DE2404946B2 - Verfahren zur herstellung von 7alpha-acylthio-steroidspirolactonen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 7alpha-acylthio-steroidspirolactonen

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DE2404946B2
DE2404946B2 DE19742404946 DE2404946A DE2404946B2 DE 2404946 B2 DE2404946 B2 DE 2404946B2 DE 19742404946 DE19742404946 DE 19742404946 DE 2404946 A DE2404946 A DE 2404946A DE 2404946 B2 DE2404946 B2 DE 2404946B2
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Julien Neuilly-sur-Seine; Jolly Jean Fontenay-sous-Bois; Warnant (Frankreich)
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton

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Description

(IV)
CH2-CH-COOM (VIII) COOM
worin R2, wie oben definiert ist, in Anwesenheit eines basischen Agens mit einem Malonsäurealkylester der Formel V
alc—O—C—CH2-C—O—alc
(V)
worin R2 gemäß Anspruch 1 definiert ist und M 15 « «
ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Thio- ° °
alkansäure der allgemeinen Formel R1COSH
behandelt und die erhaltenen Verbindungen der behandelt, worin alc einen geradkettigen oder vervorstehenden allgemeinen Formel X' durch Er- zweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darhitzen in Verbindungen der allgemeinen Formel I 20 stellt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Forumwandelt. me] γι
O—F=O
(VI)
COOaIc
worin R2 und alc wie oben definiert sind, mit einer
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur 30 Thioalkansäure der allgemeinen Formel R1COSH, Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For-
= 0
worin R1 einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel X
(D
35
SCOR1
O=*
worin R1 einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
40
F=O
(X)
COOaIc
SCOR1
R3O
worin alc, R1 und R2 wie oben definiert sind, in neutralem Milieu und in Anwesenheit von Wasser durch Erhitzen in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt.
Gemäß einer Abänderung ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel VI
(H)
worin R3 einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 wie oben definiert ist, in Anwesenheit eines basischen Agens mit einem Trimethylsulfoniumhalogenid der Formel (CHj)3S+X", worin X ein Brom- oder Jodatom bedeutet, umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III
55
F=O
(VI)
COOaIc
worin R2 und alc wie im Anspruch 1 definiert sind alkalisch hydrolysiert und anschließend ansäuert, di( erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI
60
(III)
worin R2 und R1, wie oben definiert sind, mit einem
F=O
(VII)
COOH
worin R2 wie oben definiert ist, (a) mit einer Thioalkan säure der Formel R1COSH, die gemäß Anspruch
definiert ist, behandelt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel X'
P=O
COOH
SCOR1
durch Erhitzen in die Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie gemäß Anspruch 1 definiert, umwandelt, oder (b) mit einer äquimolaren Menge einer Alkalibase behandelt, das erhaltene entsprechende Alkalisalz der allgemeinen Formel XI
P=C
(Xi)
O=*s
COOM
25
O=*
CH7-CH-COOM
COOM
(VIII)
und alc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
worin R2 gemäß Anspruch 1 definiert ist und M ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Thioalkansäure der allgemeinen Formel R1COSH behandelt und die erhaltenen Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel X' durch Erhitzen in Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt, oder (c) mit einem Überschuß an Alkalibase behandelt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
OH /\ 1
0—f=0
(VII)
COOH
worin R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet,
20
CH7-CH-COOM
COOM
(VIH)
worin R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methyl rest und M ein Alkalimeiallatom bedeuten, und
P=O
(Xl)
COOM
worin R2 ein Wassersloffatom oder einen Melhylrest und M ein Alkalimetallatom bedeutet.
Der Alkylrest alc kann beispielsweise ein Methyl·. Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butyl-Rest sein.
Das Alkalimetallatom M ist beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumatom.
Besonders nützlich ist die Verbindung der Formel
45
worin R2 gemäß Anspruch 1 definiert ist und M ein Alkalimetallatoni darstellt, mit einer Thioalkansäure der allgemeinen Formel R1COSH behandelt und die erhaltenen Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel X' durch Erhitzen in Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt.
Im Verlauf des mehrstufigen erfindungsgemäßen Verfahrens treten einige neue nützliche Substanzen auf. Zu ihnen gehören die in 17-StelIung substituierten Derivate aus der Androstan-Reihe der allgemeinen Formeln
P=O
(VI')
O=*
die Verbindung der Formel
COOC2H,
O—p=O
O=*
COOH
COOaIc
worin R, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und ihre Alkalisalze, die Verbindung der Formel
O—p=0
COOC2H5
C 24 04 94b
irid die Verbindung der Formel
CH5-CH-COONa
COONa
Der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens in seinem ersten Abschnitt wird durch das Formelschema am Ende der vorliegenden Beschreibung veranschaulicht.
In diesem ersten Verfahrensabschnitt ist das basische Agens, in dessen Gegenwart das Trimethylsulfoniumhalogenid auf die Verbindung der allgemeinen Formel 11 einwirkt, vorzugsweise ein Alkalialkoholat, wie Natriumäthylat. Man kann jedoch gleichfalls ein Alkalihydrid, wie z. B. Natriumhydrid, verwenden.
