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Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe
substituierten 3-Alkyjendioxy-5a-hydroxy-17(20)-pregnen-11 -on-21 -carbonsäureestern
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung durch
eine niedere Alkylgruppe substituierten 3-Alkylendioxy-5a-hydroxy- 17(20)-pregnen-
11 -on-21 -carbonsäureestem. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin,
daß man unter Anwendung an sich bekannter Methoden eine Verbindung der allgemeinen
Formel
in der R eine niedere Alkylgruppe ist, bei etwa 10 bis 40'C in Gegenwart
eines Säurekatalysators mit einem Alkylenglykol der Formel R(OH)2 oder einem entsprechenden
Dioxolan umsetzt, in der R' einen Alkylenrest nlit 2 bis 3 Kohlenstoffatornen
bedeutet, das erhaltene 3-Ketal in Gegenwart eines basischen Kondensationskatalysators
mit einem Ester behandelt, das erhaltene 21-Acylenolat in Gegenwart einer Base mit
etwa zwei Moläquivalenten eines Halogens vom Atomgewicht 35 bis
80 umsetzt und die erhaltene 21,21-Dihalogenverbindung in einem niederen
Alkohol mit einem niederen Alkalimetallalkoholat behandelt. Überraschenderweise
wurde gefunden, daß bei der Umsetzung eines 5a-Hydroxy-3,11,20-triketopregnans der
oben angegebenen allgemeinen Formel mit einem Alkylenglykol R"(OH)2 bei etwa
10 bis 40'C in Gegenwart eines Säurekatalysators nur die 3-ständige Ketogruppe
ketalisiert wird. Die Ketalgruppe in 3-Stellung, insbesondere wenn diese von einem
2,2-Dimethylpropylenglykol abgeleitet ist, verhindert bei der nachfolgenden Umsetzung
mit z. B. einem Dialkyloxalat die Einführung einer Oxalylgruppe in die 2-SteRung
des Steroidmoleküls, die ihrerseits bei der Umsetzung mit einem Halogen die Einführung
eines Halogensubstituenten in 2-Stellung zur Folge hätte. Dieses müßte anschließend
reduktiv entfernt werden. Das erfindungsgemäße, die unerwünschte Nebenreaktion in
2-Stellung unterdrückende Verfahren ermöglicht somit in einfacherer Weise und erhöhten
Ausbeuten die Herstellung von 17(20)-Pregnen-21-carbonsäureestern und den aus ihnen
erhältlichen 20,21-Ketolen, ohne daß hierbei die Verfahrensstufen zur Herstellung
der 20,21-Ketole vermehrt werden, denn durch die Beibehaltung der schützenden Ketalgruppe
in 3-Stellung ist eine Enaminbildung vor der Hydrierung der 21 -ständigen Carbalkoxygruppe
mitLithiumaluminiumhydrid überflüssig.
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Von besonderer Bedeutung ist das erfindungsgemäße Verfahren im Rahmen
der Herstellung von in 6-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe substituierten
Hydrocortisonen, Prednisolonen, Cortisonen und Prednisonen, die weite Anwendung
bei der Behandlung von Arthritis und allergischen Erscheinungen gefunden haben.
Die Herstellung von 6-Methylhydrocortison aus Hydrocortison nach dem Verfahren der
deutschen Patentschrift 1079 043 ergab z. B. nur eine Ausbeute von 5%. Nach
dem in Journ. Am. Chem. Soc., 77, 1955, S. 4436, beschriebenen Verfahren
wurde 6a-Methylhydrocortison aus 11-Hydroxyprogestern in 20-bis 221)/oiger Ausbeute
hergestellt. Stellt man dagegen die als Vorstufe erforderlichen 6-Alkyl-3-alkylendioxy-5a-hydroxy-17(20)-pregnen-II-on-21-carbonsäureester
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren her, so erhält man 6a-Methylhydrocortison in
etwa 30%iger Ausbeute.
Die einzelnen Verfahrenssehritte sind aus
dem Schema ersichtlich.
In diesem ist R eine niedere Alkylgruppe, R' eine niedere Alkylengruppe, die die
Sauerstoffatome der Ketalgruppe durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, R"
Wasserstoff, eine niedere Carbalkoxygruppe oder die Trifluormethylgruppe, R"" eine
niedere Alkylgruppe, M # Wasserstoff oder ein Alkalimetall und X Chlor oder Brom.
