AT286980B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3,5-Dioxopyrazolidinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 3,5-DioxopyrazolidinderivatenInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 5-Dioxopyrazolidinderivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 5- Dioxopyrazolidinderiva- ten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worinR einen geradlinigen oder verzweigten niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls teilweise ungesättigten Cycloalkylrest und R'Wasserstoff, Halogen oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeuten.
DaserfindungsgemaeVerfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2
inwelcher R obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels mit Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.3
in welcher R'die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt.
Als wasserabspaltende Mittel eignen sich beispielsweise wasserfreie Ameisen- oder Oxalsäure, Pl1os- phorsäure und Polyphosphorsäuren, Phosphorpentoxyd, Zinkchlorid u. dgl. Die Reaktion wird zweck-
<Desc/Clms Page number 2>
mässig in Anwesenheit eines in bezug auf die beiden Reaktionspartner indifferenten Lösungsmittels und unter Erwärmen durchgeführt.
In Abhängigkeit von der Art des verwendeten wasserabspaltenden Mittels können sich bei der erfindungsgemässen Reaktion Diazetidoncarbonsäuren der allgemeinen Formel
EMI2.1
bilden, deren Konstitution durch Analyse und Kernresonanzspektrum festgelegt wurde. Der im einzelnen noch ungeklärt Reaktionsmechanismus, der zu einer solchen oxydativen Ringverengung führt, dürfte durch Spaltprodukte gewisser wasserentziehender Mittel, wie beispielsweise Ameisensäure, ausgelöst werden und von einer gleichzeitigen Reduktion des Aldehyds In zum entsprechenden Alkohol begleitet sein. Eine analoge, bei Behandlung von Phenylbutazon mit Alkali eintretende Ringverengung wurde in Chimia [1963], S. 388beschrieben.
FürdenFall des Entstehens der Nebenprodukte IV müssen sie selbstverständlich von den neuen 3, 5- Dioxopyrazolidinderivaten I abgetrennt werden, wenn die Reindarstellung der letzteren gewünscht wird.
Nachdem für dieinderfranz. PatentschhftNr. 1. 393. 598 beschriebeneni, 2- (Alkylmalonyl)-4- - phenyl-I, 2-dihydrocinnoline wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften nachgewiesen worden sind, erschien es von Interesse, auch die ähnliche Konjugationsverhältnisse aufweisenden, aber andersartig aufgebauten I-Phenyl-2-styryl-3, 5-dioxopyrazolidine I herzustellen und im Hinblick auf ihre Wirkungen zu untersuchen.
Währenddem nun für das in Arch. Pharmazie 296, S. 445 [1963] genannte, ebenfalls eineungesät- tigte Seitenkette aufweisende 1- (ss, ss-Diphenylvinyl)-4, 4-diäthyl-3, 5-dioxopyrazolidin keinerlei pharmakodynamische Wirkungen aufgezeigt worden sind, weisen die erfindungsgemäss erhältlichen Dioxo- pyrazolidinderivate pharmakologischinteressante, insbesondere antiphlogistische Eigenschaften auf, welche die Verwendung der Verbindungen als Arzneimittel nahelegen.
Die im Tierversuch ermittelten Werte von Toxizität und antiphlogistischer Wirkung erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel
EMI2.2
worin R verschiedene Alkylreste bedeutet, sind in der folgenden Tabelle den entsprechenden Werten des bekannten Antiphlogisticums Phenylbutazon gegenübergestellt.
Die antiphlogistische Wirkung wurde bei peroraler Verabreichung am durch Injektion von feinstverteilter Kieselsäure bzw. Carrageenan erzeugten Ödem der Rattenpfote bestimmt (vgl. Helv. Physiolog. Acta21. 65 ff [1. 963]). Die TabellezeigtfemerdieentsprechendenVergleichszahlen der Antibradykinin- - Wirkung auf den Meerschweinchen-Bronchospasmus (Antiphlogistica-Test nach Collier und Shorley, Brit. J.
Pharmacol. 15, S. 601 [1. 966] sowie die Vergleichswerte hinsichtlich unerwünschter Nebenwir- kungen (ulcerogene Wirkung). -
<Desc/Clms Page number 3>
Tabelle :
EMI3.1
<tb>
<tb> R <SEP> Smp. <SEP> Toxizität <SEP> Antiphlogistische <SEP> Wirkung <SEP> Collier- <SEP> Ulcerogen-Wirkung <SEP> EDso <SEP>
<tb> Oc <SEP> DL50 <SEP> (mg/kg) <SEP> ED <SEP> (mg/kg) <SEP> Test <SEP> ED50 <SEP> (mg/kg) <SEP> p. <SEP> o.