Das Dehydrierungsmittel, das man zur Umwandlung der Verbindungen der Formel Ul in Verbindungen der Formel IV verwenden kann, ist vorzugsweise Chlorami, jedoch kann man gleichfalls andere p-Benzochinonderivate, wie z. B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon, verwenden.
Das basische Agens, in dessen Gegenwart man einen Malonsäurealkylester der Formel V auf eine Verbindung der Formel IV einwirken läßt, ist Vorzugsweise ein Alkalialkoholat, wie z.B. Natriumäthylat, jedoch kann man gleichfalls ein Alkaliamid, wie z. B. Natriumamid, oder ein Alkalihydrid, wie z. B. Natriumhydrid, verwenden.
Die alkalische Hydrolyse, die man zur Überführung der Verbindungen der Formel Vl in Verbindungen der Formel VIl durchführt, wird vorzugsweise mit Hilfe von Natriumhydroxyd in wäßrigem Medium durchgeführt, jedoch kann man gleichfalls andere alkalische Reagenzien, wie z.B. Kaliumhydroxyd oder Natriumbicarbonat, verwenden, wobei die Hydrolyse entweder in wäßrigem Medium oder in wäßrigalkoholischem Medium durchgeführt wird.
Die Alkalibasen, die man zur überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIl in die entsprechenden Alkalisalze der allgemeinen FormelXl oder in Verbindungen der allgemeinen Formel VIII verwenden kann, sind Natrium- oder Kaliumhydroxyd.
Die Epoxy de der allgemeinen Formel 111 befinden sich in der 1 7f/-Konformation. Die zu ihrer Herstellung verwendete Reaktion ist stereospezifisch und führt ausschließlich zu diesem Isomeren.
Bei den Alkoxycarbonyl- und Hydroxycarbonyl-Resten, die an den Lactonring der verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen gebunden sind, wird ihre Bindung an diesen Ring durch einen geschlängelten Bindungsstrich dargeste'H, was daraufhinweist, daß die beiden «- und /i-lsomeren erhalten werden können und daß eine Mischung davon vorliegen kann. Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ist in mehrfacher Hinsicht überraschend: So sind die im Verlauf der Verfahrensschritte erhaltenen Ausbeuten im Hinblick darauf, daß diese Verfahrensschritte sich Steroidmolekülen komplexer Struktur bedienen, sehr zufriedenstellend; insbesondere jedoch stellt man überraschenderweise bei der Stufe, die darin besteht, daß man die Verbindung der Formel IV auf das Reaktionsprodukt eines Malonsäurealkyleslers der Formel V mit einem basischen Agens, d. h. auf ein MaIonatanion, einwirken läßt, fest, daß dieses Anion sich selektiv an die 17-Stellung der Verbindung der Formel IV bindet.
Man hätte erwarten können, daß dieses Anion eine Kondensation gleichzeitig mit dem konjugierten 3-Keto- 1-4,6-System, um eine Addition in 7-Stellung zu ergeben, und mit dem Epoxyd in 17-Stellung, um das Lacton zu bilden, eingehen würde.
In der Tat sind in der Literatur viele Beispiele zu finden, bei denen ein Malonalanion oder ein von einem Methylcarbanion abstammendes Anion sich an Ketodien-Systeme anlagern, die in jeder Hinsicht mit demjenigen der Verbindungen der Formel IV vergleichbar sind (vgl. unter anderem M.Yanagita, »J. Org. Chem.«, 1958, 23, 690, und J. W. RaUs, »J. Am. Chem. Soc«, 1953,75,2123, oder J. A. Campbell und J.C.Babcock, »J. Am. Chem. Soc«, 1959, 81, 4069, J.A.Campbell et coll., »Steroids«, 1963, 1,317).
Somit erfolgt die Kondensation ausschließlich mit dem Epoxyd in 17-Stellung, ohne daß jegliche Addition in 7-Stellung nachgewiesen werden könnte.
Besonders vorteilhaft im Rahmen des erfindungsgemäßen ersten Verfahrensabschnitts ist die Herstellung der Verbindung der Formel Vl'
0=
f=0
(VI')
COOC2H5
bei der man die Verbindung der Formel 11'
(in
in Anwesenheit eines basischen Agens mit Trimethylsulfoniumbromid (CH3J3S+Br" umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel Π Γ
C,H,0
(ΠΓ)
mit einem Dehydrierungsmittel behandelt, die erhal tene Verbindung der Formel IV
(IV)
in Anwesenheit eines basischen Agens mit Malonsäur
äthyl ester
C2H5-O-C-CH2-C-O-C2H5
O O
behandelt und die gewünschte Verbindung der Fi
mel V Γ erhält.
