DE2921467A1

DE2921467A1 - Kontrastmittel fuer roentgenaufnahmen

Info

Publication number: DE2921467A1
Application number: DE19792921467
Authority: DE
Inventors: Michel Jean-Charles Hardouin; Jean Lautrou; Guy Tilly
Original assignee: Guerbet SA
Current assignee: Guerbet SA
Priority date: 1978-05-31
Filing date: 1979-05-26
Publication date: 1979-12-06
Also published as: ES480979A0; JPS54163542A; US4225577A; FR2427326B2; ES8200648A2; NL7904076A; CA1137995A; NO791772L; FR2427326A2; CH637918A5; SE7904543L; BE876640R; DK224279A

Description

Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen

nach Patent ... (Patentanmeldung P 25 23 567.0-42)

Die Erfindung bezieht sich auf ionische, polyjodierte Derivate des Benzols, die als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen verwendbar sind, insbesondere auf Verbindungen mit zwei trijodierten Benzolkernen und einer einzigen Carboxylgruppe.

Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung mit der allgemeinen Formel

COOH

^XN-C0(CH₂)_n-NH-C0

I R,

N-R,

(D

in der die Substituenten, sowie η die folgende Bedeutung haben:

1, 2, 3, 4- oder

Wasserstoff oder

C₁ /bis C₄ Acyl

Wasserstoff,

C. bis C₄ Acyl oder

C₁ bis C₄ Alkyl

Wasserstoff,

eine Gruppe der allgemeinen Formel

R,

oder

der Formel -CONHR₆ mit R Wasserstoff oder

C₁ bis C₄ Acyl,

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ORIGINAL INSPECTED

Wasserstoff, C- bis 0_Ζμ Acyl oder C₁ bis C^ Alkyl Wasserstoff oder C₁ bis C₄ Alkyl Wasserstoff oder eine Methylgruppe

sowie deren alkoholische C₁ bis C^ Ester und deren Salze mit pharmazeutisch vertretbaren Basen.

Als Salze der Säuren mit der .Formel I können die Salze von Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, Salze des Ammoniums, Salze der Erdalkalimetalle, z.B. des Calciums und Salze organischer Basen, wie Äthanolamin und Methylglucamin, benutzt werden.

Die Verbindungen mit der Formel I können durch Reaktion eines Amins mit der Formel

COOH

(II)

HOCH.

^/N-CO(CH, I I

mit einem Säurechlorid mit der Formel

R.

CICO-^X/XN-R

(III)

I R.,

9 0 9 8 4 9/0-732

ORIGINAL INSPECTED

hergestellt werden, "bei denen R^ , R~, E₇ und η die im Zusammenhang mit der Formel I erwähnte Bedeutung haben.

Die Reaktion kann in klassischer Weise in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder einem Gemisch von Wasser und Dioxan "bei einer Temperatur von 20 bis 60° C in Anwesenheit eines Säureakzeptors im Überschuß, wie z.B. Triäthylamin oder Natriumcarbonat, durchgeführt werden. Die Reaktionszeiten können zwischen 2 Stunden bis zu 4- lagen variieren.

Die Amine mit der Formel II, bei denen R₇ Wasserstoff ist, können in klassischer Weise durch Kondensation eines Amins mit der Formel

COOH

(IV)

mit einem Säurechlcrid mit der Formel

ei - co(cii₂)_n ι

(V)

hergestellt werden, worauf das Kondensationsprodukt mit der Formel

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N(CIi₂)J₁COO-CII₂

WH-co(cn₂)_n- ν

(VI)

einer Hydrazinolyse unterworfen wird.

Die Kondensation des Amins mit der Formel IV mit dem Säurechlorid mit der Formel V erfolgt in klassischer Weise in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylacetamid oder Dimethylformamid bei einer Temperatur von 20 bis 100° C, wobei das Säurechlorid im Überschuß vorliegt. Die Reaktionszeit kann zwischen 2 Stunden bis zu 4 Tagen variieren.

Die Hydrazinolyse-Eeaktion der Verbindung mit der Formel VI erfolgt ebenfalls in üblicher Weise durch Einwirkung von Hydrazin in Anwesenheit von Wasser. Man benutzt vorteilhaft erweise einen großen Überschuß an Hydrazin (4 bis 8 Mol pro Mol der Verbindung mit der Formel VI).

