AT358174B

AT358174B - Verfahren zur herstellung von neuen 2-nied. alkyl-7-subst.-2- oder -3-cephem-4-carbonsaeure- verbindungen

Info

Publication number: AT358174B
Application number: AT10179A
Authority: AT
Inventors: Takashi Kamiya; Takao Takaya; Tsutomu Teraji; Masashi Hashimoto; Osamu Nakaguti; Teruo Oku
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1977-01-05
Filing date: 1979-01-05
Publication date: 1980-08-25
Also published as: ATA10179A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-nied. Alkyl-7-subst.-2- oder - 3-cephem-4-carbonsäureverbindungen und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit antimikrobieller Aktivität.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind gegen eine Anzahl von pathogenen Mikroorganismen aktiv.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel
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worin R 1 nied. Alkyl, R2 eine gegebenenfalls geschützte Carboxygruppe, R'eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe und R Wasserstoff oder nied. Alkyl bedeuten.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R 1, R 2 und R die obige Bedeutung haben, oder ein Salz hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H2 N-OR", (III)
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Hinsichtlich der Verbindungen (I) und der Ausgangsverbindungen (II) wird darauf hingewiesen, dass diese tautomere Isomeren enthalten können. Die Gruppe
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sind in einem Gleichgewichtszustand vorhanden. Diese Tautomerie kann durch folgende Gleichung dargestellt werden :
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worin R 3 und R 3'die obige Bedeutung haben.

Diese Tautomerie zwischen der Aminoverbindung und der entsprechenden Iminoverbindung ist aus der Literatur gut bekannt. Für den Fachmann ist klar, dass die tautomeren Isomeren ohne weiteres ineinander überführbar und in die gleiche Verbindungskategorie einzuschliessen sind.

Demgemäss fallen beide tautomeren Formen der neuen Verbindungen (I) eindeutig unter den Rahmen der Erfindung. Hierin werden erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen und Ausgangsverbindungen, die die Gruppe solcher tautomerer Isomeren aufweisen, immer nur an Hand einer Form, d. h, der Formel :
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angegeben, was aber lediglich der Einfachheit halber geschieht.

Hinsichtlich der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) und der Ausgangsverbindun- gen (II) sei weiterhin darauf hingewiesen, dass sie Synisomeren, Antiisomeren und Gemische hievon einschliessen. Wenn eine Hydroxyimino-oder nied. Alkoxyiminogruppe in den Molekülen der erfin- dungsgemäss erhältlichen Verbindungen und der Ausgangsverbindungen enthalten ist, dann können diese gegebenenfalls als Synisomeren oder Antiisomeren oder als Gemische hievon erhalten werden.
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gen (I) sind herkömmliche nichttoxische Salze. Beispiele hiefür sind Metallsalze, wie Alkalimetallsalze (z. B. das Natriumsalz, Kaliumsalz usw.) und Erdalkalimetallsalze (z. B. das Calciumsalz, Magnesiumsalz usw.), die Ammoniumsalze, die Salze mit organischen Basen (z.

B. das Trimethylaminsalz, Triäthylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz, N, N'-Dibenzyläthylendiamin- salz usw.), Salze mit organischen Säuren (z. B. das Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat usw.) und Salze mit anorganischen Säuren (z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat usw.) oder Salze mit einer Aminosäure (z. B. mit Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure u. dgl.) u. dgl.

Die hier verwendete Bezeichnung"nied."soll Gruppen mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, wenn nichts anderes angegeben ist.

Geeignete nied. Alkylgruppen sind z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl u. dgl.

Geeignete geschützte Carboxygruppen sind z. B. veresterte Carboxygruppen u. dgl. Geeignete Beispiele des Esterteiles in der veresterten Carboxygruppe sind z. B. der nied. Alkylester (wie der Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropyläthylester usw.) der mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen kann,
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pionyloxyäthylester usw.), nied. Alkansulfonyl (nied.) alkylester, (wie der 2-Mesyläthylester usw.) und Mono (oder Di-oder Tri-) halogen (nied.) alkylester (z. B. der 2-Jodäthylester, 2, 2, 2-Trichloräthylester usw.), nied. Alkenylester (z. B. der Vinylester, Allylester usw.), nied. Alkinylester (z.

B. der

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pen, wie z. B. Acyl, substituiert sind, Ar (nied.) alkyl, das mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen kann (z. B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Phenäthyl, Trityl, 3, 4-Dimethoxybenzyl usw. ) od. dgl.

