DE1470208B1

DE1470208B1 - Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten und ihren Saeureadditionssalzen

Info

Publication number: DE1470208B1
Application number: DE19641470208
Authority: DE
Inventors: Messer Mayer Naoum
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1963-10-10
Filing date: 1964-10-09
Publication date: 1970-09-24
Also published as: DK114485B; NO120633B; BE654213A; CY561A; GB1079271A; BR6463188D0; FR1427627A; ES304833A1; OA00497A; FI44406B; CH429740A; SE323385B; NL6411717A; LU47117A1; MY7100029A; AT248426B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I:

HC-Ns

C-CH₃

0,N-C-InF

(JxtU CH OH

(D

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie von deren Additionssalzen mit therapeutisch verwendbaren Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3 bis 6 Mol eines 1,2-Alkylenoxyds der allgemeinen Formel II:

CH₂-CH-R

(Π)

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit 1 Mol 2-Methyl-5-nitroimidazol der Formel III:

HC-Ns,

O₇N-C-N'

C CHi

(III)

bei Temperaturen zwischen 10 und 50⁰C in Gegenwart von Ameisensäure umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit Säuren in ihre Salze überführt.

Man führt die Kondensation vorteilhaft bei Zimmertemperatur, d. h. bei 20 bis 30⁰C, durch, doch kann man auch bei einer Temperatur zwischen 10 und 5OC arbeiten.

Die Ameisensäure kann in konzentrierter Form oder in mit Wasser oder irgendeinem anderen geeigneten Lösungsmittel verdünnter Form verwendet werden. Die Säure soll in ausreichender Menge verwendet werden, um das 2-Methyl-5-nitroimidazol bei Zimmertemperatur vollständig zu lösen. Das Alkylenoxyd wird im Überschuß verwendet.

Das Kondensationsprodukt wird nach üblichen Abtrennungsmethoden, beispielsweise durch Entfernen des überschüssigen Alkylenoxyds und der das Lösungsmittel bildenden Säure und anschließende Reinigung des Rückstands durch Kristallisation oder durch jedes beliebige andere Verfahren isoliert. Wenn nicht umgesetztes 2-Methyl-5-nitroimidazol vorhanden ist, so kann dieses leicht wiedergewonnen werden.

Die Verbindungen der Formel I, die sich durch das Vorhandensein einer 2-Hydroxy-2-alkyläthylkette am Stickstoffatom in 1-Stellung auszeichnen, weisen bemerkenswerte chemotherapeutische Eigenschaften auf und sind insbesondere Amoebicide und Trichomonacide. Ihre trichomonacide Wirksamkeit ist derjenigen von entsprechenden Verbindungen mit 2-Hydroxyäthyl- oder 3-Hydroxypropylkette überlegen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Säuren nach an sich bekannten Methoden in Additionssalze übergeführt werden. So können diese Salze durch Umsetzung einer Säure mit einer Verbindung der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, einem Äther oder einem Keton oder Wasser, hergestellt werden. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt. Die Herstellung der Salze der Verbindungen der Formel I gehört zum Bereich der Erfindung wie die Herstellung der Verbindungen I selbst. Diese Salze können Salze von Mineralsäuren, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, oder Salze von organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Salicylsäure, Methylenbis-ß-hydroxynaphthoesäure, Gentisinsäure, sein.

Unter den Verbindungen der Formel I sollen die folgenden besonders genannt sein: l-(2-Hydroxypropyl)-2-methyl-5-nitroimidazol und l-(2-Hydroxy - η - butyl) - 2 - methyl - 5 - nitroimidazol sind wegen ihrer trichomonaciden Wirksamkeiten zwei ^^ ganz besonders wertvolle Produkte. ([^

In der österreichischen Patentschrift 205 028 wird zwar schon ein Verfahren zur Herstellung von 1 - (3 - Hydroxypropyl) - 2 - methyl - 5 - nitro - imidazolhydrochlorid beschrieben. Nach diesem Verfahren liegt aber die Ausbeute unter Berücksichtigung der zurückgewonnenen Ausgangssubstanz 2-Methyl-5-nitro-imidazol mit etwa 22% erheblich unter den Ausbeuten des erfindungsgemäßen Verfahrens, welche bei etwa 50% liegen. Auch arbeitet man im erfindungsgemäßen Verfahren bei Raumtemperatur im Gegensatz zu der Reaktionstemperatur in der Größenordnung von 130⁰C des Verfahrens der obengenannten österreichischen Patentschrift.

Die folgenden Beispiele erläutern die verfahrensgemäße Umsetzung.

