DE1620261A1 - Neue 2-Nitro-Derivate des 6-Methyl- und 1,6-Dimethyl-ergolins und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

! S; t - -y . i ι , ι ,-· f. ■ . I K , ι

Firma Soc. Farmaceutici Italia
P 16 20 261. 2

München, den 27. August 1969 M/7734

Neue 2-Nitro-Derivate des 6-Methyl- und 1,6-Dimethyl-ergolins und Verfahren zu

ihrer Herstellung. |

Die Erfindung betrifft neue 2-Nitro-Derivate des 6-Methyl- und 1,6-Dimethyl-ergolins und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die neuen Verbindungen werden durch folgende allgemeine Formel dargestellt:

worin H Wasserstoff oder Methyl und R. ein Substitut der Gruppe der folgenden Reste ist:

009808/1730 "

Unterlagen CArt.7 §1 Abs.2Nr.l Satz3«J^Änd«rutWiee^v.4.9.196,

R' -COOH, -CO-NH-R', -CO-N , -CO-NH-R", -CH₀-OR"', -CH₀-NHR¹¹¹J

R^{1 d d}

R¹ ist Wasserstoff oder ein freier oder verätherter Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

R" ist ein Peptidrest der Mutterkornalkaloide;

R"¹ ist der Acylrest einer aliphatischen, cycloaliphatische^ aromatischen oder heterocyclischen Säure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;

Y ist Wasserstoff, -OH, oder -OCH,.

Soweit in der Literatur bekannt, gibt es nur wenig Beispiele von Verbindungen, die einen Substituent in 2-Stellung des Ergolinkerns haben, und genauer gesagt sind es die 2-Haloergoline (H. Troxler und Mit. HeIy. Chim. Acta 40, 1957, S. 2l60) und die 2,X-Dlbrom-ergoline (Belgische Patentschrift Nr. 626 370). Diese Produkte sind besonders als wehenanregende Mittel wirksam.

Es wurde nun ein Verfahren zur Einführung einer Nitrogruppe in die 2-Stellung von ErgolInderivaten gefunden, und es hat sich außerdem überraschenderweise erwiesen, daß die so erhaltenen 2-Nitro-ergolln-Derivate eine interessante hypotensive und krampflösende Eigenschaft haben.

In 8-Stellung substituierte 6-Methyl- und 1,6-Dimethylergoline, Ausgangsprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens, die der D-Form oder der L-Form angehören oder die entsprechenden racemischen Mischungen sein können, sind in der Literatur

bekannt: Siehe z.B. die belgischen Patentsekpiften Nr. 6l8 I87» 586* 6^3 4^8, 655 411-; 654 886. :

Die Nitrierungsreaktion des erfindungsgemäSen Verfahrens erfolgt bei einer Temperatur zwischen-30⁰Cund Raumtemperatur und verläuft recht schnell; vorzugsweise wird sie jedoch während einer Zeitspanne von 1 bis 5 Stunden zu Ende geführt. Im allgemeinen wird die Reaktion in einer niederen aliphatischen Säure allein oder in Mischung mit ihrem Anhydrid, vorzugsweise Essigsäure und Essigsäureanhydrid, ausgeführt. Für die Nitrierung können die gewöhnlichen, allgemein in der organischen Chemie benutzten nitrierenden Mittel angewandt werden

Die anzuwendende Menge an Salpetersäure schwankt entsprechend der Ausgangsverbindung und kann zwischen etwa 2 und 5» vorzugsweise bei 5 Äquivalenten liegen. Am Ende der Reaktion wird das Nitroprodukt isoliert und in bekannter Weise durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln oder durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt. Die so erhaltenen 2-Nitro-ergoline lassen sich gut an dem typischen ultravioletten Spektrum erkennen, das ein Absorptionsmaximum im Bereich um 250 m/U und 250 nyu aufweist.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 V

2-Nitro-dihydro-D-lysergsäure

Zu einer Lösung von 2 g Dihydro-D-lysergsäure in 20 ml auf

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BAD

-3O°C abgekühlte Essigsäure wird 1 ml Salpetersäure mit einer Dichte von 1,52 zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird zwei h bei -10°C und drei h bei O⁰C gehalten, dann wird es in fünf Volumsteile Äthyläther gegossen und man erhält ein amorph gelbes Produkt, das in verdünnter Ammoniaklösung gelöst wird. Aus dieser Lösung fällt durch Zusatz verdünnter Essigsäure die rohe 2-Nitro-dihydro-D-lysergsäure aus, die aus Wasser in Anwesenheit von Aktivkohle umkristallisiert wird. Man

erhält gelbe Kristalle, die unter Zersetzung bei 210 C schmelzen. Es zeigen sich im U.V. (alkoholische Lösung) zwei Absorptionsmaxima, nämlich bei 250 und 355 m/U.

