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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R 2 für ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe steht und dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R 2 die vorstehend angeführte Bedeutung hat und alc für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen steht, a) in Gegenwart von Wasser erwärmt oder b) durch alkalische Hydrolyse und nachfolgende Säurebehandlung in eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R 2 die vorstehend angeführte Bedeutung hat, überführt, wonach man die so erhaltene Ver- bindung der allgemeinen Formel (VII) durch Erwärmen in die gewünschte Verbindung (C) überführt.
Nach einem bevorzugten Merkmal der Erfindung führt man das Erwärmen der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) in Gegenwart von Wasser bei einer Temperatur über 80 C, vorzugsweise zwischen 100 und 160 C durch.
Da die Gegenwart von Wasser notwendig ist, ist es im Hinblick auf die bevorzugte Temperatur vorteilhaft, unter Verwendung von geschlossenen Behältern, also unter einem geringen Überdruck zu arbeiten.
Die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in Verbindungen der allge- meinen Formel (C) durch Erwärmen in neutralem Medium ist unerwartet. Der wahrscheinliche Ablauf einer derartigen Reaktion ist im Zusammenhang mit analogen Verbindungen in der BE-PS Nr. 810643 diskutiert.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (C) sind, wie in weiterer Folge ausgeführt ist, von Interesse für die Therapie.
Ein weiteres bevorzugtes Merkmal der Erfindung besteht darin, dass man das Erwärmen der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) bei einer Temperatur über 80 C, vorzugsweise zwischen 100 und 220 C durchführt.
Die Gruppe alc kann beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert. Butylgruppe sein.
Die alkalische Hydrolyse, welche man zur Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) vornimmt, wird vorzugsweise mit Hilfe Ivon Natriumhydroxyd in wässerigem Medium durchgeführt, man kann jedoch in gleicher Weise andere alkalische Reagentien, wie beispielsweise Kaliumhydroxyd oder Natriumbicarbonat, verwenden, wobei die Hydrolyse in wässerigem Medium oder in wässerig-alkoholischem Medium durchgeführt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (C), worin Ru die Methylgruppe bedeutet, werden Spironolactone bzw. Canrenone genannt. Sie stellen wertvolle Verbindungen für das Gebiet der Therapie dar. Sie wirken der Wirkung von Aldosteron entgegen (cf. A. Burger, [1970], Medicinal Chemistry, 3. Ausg., S. 1001 bis 1003) und können demnach durch ihre Wirkung auf die Diurese verwendet werden. Sie finden insbesondere für die Behandlung von manchen Herzleiden Anwendung.
Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (VI) kann nach einem nicht zum Stand der Technik gehörenden Verfahren wie im folgenden näher beschrieben hergestellt werden.
Dabei wird so vorgegangen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet und R, für eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen steht, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Natriumhydrid, mit einem Trimethylsulfoniumhalogenid der allgemeinen Formel (CH3) 3S+x" worin X - ein Brom- oder Jodion bedeutet, umsetzt, dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R2 und R 3 die vorher angeführte Bedeutung haben, mit einem Dehydrierungsmittel, wie Chloranil, behandelt, dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ru die angeführte Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Natriumäthylat,
mit einem Malonsäurealkylester der allgemeinen Formel
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behandelt, worin die Gruppe alc eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhält.
Bei diesem Verfahren ist das basische Mittel, in dessen Gegenwart man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Trimethylsulfoniumhalogenid umsetzt, vorzugsweise ein Alkalialkoholat, wie beispielsweise Natriumäthylat, doch kann man desgleichen auch ein Alkalihydrid, welches beispielsweise das Natriumhydrid sein kann, verwenden.
Das Dehydrierungsmittel, welches man für die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) verwendet, ist vorzugsweise das Chloranil, man kann jedoch in gleicher Weise auch andere Derivate von p-Benzochinon, beispielsweise das 2,3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon, verwenden.
Das basische Mittel, in dessen Gegenwart man einen Malonsäurealkylester der allgemeinen Formel (V) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) umsetzt, ist vorzugsweise ein Alkalialkoholat, wie beispielsweise Natriumäthylat ; man kann jedoch desgleichen ein Alkaliamid, wie etwa Natriumamid, oder ein Alkalihydrid, wie etwa Natriumhydrid, verwenden.
Die Epoxyde der allgemeinen Formel (III) befinden sich in 176-Konfiguration. Die zur Herstellung dieser Verbindungen angewendete Reaktion ist stereospezifisch und ergibt ausschliesslich diese Isomeren.