509 584/:
2
Gensäö binorzugien Aiafiilmiosfonoen diese* Verianre&s ist das bausch« Assa. in dessen Gegemrar, the VerbiiKÜias der Formel 1 ä roil Triäüeifcyisulio- mumbtomia umgesetzi wird. NatriujnhydrkL das DehydiieningHiimel Cnk*rani3 und das basische Agens, an dessen Gegenwart die Verbsndong der Forme! !V" mit dem Malonsäureätbykster umgesetzt. »lid. NatriumätbyiaiL
Im übrieen können dk Verbindungen der -versiebenden Forme! Vl, worin alc einen ADcylrest und R: den Methylrest bedeutet, dadurch hergesteHi »erden, daß man eine Verbindung der vorstehenden Formel UL worin R2 den Methyirest bedeutet, in Gegenwart eines basischen Agens mit einem Malonsaurealk >iester der vorstehenden allgemeinen Forme! V umsetzt und eine Verbindung der allgemeinen Forme! IX
R3O-
worin R5 einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und alc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, erhält, die man mit einem Dehydrierungsmittel behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl zu erhalten, worin alc einen Alkylrest und R, den Methylrest bedeutet.
Das basische Agens, in dessen Gegenwart der Malonsäurealkylester der Formel V mit der Verbindung der Formel HI umgesetzt wird, ist vorzugsweise ein Alkalialkoholat, wie z. B. Natriumäthylat, jedoch kann man gleichfalls ein Alkaüamid. wie Natriumamid. oder ein Alkalihydrid, wie Natriumhydrid, verwenden.
Das Dehydrierungsmittel, das man zur überführung der Verbindungen der Formel IX in Verbindungen der Formel VI verwenden kann, ist vorzugsweise Chloranil, jedoch kann man !gleichfalls andere p-Benzochinonderivate, wie z. B. 2,3-Dichlor-5.6-dicyanbenzochinon, verwenden.
Zu dem zweiten Abschnitt des erfindungsgemäßen Verfahrens bei der Herstellung der 7«-Acylthio-Steroidspirolactone der angegebenen allgemeinen Formel 1 und den auch dabei auftretenden neuen nützlichen Zwischenprodukten ist folgendes zu bemerken. Es ist bekannt, daß die Eliminierung einer an einen Lactonring gebundenen Estergruppe durch Hydrolyse in saurem Medium oder in basischem Medium mit anschließender Decarboxylierung erfolgt (vgl. unter anderem J. F i c i η i und A. M a u j e a n, »C. R. Acad. Sei.«, 1966, 263, 425: M. Newman und
C. V ander weir f. »J. Am. Chem. Soc.». 3945. 67. 233: E. B. R e id. »J. Am.Chem.Soc«. 1959.SL4632». jedoch isi in der chemischen Literatur eine solche Reaktion im neutralen Medium ntcbi erwähnt.
> Der Stand der Technik führte somit zur Schlußfolgerung, daß diese Reaktion nicht im neutralen Medium durchgeführt werden kann. Es wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, daß diese Reaktion mit ausgezeichneten Ausbeuten tatsachlich
;<? durchführbar ist.
Der erfindungsgemäße zweite Verfahrensabschnitt beinhaltet nun den Einsatz dieser Eliminierungsreaktion, wobei in der oben angegebenen Weise die erhaltenen Verbindungen der genannten allgemeinen Forme! Vl über die Verbindungen der genannten allgemeinen Formel X in die Endprodukte der angegebenen Formel I übergeführt werden.
Auch hier ist der Alkylrest alc wiederum beispielsweise ein Methyl-. Äthyl-. PropyK Isopropyl-. Butyl- oder tert.-Butylrest.
Der Alkylrest R, wird unter den Methyl-. Äthyl-, Propyl- und Butyl-Resten gewählt.
Der übergang der Verbindungen der allgemeinen Formel X in Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt in Gegenwart von Wasser und im neutralen Milieu und somit im vorliegenden Fall ohne Zugabe einer sauren oder alkalischen Substanz, wobei man bei einer Temperatur von mindestens S0° C und vorteilhafterweise bei einer Temperatur zwischen 100 und 160cC arbeitet. Die Verwendung von Wasser bei diesen Temperaturen bringt es mit sich, daß es bequemer ist, in geschlossenen (tcföBen und somit unter einem leichten Druck /u art«iten.
