Enolacylat z. B. mit Brom, reduziert das erhaltene 16a-Brom-17-keton z. B. mit Natriumborhydrid und spaltet anschließend unter bromige Säure ab, so erhält man die I¹⁶-Ausgangsverbindung.

Die neue Verbindung kann als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindung zusammen mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummi, PoIyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservicrungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, ialzc zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

9,3 g 3-Acetoxy-7a-methyl-/J¹-³-^5<10)46-oestratetraen werden in 930 ml absolutem Äther und 9,7 ml Pyridin gelöst und bei Zimmertemperatur mit 8,0 g Osmiumtetroxid in 110 ml absolutem Äther versetzt und 3 Tage bei Zimmertemperatur unter Lichtausschluß stehengelassen. Man nutscht den Osmiumester ab, wäscht mit Äther nach und kocht ihn mit 830 ml 95%igem Äthylalkohol und 830 ml 5%iger Natriumhydrogensulfitlösung 2 Stunden am Rückfluß. Man trennt nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur das Osmium über Celite ab, engt das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein, versetzt es mit Wasser und extrahiert 2mal mit Chloroform. Qie Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahivakuum zur Trockne eingedampft. Den anfallenden Schaum löst man in 220 ml Methylalkohol, gibt 4,8 g Kaliumcarbonat in 55 ml Wasser zu und rührt 45 Minuten bei 60° unter Stickstoff. Nach dem Abkühlen, Aufgießen auf eine Eis-Wasser-Mischung und Ansäuern mit verdünnter Sateäure nutscht man das erhaltene Produkt ab, wäscht mit Wasser nach, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid/Methylalkohol auf, trocknet mit Natriumsulfat und kristallisiert aus Äther. Das 7r/-Methyl-3,16a,17«-trihydroxy- l¹·³·⁵'"»- oestratrien (7rz-Methyl-17-epi-oestriol) schmilzt bei 214 bis 215° ;|>] Γ = +42" ± l°(c = 0,973 in Äthanol).

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial läßt sich z. B. wie folgt erhalten:

Man destilliert von einer Lösung aus 30 g 7«-Methyl-oestron, 300 ml Isopropenylacetat und 18,2 ml einer Lösung aus 40 ml Isopropenylacetat und 1,3 ml konLentrierter Schwefelsäure bei Normaldruck etwa 100 ml ab. Nach weiterer Zugabe von 300 ml Isopropenylacetat und 19,2 ml einer Lösung aus 40 ml Isopropenylacetat und 1,3 ml konzentrierter Schwefelsäure werden im Laufe von weiteren 3 Stunden bei Normaldruck etwa 400 ml abdestilliert, worauf nach dem Abkühlen auf 5° eine Lösung von 42 ml Pyridin in 300 ml Äther zugegeben wird. Nach dem Verdünnen mit Eis und Wasser extrahiert man das dunkle Gemisch 2mal mit einem Äther-Methylenchlorid-(4: 1 )-Gemisch, wäscht die organischen Anteile mit Wasser, eiskalter verdünnter Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft am Wasserstrahivakuum zur Trockne ein. Man chromatographiert den anfallenden bi.'.unen Schaum an der 50fachen Menge Silikagel. Durch Eluieren mit einem Toluol-Essigester-(95 : 5)-Gemisch erhält man rohes 3,17-Diacetoxy-7h-methyll'-³-⁵"^O)il6-oestratetraen, das nach einmaligem Umlösen aus Äther/Petroläthe: bei 110 bis 111° schmilzt; [«];: = +77" ±2° (r = 0,639).

Zu einer Lösung von 25 g dieser Verbindung in 900 ml Tetrachlorkohlenstoff gibt man 2,5 g Kaliumcarbonat und im Laufe von 5 Minuten bei 0° 134 ml einer 1,!3 li-Bromlösung in Tetrachlorkohlenstoff und rührt anschließend 5 Minuten unter Eiskühlung. Man gießt auf eine Eis-Wasser-Mischung, extrahiert 2mal mit einem Äther-Methylenchlorid-(4:1)-Gemisch, wäscht die organische Phase mit Natriumthiosuliatlösung. Wasser, gesättigter eisgekühlter Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Wasserstrahlvakuum bei etwa 40° zur Trockne ein.

Zu' einer Lösung von etwa 28 g des erhaltenen Bromketons in 300 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren langsam 600 ml Methanol zu, versetzt mit 6,58 g Natriumborhydrid und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff. Man gibt 30 ml 99- bis 100%ige Essigsäure zu, gießt auf Eis und Wasser und extrahiert 2mal mit Äther/Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum bei etwa 40° zur Trockne eingedampft Man löst das erhaltene Bromhydrin in 100 ml 95%igem Alkohol, gibt 100 g Zinkstaub zu und kocht 5 Stunden am Rückflußkühler. Nach dem Abkühlen nuischt man ab, wäscht mit Äthanol und Methylencalorid nach und extrahiert das eingedampfte Filtrat nach Zugabe von Wasser 2mal mit Äther/Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in 100 ml Pyridin und 100 ml Essigsäureanhydrid und kocht 5'/₂ Stunden am Rückflußkühler, öbliche Aufarbeitung liefert einen roten Schaum, der an der 50fachen Menge Silikagel chromatographiert wird. Durch Eluieren mit Toluol erhält man das 3-Acetoxy-7n-methyl-,l¹-³-^5(10U6-oestratetraenalsfarblosesöl;[«]·' = +34° ± 2° (c = 0,508).

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 2,85 g Lithiumaluminiumhydrid in 285 ml Tetrahydrofuran gibt man bei etwa 10 bis 15° eine Lösung von 7,14 g 3,170-Diacetoxy-7u-

methyl-16«, 17«-oxido-. l^lj-^s(10)-oestratrien in 285 ml Tetrahydrofuran und kocht n'cb dem Nachspülen mit 140 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden am Rückflußkühler. Man gibt etwa 10° vorsichtig 30 ml Essigester, anschließend 550 ml 2 η-Salzsäure und dann 1 1 Chloroform zu, rührt 10 Minuten bei Zimmertemperatur und trennt die organische Schicht ab. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Nach Adsorption des anfallenden Schaumes an SOfacher Menge Silicagel und Eluieren mit einem Gemisch aus Toluol und Essigester (7:3) erhält man 7ri-Methyl-3,16o,17«-trihydroxyl''³'⁵"⁰⁾-oestratrien, das nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol-Äther bei 214 bis 215° schmilzt.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial läßt sich z. B. wie fo'gt erhalten.

Zu einer Lösung von 3,38 g des im Beispiel 1 beschriebenen 3,17-Diacetoxy-7, -methyl- |'·³·⁵«⁰··"·- oestratetraen in 70 ml Methylenchlorid gibt man bei etwa 18^U 2,3 g ungefähr 88%ige m-Chlorperbenzoesäure und rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Man verdünnt die Reaktionslösung mit Äther, wäscht mit Kaliumyodidlösung, Natriumthiosulfatlösung, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral, extrahiert die Waschwasser mit Äther nach und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat. Nach dem Eindampfen und Umlösen des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther/Petroläther erhält man das 3,17/i-Diacctoxy-7._I-methyI-16a,17«-oxido- I¹·³·⁵¹¹⁰»- oestratricn vom Schmelzpunkt. 156 bis 157°; [ύ]ϊ° = -r 51 ± 2° (c = 0,635).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Das Ία - Methyl - 3,16α, 17α - trihydroxyjiJ-scioi-oestratrien der Formel

   I- OH
   OH delt und das erhaltene Osmiat reduktiv spaltet, oder eine Verbindung der Formel _ . .