Die Alkoxycarbonyl- und die Hydroxycarbonylgruppen am Lactonring der Ausgangsverbindung (VI) sowie der Verbindung (VII) sind hinsichtlich ihrer Bindungen an den Lactonring mit einer wellenförmigen Bindung veranschaulicht, was bedeutet, dass die beiden Isomeren, a und ss erhalten werden können, und dass auch ein Gemisch derselben erhalten werden kann.
Weiters kann man zur Herstellung einer Ausgangsverbindung (VI), worin R2 für die Methylgruppe steht, so vorgehen, dass man in Gegenwart eines basischen Mittels eine Verbindung der bereits angeführten allgemeinen Formel (III), worin R2 die Methylgruppe bedeutet, mit einem Malonsäurealkylester der bereits angeführten allgemeinen Formel (V) umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R 3 eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen und die Gruppe alc eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, mit einem Dehydrierungsmittel behandelt.
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Das basische Mittel, in dessen Gegenwart man den Malonsäurealkylester der allgemeinen Formel (V) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (111) umsetzt, ist vorzugsweise ein Alkalialkoholat, wie beispielsweise das Natriumäthylat, doch kann man in gleicher Weise auch ein Alkaliamid, wie etwa das Natriumamid, oder ein Alkalihydrid, wie etwa das Natriumhydrid, verwenden.
Das Dehydrierungsmittel, welches man für die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) in Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) einsetzt, ist vorzugsweise das Chloranil, doch kann man desgleichen auch andere p-Benzochinonderivate, wie beispielsweise das 2, 3-Dichlor- - 5, 6-dicyanbenzochinon, verwenden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (C) sind nicht neu.
) Von bekannten Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen unterscheidet sich jedoch das erfindungsgemässe Verfahren in mehrfach vorteilhafter Weise.
So können beispielsweise bei dem erfindungsgemässen Verfahren Ausbeuten von etwa 98% erzielt werden, was für dergleichen chemische Synthesen als hervorragend anzusehen ist.
Weiters ist das erfindungsgemässe Verfahren in seiner praktischen Anwendung überaus einfach und die Handhabung der Reaktionsteilnehmer ist völlig problemlos, was von bekannten Verfahren nicht gesagt werden kann, bei denen Reaktionsteilnehmer, wie etwa Acetylen, Äthylmagnesiumbromid, Wasserstoff oder Brom eingesetzt werden, welche Verbindungen im Gebrauch kompliziert und nicht ungefährlich sind. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren hingegen erfolgt die Umsetzung in dem einen Fall durch Erwärmen in Gegenwart von Wasser, wobei sogar bei Umgebungsdruck gearbeitet werden kann. Insbesondere diese Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens stellt eine ganz unerwartete Reaktion dar und wurde bisher nirgends vorgeschlagen.
Ferner ist hervorzuheben, dass das erfindungsgemässe Verfahren in Verbindung mit der Herstellung der Ausgangsverbindungen um mindestens eine Stufe kürzer ist als die kürzeste Arbeitsweise nach einer der bislang bekannten Synthesen, was sich sowohl in technischer als auch in wirtschaftlicher Hinsicht als wesentlicher Vorteil erweist.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, jedoch nicht beschränken.
Die Beispiele 1 bis 3 erläutern die Herstellung von Ausgangsverbindungen ; die Beispiele 4 bis 6 beschreiben die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindung (C).
Beispiel 1 : Spiro- [ (4, 6-androstadien-3-on) -17ss, 2'- (4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on) ]
Stufe A : 3-Äthoxyspiro-17ss-oxiranyl-3, 5-androstadien
Man suspendiert 45, 2 g Natriumhydrid in 1500 ml Dimethylsulfoxyd. Man erwärmt 2 h lang auf 600C und lässt das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Man setzt dann der er-
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5-androstadien-17-on- dion gemäss A. Serini und H. Koster, Berl., [1938], 71, 1766), gelöst in 1200 ml Tetrahydrofuran, ein. Man lässt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und rührt 17 h lang. Man giesst dann das Reaktionsgemisch in 15 l Eiswasser und rührt 1 h lang. Man saugt den entstandenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Man reinigt das Produkt durch Umkristallisieren in Aceton und erhält 139, 7 g 3-Äthoxyspiro-17ss -oxiranyl-3, 5-androstadien in Form von farblosen Kristallen.