Die Amine mit der Formel II, bei denen Rr₇ eine Methylgruppe ist, können ebenfalls, ausgehend von dem Amin mit der Formel IV, wie folgt hergestellt werden:

Man kondensiert das Amin mit der Formel IV mit einem SäureChlorid mit der Formel

Cl - CO(CH₂)_h Cl

(V)

in der in der US-Patentschrift $ 210 412 beschriebenen Weise, wobei man ein Derivat mit der Formel

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COOH

Cl (CII₂) _nCOOCH₂

NHC0(CH₂)_n Cl (VI)

erhält. Diese Verbindung wird nach klassischen Verfahren methyliert, wobei ein methyliertes Derivat mit folgender Formel entsteht:

COOH

I CH,

Cl (VIl)

Diese Verbindung wird mit konzentriertem Ammoniak behandelt.

Die folgenden AusführungsbeispieIe dienen der Erläuterung der Erfindung.

Beispiel Λ

Herstellung von 2,4,6-Trijod-3-hydroxymethyl-(2,4-,6-trijod-i--N-methylcarbamoyl-5-N-methyl-N-acetylamino benzoyl) 5-glycylaminobenzoesäure.

COOH

KOCh*,,

NHCOCH₂NIiCO

CONHCH-

' N-COCK..

I CH₃

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ORIGINAL INSPECTED

1) Herstellung des Amins mit der Formel Il

1.1 Herstellung von 2,4,6-Trijod-3-N-phüxaLimido acetoxymethyl-5-phthalimido acetylaininobenzoe säure

Man löst 110 g (0,2 Mol) 2,4,6-Tri;jod-3-hydroxymethyl-5-aminobenzoesäure in 200 cm Dimethylacetamid und gibt 98 g (0,44 Mol) des Chlorids der Phthalylglycinsäure zu. Nach ständigem Rühren während einer Nacht bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsgemisch in 2 1 Wasser mit einer Temperatur von 80 C. Man trennt den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht mit 90 warmem Wasser und trocknet den Niederschlag im Trockenschrank. Man erhält 175 g des Stoffes, was einer Ausbeute von 95 °/° entspricht.

Kontrolle des Reinheitsgrades:

Dünnschichtchromatographie (DSC) auf einer Silikagelplatte mit folgendem Fließmittel: Benzol/Methyläthylketon/ Ameisensäure (60/25/20).

Rf des Ausgangsproduktes 0,85 Rf des erhaltenen Produktes 0,05 Rf der Phthalylglycinsäure 0,77.

1.2 Herstellung der 2,4,6-Tri3od~3-kydro:!cymethyl 5-aminoacetylaminobenzoesäure

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Man stellt zunächst eine Suspension von 92 g (0,1 Mol) des gemäß 1.1 erhaltenen Produktes in 250 cnr Wasser und 30 g Hydrazinhydrat (0,6 Mol) her und erwärmt die Suspension während einer Zeit von 12 Stunden auf eine Temperatür von 80° C. Anschließend kühlt man auf eine Temperatur von 40° C, trennt den Niederschlag bei dieser Temperatur ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 47 g des Produktes, was einer Ausbeute von 78 % entspricht.

Kontrolle des Reinheitsgrades:

a) DSC mit folgendem Fließmittel: Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/20).

Rf des Ausgangsproduktes 0,05

Hf des erhaltenen Produktes 0,25 *

* Man erhält einen 5elb-orangefarbenen Flecken durch £ntwickeln mit Ninhydrin.

b) .Reinheitsgrad des Produktes nach

der Jodbestimmung: 97 %

c) Reinheitsgrad des Produktes nach

der Bestimmung mit Soda: 100 %.

2) Herstellung von 2,4,6-Trijod-3-hydroxymethyl (2,4,6-trijod-3-N-methylcarbamoyl-5-N-methyl-N-acetylamino benzoyl) 5-glycylaminobenzoesäure.