Beispiel 2 2-Nitro-dihydro-D-lysergsäureamid

Zu einer Lösung von 5 g Dihydro-D-lysergsäureamid I in 50 ml auf -30⁰C abgekühltes Essigsäureanhydrid gibt man ein Nitriergemisch aus 2,5 ml Salpetersäure (d = 1,52), 0,1 g Harnstoff und 3,5 ml Eisessig. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 2 h bei -10°C und 3 h bei 0°C gehalten und schließlich in fünf Volumstelle Äthyläther gegossen. Der ausfallende gelbe Niederschlag wird in 200 ml Wasser aufgeschlämmt und die Aufschlämmung mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Das feste Produkt wird abfiltriert, getrocknet und mehrmals mit 500 ml kochendem Äthanol aufgenommen; der unlösliche Teil wird verworfen. Die Lösung wird vollständig eingedampft und der Rückstand mit fünf Portionen von je 150 ml siedendem Chloroform

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BAD QRJOtNAL

aufgenommen; der unlösliche Teil wird entfernt, die Chlbroformlösung* konzentriert und an 50 g Äluininiumoxyd chrornatographiert, wobei man mit 2$ Äthanol enthaltendem Chloroform elüiert.

Durch Eindampfen des Eluats erhält man 2-Nitro-dihydrö-D-lysergsäureamid, das bei 212°G unter Zersetzung schmilzt. Es zeigt zwei Adsorptionsmaxima im U.V., bei 249 (^£ = 9950) und 355 BM (ε = 16400).

Beispiel 3 . - \ - ^: V" / - ; ._..· l-Methyl-2-nltro-dihydro-D-lyeergsäiireamld

Zu einer Lösung von 2,0 g l-Methyl-dihydro-p-lysergsäureamid in 20 ml Essigsäureanhydrid und'2 ml auf O⁰C abgekühltem Eisessig zugetropft. Die Nitrierung wird unter LichtausschluJ3 und im Stickstoffstrom■-durchgeführt. Nach-etwa einer^h ist das Zutropfen beendet und die durikelrote Lösung wird in 5 Volumsteilen kalten Äthyläther gegossen. Der gelbe Niederschlag wird

abfiltriert xind in 50 ml destilliertem Wasser gelöst j die Lösung wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit mehreren Teilen chloroformsolange extrahiert, bis sich keine gefärbten Auszüge mehr ergeben. Die vereinigten Auszüge werden konzentriert und die Lösung auf eine Säule aus 50 g Broekmanns Aluminiumoxyd aufgegeben, wobei man mit IJi Äthylalkohol enthaltenem Chloroform eluiert. Man erhält l^Methyl-2-nitro-dihydro-D-lysergamid, das bei 250⁰C (unter Zersetzung) schmilzt. Das Produkt zeigt 2 Adsorptionsmaxima im U.V.,

BAD

bei 252 und 255 mMl - ~ ,

[ÖCJ20 ₌ .^₁₅O (_{c = Orll ln} Dimethylformamid).

Beispiel 4 l-Methyl-2-nitro-°dihydro-D-lyserggäureamid

Zu einer Lösung von 2g 1-Methyl-dihydro-D-lysergsäureamid in 20 ml Eisessig wird eine Mischung aus 0,9 ml Salpetersäure

^(d = 1,52) und 10 ml Essigsäure bei einer Temperatur von 10 bis 18⁰C zugetropft. Das Zutropfen dauert etwa eine Stunde, wonach man wie im Beispiel 3 verfährt. Die erhaltenen Produkte und die entsprechenden Ausbeuten sind praktisch gleich denen von Beispiel 5.