Die Überführung dieser Verbindungen der Formel X in Verbindungen der Formel 1 ist aus folgenden Gründen unerwartet: Zur Hydrolyse eines Restes der Formel X bedarf es nach der Literatur saurer oder alkalischer Bedingungen, die im Falle dieser Verbindungen bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I zu mäßigen oder gar keinen Ausbeuten führten. Dies trifft nicht zu für die erfindungsgemäß verwendeten neutralen Bedingungen, die zu den gewünschten Verbindungen mit sehr guten Ausbeuten führen. Man hätte bei dieser Stufe des Verfahrens Schwierigkeiten bei der Hydrolyse der — COOaIc-Gruppe, begleitet von einem teilweisen oder vollständigen Abbau der Acylthiogruppe. erwarten können. Man nimmt an. daß der Mechanismus dieser unerwarteten Reaktion wie folgt ist: Es erfolgt eine hydrolytischc öffnung des >-Lactons, wobei die freie Säure auftritt, die bei ihrer Bildung decarboxyliert wird, wonach eine erneute intramolekulare Lactonbildung zwischen dem Hydroxylrest in 17/i-Stellung und der Estergruppe der Kette erfolgt, welche erneute Lacton-
S5 bildung unter Eliminierung eines Alkanols abläuft. Das folgende Schema veranschaulicht diese Umwandlung:
H, O
COOaIc
OH
/ C
/ 'CH2-CH)
C=O OaIc OH
/ CH3CH
2CH2
COOaIc
alcOH
Besonders vorteilhaft im Rahmen des erfindungsgemäßen zweiten Verfahrensabschnitts ist die Herstellung der Verbindung der Formel Γ
= O
(D
SCOCH3
bei der man die Verbindung der Formel VI'
O r=O
'5
COOC2H5
mit Thioessigsäure CH3COSH behandelt und die erhaltene Verbindung der Formel X A
O—F=O
O=*
(XA)
25
COOC2H,
SCOCH3
Verbindungen der Formel I, worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, wie aus der US-PS 30 13 012 hervorgeht.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzt gegenüber den aus den US-PS 27 05 712, 2900 383 und 30 13 012 bekannten Arbeitsweisen den Vorteil, daß ausgezeichnete Ausbeuten erzielt werden, und zwar in jeder Verfahrensstufe; außerdem können einfachere Reagenzien und problemlose Reaktionsweisen eingesetzt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, und R2 den Methylrest bedeuten, wird Spironolacton genannt. Sie stellt eine interessante therapeutische Verbindung dar. Sie wirkt in der Tat der Wirkung von Aldosteron entgegen (vgl. A. Buger, »Medicinal Chemistry«, 3. Auflage, 1970, S. 1001 bis 1003) und kann somit wegen ihrer Wirkung auf die Diurese verwendet werden. Insbesondere wird sie bei der Behandlung bestimmter Herzbeschwerden eingesetzt.
Weitere, im Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens anfallende neue nützliche Verbindungen sind die Steroidverbindungen der allgemeinen Formel X"
in neutralem Medium und in Anwesenheit von Wasser durch Erhitzen in die Verbindungen der Formel Γ umwandelt.
Die überführung der Verbindungen der Formel X A in die Verbindungen der Formel I' kann durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 80 und 16O0C erfolgen.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es somit, die Verbindungen der allgemeinen Formel X, die eine Acylthiogruppe in 7-Stellung aufweisen, unter Bedingungen, die mit der Anwesenheit dieser Acylthiogruppe trotz ihrer Labilität verträglich sind, in Verbindungen der allgemeinen Formel I zu überführen, und dies mit ausgezeichneten Ausbeuten.
Zur Erläuterung der Abänderung des erfindungsgemäßen Verfahrens, die ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung gehört und gemäß der die Verbindungen. der angegebenen Formel VI über Verbindungen der angegebenen Formeln VII bzw. X' bzw. XI bzw. VIII in die Endverbindungen der angegebenen Formel I übergeführt werden, ist folgendes auszuführen.
Die alkalische Hydrolyse zur überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI in Verbindungen der allgemeinen Formel VII wird vorzugsweise mit Hilfe von Nairiumhydroxyd in wäßrigem Milieu durchgeführt, jedoch kann man gleichfalls andere alkalische Reagenzien, wie z. B. Kaliumhydroxyd oder Natriumbicarbonat, verwenden, wobei die Hydrolyse entweder im wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Milieu durchgeführt wird.
Die Alkalibasen, die man zur überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII in Alkalisalze der allgemeinen Formel XI und VIII verwenden kann, sind Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Die überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel X' in Verbindungen der allgemeinen Formel 1 wird durch Erhitzen auf Temperaturen oberhalb 8O0C und vorteilhafterweise auf eine Temperatur zwischen 100 und 220° C durchgeführt.
O==1
COOZ
SCOR1
worin Z ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, welche Verbindungen im Verlauf des vorstehenden Verfahrens oder seiner Abänderung erhalten werden und die den Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und VII entsprechen. Besonders nützlich ist die Verbindung der Formel X A
PCA)
SCOCH3
die Verbindung der Formel
O—F= <
COOH
SCOCH3
und die Verbindung der Formel
COOC1Hs
SCOCH3
Die Nützlichkeit dieser unter die Formel X" fallenden Verbindungen.bei der Herstellung von Spironolacton und dessen Analogen geht klar aus dem oben angegebenen Weiterverarbeitungsverfahren hervor. Die interessanten pharmakologischen Eigenschaften der so erhältlichen Endprodukte sind in der US-PS 30 13 012 beschrieben.
Schließlich fallen im Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens noch die neuen nützlichen Substanzen der allgemeinen Formel 111
R1O
(Hl)
'5
an, worin R2 ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und R3 einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren Herstellung und Weiterverarbeitung oben erläutert sind.
