AT336572B

AT336572B - Verfahren zur herstellung von neuen alkylsulfonylaminoglycinen sowie deren salzen

Info

Publication number: AT336572B
Application number: AT986475A
Authority: AT
Inventors: Takashi Kamiya; Kunihiko Tanaka; Yoshiharu Nakai
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1974-07-05
Filing date: 1975-12-29
Publication date: 1977-05-10
Also published as: ATA986475A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkylsulfonylaminoglycinen und deren Salzen, insbesondere von solchen, die sich für die Bildung von Seitenketten in der 7-Stellung von Cephalosporinverbindungen eignen.

Es ist bereits eine grosse Anzahl von Cephalosporinverbindungen hergestellt worden. Darunter werden jedoch nur einige wenige praktisch verwendet und es besteht ein unaufhörlicher Bedarf nach neuen Cephalosporinantibiotica, die praktisch verwendbar sind.

Nach umfangreichen Untersuchungen wurde nun gefunden, dass Cephalosporinverbindungen, die in der 7-Stellung eine Acylaminogruppe der allgemeinen Formel
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aufweisen, worin R1 Wasserstoff oder Hydroxyl, R2 nied. Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl) und Rg Wasserstoff oder nied. Alkansulfonyl (z. B. Methansulfonyl, Äthansulfonyl) bedeuten, eine starke antimikrobielle Aktivität (Wirksamkeit) gegenüber den verschiedensten Mikroorganismen einschliesslich grampositiver und gramnegativer Bakterien aufweisen. Es ist insbesondere bemerkenswert, dass ihre antimikrobielle Wirksamkeit gegenüber einigen Arten von pathogenen Mikroorganismen höher ist als diejenige von Cephalexin, einem bekannten Cephalosporinantibioticum.

Es ist auch bemerkenswert, dass bei oraler Verabreichung an Säugetiere ihre antibiotische Wirksamkeit für einen langen Zeitraum auf einem hohen Niveau beibehalten wird. Sie eignen sich daher als oral verabreichbare, langwirkende Antibiotica.

Unter dem hier verwendetenAusdruck"nied."ist ein solcher Rest zu verstehen, der 1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält.

DieAlkylsulfonylaminoglycine der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel (I), die zur Bildung der Acylaminogruppe der Formel (A) in der 7-Stellung des Cephalosporinkerns verwendet werden, können im Prinzip durch die allgemeine Formel
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worin 1\, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, dargestellt werden.

Wenn der Rest Rg eine
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den, dass man a) einen Benzaldehyd der allgemeinen Formel
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worin Z ein Halogen bedeutet und R2 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, b) den erhaltenen Alkylsulfonylaminobenzaldehyd der allgemeinen Formel
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worin Rl, R2 und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Cyanwasserstoff in Gegenwart von Ammo- niak umsetzt und c) das erhaltene Nitril der allgemeinen Formel
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worin R, R und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, sauer hydrolysiert und gewünschtenfalls aus einem erhaltenen Salz die Aminosäure freisetzt oder die erhaltene Aminosäure in ein Salz überführt.

Die Umsetzung (a) kann leicht durchgeführt werden durch Behandeln der Verbindung der Formel (n) mit dem Acylierungsmittel der Formel (EU) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther), erforderlichenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin). Die Ausgangsverbindung der Formel (II) ist manchmal in polymerisierter Form im Handel erhältlich und sie kann als solche auf die gleiche Weise wie bei Verwendung ihrer monomeren Form der Umsetzung unterworfen werden.

Bei der Umsetzung (b) handelt es sich um die sogenannte"Strecker-Aminosäuresynthese"und sie kann in bekannter Weise durchgeführt werden. Sie kann beispielsweise durchgeführt werden durch Behandeln der Verbindung der Formel (IV) mit einem Alkalimetalleyanid (z. B. Natriumcyanid, Kaliumcyanid) und einem Ammoniumhalogenid (z. B. Ammoniumchlorid, Ammoniumbromid) in wässerigem Ammoniak.

