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Verfahren zur Herstellung eines neuen Aziridinyl-Derivates
Es wurde gefunden, dass man mit guten Ausbeuten und in einfacher Weise den neuen 1, 6-bis- (Äthylen- imino) -1, 6-didesoxy-D-mannit herstellen kann, wenn man dessen 3, 4-Acetale der Einwirkung von Perchlorsäure, Pikrinsäure oder Fluorwasserstoff unterwirft, wodurch die selektive Desacetalysierung erfolgt.
Es ist bekannt, dass Acetal-Gruppen durch Hydrolyse mit Säuren entfernt werden können. Die für die Hydrolyse bisher verwendeten Säuren angewendet auf die vorstehend genannten Acetale geben kein selektiv desacetalisiertes Produkt, denn a) sie lagern sich unter Ringaufspaltung an den Aziridinyl-Ring und bilden eine Additionsverbindung (Salzsäure, Bromwasserstoffsäure) oder b) sie verursachen Hydrolyse unter Bildung von bis- (ss-Hydroxyäthylamino)-D-mannit (Schwefelsäure, Phosphorsäure) oder c) sie addieren sich teilweise an den Aziridinyl-Ring und verursachen teilweise Hydrolyse, so, dass kein einheitliches Produkt entsteht (Methansulfonsäure).
Das erfindungsgemäss erhältliche Aziridinylderivat kann auf dem Gebiete der cytostatisch wirkenden Therapeutika verwendet werden ; bis jetzt stand der chemischen Industrie kein Verfahren zur selektiven Entfernung der Acetalgruppen zur Verfügung. Die erfindungsgemässe neue Methode löst dieses Problem und ermöglicht die Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Verbindungen.
Die nach der Erfindung hergestellte neue Verbindung weist den als Ausgangsstoff verwendeten acetalisierten Verbindungen gegenüber mehrere Vorteile auf. So ist sie z. B. von wesentlich höherer Stabilität und besserer Löslichkeit, sodass sie leichter aufbewahrt werden kann, vom menschlichen Organismus besser absorbiert wird und keine Irritation auf die Gewebe ausübt.
Der mit dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte 1, 6-bis- (Äthylenimino)-1, 6-didesoxy-D-mannit der Formel
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Die erfindungsgemässe Methode eignet sich jedoch auch vorteilhaft für die selektive Desacetalisierung von Aziridinyl-Polyhydroxy-Kohlenwasserstoff-Verbindungen, die in der Kohlenwasserstoffkette 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, wie die Tetrite, Pentite, Hexite, Heptite, z. B. Erythrit, Dulcit u. a.
Bei der Ausführung des Verfahrens nach der Erfindung ist es zweckmässig, in Gegenwart von Wasser oder wässerigem Alkohol als Lösungsmittel zu arbeiten. Der Temperaturbereich der Reaktion beträgt 0-50 C. Das Arbeiten bei Raumtemperatur erweist sich in den meisten Fällen als zweckmässig.
Nach erfolgter Reaktion kann das Reaktionsgemisch durch Abkühlen, Isolieren der ausgeschiedenen Salze und Entfernen der anhaftenden Säure durch Waschen aufgearbeitet werden.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den Beispielen zu finden.
Beispiel l : 10 g 1, 6-bis- (Äthylenimino)-1, 6-didesoxy-3, 4-isopropyliden-D-mannit werden in 18 ml wasserfreiem Alkohol gelöst. Die Lösung wird unter Umrühren und Kühlung bei einer Temperatur unter 15 C in 30 g einer 60%igen wässerigen Perchlorsäurelösung gegeben, worauf eine halbe Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach einigen Stunden Stehen im Kühlschrank werden die Kristalle
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abfiltriert, und mit wasserfreiem Alkohol säurefrei gewaschen. Das Produkt wird bei 60-70 C unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 14 g 1,6-bis-(Äthylenimino)-1,6-didesoxy-D-mannit in Form des Diperchlorats erhalten.
Fp. 152-156 C. Das Produkt kann aus einer Lösung in Methanol durch Fällen mit Isopropanol gereinigt werden. Analyse : N% = 6, 48 (berechnet : 6, 46).
Der im Beispiel 1 verwendete Ausgangsstoff [seine Herstellung ist in der brit. Patentschrift Nr. 864, 235 (Chinoin) beschrieben], kann in folgender Weise hergestellt werden :
In 27 g 1, 2-5, 6-Dianhydro-3, 4-isopropyliden-D-mannit werden 40 ml Äthylenimin eingetragen.
Während der exothermen Reaktion wird eine Temperatur von 45 C beibehalten. Nachdem keine weitere Wärmeentwicklung stattfindet, wird der grösste Teil des Äthyleniminüberschusses unter vermindertem Druck abgetrieben. Nach Zugabe von 3 x 30 ml wasserfreiem Benzol wird im Vakuum destilliert, bis das Destillat neutral abläuft. Die zurückgebliebene sirupartige Benzollösung wiegt etwa 50 g. Man hält die
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<tb> Analyse <SEP> in <SEP> % <SEP> : <SEP> erhalten <SEP> C <SEP> = <SEP> 57. <SEP> 45 <SEP> H <SEP> = <SEP> 8. <SEP> 84 <SEP> N <SEP> = <SEP> 10. <SEP> 27 <SEP>
<tb> berechnet <SEP> C <SEP> = <SEP> 57. <SEP> 40 <SEP> H <SEP> = <SEP> 8. <SEP> 80 <SEP> N <SEP> = <SEP> 10. <SEP> 30 <SEP>
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Beispiel 2 : 25g 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-äthyliden-D-mannit, hergestellt nach den Angaben von Wiggins L.
F. im Journal of the Chemical Society, 1946, Seite 384-388, werden mit 40 ml Äthylenimin und 0, 1 g Natrium bei einer Temperatur unter 450 C umgesetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, nach deren Ende das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang bei 45 C gehalten wird. Hierauf wird das überschüssige Äthylenimin unter vermindertem Druck abgetrieben, worauf der Rückstand dreimal in je 30 ml wasserfreiem Benzol aufgenommen und im Vakuum eingeengt wird. Es wird ein sirupartiger Rückstand erhalten, welcher durch Zusatz von wasserfreiem Alkohol auf 60 g ergänzt und unter Rühren und Eiskühlung bei 15 C in 100 g einer 60%igen Perchlorsäurelösung gegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, worauf dem Filtrat Alkohol zugegeben wird.
Nach längerem Aufbewahren im Kühlschrank erfolgt die Aus-
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säurefrei gewaschen und bei 60-70 C unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 13 g 1, 6-bis- (Äthylenimino)-1, 6-didesoxy-D-mannit in Form des Diperchlorats erhalten. Fp. 152-1560 C. Ausbeute : 82%.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Aziridinyl-Derivates, des neuen l, 6-bis- (Äthy ! enimino)- 1, 6-didesoxy-D-mannits, dadurch gekennzeichnet, dass man 3, 4-Acetale des l, 6-bis- (Äthylenimino)- 1, 6-didesoxy-D-mannits der Einwirkung von Perchlorsäure, Pikrinsäure oder Fluorwasserstoff unterwirft, wodurch die selektive Desacetalysierung der Verbindung erfolgt.