2.1 Kondensation: Man suspendiert in einem Gemisch von

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60 ml Dimethylacetamid und 21»5 cur Triäthylamin 40 g 2,4,6-iPrijod-3-hydroxyinethyl-5-acetylaminobenzoesäure, d.h. 0,065 Mol, und gibt zu dieser Suspension 42 g des Chlorids der 2,4,6-TriJod-3-N-methylcarbaiaoyl-5-N-methyl-H-acetylaminobenzoesäure. Man rührt "bei 50° C 12 Stunden lang. Durch DünnschichtChromatographie vergewissert man sich, daß weniger als 3 % des Ausgangsproduktes vorhanden sind. Die Lösung wird in 300 cm Wasser gegossen, falls notwendig ein pH-Wert von 7 eingestellt und der unlösliche Rückstand abgetrennt. Das Filtrat wird mit Salzsäure bis zu einem leicht sauren pH-Wert ausgefällt. Man trennt ab, wäscht mit Wasser und trocknet den Rückstand im Ofen.

Man erhält 64 g des reinen Produktes, was einer Ausbeute von 80 % entspricht.

Kontrolle des Reinheitsgrades:

DSC mit dem Fließmittel: Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/20).

Rf des Ausgangsamins 0,25

Rf der Salzsäure 0,8

Rf des Kondensationsproduktes 0,4»

2.2 Reinigung: 60 g des erhaltenen Produktes werden in 100 ml Wasser und 10 η-Soda in einer ausreichenden Menge gelöst. Dann wird ein pH-Wert von 7 mit Essigsäure eingestellt . Man erhitzt auf 80° C und reinigt einmal mit Kohle. Anschließend säuert man bis zu einem leicht sauren pH-Wert mit verdünnter Salzsäure an, trennt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und erhält nach dem Trocknen im Ofen 53 g des Produktes, die in 75 ml Äthanol bei 95°C suspendiert und dann refluxiert werden. Es erfolgt eine vollständige Auflösung und dann eine Kristallisation. An-

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schließend erwäi'int man das Ganze 48 Stunden unter ständigem. Kühren, läßt abkühlen, trennt ab und klärt mit Äthanol. Dann wird das feuchte Produkt in 200 ml Wasser und Soda aufgelöst. Man stellt einen pH-Wert von 4- bis 5 mit Essigsäure ein und macht drei Reinigungen mit Aktivkohle. Man filtert, säuert bis zu einem sehr sauren pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure an und trennt anschließend ab, wäscht mit Wasser und trocknet in einem Ofen. Man erhält 24 g des reinen Produktes, was einer Ausbeute von 40 % entspricht.

Kontrolle des Reinheitsgrades:
DSC wie bei der Kondensation.

Reinheitsgrad des Produktes nach der Bestimmung mit Soda: 98 °/°

Reinheitsgrad des Produktes nach der

Bestimmung mit Methylat: 104 %

Reinheitsgrad des Produktes nach der

Bestimmung mit Jod; 97»5 %·

Beispiel 2

Herstellung de^ 2,4,6-Trijod-3-hydroxymethyl-(2,4,6-trijod-5-N-methyl N-acetylamino benzoyl) 5-glycylaminobenzoesäure.

Man arbeitet in der gleichen Weise wie beim Beispiel 1, wobei als Säurechlorid das Chlorid der 2,4,6-Trijod-3-K-methyl-N-acetylaminobenzoesäure benutzt wird. Bei der DünnschichtChromatographie ergaben sich die folgenden Ergebnisse:

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\ Fließmit- N. tel V s Rf/ Stoff \	Benzol/Methyl- äthylketon/ HCOOH (60/25/20)	Butanol/H_o0/ CH₂COOH ^ 3 (50/25/11)	Isopropanol Ithylen- acetat WH₄OH (35/35AO)	Beispiel 3
Ausgangsamin	0,05	0,25	0,5
Säure *	0,85	0,7	0,7
Kondensations produkt	0,6	0,7	0,65
* entsprechend	der Salzsäure

Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-hydroxymethyl-(2,4-,6-trijod-3-amino-5-N-methyl-N-acetylaminobenzoyl) 5-glycylaminobenzoesäure.

Man arbeitet gemäß der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, wobei als Säurechlorid das Chlorid der 2,4-,6-Trijod-3-amino-5-N-methyl-li-acetylaminobenzoesäure benutzt wird. Bei der Dünnschichtchromatographie ergaben sich die folgenden Ergebnisse:

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\ FließmU- \ tel Rf/ \ Stoff \	Benzol/Methyl- äthylketon/ HCOOH (60/25/20)	Butanol/H„0/ CIL,COOH ^ (50/25/11)	Isopropa- nol Äthylen acetat NH₄OH (35/3 5 AO)	* entsprechend der Salzsäure
Ausgangsamin	0,05	0,25	0,5
Säure *	0,85	0,7	0,7
Kondensations produkt	0,55	0,6	0,6

Beispiel 4

Herstellung der 2,4,6-Tri<jod-3~hydroxymethyl (2,4,6-trijod-3-N-methylcarbamoyl-5-N-iaethyl-N-acetylaminobenzoyl)-5- h -aminopropionylaininobenzoesäure.