Die Hydrolyse (c) kann ebenfalls in bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandeln der Verbindung der Formel (V) mit einer Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure) in einem wässerigen Medium. Wenn die Behandlung unter verhältnismässig strengen Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung einer höheren Konzentration der Säure und/oder bei einer höheren Temperatur, durchgeführt wird, wird die Cyanogruppe in einer einzigen Stufe zu einer Carboxylgruppe hydrolysiert.

Wenn anderseits die Behandlung unter verhältnismässig milden Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung einer niedrigeren Konzentration der Säure und/oder bei einer niedrigeren Temperatur durchgeführt wird, wird die Cyanogruppe nur bis zu einer Carbamoylgruppe hydrolysiert, wobei als Hauptprodukt eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel erhalten wird
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worin R., R, und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben. Im letzteren Falle kann die Carbamoylgruppe durch Behandlung unter verhältnismässig strengen Bedingungen, wie oben angegeben, leicht zu einer Carboxylgruppe hydrolysiert werden. Dabei wird die Hydrolyse in zwei Stufen durchgeführt.

Die Verbindung der Formel (1) kann in Form des D-Isomeren oder des L-Isomeren oder in Form einer racemischen Mischung vorliegen. Wenn sie in der racemischen Form erhalten wird, kann sie in jeder Stufe der Herstellung einer racemischen Auftrennung unterworfen werden. Bei der erfindungsgemässen Herstel-

lung der Verbindung der Formel (I), d. h. der Umsetzung (a), der Umsetzung (b) und die Hydrolyse (c), wird das Endprodukt in der Regel in Form einer racemischen Mischung erhalten und die Aufspaltung der racemischenMischung in die optischenAntipoden kann in der Stufe nach der Umsetzung (b) (d. h. mit der Verbindung der Formel (V)) oder in der Stufe nach der Hydrolyse (c) (d. h. mit der Verbindung der Formel (I)) durchge-
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günstig, weil dabei bessere Ergebnisse erhalten werden.

Zur Herstellung der Cephalosporinverbindung mit der Acylaminogruppe (A) in der 7-Stellung durch Verwendung der oben hergestellten Aminosäure der Formel (I) kann eine 7-Amino-3-substituierte-3-cephem-4- carbonsäure der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff, eine nied. A1kanoyloxy- oder eine heterocyclische Thiogruppe bedeutet, wobei die heterocyclische Gruppe durch nied.

Alkyl substituiert sein kann, oder ihr Derivat an der Aminogruppe und/oder der Carboxylgruppe mit der Verbindung der Formel (t) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxylgruppe nach einembekanntenKupplungsverfahren, wie es zur Herstellung einer Amidbrückenbindung angewendet wird, umgesetzt werden unter Bildung einer Cephalosporinverbindung der allgemeinen Formel
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worin Ri, R, Rg und R (die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Derivates davon.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein.

Beispiel l : 5, 16 g 3-Aminobenzaldehyd (polymerisierte Form ; Wassergehalt 3 Gew.-%) und 3, 3 ml Wasser wurden zu 80 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die erhaltene Mischung wurde auf 5 bis 10 C abge-
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tur innerhalb von 15 min zugetropft und das Rühren wurde 3 1/2 h lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, es wurden 120 ml einer 5%igen Chlorwasserstoffsäure, 60 ml Äthylacetat und Natriumchlorid zugegeben und der Niederschlag wurde durch Filtrie-
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Form von Kristallen ; Fp. 142 bis 1440C.

Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer wässerigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhielt das gleiche Produkt wie oben (4, 36 g). Aus der Äthylacetatmutterlauge wurden weitere 0, 83 g des oben erhaltenen gleichen Produkts erhalten ; Gesamtaus-
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99 g ; IR (Nujol) ycm1 :aktionsmischung bei 150C unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf PH 7 eingestellt und fünfmal mit 30 ml Äthylacetat extrahiert.