Das in der vorliegenden Anmeldung beschriebene Verfahren sowie die erhaltenen Zwischenprodukte erlauben es somit, interessante therapeutische Verbindungen der Steroid-Reihe zu erhalten, und dies ausgehend von einfachen Ausgangssubstanzen und mit einer geringen Stuienzahl, wobei jede Stufe mit guter Ausbeute abläuft, was aus den folgenden Beispielen hervorgeht, die die Erfindung veranschaulichen, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1
Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17^,2'-(4'-äthoxycarbonyl-l'-oxacyclopentan-S'-on)]
Stufe A
3-Äthox ν -spiro-17/J-oxiranyl-3,5-androstadien
45,2 g Natriumhydrid werden in 1500 ecm Dimethylsulfoxyd suspendiert. Man erhitzt 2 Stunden auf 60° C und läßt bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Anschließend gibt man zu der erhaltenen schwarzen Lösung 1200 ecm Tetrahydrofuran hinzu, kühlt auf — 5" C ab und gibt 384 g Trimethylsulfoniumjodid, suspendiert in 1350 ecm Dimethylsulfoxyd, hinzu. Man führt in die vorstehende, auf — 5° C abgekühlte Mischung 150 g 3-Äthoxy-3,5-androstadien-17-on (hergestellt gemäß A. Serini und H. Kost er, »Ber.«, 1938, 71, 1766, ausgehend von 4-Androsten-3,17-dion), gelöst in 1200 ecm Tetrahydrofuran, hinzu. Man läßt die Temperatur wieder auf Raumtemperatur ansteigen und rührt 17 Stunden. Man gießt das Reaktionsprodukt anschließend in 151 Eiswasser und rührt 1 Stunde. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man reinigt das Produkt durch Umkristallisation aus Aceton, wobei 139,7 g S-Äthoxy-spiro-np-oxiranyl-S^-androstadien in Form farbloser Kristalle erhalten werden. F. = 1050C. [α]?? = -16Γ (c = 1%, Äthanol mit 1 % Pyridin).
Analyse für C22H32O2:
Berechnet ... C80,44, H 9,82%;
gefunden .... C 80,5, H 10,0%.
Stufe B
Spiro-17^-oxiranyl-4,6-androstadien-3-on
Man suspendiert 50 g des in der vorstehenden Stufe erhaltenen Produkts in 750 ecm Aceton mit einem
Wassergehalt von 5%. Zu dieser vor Li-'ht geschützten Suspension gibt man 37,5 g Chloranil hinzu und rührt 3 Stunden bei Normaltemperatur.
Man gießt das Reaktionsgemisch anschließend in 2,51 Wasser, das 100 ecm Natronlauge von 36° Be enthält, und rührt 1 Stunde. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Man reinigt das in Methylenchlorid gelöste Produkt durch Filtration über Aluminiumoxyd und erhält nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Verreiben des Rückstands in Aceton 39 g Spiro-17//-oxiranyl-4,6-androstadien-3-on in Form farbloser Kristalle. F. = 240°C, Γ«!™= +39° (c = 0,5% Chloroform).
Analyse für C20H26O2:
Berechnet ... C 80,50, H 8,78%;
gefunden .... C 80,2, H 9,0%.
20
25
30
35 Stufe C
Spiro-[(3-äthoxy-3,5-androstadien)-17/f,
2'-(4'-äthoxycarbonyl-l'-oxacyclopentan-5'-on)]
Ausgehend von 3,15 g Natrium und 150 ecm Ä thanol stellt man eine äthanolische Natriumäthylatlösung her. Man gibt zu dieser Lösung 45,8 g Athylmalonat und 30 g des in Stufe A hergestellten Produkts hinzu. Man erhitzt 5 Stunden unter Rückfluß und kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Man gießt das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung und rührt 1 Stunde. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Man reinigt das Produkt durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol, wobei 31,6g Spiro-[(3-äthoxy-3,5 - androstadien) - 17/i,2' - (4' - äthoxycarbonyll'-oxacyclopentan-5'-on)] in Form farbloser Kristalle erhalten werden. F. = 131°C.
Berechnet ... C 73,27, H 8,65%;
gefunden .... C 73,0, H 8,8%.
Stufe D
Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-1 7/f,
2'-(4'-äthoxycarbonyl-l'-oxacyclopentan-5'-on)]
Ausgehend von 5,39 g Natrium und 350 ecm absolutem Äthanol stellt man eine äthanolische Natriumäthylatlösung her. Man gibt zu dieser Lösung 46,9 g Athylmalonat und 35 g des in Stufe B hergestellten Produkts hinzu. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß und kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Man gießt das Reaktionsgemisch in eine Lösung aus 175 g Ammoniumchlorid in 875 ecm Eiswasser und rührt 1 Stunde. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Man reinigt das Produkt durch Umkrittallisation aus absolutem Äthanol, wobei 41,3g Spiro-[(4,6-androstadien - 3 - on) -17/i,2' - (4' - äthoxycarbonyl -1' - oxacyclopentan-S'-on)] in Form farbloser Kristalle erhalten werden.
Das NMR-Spektrum zeigt, daß dieses Produk aus fast gleichen Mengen einer jeden der bezüglicl des Äthoxycarbonylrestes isomeren Verbindungei besteht. F. = 149°C,[.,]?' = - 25° (c = 0,5% Chloro form).
2
UV-Spektrum (Äthanol):
X^x bei 284 nm; y = 26000.
Analyse für C25H32O5:
Berechnet ... C 72,78, H 7,81%; s
gefunden .... C 72,7, H 7,7%.