Geeignete Acylgruppen sind z. B. Carbamoyl, aliphatisches Acyl und Acyl, das einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthält. Beispiele für solche Acylgruppen sind z. B. nied. Al-
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nyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl usw. ), nied. Alkansulfonyl (z. B. Mesyl, Äthansulfonyl, Propansul-
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Das Acyl kann mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen, wie z. B. Halogen (z. B.

Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Cyano, nied. Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl usw. ), nied. Alkenyl (z. B. Vinyl, Allyl usw.) od. dgl.

Beispiele hiefür sind Mono (oder Di-oder Tri-) halogen (nied.) alkanoyl (z. B. Trifluoracetyl usw.).

Geeignete nied. Alkylenteile in Hydroxy (nied.) alkylen, Hydroxyimino (nied.) alkylen und nied. Alkoxyimino (nied.) alkylen sind z. B. Methylen, Äthylen, Trimethylen, Propylen, Tetramethylen u. dgl.

Geeignete nied. Alkoxyteile in nied. Alkoxyimino (nied.) alkylen sind z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy u. dgl.
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ten Carboxygruppe als Beispiele angegeben wurden.

Geeignete Reste einer Säure sind z. B. Halogen (z. B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor) u. dgl.

Geeignete Salze der Verbindungen (II) sind z. B. Säureadditionssalze, beispielsweise Salze mit organischen Säuren (z. B. das Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat usw.) oder Salze mit anorganischen Säuren (z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat usw.), Metallsalze (z. B. das Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Magnesiumsalz usw.), das Ammonium-
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Geeignete Salze der Verbindung (III) sind z. B. Salze mit anorganischen Säuren (z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat usw.), Salze mit organischen Säuren (z. B. das Acetat, Maleat, p-Toluolsulfonat usw.) u. dgl.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol (z. B. Methanol, Äthanol usw.) oder einem beliebigen andern Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer anorganischen
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Base, z. B. einem Alkalimetallalkoxyd (z. B. Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd usw.), einem Trialkylamin (z. B. Trimethylamin, Triäthylamin usw.), N, N-Dialkylanilin (z. B. N, N-Dimethylanilin usw.), Pyridin od. dgl., durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Abkühlen oder Erhitzen durchgeführt.

Aus den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen oder deren Salzen wird gegebenenfalls die Aminoschutzgruppe entfernt.

Diese Entfernung wird in bekannter Weise, z. B. durch Hydrolyse, Reduktion od. dgl. durchgeführt. Die Hydrolyse kann unter Verwendung einer Säure, einer Base oder von Hydrazin u. dgl. durchgeführt werden. Diese Methoden können je nach Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden.

Die Hydrolyse mit einer Säure ist die üblichste und bevorzugte Methode zur Eliminierung der Schutzgruppen, z. B. von substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl, Aralkyl (z. B. Trityl), substituiertem Phenylthio, substituiertem Aralkyliden, substituiertem Alkyliden, substituiertem Cycloalkyliden od. dgl. Geeignete Säuren sind z. B. organische oder anorganische Säuren, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure u. dgl. Am besten ist eine Säure geeignet, die leicht aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Massnahmen, beispielsweise durch Destillation bei Unterdruck, entfernt werden kann, wie z. B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure usw.

Die Säuren können entsprechend der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit einer Säure durchgeführt wird, dann kann sie in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Wasser, herkömmliche organische Lösungsmittel oder Gemische hievon. Die Hydrolyse mit Hydrazin wird üblicherweise dazu verwendet, um Aminoschutzgruppen vom Phthaloyltyp zu eliminieren.
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Benzyloxycarbonyl usw.), 2-Pyridylmethoxycarbonyl usw. zu entfernen. Geeignete Reduktionsverfahren sind z. B. die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (z. B. Natriumborhydrid, usw.), die
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schen oder anorganischen Säure (z.

B. Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure usw.) und die katalytische Reduktion. Geeignete Katalysatoren sind herkömmliche Katalysatoren, wie Raney-Nickel, Platinoxyd, Palladium-auf-Holzkohle u. dgl.

Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allgemeinen durch Hydrolyse entfernt werden. Insbesondere kann die Trifluoracetylgruppe leicht entfernt werden, indem man ungefähr bei Neutralbedingungen mit Wasser behandelt. Halogensubstituierte Alkoxycarbonyl- und 8-Chinolyloxycarbonylgruppen werden gewöhnlich durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink od. dgl. eliminiert.

Die Acylgruppe kann auch mit einem Iminohalogenierungsmittel (z. B. Phosphoroxychlorid usw. ) und einem Iminoverätherungsmittel, z. B. nied. Alkanol (wie Methanol, Äthanol usw. ) behandelt werden, wobei man erforderlichenfalls Hydrolyse anschliesst.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Sie kann je nach Art der Schutzgruppe der Aminogruppe und der Eliminierungsmethode ausgewählt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei milden Bedingungen, beispielsweise unter Abkühlen oder bei geringfügig erhöhter Temperatur, durchgeführt.

Die Erfindung umfasst auch diejenigen Fälle, bei denen während der Reaktion oder der Nachbehandlungsstufe des erfindungsgemässen Verfahrens eine geschützte Carboxygruppe in die freie Carboxygruppe übergeführt wird.

Aus den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen oder deren Salzen wird auch gegebenenfalls eine Carboxyschutzgruppe entfernt, z. B. durch Hydrolyse, Reduktion u. dgl.

Wenn die Carboxyschutzgruppe eine Estergruppe ist, dann kann sie durch Hydrolyse entfernt werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt.

Anorganische und organische Basen sind geeignet.

Geeignete Säuren sind z. B. organische Säuren (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure usw.) und anorganische Säuren (wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw.). Die
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die katalytische Reduktion sind z. B. Platinkatalysatoren (z. B. Platindraht, schwammförmiges Platin, Platinschwarz, Platinkolloid usw.), Palladiumkatalysatoren (z. B. schwammförmiges Palladium, Palladiumschwarz, Palladiumoxyd, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, Palladium auf Holzkohle, Palladium auf Silicagel, Palladiumkolloid usw.), Nickelkatalysatoren (z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxyd, Raney-Nickel, Urushibara-Nickel usw.) u. dgl.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Sie kann entsprechend der Art der Schutzgruppe der Carboxygruppe und der Eliminierungsmethode ausgewählt werden.

Schliesslich können die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen oder deren Salze einer Veresterungsreaktion unterworfen werden.

Das Veresterungsmittel kann eine Verbindung der allgemeinen Formel : X - R5, worin R5 der Esterteil einer veresternden Carboxygruppe - COOR5 ist und X Hydroxy oder ein reaktives Derivat hievon ist, sein.

Geeignete Beispiele für reaktive Derivate von Hydroxygruppen sind z. B. Reste von Säuren, wie sie oben genannt wurden.

Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Pyridin, Hexamethylphosphortriamid, Dioxan oder einem andern Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt.

Wenn die Verbindung (I) in Form der freien Säure vorliegt, dann wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. einer anorganischen Base oder einer organischen Base, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Abkühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

Bei der obgenannten Reaktion und/oder den Nachbehandlungsstufen können gelegentlich die tautomeren Isomeren in andere tautomere Isomeren umgewandelt werden. Auch diese Fälle fallen unter die Erfindung.

Auch können die Syn- oder Antiisomeren gelegentlich teilweise oder ganz in andere Isomeren umgewandelt werden. Diese Fälle fallen ebenfalls unter den Rahmen der Erfindung.

Wenn die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung (I) in Form der freien Säure in 4-Stellung erhalten wird und/oder eine freie Aminogruppe aufweist, kann sie in bekannter Weise in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt werden.

Die Ausgangsverbindungen (II) werden dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R 1 und R2 die obige Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R 3 die obige Bedeutung hat, oder einem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz hievon umsetzt.

Die Verbindungen (IV) werden gemäss der DE-OS 2412513 erhalten.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze besitzen eine hohe antibakterielle Aktivität und sie hemmen das Wachstum einer Anzahl von Mikroorganismen einschliesslich von grampositiven und gramnegativen Bakterien. Insbesondere zeigen die Synisomeren der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze im allgemeinen eine erheblich höhere antibakterielle Akivität als die entsprechenden Antiisomeren der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze. Zu therapeutischen Zwecken können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Form von Arzneimitteln verwendet werden, die die Verbindungen als Wirkstoffe im Gemisch mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, z.