1) Herstellung der 2,4,6-Trijod^-hydroxymethyl^-aminopropionylamiriobenzoer.äure.

Man arbeitet entsprechend der im Beispiel 1.1 beschriebenen Weise mit dem Chlorid der N-phthalyl- /5-alaninsäure (Amin der Formel II).

Das so erhaltene Amin ergab bei der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Pließmittels aus Benzol/ Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/20) einen Wert von ßf =0,1.

2) Herstellung der Verbindung mit der For:nel I.

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Diese Verbindung wird hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei als Ausgangsmaterial das gemäß Beispiel 4-, 1). erhaltene Amin dient und das gleiche Säurechlorid wie bei Beispiel 1 benutzt wird.

Bei der DünnschichtChromatographie ergaben sich die folgenden Werte:

\ Fließmit- Nfcel Rf/ \ Stoff \	Benzol/Methyl- äthylketon/ HGOOH (60/25/20)	Butanol/H^0/ CH₂COOH ^d (50/25/11)	Isopropa- nol Ithylen- acetat UH₄OH (35/35 AO)	* entsprechend der Salzsäure
Ausgangsamin	o,n	0,2	0,5
Säure *	0,55	0,55	0,7
Kondensations produkt	0,3	0,55	0,65

Beispiel 5

Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-hydroxymethyl-N-(2,4,6-triJod 3-amino-5-lf-methylcarbamoylbenzoyl )-5-glycyl-N-methylaminobenzoesäure.

Ό Herstellung der 2,4,6-Triäod-3-hydroxymethyl-5-H-methyl-N-aminoacetamidobenzoesäure«

(Amin der Formel II).

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1.1. ik-r st ellung der 2,4,6-Τγϊ jod-3-chloracetoxymethyl- -5-N-chloracetainidobenzoesäure.

Diese wird in der in dem US-Patent 3 210 412 beschriebenen Weise hergestellt, wobei als Ausgangsmaterial das Amin der Formel II dient (2,4-,6-Trijod-3-hydroxymethyl-5-aminobenzoesäure).

Kontrolle des .Reinheitsgrades:

DSC Fließmittel: n-Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25).

Ef des Ausgangsstoffes 0,6
Rf des erhaltenen Stoffes 0,7.

1.2. Herstellung der 2,4-,6-Trijod-3-hydroxymethyl-5-N-methyl-N-chloracetamidobenzoesaure.

Man löst 698 g des vorstehend erwähnten Produktes (d.h. 1 Mol) in 3,3 Mol 5 η-Soda auf und gibt nach und nach 1»3 Mol Methyljodid zu, wobei mittels eines Eisbades eine unter 10° C liegende Temperatur aufrechterhalten wird.

Nach 20-stündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man die Reaktionslösung in 2 1 einer 10-fach verdünnten 12 n-Salzsäure. Man trennt den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser. Nach dem Trocknen im Ofen bei 50° C erhält man 563 g des Stoffes, was einer Ausbeute von 88,5 % entspricht.

Kontrolle des Reinheitsgrades:

DSC Fließmittel: n-Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25).

Rf des Ausgangsproduktes 0,7
Rf des erhaltenen Produktes 0,5

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1.3· Herstellung von 2,4,6-Trijod-3-hydroxymethyl-5-Iimethyl N-aminoacetamidobenzoesäure.

Man löst 560 g, d.h. 0,8 Mol, der wie vorstehend beschrieben hergestellten Säure in 4,5 1 konzentriertem Ammoniak. Es erfolgt eine totale Auflösung. Man erwärmt die erhaltene Lösung 48 Stunden lang bei 60° C und konzentriert auf 0,5 1 im Vakuum. Man trennt das kristallisierte Ammoniumsalz ab, löst in 500 ml Wasser und einer ausreichenden Menge Soda erneut auf und fällt durch Zugabe von Essigsäure bei einem pH-Wert von 4 aus. Der Niederschlag wird abgetrennt, mehrere Male mit Wasser gewaschen und im Ofen getrocknet. Man erhält 394 g des Stoffes, was einer Ausbeute von 80 % entspricht.