Stufe D'
Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17/i,
2'-(4'-äthoxycarbonyl-l r-oxacyclopentan-5'-on)] J0
Man suspendiert 30 g des in Stufe C hergestellten Produkts in 300 ecm Aceton mit einem Wassergehalt von 5%. Man gibt zu dieser Suspension 18,2 g Chloranil hinzu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt das Reaktionsgemisch anschließend in 1500 ecm Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Extraktionslösungsmittels nimmt man den Rückstand in 280 ecm Methylenchlorid auf, nitriert das unlösliche Material ab und behandelt mit Aluminiumoxyd. Nach dem Entfernen des Aluminiumoxyds und Verdampfen des Lösungsmittels kristallisiert man den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält 15,1 g Spiro-[(4.6 - androstadien - 3 - on) -17/i,2' - (4' - äthoxy carbony 1-1 '-oxacyclopentan-5'-on)] in Form farbloser Kristalle. F. = 149" C.
UV-Spektrum (Äthanol):
/.,„,,* bei 284 nm;f = 26 000.
Das Produkt ist mit demjenigen der Stufe D identisch.
Beispiel 2
Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17/i.
2'-(4'-carboxy-l'-oxacyclopentan-5'-on)]
Man gibt 40 g des in Stufe D des Beispiels 1 erhaltenen Produkts zu 200 ecm einer wäßrigen 2n-Natriumhydroxydlösung. Man rührt die erhaltene Mischung 15 Stunden bei Raumtemperatur, wobei man eine orangefarbene Lösung erhält, die man auf 50C abkühlt und mit 70 ecm einer wäßrigen 6n-Chlorwasserstoffsäurelösung behandelt. Man saugt den nach 1 stündigem Rühren erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Man reinigt das Produkt durch Auflösen in wäßriger In-Natriumhydroxydlösung und Wiederausfällung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. Man erhält 35,4 g Spiro - [(4,6 - androstadien - 3 - on) -17/i, 2'-(4'-carboxy-1' - oxacyclopentan - 5 - on)] in Form farbloser Kristalle. F. = Zersetzung beginnend bei 130° C. [</]■; = -35° (c= 1 %, Chloroform).
UV-Spektrum (Äthanol):
Äm„bei283nm;t- = 25 850.
Analyse Tür
Berechnet
gefunden .
bromid und 25 g 3-Äthoxy-3,5-östradien-17-on (hergestellt gemäß C.Djerassi, »J. Am. Chem. Soc«, 1953, 75, 4117), gelöst in 150 ecm Tetrahydrofuran, hinzu. Man läßt auf 200C erwärmen und rührt bei dieser Temperatur 2 Stunden. Man gibt anschließend 11 Eiswasser hinzu und saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. Man kristallisiert aus Äthanol um und erhält 22,7 g 3-Äthoxyspiro-17p-oxiranyl-3,5-östradien in Form farbloser Kristalle. F. = 16O0C, [«]S! = -177° (c = 1%, Pyridin).
Analyse für C21H30O,:
Berechnet ... C80,21, H9,62%;
gefunden .... C 79,9, H 9,7%.
Stufe B
Spiro-17/i-oxiranyl-4,6-östradien-3-on
Indem man gemäß Stufe B des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von 20 g 3-Äthoxy-spiro-17/i-oxiranyl-3,5-östradien, verfährt, erhält man nach der Umkristallisation aus Aceton 12,3 g Spiro-17^-oxiranyl-4,6-östradier.-3-on in Form farbloser Kristalle. F. = 184^,[α]?ο = -32,6° (c = 0,5%. Chloroform).
Analyse Tür C19H24O2:
Berechnet ... C 80,24, H 8,51%;
gefunden .... C 80,5, H 8,7%.
Stufe C
Spiro-[(4,6-östradien-3-on)-17fi,2'-(4'-äthoxycarbonyl-l'-oxacyclopentan-S'-on)]
Indem man gemäß Stufe D des Beispiels 1 verfährt, jedoch 11 g Spiro- 17/i-oxiranyl-4,6-östradien-3-on verwendet, erhält man nach der Umkristallisation aus Äthanol 9 g Spiro-[(4,6-östradien-3-on)-17fi,2'-(4'-äthoxycarbonyl-l'-oxacyclopentan-S'-on)] in Form farbloser Kristalle.
Das NMR-Spektrum zeigt, daß das Produkt aus einer Mischung der bezüglich des Äthoxycarbonyl-Substituenten isomeren Verbindungen besteht.
Durch zwei zusätzliche Umkristallisationen aus Äthanol erhält man ein einheitliches Produkt. F. = 185 bis 186° C, [α] ΐ = - 103 (c = 0,5%,Chloroform).
2S5
C 71,85, H 7,34%;
C 71,6, H 7,5%.
Beispiel 3
3°
Spiro-[(4,6-östradien-3-on)-17/f,2'-(4'-äthoxycarbonyl-l'-oxacyclopentan-S'-on)]
Stufe A
3-Äthoxy-spiro-17/i-oxiranyl-3,5-östradien
Man suspendiert 14,3 gNatriummethylatin 125 ecm
Dimethylsulfoxyd. Man erhitzt 2 Stunden auf 60" C und kühlt dann die Suspension auf 7" C ab. Man gibt SO ecm Tetrahydrofuran, 26 g Trimcthylsulfonium-Analyse für C24H30O5:
Berechnet ... C 72,34, H 7,59%;
gefunden .... C 72,2, H 7,3%.