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Die niederen Alkyl- und Alkoxygruppen umfassen solche mit
1 bis 8 Kohlenstoffatomen.
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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein in 6-Stellung
durch eine niedere Alkylgruppe substituiertes 5a-Hydroxy-pregnan-3,11,20-trion(I)
mit einem niederen Alkylenglykol W(OH)2 oder einem entsprechenden Dioxolan, das
durch Umsetzung eines Alkylenglykols mit einem niederen Alkylketon, z. B. Aceton
oder Methyläthylketon, in Gegenwart eines Säurekatalysators hergestellt wurde, umgesetzt.
Die selektive Ketalisierung in 3-Stellung erreicht man leicht durch Einhaltung einer
Temperatur von 10 bis 40'C, vorzugsweise von 20 bis 30'C. Höhere Temperaturen
beeinträchtigen die Selektivität. Niedrigere setzen die Reaktionsfähigkeit herab.
Die an die Ketalisierung anschließenden Verfahrensstufen sind an sich bekannt. Für
die Esterkondensation verwendet man vorteilhaft einen niederen Alkylester der Oxalsäure,
Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, vorzugsweise in einer Menge von mindestens
einem Moläquivalent. Als basische Kondensationskatalysatoren kommen niedere Alkalimetallalkoholate,
Alkalimetalle oder Alkalimetallamide, vorzugsweise in einer Menge von etwa einem
Moläquivalent in Betracht. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und 100'C,
die Reaktionszeit zwischen 5 Minuten und 48 Stunden betragen. Als inerte
Lösungsmittel werden tert.-Butylalkohol, Benzol, Toluoläther oder Gemische dieser
Verbindungen verwendet.
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Bei der nachfolgenden Halogenierung wird so viel Base, z. B. Kaliumacetat,
Natriumacetat oder Natriumpropionat# zugesetzt, daß der gesamte entstehende Halogenwasserstoff
gebunden wird.
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Zweckmäßig gibt man auch eine ausreichende Menge einer organischen
Säure, wie Eisessig zu, um das Alkalimetallenolat (III, M = Alkalimetall),
das in der Kondensationsstufe entsteht, in das freie
Enol umzuwandeln
(III, M = H). Je Mol Ausgangssteroid werden etwa 2 Moläquivalente Brom oder
Chlor verwendet. Bei Verwendung von Brom erkennt man das Ende der Umsetzung am Bestehenbleiben
der Bromfarbe. Die Halogenierung wird normalerweise bei Temperaturen unter'Raumtemperatur,
z. B. bei etwa - 10 bis + IO'C, durchgeführt. Das Reaktionsprodukt
(V) kann isoliert oder in situ weiterverwendet werden.
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Die Umlagerung erreicht man mit einem niederen Alkalimetallalkoholat
in einem niederen Alkanol. Zweckmäßig sind die niederen Alkylgruppen des Alkohols
und des niederen Alkalimetallalkoholats identisch, so daß die Bildung gemischter
Ester der Formel VI vermieden wird.
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Zur Weiterverarbeitung können die verfahrensgemäß hergestellten niederen
Alkylester (V1) der in 3-Stellung ketalisierten 5a-Hydroxy-17(20)-(cis)-pregnen-3,11-dion-21-carbonsäure
anschließend in Verbindungen mit glycocorticoider und entzündungswidriger Wirksamkeit
umgewandelt werden.
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Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren erhält man nach
J. Am. Chem. Soc., Bd. 78,
S. 6813 (1956).
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
a) 3-Äthylendioxy-5a-hydroxy-6fl-methylpregnan- 1 1,20-dion
50 g 5a-Hydroxy-6ß-methylpregnan-3,11,20-trion (Spero u. a., J. Am.
Chem. Soc., Bd. 78, S. 6813
[1956]), 43 g Äthylenglykol und
0,5 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden mit 500 cm3 Methylenehlorid
gemischt. Das Gemisch wird etwa 16 Stunden gerührt, dann zweimal mit
250 cm3 gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und zweimal mit
250 cm3 Wasser gewaschen. Das Methylenchlorid wird abgedampft und der feste
Rückstand in 500 em3 unter Rückfluß siedendern Cyclohexan dispergiert. Die
heiße Lösung wird filtriert, das Filtrat auf etwa 500 em3 eingeengt und
3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das ausgefallene 3-Äthylendioxy
- 5a - hydroxy - 6ß - methylpregnan - 11,20
- dion wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 36,8 g;
F.