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Ji) = -1610Analyse : (C22 H 3202) berechnet : C 80, 44 H 9, 82% gefunden : 80, 5 10, 0%
Stufe B : Spiro-17ss-oxiranyl-4, 6-androstadien-3-on
Man suspendiert 50 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes in 750 ml Aceton, das 5% Wasser enthält. Man setzt dieser Suspension unter Lichtabschluss 37, 5 g Chloranil zu und rührt 3 h lang bei Raumtemperatur.
Man giesst hierauf das Reaktionsgemisch in 2, 5 l Wasser, das 100 ml Natronlauge (36"Be)
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enthält, und rührt 1 h lang. Man saugt den entstandenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man reinigt das in Methylenchlorid gelöste Produkt durch Filtrieren über Aluminiumoxyd und hernach durch Verdampfen des Lösungsmittels und Verreiben des Rückstandes in Aceton und man erhält 39 g Spiro-17ss-oxiranyl-4, 6-androstadien-3-on in Form von farblosen Kristallen.
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=. +390Analyse : (C H O) berechnet : C 80, 50, H 8, 78% gefunden : 80, 2 9, 0%
Stufe C :
Spiro- [(3-äthoxy-3,5-androstadien)-17ss,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'- - on)]
Man bereitet eine äthanolische Natriumäthylatlösung, ausgehend von 3, 15 g Natrium und 150 ml Äthanol. Man setzt dieser Lösung 45, 8 g Malonsäureäthylester und 30 g des in Stufe A hergestellten Produktes zu. Man erwärmt während 5 h zum Rückfluss und kühlt dann auf Raumtemperatur. Man giesst das Reaktionsgemisch in eine wässerige, gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid und rührt 1 h lang. Man saugt den entstandenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Man reinigt das Produkt durch Umkristallisieren in absolutem Äthanol und erhält 31, 6 g Spiro- [ (3-äthoxy-3, 5-androstadien)-17ss, 2'- (4'-äthoxycarbonyl-l'-oxacyclopentan-5'-on)] in Form von farblosen Kristallen.
Fp. = 131 C.
Analyse :(C27H28O3) berechnet : C 73, 27 H 8, 65% gefunden : 73, 0 8, 8 %
Stufe D : Spiro- [ (4, 6-androstadien-3-on)-17 ss, 2'- (4'-äthoxycarbonyl-l'-oxacyclopentan-5'-on) l
Man bereitet eine äthanolische Natriumäthylatlösung ausgehend von 5, 39 g Natrium und 350 ml absolutem Äthanol. Man fügt dieser Lösung 46, 9 g Malonsäureäthylester und 35 g des in Stufe B hergestellten Produktes zu. Man erwärmt 3 h lang zum Rückfluss und kühlt hernach auf Raumtemperatur. Man giesst das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 175 g Ammoniumchlorid in 875 ml Eiswasser und rührt 1 h lang. Man saugt den entstandenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Man reinigt das Produkt durch Umkristallisieren aus absolutem Äthanol und erhält 41, 3 g Spiro- [ (4,6-androstadien-3-on)-17ss,2'(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)] in Form von farblosen Kristallen.
Das NMR-Spektrum zeigt, dass das Produkt aus einem Gemisch von fast gleichen Teilen jedes Isomeren auf dem Niveau des Äthoxycarbonylsubstituenten besteht.
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UV-Spektrum (Äthanol) : X max. bei 284 nm Analyse : (C HO) berechnet : C 72, 78' H 7, 81% gefunden : 72, 7 7, 7 %
Stufe D' : Spiro- [(4,6-androstadien-3-on)-17ss,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)]
Man suspendiert 30 g des in Stufe C hergestellten Produktes in 300 ml Aceton, das 5% Wasser enthält. Man setzt dieser Suspension 18, 2 g Chloranil zu und rührt 2 h lang bei Raumtemperatur.
Man giesst dann das Reaktionsgemisch in 1500 ml Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Trocknen und Verdampfen des Extraktionslösungsmittels nimmt man den Rückstand mit 280 ml Methy-
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lenchlorid auf, filtriert das Unlösliche ab und behandelt das Filtrat mit Aluminiumoxyd. Nach Entfernen des Aluminiumoxyds und Verdampfen des Lösungsmittels kristallisiert man den Rückstand aus Äthanol. Man erhält 15, 1 g Spiro- [ (4,6-androstadien-3-on)-17ss,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-S'-on)] in Form von farblosen Kristallen.
Fp. = 149 C.
UV-Spektrum (Äthanol) : x max. = 284 nm c= 26 000
Das Produkt ist mit dem in Stufe D beschriebenen Produkt identisch.