Beispiel 4
Dinatriumsalz der 2'-Carboxy-3'-[17-(17/f-hydroxy-3-oxo-4,6-androstadien)]-propionsäure
5 g Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4'-carboxy-Γ-oxacyclopentan-5'-on)] werden in 30 ecm Wasser suspendiert. Man gibt 1,09 g Natriumbicarbonat hinzu und rührt 3'/2 Stunden bei Raumtemperatur. Man kühlt die erhaltene Lösung auf O0C ab und gibt tropfenweise 12,7 ecm einer wäßrigen 1 n-Natriumcarbonatlösung hinzu, rührt I1/2 Stunden bei O13C und anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdampft anschließend das Wasser im Vakuum bei niedriger Temperatur und erhält einen weißen Feststoff, den man durch Auflösen in Wasser und Ausfällen mit Aceton umkristallisiert. Man erhält so 4,28 g des Dinatriumsalzcs der 2'-Carboxy-3'-[l7-(17/f - hydroxy - 3 - oxo - 4,6 - androstadien)] - propion-
509 584/392
satire in Form cremefarbener Kristalle. F. = oberhalb 2500C. ^
ÜV-Spektrum (Äthanol/0,1 n-HCl):
1^x bei 284 nni; r = 25 600.
Analyse für C23H28Na2O6:
Berechnet ... 061,87, H6,32, Na iö,3%;
gefunden.... C61,9, H6,0, Na 10,4%.
Beispiel 5
Stufe A
Spiro-[(7«-acetylthio-4-androsten-3-on)- i 7/>',
2'-(4'-äthoxycarbonyl-l'-oxacyclopentan-5'-on)]
Man suspendiert 25 g des im Beispiel 1 erhaltenen Produkts in 50 ecm Äthanol, die 6ccrn Thioessigsäure enthalten. Man erhitzt diese Suspension auf etwa 65° C, wobei eine gelbe Lösung erhalten wird, die man 2 Stunden bei dieser Temperatur hält. Nach dem Abkühlen saugt man den erhaltenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit kaltem Äthanol .Man erhält 25,5 g Spiro - [(7α - acelylthio - 4 - androsten-3 - on) - 17/i,2' - (4' - carbätho);y - Γ - oxacyclopentan-5'-on)] in Form farbloser Kristalle.
Das NMR-Spektrum zeigt, daß das Produkt aus fast gleichen Teilen eines jeden der Isomeren bezüglich desÄthoxycarbonylsubstituenlen besteht. F. = 230° C. [«]£■ = -16°(c = 1 % Chloroform).
UV-Spektrum (Äthanol):
und saugt dann den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Man reinigt das erhaltene Produkt durch Auflösen in einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, Filtrieren und Wiederausfiillen mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Man erhält so 4,2 g Spiro-[(7«-acetylthio-4-androsten - 3 - on) - 17/*,2' - (4' - carboxy - Γ - oxacyclopentan-5'-on)] in Form farbloser Kristalle. F. Decarboxylierung oberhalb 1600C H? = -7° (c = 1 %, Chloroform).
?.max bei 239 nm; f - 19 800.
Analyse UUrC27H36O6S:
Berechnet ... S6,56%;
gefunden S 6,5%.
Stufe B
;-Lacton der 7</-Acetylthio-17/i-hydroxy-4-pregnen-3-on-21 -carbonsäure
Man gibt in einen 1-1-Autoklav 10 g Spiro-[(7«-acetylthio-4-androsten-3-on)-17/f,2'-(4'-äthoxycarbonyl- 1 '-oxacyclopentan-S'-on)], 200 ecm Toluol und 20ccm Wasser. Man schließt den Autoklav und erhitzt unter Rühren auf 130 bis 140° C, wobei sich ein Druck von etwa 4 kg/cm2 einstellt. Man erhitzt unter Rühren weitere 16 Stunden. Man verdampft anschließend das Reaktionsmedium im Vakuum und erhält einen gummiartigen Rückstand, den man durch Zugabe von 1 Volumteil Methanol kristallisiert. Man saugt die Kristalle ab und kristallisiert sie zweimal aus Methanol um. Man erhält so 6,8 g des y-Lactons der 7ii - Acetylthio - 17/f - hydroxy - 4 - pregnen - 3-on-21-carbonsäure in Form farbloser Kristalle, die bei 140" C und nach d?m Wiederfestwerden bei 210"C schmelzen. [>/]£ = -35° (c = 1%, Chloroform).
UV-Spektrum (Äthanol): /.„,„., bei 239 nm; t = 19 500.
Beispiel 6
Stufe A
Spiro-[(7-i-acetylthio-4-androsten-3-on)-17|i,
2'-(4'-carboxy-l'-oxacyclopentan-5'-on)]
Man löst 5 g des im Beispiel 2 hergestellten Produkts in 10ecm Thioessigsäure auf und erhitzt !Stunde unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen gibt man 10 ecm Methanol mit einem Wassergehalt von 10% hinzu und gießt die erhaltene Lösung in 100 ecm Wasser. Man rührt V2 Stunde bei Raumtemperatur Analyse für C25H32O5S:
Berechnet ... C 65,19, H 7,00, S 6,96%;
gefunden .... C 64,9, H 7,1, S 7,1 %.