Beispiel 5 N.N-Diäthylamid der 2-Nitro-dihydro-D-lysergsäure

Zu einer Lösung von 10 g Diäthylamid der Dihydro-D-lysergsäure in 100 ml Essigsäureanhydrid wird langsam und unter Rühren " eine Mischung von 3,5 ml Salpetersäure (d == 1,52) und 40 ml Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur von 2-5⁰C zugetropft. Nach etwa einer h ist das Zutropfen beendet, und die erhaltene rot-braune Lösung wird in 5 Volums teile Äthyläther gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und in Wasser gelöst, die erhaltene Lösung wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform bis zum Verschwinden der Farbe in den Auszügen ausgeschüttelt. Die Chloroformauszüge werden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wird aus

■-.,-. - ."■■■■-. ' - ⁷ 00980871730 -

wässerigem Äthanol urakristallisiert. Man erhält 2-Nitrodihydro-D-lysergsäure-diäthylainld-dihydrat, das bei etwa 120°C schmilzt.

Wd° ⁼ "¹⁷⁶° ^^{c =} °»11^{6 ίτΐ} Methanol). Es zeigt zwei Absorptionsmaxiina im U.V. ,bei 252 und 356 ta Ai.

Beispiel 6

2 -N itro-6-methyl-8-acetylamino-me thyI-ergolin

■'.■■ ■ .. :■■■ ■ ■■■■■.■■ ^: \: :

Zu einer Lösung von 2 g ö-Methyl-S-aeetylamino-methyl-ergolin (Synonym N-Acetyl-dihydro-lysergamin) in 20 ml Essigsäureanhydrid und 4 ml Eisessig wird langsam bei Q⁰C eine Mischung^ von 1 ml Salpetersäure (d « 1,52) und 8 ml Essigsäureanhydrid zugetropft. Das Zutropfen dauert eine h, dann gießt man das · Reaktionsgemisch in kalten Äthyläther und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und in wasser gelöst. Die LÖsiing wird alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformauszüge werden konzentriert und an^ Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei man mit I^ Äthanol enthaltenem Chloroform eluiert. Die Franktionen, die die zuständigen 2 Adsorptionsmacima im U.V. zeigen, werden aufgefangen und zur Trockene eingedampft; der Rückstand wird aus Aceton umfcristallisiert. Das so erhaltene 2-Nitrö-6-methyl-8-aeetamid-methyl-ergolin schmilzt bei 270⁰C (unter Zersetzung) j |pc||⁰= -240° (c= 0,105 in Dimethylformamid). Das Produkt zeigt zwei Adsorptionsmaxima im U.V., bei 245 und ?53 m/ü>

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- q ■*··

Beispiel 7 ... ^

2-Nitro-dihydro-»ergotamin

Zu einer auf 0⁰C abgekühlten Lösung von 0,600 g Dihydro-ergotarain in 5 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Eisessig wird unter Rühren eine Mischung von 0, \J> ml rauchende Salpetersäure (d = 1,52) und 2 ml Essigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 1/2 h gerührt und dann in kalten Äthyläther gefc gössen. Der erhaltene gelbe Niederschlag wird in Wasser gelöst; die erhaltene wässerige Lösung wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert.

Die Chloroformlösung wird auf ein Drittel seines ursprünglichen Volumens konzentriert und an Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei man als Eluierungsmittel 0,5$ Äthanol enthaltendes Chloroform verwendet. Von den Fraktionen, die im U.V. die typischen Maxima bei 250 und 354 myu aufweisen, erhält man das gewünschte Produkt, das, umkristallisiert aus wässerigem Äthanol, bei ' 210-212⁰C unter Zersetzung schmilzt. ~

Beispiel 8 .......

l-Methyl-2-nitro-dihydro-D-lyseriKbl-nlkotinat

Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 1 g 1-MethyI-dihydrolysergol-nikotinat in 10 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Essigsäure wird langsam eine Mischung von 0,5 ml rauchende Salpetersäure und 4 ml Essigsäureanhydrid zugetropft. Nach 1 1/2 h wird das Reaktionsgemisch in kalten Äthyläther gegossen und der er-

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haltene Niederschlag abfiltriert und in Wasser gelöstj die erhaltene Lösung wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise erhält man 1-Methyl-2-nitro-dihydro D-lysergol-nikotinat, das bei 175°C (unter 3erset!sung) schmilzt und im U.V. Maxima bei 253 und 351 m λχ aufweist.

Beispiel 9

a-Nitro-dihydro-D-lysergsaure-at-oxyathylamid - ■■.-'."'