Beispiel 2: Spiro [(4,6-androstadien-3-on)-17ss,2'-(4'-carboxy-1'-oxacyclopentan-5'-on)]
Man führt 40 g des in Stufe D des Beispieles 1 hergestellten Produktes in 200 ml Wasser ein, das 200 ml einer wässerigen 2N Natronlauge enthält. Man rührt das erhaltene Gemisch 15h lang bei Raumtemperatur und erhält eine orangefarbene Lösung, die man auf 5 C kühlt und mit 70 ml einer wässerigen 6N Salzsäurelösung behandelt. Man saugt den erhaltenen Niederschlag nach 1 h dauerndem Rühren ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Man reinigt das Produkt durch Auflösen in wässeriger IN Natronlauge und Wiederausfällen mit konzentrierter Salzsäure. Man erhält 35, 4 g Spiro- [(4,6-androstadien-3-on)-17ss,2'-(4'-carboxy- - r-oxacyclopentan-5-on)] in Form von farblosen Kristallen.
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] D = -350Analyse : (C2, H 2805) berechnet : C 71, 85 H 7, 34% gefunden : 71, 6 7, 5 %
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nach C. Djerassi, J. Amer. chem. Soc. [1953], 75, 4117), gelöst in 150 ml Tetrahydrofuran, zu.
Man lässt die Temperatur auf 20 C gelangen und rührt bei dieser Temperatur 2 h lang. Man setzt dann 1 1 Eiswasser zu und saugt den entstandenen Niederschlag ab, wonach man ihn mit Wasser wäscht. Man kristallisiert aus Äthanol um und erhält 22, 7 g 3-Äthoxyspiro-17ss-oxiranyl-3,5-östradien in Form von farblosen Kristallen.
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= -177 Analyse : (CHO) berechnet : C 80, 21 H 9, 62% gefunden : 79, 9 9, 7 % Stufe B: Spiro-17ss-oxiranyl-4,6-östradien-3-on
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3-Äthoxyspiro-17ssoxiranyl-3,5-östradien, erhält man nach Umkristallisieren aus Aceton 12, 3 g Spiro- -17ss-oxiranyl-4,6-östradien-3-on in Form von farblosen Kristallen.
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] Analyse : (C"H,., 0,) berechnet :
C 80, 24 H 8, 51% gefunden : 80, 5 8, 7 %
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- [ (4, 6-ostradien-3-on)-17ss, 2'- (4'-äthoxyearbonyl-l'-oxacyclopentan-5'-on)] in Form von farblosen Kristallen.
Das NMR-Spektrum zeigt, dass das Produkt aus einem Gemisch der Isomeren im Niveau des Äthoxycarbonylsubstituenten besteht. Zwei ergänzende Umkristallisationen aus Äthanol ergeben ein einheitliches Produkt.
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Analyse (C24H30O5) berechnet : C 72, 34 H 7, 59% gefunden : 72, 2 7, 3 %
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Reaktionsmedium unter Vakuum ein und löst den Rückstand in Chloroform. Man wäscht die Chloroformlösung mit einer wässerigen, gesättigten Natriumbicarbonatlösung und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach dem Verdampfen des Chloroforms nimmt man den Rückstand in kochendem Isopropyl-
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das Erwärmen und das Rühren während 15 h fort. Man dampft dann das Reaktionsgemisch unter Vakuum ein und erhält einen Rückstand, welcher durch Zusatz von Isopropyläther kristallisiert.
Man wäscht die erhaltenen Kristalle mit kochendem Isopropyläther und saugt dann ab. Man erhält
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Das Produkt ist mit dem im Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch.
Beispiel 6 : y-Lacton der 19-nor-17 ss-Hydroxy-4, 6-pregnadien-3-on-21-carbonsäure
Man führt in einen Autoklaven 1 g des in Stufe C des Beispieles 3 erhaltenen Produktes, 8 ml Toluol und 2 ml Wasser ein. Man erwärmt unter Rühren auf 140 C, wobei sich der Druck auf 3 kg/cm2 einstellt. Man setzt das Erwärmen und das Rühren während 15 h fort. Man dampft dann das Reaktionsgemisch unter Vakuum ein und erhält einen Rückstand, den man unter Erwärmen zum Rückfluss in Äthanol aufnimmt. Nach dem Erkalten saugt man die erhaltenen Kristalle ab und wäscht sie mit eisgekühltem Äthanol.
Man erhält 0, 6 y -Lacton der 19-nor-17ss-Hydroxy-4, 6-pregna- dien-3-on-21-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen.
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