Stufe B
^Lacton der 7«-Acetylthio-17/y-hydroxy-4-pregnen-3-on-21 -carbonsäure
Man gibt in einen Kolben 1 g Spiro-[(7«-acetylthio-4-androsten-3-on)-17/i,2'-(4'-carboxy-l'-oxacyclopentan-5'-on)] und erhitzt den Kolben mit Hilfe eines auf 185° C gehaltenen Bades. Man stellt eine sehr deutliche und schnelle Decarboxylierung fest. Man kühlt ab und löst den erhaltenen gummiartigen Rückstand unter Rückfluß in heißem Methanol auf. Bei der Abkühlung tritt eine Kristallisation ein. Man saugt die Kristalle ab und kristallisiert sie aus Methanol um. Man erhält so 278 mg des y-Lactons der 7« - Acetylthio -17/i - hydroxy - 4 - pregnen - 3 - on-21-carbonsäure in Form farbloser Kristalle vom F. = 2100C. [«]? = -34° (c = 1%, Chloroform).
UV-Spektrum (Äthanol):
/mo;tbei238nm;f = 18 900.
Beispiel 7
Stufe A
Spiro-[(7fi-acetyIthio-4-östren-3-on)-17/i,
2'-(4'-äthoxycarbonyl-l'-oxacyclopentan-5'-on)]
Indem man wie in Stufe A des Beispiels 8 verfährt, jedoch ausgehend von 7 g des im Beispiel 3 erhaltenen Produkts, erhält man 7,1 g Spiro-[(7«-acetylthio - 4 - östren - 3 - on) - 17/i,2' - (4' - äthoxycarbonyll'-oxacyclopentan-5'-on)] in Form farbloser Kristalle.
Das NMR-Spektrum zeigt, daß das Produkt aus einer Mischung der Isomeren bezüglich des Äthoxycarbonylrestes besteht. F. = 2100C.
UV-Spektrum (Äthanol):
>.max bei 238 nm; t = 20 700.
Analyse Tür C26H34O6S:
Berechnet ... C 65,80, H 7,22, S 6,76%;
gefunden .... C 65,8, H 7,5, S 6,7%.
Stufe B
;-Lacton der 19-Nor-7</-acetylthio-17/Miydroxy-4-pregnen-3-on-21-carbonsäure
Indem man wie in Stufe B des Beispiels 8 verfahrt, jedoch ausgehend von 2 g des in der vorstehenden Stufe A erhaltenen Produkts, erhält man 1,4 g des ;-Lactons der 19-Nor-7a-acetylthio-J7//-hydroxy-4-pregnen-3-on-21-carbonsäure in Form farbloser Kristalle. F. = 126 bis 127" C und dann nach dem Wiederfestwerden 185°C.[«]i? = -73,5c(c = 0,5%, Chloroform).
UV-Spektrum (Äthanol):
/.max bei 237 nm; * = 19 750.
(VII) (VIII)
COOM

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1 A Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    O—T=O
    dl
    IO
    SCOR1
    worin R1 eiaen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    (H)
    worin R3 einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 wie oben definiert ist, in Anwesenheit eines basischen Agens mit einem Trimethylsulfoniumhalogenid der Formel (CH3)3S + X", worin X ein Brom- oder Jodatom bedeutet, umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III
    (IH)
    35
    worin R2 und R3 wie oben definiert sind, mit einem Dehydrierungsmittel behandelt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    45
    worin R2 wie oben definiert ist, in Anwesenheit eines basischen Agens mit einem Malonsäurealkylester der Formel V
    alc—O—C—CH2-C—O—alc
    (V)
    55
    behandelt, worin alc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Vl
    (VI) COOaIc
    worin R2 und alc wie oben definiert sind, mit einer
    Thioalkansäure der allgemeinen Formel RiCOSH, worin R1 einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel X
    (X)
    COOaIc
    SCOR1
    worin alc, R1 und R2 wie oben definiert s:nd, in neutralem Milieu und in Anwesenheit von Wasser durch Erhitzen in die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 umwandelt.
  2. 2. Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel VI
    T=O
    (Vl)
    COOaIc
    worin R2 und alc wie im Anspruch 1 definiert sind, alkalisch hydrolysiert und anschließend ansäuert, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VII
    O—F=O
    (VII)
    COOH
    worin R2 wie oben definiert ist, (a) mit einer Thioalkansäure der Formel R1COSH, die gemäß Anspruch 1 definiert ist, behandelt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel X'
    COOH
    SCOR1
    durch Erhitzen in die Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie gemäß Anspruch 1 definiert, umwandelt, oder (b) mit einer äquimolaren Menge einer Alkalibase behandelt, das erhaltene entsprechende Alkalisalz der allgemeinen Formel XI
    F=O
    (Xi)
    COOM
    worin R2 gemäß Anspruch 1 definiert ist und M ein Alkalimetallatom darstellt, mir einer Thioalkansäure der allgemeinen Formel R1COSH behandelt und die erhaltenen Verbindungen der
    vorstehenden allgemeinen Formel X' durch Erhitzen in Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt, oder (c) mit einem Oberschuß an Alkalibase behandelt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
    Dehydrierungsmittel behandelt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV
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