B. organischen oder anorganischen Feststoffen oder flüssigen Exzipientien, die für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet sind, enthalten. Die Arzneimittel können z. B. Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien,
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übliche Additive enthalten.

Die Dosierung der Verbindungen variiert entsprechend dem Alter und dem Zustand des Patienten. Eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 10,50, 100, 250, 500 und 1000 mg der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hat sich zur Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch pathogene Bakterien bewirkt wurden, als wirksam erwiesen.

Nachstehend werden die antimikrobiellen Aktivitäten einiger repräsentativer erfindungsgemäss erhältlicher Verbindungen gegen einige Teststämme von pathogenen Bakterien an Hand ihrer minimalen Hemmkonzentrationen gezeigt.

Testmethode :
Die antibakterielle Aktivität in-vitro wurde nach der unten beschriebenen zweifachen Agarplat- tenverdünnungsmethode bestimmt.

Der Schleifeninhalt einer über Nacht angesetzten Kultur der einzelnen Teststämme in Trypticase-Sojabrühe (10'lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf Herzinfusionsagar (HI-Agar) aufgestrichen, welches abgestufte Konzentrationen der Testverbindungen enthielt. Die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde als pg/ml nach 20stündiger Inkubierung bei 370C ausgedrückt.

Testverbindungen :
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isomeres) [Testverbindung (3) ] (4) Pivaloyloxymethyl-2-methyl-7- [2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem- - 4-carboxylat (Synisomeres) [Testverbindung (4) ].

Herstellung des Ausgangsmaterials a) Zu 384 ml Essigsäureanhydrid wurden tropfenweise 169, 2 ml Ameisensäure im Verlauf von 15 bis 20 min und unter Abkühlen auf 350C gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 55 bis 600C ge-
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unter Eiskühlen und Rühren gegeben. Sodann wurde das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurden die Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 2500 ml Isopropyläther gegeben und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt.

Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 451, 6 g Äthyl-2- (2-formylaminothiazol-4-yl)-acetat erhalten wurden, das auch als Äthyl- - 2- (2-formylimino-2, 3-dihydrothiazol-4-yl)-acetat bezeichnet werden kann, Fp. 125 bis 1260C. Das restliche Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit 500 ml Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wodurch weitere 78, 5 g der gleichen Verbindung erhalten wurden.

IR-Spektrum (Nujol) : 1737,1700 cm .

NMR-Spektrum (CDCl, 6) : 1, 25 (3H, t, J = 8 Hz), 3, 7 (2H, s), 4, 18 (2H, q, J = 8 Hz), 6, 9 (18, s), 8, 7 (lH, s).

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wurde das Gemisch weitere 30 min bei 130 bis 1350C gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 53, 5 g Äthyl-2- (2-formylaminothiazol-4-yl)-acetat, das auch als Äthyl-2- - (2-formylimino-2, 3-dihydrothiazol-4-yl)-acetat bezeichnet werden kann, versetzt. Sodann wurde es 15 h bei 38 bis 400C unter Einführung von Luft mit einer Geschwindigkeit von 6000 ml/min gerührt. Nach der Umsetzung wurden die Niederschläge durch Filtration gesammelt.

Die Niederschläge wurden nacheinander mit Essigsäure und Wasser gewaschen und sodann getrocknet, wobei 41, 5 g Äthyl-2- (2-formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylat erhalten wurden, das auch als Äthyl-2- (2-formylimino-
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2, 3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylatÄthyl-2-[2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl]-glyoxylat bezeichnet werden kann, in 1100 ml Wasser wurden 2, 23 l wässerige 1N Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Eiskühlen gegeben. Sodann wurde das Gemisch 5 min bei 10 bis 15 C gerührt. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches wurde das Filtrat mit konz. Salzsäure unter Rühren auf einen pH-Wert von 1 eingestellt.

Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet, wodurch
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(2-Formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure- glyoxylsäure bezeichnet werden kann, unter Abkühlen auf-20 C gegeben. Sodann wurde das Gemisch 30 min lang unter Abkühlen auf -20 bis -15DC gerührt. Das so erhaltene Gemisch wurde unter Rühren und unter Abkühlen auf-50 bis-45 C zu einer Lösung gegeben, die dadurch hergestellt worden war, dass ein Gemisch aus 8, 35 g 2-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure und 19, 5 ml Bis- (trimethylsilyl)-acetamid in 170 ml getrocknetem Methylenchlorid bei Raumtemperatur gerührt wurde.