= 127 bis 130'C; [aID = 56' (CHCl3). Weitere 11,2
g vom Schmelzpunkt 129 bis 132'C wurden durch Einengen des zweiten
Filtrats auf 450 cm3 und Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur erhalten.
b) 3-Äthylendioxy-5a-hydroxy-6ß-methyl-21,21-dibrompregnan-1 1,20-dion Zu
einer Lösung von 50 g 3-Äthylendioxy-5a-hydroxy-6ß-methylpregnan-11,20-dio.n
in 600cm3 ter-t.-Butylalkohol werden bei 30'C unter Stickstoff 51 em3 Äthyloxalat
und danach 54,2 g 25%iges methanolisches Natriummethylat gegeben. Das 3-Äthylendioxy-5a-hydroxy-6ß-methyl-21
-äthoxyoxalylpregnan - 11,20 - dion - natriumenolat enthaltende
Gemisch wird 20 Minuten gerührt, dann mit 14,3 CM3 Essigsäure versetzt, um das freie
Enol zu erhalten, und anschließend mit einer eiskalten Lösung von 41 g Natriumacetat
in 800 cm3 Methanol vermischt. Nach 5minutigem Rühren wird auf GOC gekühlt
und innerhalb von 15 Minuten eine eiskalte Lösung von 38,5 g Brom
in 385 em3 Methanol zugegeben. Das Gemisch wird noch 20 Minuten unter Kühlen
gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wird mit 75 cm3 kaltem Methanol
und dann mit Wasser gewaschen. Die erhaltene Fällung wird bei Raumtemperatur getrocknet.
Ausbeute 60,9 g
3-Äthylendioxy-5a-hydroxy-6ß-methyl-21,21-dibrompregnan-11,20-dion.
F. = 129 bis 131'C (Zersetzung); [aID = 48' (CHCl3) nach Kristalfisation
aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol. c) 3-Ätliylendioxy-5a-hydroxy-6ß-methyl-1
1-keto-17(20)-(cis)-pregnen-21-earbonsäuremethylester 2 g kristallines
3 - Äthylendioxy - 5a - hydroxy-6ß-methyl-21,21-dibrompregnan-11,20-dion,
gelöst in 15em3 Methylenchlorid, werden mit 10cm3 Methanol verdünnt und auf 5'C
gekühlt. Unter Rühren und Kühlen werden 1,46#g einer 26,3-gewichtsprozentigen Lösung
von Natriummethylat in Methanol zugegeben. Nach 5 Minuten wird das Kühlbad
entfernt und noch 11/2 Stunden gerührt; dann werden 0,2cin3 Essigsäure zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird darauf bei verringertem Druck auf einem auf 40'C gehaltenen
Bad zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol extrahiert und der Extrakt
über eine Säule aus 100 g Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wird
mit je 200 cm3 der folgenden Lösungsmittel ausgewaschen.
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Zehnmal mit Hexankohlenwasserstoffen + 3% Aceton; fünfmal mit Hexankohlenwasserstoffen
+ 5010 Aceton und dreimal mit Hexankohlenwasserstoffen + 8% Aceton.
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Die bei der dritten bis neunten Behandlung mit Hexankohlenwasserstoffen
+ 30/0 Aceton erhaltenen Eluate werden vereinigt und aus 5 CM3 Methanol umkristallisiert.