Beispiel 1

Man löst 127 g 2-Methyl-5-nitroimidazol in 1000 ecm 85%iger Ameisensäure. Die Lösung wird auf 13⁰C abgekühlt, und 290 g Propylenoxyd werden äk in l'/₂ Stunden eingebracht. Während der Zugabe ^^ hält man die Temperatur des Mediums ständig bei etwa 14° C. Man läßt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann verdampft man etwa 860 ecm Ameisensäure unter vermindertem Druck (20 mm Hg). In dem Rückstand kristallisiert ein Produkt aus. Man setzt 100 ecm Wasser zu und saugt die Kristalle ab. Man wäscht mit 200 ecm Wasser und trocknet bis zur Gewichtskonstanz. Man gewinnt 75,5 g 2 - Methyl - 5 - nitroimidazol vom F. = 254 bis 256° C zurück.

Man vereinigt die Waschwasser und das Filtrat. Dann setzt man langsam 220 ecm 10n-Natronlauge so zu, daß man niemals einen pH-Wert von 9 überschreitet. Nach beendeter Zugabe kristallisiert das Produkt aus. Man läßt über Nacht im Eisschrank stehen und saugt dann ab. Man wäscht mit 50 ecm Eiswasser und trocknet unter vermindertem Druck (20 mm Hg). Man erhält 41,2 g einer Verbindung vom F. = 72 bis 74° C. Man kristallisiert aus 410 ecm Toluol um und erhält nach Absaugen, Waschen und Trocknen 36 g (48% unter Berücksichtigung der zurückgewonnenen AusgangssuBstanz) l-(2-Hydroxypropyl)-2-methyl-5-nitroimidazol vom F. = 76° C.

Beispiel 2

Man setzt innerhalb von 20 Minuten unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa 10⁰C 19 g 1,2-Epoxy-n-butan zu einer Lösung von 6,7 g 2-Methyl-5-nitroimidazol in 50 ecm 85%iger Ameisensäure zu und läßt dann 16 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur stehen.

Man engt unter einem Druck von etwa 30 mm Hg zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 5 ecm Eiswasser auf, filtriert, wäscht den unlöslichen Bestandteil mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 4,95 g 2-Methyl-5-nitroimidazol zurück.

Man vereinigt das Filtrat und die Waschwasser, macht sie mit 20 ecm 10n-Natronlauge bis zu pH 8 bis 9 alkalisch und läßt 16 Stunden bei 0⁰C stehen. Man entfernt einen gebildeten geringen Niederschlag durch Filtrieren und extrahiert dann mit 250 ecm Äther. Nach Trocknen der Ätherextrakte über wasserfreiem Kaliumcarbonat und Einengen zur Trockne erhält man ein braunes öl, das 16,3 g wiegt.

Man löst dieses öl wieder in 25 ecm 2,5n-Salzsäure, wäscht die Lösung mit Äther, macht sie mit 5,5 g Kaliumcarbonat bis zu pH 8 bis 9 alkalisch, extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit 150 ecm Äther, trocknet die Ätherlösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat und engt zur Trockne ein. Man erhält so 10,4 g gelbbraune ölige gereinigte Base.

Man löst das öl in 10 ecm wasserfreiem Äther und fällt dann das Hydrochlorid in Form einer Schmiere durch Zugabe von 10 ecm einer wasserfreien ätherischen 3,0n-Chlorwasserstofflösung aus. Man wäscht das Hydrochlorid mit Äther, löst es in 10 ecm Wasser und fällt das Pikrat in kristallisierter Form durch Zugabe von 75 ecm einer wäßrigen 0,3n-Lithiumpikratlösung aus. Nach Filtrieren, Waschen mit Wasser, Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 3,7 g des Pikrats von 1 -(2-Hydroxy-n-butyl)-2-methyl-5-nitroimidazol in Form eines gelben kristallinen Pulvers vom F. = 133 bis 134° C.

Man führt das Pikrat durch Behandlung mit 25 ecm 2,0n-Salzsäure und Extrahieren der in Freiheit gesetzten Pikrinsäure mit 250 ecm Nitrobenzol wieder in das Hydrochlorid über. Nach Einengen der wäßrigen Phase zur Trockne erhält man 1,6 g (49,3% unter Berücksichtigung der zurückgewonnenen Ausgangssubstanz) Hydrochlorid des 1-(2-Hydroxy-n-butyl)-2-methyl-5-nitroimidazoIs, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. = 157 bis 158° C vorliegt.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

HC-N

O₂N- C—

C1I2 ν_Ή OrI
R

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie von deren Additionssalzen mit therapeutisch verwendbaren Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man 3 bis 6 Mol eines 1,2-Alkylenoxyds der allgemeinen Formel

CH,

-CH-R

O^/

(H)

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit 1 MoI 2-MethyI-5-nitroimidazol der Formel

HC-N

C-CH,

(III)

O,N—C—N

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ameisensäure in konzentrierter Form oder in mit Wasser oder irgendeinem anderen geeigneten Lösungsmittel verdünnter Form verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ameisensäure in ausreichender Menge verwendet wird, um das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2-Methyl-5-nitroimidazol bei Zimmertemperatur vollständig zu lösen.