Das Gemisch wurde 1 h bei-45 bis-40 C gerührt und hierauf wurde das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 32 g Natriumbicarbonat in 1, 5 I Wasser unter Schütteln gegossen. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit Äthylacetat geschichtet und sodann mit konz. Salzsäure auf einen PH-Wert von 1 bis 2 eingestellt. Die Ätheracetatschicht wurde aus dem Gemisch abgetrennt und die zurückgebliebene wässerige Schicht zweimal mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen und sodann auf ein kleines Volumen konzentriert.

Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit einer geringen Menge von Äthylacetat gewaschen und sodann getrocknet, wobei 7, 9 g 2-Methyl-7- [2- (2-formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem- -4-carbonsäure, die auch als 2-Methyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylamido]- - 3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, Fp. 210 bis 215 C (Zers.), erhalten wurden.
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:7-CONH).

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne diese jedoch darauf zu beschränken.

Beispiel 1 : Zu einer Suspension von 792 mg 2-Methyl-7-[2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-glyoxyl-
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len des Reaktionsgemisches wurden 10 ml gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung und 15 ml Äthylacetat zugesetzt, umd das ausgefällte unlösliche Material aufzulösen. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen, mit 2N Salzsäure auf einen PH-Wert von 1 eingestellt und sodann mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit einer gesättigten wässe-

rigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann konzentriert. Der Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtration gesammelt und sodann getrock-
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wurden. Diese Verbindung wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch reine Kristalle der reinen Verbindung erhalten wurden.

IR-Spektrum (Nujol) : 3270,3200, 1775,1650, 1530, 1280 cm-
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxyd, ) : 1, 44 (3H, d, J = 7 Hz), 3, 50 bis 4, 00 (lH, m), 3, 90
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12 (lH, d,8, 51 (lH, s).

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten :
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Fp. 128 bis 149 C (Zers.).

Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 11, 6 g Natriumacetat in 43 ml Wasser wurden 2, 1 g 2-Methyl- -7-[2-methoxyimino-2-(2-trifluoracetylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephme-4-carbonsäure (Synisomeres) unter Rühren gegeben und das Gemisch mit 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2, 8 bis 3 eingestellt und sodann abgekühlt. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und so-
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1- cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) erhalten wurde, Fp. > 241 C. Weitere 0, 25 g wurden aus dem Filtrat auf herkömmliche Weise erhalten.

Beispiel 3 : Zu einer Suspension von 9, 0 g 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2- (2-formylaminothiazol- - 4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure in 90 ml Methanol wurden 2, 12 ml konz. Salzsäure unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch 7 h bei der gleichen Temperatur gerührt.

Zum Reaktionsgemisch wurde allmählich Diäthyläther gegeben, bis Kristalle auszufallen begannen.

Das Gemisch wurde 30 min lang stehen gelassen. Sodann wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und sodann getrocknet, wobei 7, 9 g weisse Kristal-
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kann, erhalten wurden.

Das zurückbleibende Filtrat wurde konzentriert, bis das Gesamtvolumen auf die Hälfte verringert worden war. Zu dem konz. Filtrat wurde allmählich Diäthyläther gegeben, bis Kristalle auszufallen begannen. Das Gemisch wurde 1 h lang stehen gelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und sodann getrocknet, wobei weitere 0, 5 g der gleichen Verbindung erhalten wurden.
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(Synisomeres) bezeichnet werden kann, in 77 ml Wasser wurden 44 ml gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde durch 1N Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und sodann an einem kühlen Ort 1 h lang stehen gelassen.

Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet, wobei

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IR-Spektrum (Nujol) : 3300, 3200, 1780,1670, 1630 cm-'.

12. Hexanoyloxymethyl-2-methyl-7- [2-hexyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-ce- phem-4-carboxylat (Synisomeres), das auch als Hexanoyloxymethyl-2-methyl-7- [2-hexyloxy- imino-2- (2-imino-2, 3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) bezeichnet werden kann.

IR-Spektrum (Nujol) : 3340,3200 (breit, 3150 (breit), 1790 (breit), 1750 bis 1790, 1680,
1630 cm*'.

Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 0, 1 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-7- [ 2-methoxyimino-2-
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oxylat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, in 2 ml Tetrahydrofuran und 0, 25 ml Eisessig wurde 0, 1 g Zinkpulver auf einmal unter Rühren gegeben, wobei die Temperatur in einem Eisbad unter 250C gehalten wurde. Sodann wurde das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde weiteres 0, 1 g Zinkpulver gegeben und das Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das unlösliche Material mit einer geringen Menge Tetrahydrofuran gewaschen. Nach Vereinigung des Filtrats mit dem Waschwasser wurden die Lösungsmittel abdestilliert.

Zum Rückstand wurde 5%ige wässerige Natriumbicarbonatlösung und Äthylacetat gegeben, so dass die wässerige Schicht einen pH-Wert von-7 bis 8 erhielt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und die wässerige Schicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit 2N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt und sodann geringfügig eingeengt.

Die so erhaltene wässerige Schicht wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (nichtionogenes Adsorptionsharz Diaion HP 20, hergestellt von Mitsubishi Chemical Industries). Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und sodann nacheinander mit 20%igem Methanol und 40% igem Methanol eluiert.

Die Eluate, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und gefriergetrocknet, wobei 0, 015 g eines weissen Pulvers von 2-Methyl-7- [2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetami-
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Fp. 230 bis 235 C (Zers. ), erhalten wurden.

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
1. 2-Methyl-7- [ 2-methoxyimino-2- (2-formylaminothiazol-4-yl) -acetamido ] -3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7- [2-methoxyimino-2- (2-formylimino-2, 3-dihydrothia- zol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, Fp.

174 bis 204 C (Zers. ).

2.2-Methyl-7- [2-hydroxyimino-2-[2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Syn- isomeres), die auch als 2-Methyl-7- [2-hydroxyimino-2- (2-imino-2, 3-dihydrothiazol-4-yl)- acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann.

IR-Spektrum (Nujol) : 3250,1765, 1625 cm.

NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxyd, S) : 1, 42 (3H, d, J = 6, 8 Hz), 3, 54 bis 3, 94 (lH, m),
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23 (1H,drothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann.

IR-Spektrum (Nujol) : 3480,3300, 3180,1780, 1740,1700, 1660 cm.
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werden kann.

IR-Spektrum (Nujol) : 3350, 1790,1730, 1670,1630 cm.

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(Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7- [2-propoxyimino-2- (2-imino-2, 3-dihydrothiazol- -4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann.

IR-Spektrum (Nujol) : 3330,3080, 1780,1670 cm.

9. 2-Methyl-7- [2-hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7- [2-hexyloxyimino-2- (2-imino-2, 3-dihydrothiazol-
EMI11.2

4-yl) -acetamido]-3-cephem-4-carbonsäurethiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann.

IR-Spektrum (Nujol) : 3270, 3180,1790, 1700, 1655 cm.

Beispiel 5 : Zu einer Suspension von 4, 8 g 2-Methyl-7- [2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4- -yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7- [2-methoxyimino- -2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamdio]-3-cephme-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, in 48 ml Wasser wurde tropfenweise 1N wässerige Natriumhydroxydlösung mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, dass der pH-Wert des Gemisches nicht mehr als 7 betrug. Das Gemisch wurde filtriert und sodann gefriergetrocknet, wobei 4, 8 g Natrium-2-methyl-7- [2-methoxy-
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in 20 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert. Zu der Suspension wurden 2, 30 g Jodmethylpivalat unter heftigem Rühren und unter Abkühlen auf 3 bis 5 C gegeben.

Sodann wurde das Gemisch 20 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 60 ml Äthylacetat und 10 ml Eiswasser gegossen und das Gemisch gut geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen der Äthylacetatschicht über Magnesiumsulfat wurde das Äthylacetat bei vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wurde in 25 ml Diäthyläther pulverisiert, durch Filtration gesammelt und sodann getrocknet, wobei 1,44 g Pivaloyloxymethyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4- -yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres), das auch als Pivaloyloxymethyl-2-methyl-7-
EMI11.4
kann, wurde auf ähnliche Weise erhalten.

IR-Spektrum (Nujol) : 3340. 3200 (breit), 3150 (breit), 1790 (breit), 1750 bis 1790, 1680,
1630 cm.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel EMI12.1 worin R1 nied.Alkyl, R2 eine gegebenenfalls geschützte Carboxygruppe, R 3 eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe und R Wasserstoff oder nied. Alkyl bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI12.2 worin R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, oder ein Salz hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HN-OR". (III) EMI12.3