Zu einer auf O⁰C abgekühlten Lösung von Ig Dihydro-D-lysergsäure-oc-oxyäthylamid, das man durch katalytische Reduktion des natürlichen Alkaloids D-Lysergsäure-OL-öxyäthylamid in 15 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Eisessig erhielt, wird während 15 min eine Mischung von 1,5 ml Eisessig, 0,4 ml Salpetersäure (d = 1,52), 0,050 gHarnstoffund 5 ml Essigsäureanhydrid zugetropft. Am Ende des Zutropfens rührt man das Reaktionsgemisch noch 45 min,.dann gießt man es in 5 Volumsteile Äthyläther. Der Niederschlag wird in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird der Craig¹sehen Oegenstromvertellung unterworfen, wobei man das zweiphasige System Methanol-Chloroform-Wasser-Tetrachlorkohlenstoff (3:2:2:1) anwendet. Nach 40 Überführungen (Das Volumen jeder einzelnen Phase in jedem Rohr beträgt 25 ml) wird der Inhalt des 16. bis 21. Rohres im Vakuum zur Trockene eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes

OQ08O8/173O

aus Äthanol erhält man 2-Nitro-dihydro-D-lysergsäure- -oxyäthylamid, das bei 250-26O⁰C unter Zersetzung schmilzt. Das Produkt zeigt Maxima im U.V. bei 250 und 353 nyu.

Beispiel 10 2-Nltro-lumilysergol-8-nikotinal"10~methyläther

Wenn man wie in Beispiel 8 beschrieben verfährt, jedoch Lumylysergol-8-nikotinat-lO-methyläther als Ausgangsmaterial verwendet, Ψ erhält man 2-Nitro-lumilysergol-8-nikotinat-10-methyläther.

- 11 -00980871730

Claims (11)

1. - Ii -

   Patentansprüche

   1, Neue 2-Nitro-Derivate des 6-Methyl- und 1,6-Dimethyl-ergolins der folgenden Struktur:

   worin R Wasserstoff oder Methyl und

   R. ein Substituent der Gruppe der folgenden Reste ist:

   -COOH, -CONH-R¹, -CON. , -CONH-R", -CH₀-OR¹",

   R¹ 2. ■

   -CH₂-NHR¹ " ;

   R' ist Wasserstoff oder ein freier oder verätherter Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

   R" ist ein Peptidrest der Mutterkonalkaloide;

   R"¹ ist ein Acylrest einer aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Säure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;

   Y ist Wasserstoff, -OH oder -OCH,.

   -12-009808/173 0

   •Γ" . . ' ~-^vl •butiSa-sÄnüerunflSeestv.A.a.l·
2. 2. 2-Nitro-dihydro-D-lysergsäure.
3. J. 2-Nitro-dihydro-D-lysergsäureamid.
4. 4. l-Methyl-2-nitro-dihydro-D-lysergsäureamid.
5. 5. N,N-Diäthylamid der 2-Nitro-dihydro-D-lysergsäure.
6. 6. 2~Nitro-6-methyl-8-acetylamino~methyl-ergolin.
7. 7· 2-Nitrο-dihydroergotarnin.
8. 8. l-Methyl-2-nitro-dihydro-D-lysergol-nikotinat.
9. 9. 2-Nitro-dihydro-D-lysergsäure-oc-Oxyäthylamid.
10. 10.Verfahren zur Herstellung von neuen, 2-Nitro-Derivaten des 6-Methyl- und Ι,ό-Dimethylergolins der folgenden Struktur

    Y

    worin R Wasserstoff oder Methyl und

    R, ein Substituent der Gruppe der folgenden Reste ist:

    /R¹

    -COOH, -CO-NH-R¹, -CO-N^ , -CO-NH-R", -CH₀-OR"',

    τ?'

    -CH₂-NHR"';

    R¹ ist Wasserstoff oder ein freier oder verätherter Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen; -1>-

    009808/^73 Γ.
    BAD ORIGINAL

    R" ist ein Peptidrest der Mutterkornalkaloide; R"¹ ist ein Acalrest einer aliphatischen, cyeloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Säure mit

    1 bis 10 Kohlenstoffatomen;
    Y ist Wasserstoff, -OH oder -OCH,; dadurch gekennzeichnet , daß ein Derivat des 6-Methyl- oder 1,6-Dimethyl-ergolins I der Struktur

    "> N-CH₃
    γ - - ->

    worin R, Y und R. die eben genannte Bedeutung haben, in einer niederen aliphatischen Säure allein oder in Mischung mit ihren Anhydrid mit Salpetersäure bei einer Temperatur zwischen -50⁰C und Raumtemperatur behandelt wird und daß das so gebildete 2-Nitro-derivat in bekannter Weise isoliert wird.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß die Nitrierung in Essigsäure und Essigsäureanhydrid ausgeführt wird.

    00 9808/1 7 3(5