Kontrolle des Reinheitsgradesϊ

DSC Fließmittel·: Äthylacetat/Isopropanol/Ammoniak (55/35/20).

Ef des Ausgangsproduktes 0,55 Hf des erhaltenen Produktes 0,35·

2) Herstellung der Verbindung mit der Formel I.

Die Herstellung erfolgt in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von dem gemäß Beispiel 5i 1) erhaltenen Amin und 2,4,6-Trijod-3-amino-5-N-methylcarbamoylbenzoesäure.

Bei der DünnschichtChromatographie ergaben sich die folgenden Werte:

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292U67

\ Fließmit- \tel Hf/ \_v Stoff \	Benzοl/Methyl- äthylketon/ HGOOH (60/25/20)	Butanol/H 0/ GH₂COOH ^d (50/25/11)	Isopropa- nol Äthylen acetat NH₄OH (35/35/40)	* entsprechend der Salzsäure
Chloracetylier- tes Derivat vor der Aminolyse	0,8	0,75	0,75
Ausgangsamin	0,2	0,4	0,7
Säure *	0,75	0,6	0,65
Kondensations produkt	0,5	0,6	0,75

Die Verbindungen der Formel I können als Kontrastmittel für die Herstellung von Eöntgenaufnahmen benutzt werden. Die bevorzugte pharmazeutische Form besteht aus wässrigen Lösungen der Salze der Verbindungen .der Formel I. Die wässrigen Lösungen enthalten vorzugsweise 5 t>is 100 g des Salzes pro 100 ml. Die injizierbare Menge der Lösungen kann zwischen 5 und 1000 ml variieren.

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Claims

Radt, Finkener, Ernesti

Pdtenttinwdltc

Heinrich-König-Slrdlk-aZ Bochum

Fernsprecher (0St34l 477W/2U Telegrammadresse: Kmltpdknl Hüchuin

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79

EEF/US

Patentansprüche

1J 2,4,6-Trijodbenzoesäure-Derivate nach Patent .... ^Patentanme1dung P 25 23 567.0-42) der allgemeinen Formel

COOH

HOCh/^Y ^NN-CO(CH₂ )_n-NH-CO^/
I 'R„

R.

(I)

in der die Substituenten, sowie n folgende Bedeutungen 5 haben:

1, 2, 3, 4 oder 5

Wasserstoff oder

C₁ bis C₄ Acyl

Wasserstoff,

C₁ bis C₄ Acyl oder

C₁ bis C₄ Alkyl

Wasserstoff,

eine Gruppe der allgemeinen Formel

oder

der Formel -GONHR₆ mit

Wasserstoff oder

C₁ bis C₄ Acyl,

Er·

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Rj- Wasserstoff,

C bis C₄ Acyl oder
C₁ bis C₄ Alkyl
Rr- Wasserstoff oder
C₁ bis C₄ Alkyl

R₇ Wasserstoff oder
eine Methylgruppe

sowie deren alkoholische C₁ bis C₄ Ester und deren Salze mit pharmazeutisch vertretbaren Basen.

2. 2,4-,6-Trijodbenzoesäure-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rr₇ Wasserstoff ist.

3. 2,4,6-Trijodbenzoesäure-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rr₇ eine Methylgruppe ist.

M-. Verfahren zur Herstellung eines Derivates mit der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Amin mit der Formel

COOH

HOCH₂

(H)

^R7

mit einem Säurechlorid der Formel

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ORlGlMAL INSPECTED

R-

ClCO

9>

292H67

(III)

I R-

zur Reaktion gebracht wird, wobei die Substituenten R^ , Rp und En die für die Formel I angegebene Bedeutung haben.

5· Verwendung eines eine "Verbindung gemäß der Formel I enthaltenden Stoffes als Röntgenkontrastmittel.

6. Verwendung eines Stoffes gemäß Anspruch 5» der eine Verbindung gemäß der Formel I in Form einer wässrigen Lösung eines pharmazeutisch vertretbaren Salzes enthält.

7. Verwendung eines Stoffes gemäß Anspruch 6 in Form einer wässrigen Lösung von 5 bis 100 g des Salzes der Verbindung gemäß Formel I pro 100 ml der Lösung.

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