<tb>
Ratte <SEP> p. <SEP> o. <SEP> Maus <SEP> p. <SEP> o. <SEP> SIC <SEP> Carrageenan <SEP> (mg/kg) <SEP> Methode <SEP> A+ <SEP> Methode <SEP> B++
<tb> Susp. <SEP> Lösung <SEP> Lösung <SEP> Susp. <SEP> Lösung <SEP> Susp. <SEP> Lösung <SEP> i. <SEP> v. <SEP> Susp. <SEP> Lösung <SEP> Susp. <SEP> Lösung
<tb> C2H5 <SEP> 125-126 <SEP> 580 <SEP> 480 <SEP> - <SEP> 150 <SEP> 45 <SEP> 75 <SEP> 115 <SEP> > 2, <SEP> 5 <SEP> 125 <SEP> 175 <SEP> 240 <SEP> 150
<tb> n-C <SEP> 142-143 <SEP> 1100 <SEP> 160 <SEP> > 500 <SEP> 160 <SEP> 100 <SEP> 70 <SEP> 90 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 140 <SEP> 90 <SEP> 190 <SEP> 80
<tb> i-C3H7 <SEP> 154-155 <SEP> > 2000 <SEP> 650 <SEP> etwa <SEP> > 200 <SEP> etwa <SEP> 100-56 <SEP> 0,
<SEP> 22 <SEP> <SEP> 200 <SEP> 150 <SEP> > 2000 <SEP> 650
<tb> 680 <SEP> 60 <SEP> 400
<tb> n-CH <SEP> 152-153 <SEP> > 3000 <SEP> 230 <SEP> etwa <SEP> 90 <SEP> 51 <SEP> 200 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> <SEP> 200 <SEP> 50 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 40
<tb> 900
<tb> n-C5H11 <SEP> 111-124 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 165 <SEP> - <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> i-C5H11 <SEP> 145-146 <SEP> - <SEP> - <SEP> 350 <SEP> 100- <SEP> 82 <SEP> 50- <SEP> < 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> 200 <SEP> 200
<tb> Vergleich <SEP> :
<SEP>
<tb> Phenylbutazon <SEP> 700 <SEP> 760 <SEP> 880 <SEP> 30 <SEP> 68 <SEP> 45 <SEP> 50 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 86 <SEP> 105 <SEP> 63 <SEP> 44
<tb>
+ zweimalige Verabreichung an normal gefütterte Tiere ++ einmalige Verabreichung an hungrige Tiere
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
s pi eIl : 1-Phenyl-2-styryl-4-n-butyl-3, 5-dioxopyrazolidinAmeisensäure versetzt. Das Gemisch wird 24 h am Wasserabscheider unter Rückfluss gekocht.
Nach Abscheidung des bei der Reaktion entstehenden und des durch die Spaltung der Ameisensäure gebildeten Wassers ist die Reaktion beendet. Der beim Erkalten ausfallende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt; durch Umkristallisieren aus Benzol bis zur Schmelzpunktskonstanz erhält man daraus das Produkt vom Smp. 152 bis 153 C.
EMI4.2
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C21H22N2O2 <SEP> (334,4)
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C75,42 <SEP> H6,64 <SEP> N8,37
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C75, <SEP> 42 <SEP> H6, <SEP> 71 <SEP> N8, <SEP> 51 <SEP>
<tb>
Aus dem benzolunlöslichen Rückstand des Niederschlages lässt sich die als Nebenprodukt entstandene4-Butyl-1-phenyldiazetidon-(3)-carbousäure-(4)isolieren; für die Abtrennung kann auch ihre Löslichkeit in wässeriger Natriumbicarbonatlösung benutzt werden. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Essigester : 175 bis 177 C.
EMI4.3
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> N <SEP> (248, <SEP> 3) <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 89 <SEP> H6,50 <SEP> N <SEP> 11,28
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 85 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 44 <SEP> N11, <SEP> 31 <SEP>
<tb>
EMI4.4
Die Herstellung erfolgt in Analogie zum Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 1- -Phenyl-4-n-propyl-3,5-dioxopyrazolidin an Stelle von 1-Phenyl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin. Das Reaktionsproduktfällt aus der zur Hälfte eingeengten Toluollösung aus und wird aus Methanol umkristallisiert. Smp. 142 bis 143 C.
EMI4.5
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> N202 <SEP> (320, <SEP> 4) <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 97 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 29 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 75 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C75, <SEP> 21 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 51 <SEP> N8, <SEP> 74 <SEP>
<tb>
In gleicher Weise wurde auch das entsprechende 4-Isopropylderivat hergestellt, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 154 bis 155 C schmilzt.
Beispiel3 :1-Phenyl-2-styryl-4-n-penthyl-3,5-dioxopyrazolidin
1-Phenyl-2-styryl-4-n-pentyl-3,5-dioxopyrazolidin und Phenylacetaldehyd werden in Toluol mit 100o ; oiger Ameisensäure, in analoger Weise wie in Beispiel 1 angegeben, 36 h am Wasserabscheider unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch der Umsetzungsprodukte trennt man durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd. Nach dem Waschen der Säule mit Benzol eluiert man mit Methylenchlorid und mit Chloroform. Die eingeengten Eluate werden aus Benzol umkristallisiert. Smp. 111 bis 124 C (unscharf).