Der Extrakt wurde mit 30 ml einer wässerigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, überwasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt unter Bildung von 4,19 g DL-&alpha;-Amino-&alpha;-(3-mesylaminophenyl)-acetonitril in Form eines Öls ; IR (Film) Y cm' : 3270,1608, 1595,1477, 1400,1327, 1148,972, 890,795, 768, 697; NMR (DMSO-d6) 6 TpM ; 3, 00 (3H, s), 5,01 (1H, s), 7, 0 bis 7,7 (4H, m).

Beispiel 3 : Zu 2, 10 g DL-&alpha;-Amino-&alpha;-(3-mesylaminophenyl)acetonitril wurden 7 ml Eisessig und 1, 56 g feinpulverisierte L(+)-Weinsäure zugegeben. Zu der erhaltenen Lösung wurde unter Rühren 4, 7 ml

Äthylacetat portionsweise zugegeben und das Rühren wurde über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit einer Mischung aus Äthylacetat und Essig-
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Beispiel 4 : Eine Lösung von 434 mgD- -Amino- - (3-mesylaminophenyl) acetonitril-L (+) -tartrat (mit 1 Molekül Essigsäure) in 1, 9 m1 23, 2%iger Chlorwasserstoffsäure wurde 4 h lang unter Rückfluss er- hitzt. Nach der Entfernung der Chlorwasserstoffsäure unter vermindertem Druck wurden etwa 5 ml Methanol zu dem Rückstand zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde mit methanolischem Ammoniak auf PH 6 eingestellt und über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, die gesammelten Kristalle (132 mg) wurden im heissen Zustand in 0, 5 ml Wasser gelöst, es wurden 2 ml Methanol zugegeben und die erhaltene Mischung wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen.

Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Methanol gewaschen unter Bildung von 54, 3 mgD-a ;- (3-Mesylaminophenyl) glycin, Fp. 193 bis 194 C (Zers. ), IR (Nujol) 'Y cm-1 : 3230,2720, 2550,1610, 1508,1400, 1330,1310, 1260,1145, 985,783, 695, 662j NMR (D2o-HCI) 6TpM : 3, 20 (3H, s), 6, 38 (1H, s), 7, 3 bis 7,7 (4H, m) ; [o-JD =-100 (1N HCl, C = 1).

Beispiel 5: Zu einer Lösung von 1, 08 g Natriumcyanid (Reinheit 90%) und 1, 18 g Ammoniumehlo-
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de mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf PH 7 eingestellt und mit 15 ml Äthylacetat viermal extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässerigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und unter vermindertem Druck auf etwa 10 ml eingeengt.

Die eingeengte Lösung wurde mit 5 ml einer 10%igen Chlorwasserstoffsäure viermal extrabiert. Der Extrakt wurde mit 5 ml Äthylacetat gewaschen, mit 8, 6 ml 35%iger Chlorwasserstoffsäure gemischt und 3 h

Claims

EMI4.3 EMI4.4 worin Ri Wasserstoff oder Hydroxyl, R nied. Alkyl und R3 Wasserstoff oder nied. Alkansulfonyl bedeuten, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) einen Benzaldehyd der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Sulfonsäurehalogenid der allgemeinen Formel R2-SO2-Z, (III) worin Z ein Halogenbedeutet und R2 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

b) den erhaltenen Alkylsulfonylaminobenzaldehyd der allgemeinen Formel EMI5.2 worin R,, R, und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Cyanwasserstoff in Gegenwart von Ammoniak umsetzt und c) das erhaltene Nitril der allgemeinen Formel EMI5.3 worin R. R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, sauer hydrolysiert und gewünschtenfalls aus einem erhaltenen Salz die Aminosäure freisetzt oder die erhaltene Aminosäure in ein Salz überführt.