Ausbeute 1,05 g 3-Äthylendioxy-5a-hydroxy-6fl-niethyl-11-keto-I7(20)-(cis)-pregnen-21-carbonsäuremethylester,
F. = 122 bis 124'C; Schmelzpunkt der Analysenprobe 124 bis 125'C; HD =
11. (CHC13)-
Beispiel 2 3-Äthylendioxy-5a-hydroxy-6ß-methyl-1 1-keto-17(20)-(eis)-pregnen#21
-carbonsäuremethylester Eine Lösung von 4,04 g 3-Äthylendioxy-5a-hydroxy-6fl-methylpregnan-11,20-dion
in 50cm3 tert.-Butylalkohol wird unter Stickstoff auf 35'C erwärmt und unter Rühren
mit 4,1 CM3 Äthyloxalat und dann mit 4,1 g- einer 26,3%igen Lösung von Natriummethylat
in Methanol behandelt. Es scheidet sich 1-iald eine schwachgelbe Fällung ab. Nach
20r Minuten wird eine eiskalte Lösung von 3,5 g Natriumacetat in
60 cm3 Methanol zugegeben. Nachdem alles gelöst ist, wird- auf O'C gekühlt
und innerhalb von 10 Minuten tropfenweise eine eiskalte Lösung von
3,6 g
Brom in 33 CM3 Methanol zugegeben. Dann wird noch 5 Minuten
gerührt und anschließend mit 9,22 g
einer Lösung von 26,3 Gewichtsprozent
Natriummethylat in Methanol versetzt. Das Gemisch wird
auf Raumtemperatur
erwärmt und 2 Stunden gerührt. Das Rohprodukt wird durch Verdünnen mit Eiswasser
und Filtrieren gewonnen. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen und an der Luft
getrocknet. Ausbeute 4,13 g 3-Äthylendioxy-5a-hydroxy - 6ß - methyl
- 11 - keto - 17(20) - (cis) - pregnen-21-carbonsäuremethylester,
F. = 66 bis 74'C.
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Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 2,09 g (48,4%) schwere
Prismen, die bei 118 bis 121'C schmelzen. Beispiel 3
a) 3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-5a-hydroxy-6ß-methyl-pregnan-1
1,20-dion 13,0 g 2,2 - Dimethyl - 1,3 - propandiol,
9,0 g
5a-Hydroxy-6ß-methylpregnan-3,11,20-trion und 87,5 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
in 87,5 cm3 Methylenchlorid werden etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur
in einem geschlossenen Gefäß gerührt. Das Gemisch wird dann fünfmal mit
je
100 cm3 2%igem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 55 cm3 Aceton gelöst, filtriert,
mit Cyclohexan verdünnt, erneut filtriert und das zweite Filtrat eingeengt. Dieses
ergibt 4,6 g 3-(2,2"-Dimethyl-trimethylendioxy)-5a-hydroxy-6ß-methylpregnan-11,20-dion,
F. # 174 bis 177'C; [aID = 50' (CHC13). Weitere 4,6g des gleichen
Produkts vom Schmelzpunkt 160 bis 170'C
wurden als zweite Charge erhalten.
b) 3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-5a,-hydroxy-6ß-methyl-1 1-keto-17(20)-(cis)-pregnan-21-earbonsäuremethylester
Zu einer Lösung von 8,93 g (2',2'-Dimethyl-trimethylendioxy) - 5a
- hydroxy - 6ß - methylpregnan-11,20-dion in 100 em3
tert.-Butylalkohol werden unter Stickstoff bei 55'C 8,75 g Äthyloxalat und
1 Minute später so schnell wie möglich 8,64 g
25%iges methanolisches
Natriummethylat gegeben. Das Gemisch läßt man innerhalb 45 Minuten unter Rühren
auf Raumtemperatur abkühlen. Zu der Lösung, die das Natriumenolat des 3-(2",2'-Dimethyltrimethylendioxy)-5a-hydroxy-6ß-methyl-21
-äthoxyoxalyl-pregnan-1 1,20-dions enthält, werden 2,4 g
Eisessig gegeben,
um das freie Enol zu erhalten. Dann werden 3,28 g wasserfreies Natriumacetat
in 160 cm3 Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird auf etwa O'C gekühlt und
tropfenweise mit einer eiskalten Lösung von 6,4 g Brom in 64 CM3 Methanol
vermischt. Nach der Zugabe von 23,3 g 25%igem methanolischem Natriummethylat wird
20 bis 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann auf
etwa O'C abgekühlt und bei dieser Temperatur etwa 2 Stunden gerührt. Die
entstandene Fällung wird abfiltriert und mit 10 cm3 kaltem Methanol und dann
mit Wasser gewaschen. Der so erhaltene 3-(2,2#-Dimethyl-trimethylendioxy)-5a-hydroxy-6ß-methyl-1
1 -keto-17(20)-(cis)-pregnen-21-carbonsäuremethylester wird unter Vakuum
bei 50 bis 60'C getrocknet, Ausbeute 6,84 g Kristalle, die
bei 202 bis 208'C schmelzen. Die Umkristallisation aus Äthylenacetat ergibt
Kristalle, die bei 219,5 bis 220'C schmelzen und eine optische Drehung
von [aID # -9' (CHCl3) haben.