EMI4.6
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> HN202 <SEP> (348, <SEP> 4) <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C75, <SEP> 84 <SEP> H6, <SEP> 94 <SEP> N8, <SEP> 04 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 96 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 02 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 61 <SEP>
<tb>
Beipiel4 :1-Phenyl-2-styryl-4-äthyl-3,5-dioxopyrazolidin
Die Herstellung erfolgt in Analogie zu Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 1- - Phenyl-4-äthyl-3,5-dioxopyrazolidin. Das Produkt wird aus Äthanol um kristallisiert ; Smp. 125 bis 126 C.
EMI4.7
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> CHO2 <SEP> (306, <SEP> 4) <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 50 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 92 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 15
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 74,26 <SEP> H <SEP> 6,30 <SEP> N <SEP> 9,11
<tb>
EMI4.8
Die Herstellung erfolgt in Analogie zu Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 1-Phenyl-4-isopropyl-3,5-dioxopyrazolidin an Stelle von 1-Phenyl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidinund einer äquivalenten Menge p-Tolylacetaldehyd an Stelle von Phenylacetaldehyd. Der Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das Produkt vom Schmelzpunkt 175 bis 177 C. erhält.
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
<tb>
<tb>
Analyse: <SEP> C21H22N2O2 <SEP> (334,4)
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 75,40 <SEP> H <SEP> 6,63 <SEP> N <SEP> 8,38
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,56 <SEP> H <SEP> 6,83 <SEP> N <SEP> 8,24
<tb>
Beispiel6 :1-Phenyl-2-styryl-4-cyclopentyl-3,5-dioxopyrazolidin
Die Herstellung erfolgt in Analogie zu Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 1- -Phenyl-4-cyclopentyl-3,5-dioxopyrazolidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 170 bis 1720C.
EMI5.2
<tb>
<tb> <SEP>
Analyse <SEP> : <SEP> Czzl\zl\Oz <SEP> (346, <SEP> 4) <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 27 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 40 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 09 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 49 <SEP> H <SEP> 6,65 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 68 <SEP>
<tb>
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- Weitere Beispiele von Produkten, die nach dem Verfahren der Erfindung erhalten wurden, sind : EMI5.3 <tb> <tb> 1-Phenyl-2-(p-brom-styryl)-4-isopropyl-3,5-dioxopyrazolidin <SEP> Smp. <SEP> 119 <SEP> bis <SEP> 120vC, <tb> 1-Phenyl-2-(p-methoxy-styryl)-4-isopropyl-3,5-dioxopyrazolidin <SEP> Smp. <SEP> 171 <SEP> bis <SEP> 172 C, <SEP> <tb> 1-Phenyl-2-styryl-4-sek.-butyl-3,5-dioxopyrazolidin <SEP> Smp. <SEP> 165 <SEP> bis <SEP> 167 C, <tb> 1-Phenyl-2-styryl-4-isopentyl-3,5-dioxopyrazolidin <SEP> Smp. <SEP> 145 <SEP> bis <SEP> 146 C, <tb> 1-Phenyl-2-styryl-4-cyclohexyl-3,5-dioxopyrazolidin <SEP> Smp. <SEP> 190 <SEP> bis <SEP> 192 <SEP> C, <SEP> <tb> 1-Phenyl-2-styryl-4-cyclopenten-(1)-yl-3,5-dioxopyrazolidin <SEP> Smp. <SEP> 175 C, <tb> PATENTANSPRÜCHE, 1.Verfahren zur Herstellung von neuen 3. 5-Dioxopyrazolidinderivaten der allgemeinen Formel EMI5.4 worin R einen geradlinigen oder verzweigten niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls teilweise ungesättigten Cycloalkylrest und R'Wasserstoff, Halogen oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest be- EMI5.5 EMI5.6 d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man Verbindungen der allgemeinen Formelinwelcher R obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels mit Verbindungen der allgemeinen Formel EMI5.7 in welcher R' die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt. <Desc/Clms Page number 6>2. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dassdie Umsetzung in der Wärme und in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels vorgenommen wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT927767A AT286980B (de) | 1967-10-13 | 1967-10-13 | Verfahren zur Herstellung von neuen 3,5-Dioxopyrazolidinderivaten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT927767A AT286980B (de) | 1967-10-13 | 1967-10-13 | Verfahren zur Herstellung von neuen 3,5-Dioxopyrazolidinderivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT286980B true AT286980B (de) | 1971-01-11 |
Family
ID=3612753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT927767A AT286980B (de) | 1967-10-13 | 1967-10-13 | Verfahren zur Herstellung von neuen 3,5-Dioxopyrazolidinderivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT286980B (de) |
-
1967
- 1967-10-13 AT AT927767A patent/AT286980B/de active
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