AT249048B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolonderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolonderivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, an einem Stickstoffatom basisch substituierten Benzimidazolonen   (2-Oxo-benzimidazoline)   der allgemeinen Formel : 
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 sowie von Säure-Additionssalzen davon.

   In Formel I bedeutet R einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 2-4    C-Atomen:Rl bedeutet   ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R2 einen Alkylenrest mit 2-4   C-Atomen;R bedeutet   ausserdem einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen, oder zusammen mit Rs einen Alkylenrest mit   4-6C-Atomen ; R   bedeutet ausserdem ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3   C-Atomenj R4   steht in 5-oder 6-Stellung und bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen 1-3 C-Atome enthaltenden Alkylrest ; und   PS   bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen. 



   Die genannten Verbindungen sind pharmakologisch aktive Stoffe, deren Eigenschaften insbesondere auf Verwendbarkeit als Antidepressiva und Antikonvulsiva schliessen lassen. Während diese beiden Wirkungsrichtungen bei einigen Vertretern der Substanzgruppe in ähnlichem Ausmass auftreten, steht bei andern die eine oder die andere der beiden Wirkungsrichtungen im Vordergrund.

   So ist bei den in 5-Stel- 
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 Die basische Seitenkette in 3-Stellung ist vorzugsweise eine y-Dimethylaminopropyl-, y-Diäthylamino-   propyl-oder y-Pyrrolidin-l'-yl-propylrest.   Als Beispiele für in antikonvulsivischer Richtung besonders wirksame Verbindungen seien   l-p-Chlorphenyl-3-y -diäthylaminopropyl-benzimidazolon   und   1-p-Chlor-   

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   phenyl-3-y-pyrrolidin-l'-yl-propyl- benzimidazolon   und ihre Säure-Additionssalze, für in antidepressiver Richtung besonders wirksame Verbindungen   l-Phenyl-3-y-dimethylaminopropyl-6-chlor-benz-   imidazolon und seine Säure-Additionssalze erwähnt. 



   Verbindungen der Formel I werden erhalten, wenn man in Benzimidazolone der allgemeinen Formel 
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 wie Benzol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Gemischen davon, mit dem Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel' 
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 worin R,   R, H   und R die früher angegebene Bedeutung haben, behandelt, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und nötigenfalls nach vorausgehender oder unter gleichzeitiger Einwirkung eines Kondensationsmittels. Als Ester. kommen solche anorganischer und organischer Säuren in Betracht, z. B. Halogenwasserstoffsäure-, Schwefelsäure-,   Sulfonsäure-oder Kohlensäureester.   Bei Verwendung von Kohlensäureestern kann im allgemeinen auf das Kondensationsmittel verzichtet werden, während bei Verwendung der andern angegebenen Ester in der Regel mit einem solchen gearbeitet werden muss.

   Als Kondensationsmittel eignen sich insbesondere Alkalimetalle, deren Hydride und Amide sowie weitere Alkalimetallverbindungen, z. B. Natriumalkoholat, Natriumamid, Natriumhydrid, Phenylnatrium, Alkyllithium oder Kalium-t-butylat. Die in dieser Reaktion benutzten Benzimidazolone der Formel II sind z. B. durch Umsetzen entsprechend substituierter Phenylendiamine gemäss der allgemeinen Formel 
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 zugänglich. 



   Die nach dem beschriebenen Verfahren erhaltenen, basisch substituierten Benzimidazolone gemäss Formel I können sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure oder Toluolsulfonsäure, gewonnen und verwendet werden. 

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   Beispiel 1 : 7, 5 g 1-Phenyl-benzimidazolon (1-Phenyl-2-oxo-benzimidazolin)in 50 ml absolutem Dioxan werden mit   1,   68 g pulverisiertem Natriumamid 1 h unter Rückfluss gekocht. Nach Zusatz von   5, 4 g/3-Dimethylaminoäthylchlorid   in 30 ml Benzol wird weitere 16 h zum Sieden erhitzt. Nach Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum zur Trockne wird der Rückstand zwischen Benzol und Wasser verteilt. Die basischen Anteile werden der Lipoidphase durch erschöpfende Extraktion mit verdünnter Essigsäure entzogen. Die aus den vereinigten Auszügen mit konzentrierter Ammoniaklösung gefällte Base wird in Benzol aufgenommen. Die benzolische Lösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt.

   Nach Klärung in Benzollösung an Tonerde erhält man aus Benzol/Petroläther und Aceton/Petroläther   8,     8g (88%   der Theorie)   l-Phenyl-3-ss-dimethylamino-     athyl-benzimidazolon   vom Schmelzpunkt 116-1170 C. 



   Beispiel 2   : 6, 1 g l-Phenyl-6-chlor-benzimidazolon   werden mit   Kalium-t-butylat (aus 1, 0   g Kalium) in 40 ml t- Butanol während 10 min unter Rückfluss gekocht. Nach Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum zur Trockne wird die Kalium-Verbindung mit 40 ml Dimethylformamid versetzt und 
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Bei der Aufarbeitung entsprechend Beispiel 1 fallen 3, 4 g eines kristallinen Neutralstoffes an, welcher grösstenteils aus 1-Phenyl-6-chlor-benzimidazolon (Ausgangsmaterial) besteht. Als Base erhält man   2,   7 g 1-Phenyl-3- (1'-methyl-piperidyl-3')-methyl-6-chlor-benzimidazolon in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 112-1140 C (aus Äther/Petroläther), was, unter Berücksichtigung von 2,8 g zurückgewonnenem reinem Ausgangsmaterial, einer Ausbeute von   580/0   der Theorie entspricht. 



   Durch gleiches Vorgehen wie in den vorstehenden Beispielen erhält man weiterhin z. B. die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Produkte. In der Tabelle sind R,   RI, %, Rs, R,   und   1)   die entsprechenden Gruppen gemäss Formel I mit der früher angegebenen Bedeutung. In der Kolonne rechts sind in Klammer die Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemische angegeben, aus welchen die Kristallisation erfolgte ; dabei bedeuten : Ac = Aceton, Ä = Äther, Me = Methanol, Pe =   PetrolätherundPn=Pentan.   

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  Tabelle : 
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R-NTabelle (Fortsetzung) 
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    R-NTabelle   (Fortsetzung) 
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Claims (1)

1. RzPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolonderivaten der allgemeinen Formel EMI7.1 in welcher R einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 2-4 C-Atomen, R, Wasserstoff oder zusammen mit R, Alkylen mit 2-4 C-Atomen, B. ausserdem Alkyl mit 1-3 C-Atomen, oder zusammen mit R, Alkylen mit 4-6 C-Atomen, R ausserdem Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 C-Atomen, R4 Wasserstoff oder in 5-oder 6-Stellung stehendes Halogen oder Alkyl mit 1-3 C-Atomen, und R-Wasserstoff, Halogen oder Alkyl mit 1-3'C-Atomen bedeuten, sowie von Säure-Additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzimidazolone der Formel EMI7.2 worin R4 und Rg die obengenannte Bedeutung haben,

   mit Estern von Alkoholen der Formel EMI7.3 worin R, R, R. und R wie oben definiert sind, umsetzt, worauf man das Reaktionsprodukt als freie Base oder in Form eines Säure-Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.