DE1770595A1

DE1770595A1 - Substituierte Tetrahydrochinoline

Info

Publication number: DE1770595A1
Application number: DE19681770595
Authority: DE
Inventors: Richards Hugh Colin; Hugh Colin Richards
Original assignee: Pfizer Ltd
Current assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1967-06-10
Filing date: 1968-06-07
Publication date: 1972-03-02
Also published as: CH498116A; US3929784A; NL6808151A; BE762071Q; FR7680M; US3925391A; DE1770595C3; DE1770595B2; US3903283A; GB1166538A; US3821228A; NL155008B

Description

Substituierte Tetrahydrochinoline

Die Erfindung betrifft neue bestimmt substituierte Tetrahydrochinoline und deren nicht-toxische Säureadd'itionssalze. Diese Verbindungen besitzen anti—sehistosome Wirkung und deshalb sind sie zur Behandlung τοη Schistosomiasis geeignet.

Zu den erfindungsgemässen Erfindungen gehören diejenigen der folgenden allgemeinen Formel

R⁶
R⁴-

1 2
in der R und R jeweils ein Wasserstoff atom, ein? niederes Alkyl-, niedere*· 2-Hydroxyalkyl- oder Oycloalkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine^ gesättigte^ heterocyclische Gruppe bilden, die zusätzlich mit j einer oder mehreren niedrigen Alkyl·» oder niedrigen 2-HydroxyX« alkylgruppen substituiert sein kann, R^ und-R jeweils ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe_f R eiiB Methyl*«»

209810/1791'

Hydroxy\methyl- oder Formylgruppe, R eine Nitro- oder Cyano-S-ruppe oder ein Halogenatom und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten, die N-Oxyde derjenigen der vorstehenden Verbindungen, in denen

12 '

weder R noch R ein Wasserstoffatom bedeuten und deren pharmazeutisch "verträgliche Säureadditionssalze«

Der Ausdruck "niedrig" in diesem Zusammenhang bedeutet 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltend und"Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod«,

Die Gruppe C EV, bedeutet ffefchylen-, Äthylen- und Äthyliden-Gruppen jedoch ist die Methylengruppe vorzuaiehen,

1 2
"Vorzugsweise enthalten R oder R jeweils 2 bis 4- Kohlenstoff-

1 2

atome und R und R zusammen enthalten nicht mehr als 4 Kohlen—-stoffatome_e Deshalb ist R vorzugsweise eine Alkyl-·oder Cycloalkylgruppe mit Z₉ 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe jedoch

1 2

enthält R nur 2 oder 3 Kohlenstoffatome wenn R eine Methyl-

1 ·■ 2 ··

gruppe ist und R ist eine Äthylgruppe wenn R eine Äthylgruppe

Am meisten vorzuziehen ist es wenn R eine alpha-v er zweigte Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist, beispielsweise eine Isopropyl-, Cyclopropyl-, sekunäre Butyl- oder tert.-Butylgruppe ist und R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, dass man die entsprechendefje-Methylchinoline oder ein i-Acyl^-cyano-ö-methyl-i,2-dihydrochinolin Derivat katalytisch hydriert, und falls erforderlich, einen oder mehrere der nachfolgenden Schritte in beliebiger Reihenfolge durchführt:

a) hydrolysieren der Acylgruppe, so dass R ein Wasserstoffatom ist oder reduzieren der 1-Acylgruppe, so dass R eine Alkylgruppe bedeutet und wobei die genannte 1-Acylgruppe eingeführt werden kann, nachdem die katalytische Hydrierung stattgefunden hat

b) nitrieren wenn R eine Nitro<«Gruppe ist

o) wenn R* eine Hydroxymethyl- oder Fonnylgruppe iet unterwerfen

20981Q/17IS

•der entsprechenden Verbindung, in der R eine Methylgruppe ist einer fermentativen Oxydation in Gegenwart eines geeigneten Mikroorganismus, um die Oxydation der Methylgruppe' zu "bewirken, ' ■

d) wenn R- eine Nitrogruppe ist, reduzieren und diazotieren und dann R in eine Cyano*- oder Halogengruppe umwandeln,

■ 1 2 3 ■

e) wenn R , R und/oder R .ein Wasserstoffatom sind alkylieren

um diese in niedere Alkylgruppen zu überführen,

f) die pharmazeutisch verträglichen Salze oder N-Oxyde bilden,,

Erfindungsgemässe Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom,

4- 5

R eine .Methylgruppe, und R eine ifitrogruppe oder ein Halogen— atom und η 1 bedeuten, lassen sich aus e-Methylchinolin-Z-Garbonsäure oder deren 4-Alkyl- und/oder 7-HalogenderIvaten herstellen, indem man 1» die Säure in das entsprechende Amid überführt durch umsetzung des Säurechlorids mit Ammoniak oder einem

12

Amin der Formel HR NH unter -wasserfreien Bedingungen, 2_e die Amidcarbonylgruppe und den Chinolinheteroring mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid und anschliessender katalytischer Hydrie-

5
rung reduziert und 3· wenn R eine Nitrogruppe ist nitrierte

Wenn das Säurechlorid verwendet wird, lässt es sich in situ dadurch herstellen» <3-^ass man die Carbonsäure in einem Lösungsmittel, wie Äther löst und anschliessend einen Überschuss von Thionylchlorid zusetzt, Nachdem man das dabei entstehende Gemisch etwa eine halbe Stunde bei Raumtemperatur stehen Hess,, wird das Lösungsmittel unter Partialvacuum entfernt und das feste Säurechloridderivat liegt in der Form vor, in der es für die nächste Stufe verwendet wird, die unmittelbar anschliessend folgt. Das Säurechlorid wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Toluol gelöst und das Aminreagenz wird danach in Form einer geeigneten Lösung desselben oder durch Einblasen des Amins in die Flüssigkeit zugesetzt, falls das Amin ein Gas ist. Auf ähnliche Weise lässt sich zur Herstellung des Säurechlorids Phosphorpentachlorid verwenden, wobei es anschliessend wie oben beschrieben, behandelt wird»

Das Amidprodukt wird durch übliches Aufarbeiten gewonnen. Bei-

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spielsweise -wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, abgetrennt und die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das organische Lösungsmittel entfernt, und man erhält das gewünschte Produkt, Um in der nächsten Stufe die Amidoarbonylfunktiom in eine\ Methylengruppe überzuführen, kann eine übliche Reduktion mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt werden. Die Reduktion lässt sich dadurch durchführen, dass man das Amid in einem Lösungsmittel, wie Dioxan löst und anschliessend die Lösung langsam einer aufgeschlämmten -Suspension von Lithium—Aluminiumhydrid ■ in wasserfreiem Dioxan zugibt» Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch etwa 5 Stunden lang unter Rückfluss behandelt, gekühlt und der Überschuss an Lithiumaluminiumhydrid mit Wasser, das vorsichtig zugesetzt wird, zersetzt* Nach dem Filtrieren wird die Lösung im Vakuum bis zur Trockne destilliert. Das rückständige öl, "dass das Aminprodukt darstellt, wird dann in Methanol gelöst und in Gegenwart von Raneynickel auf übliche Weise hydriert» Durch die katalytisch^ Hydrierung wird der Heteroring im Chinolinkern reduziert und auf übliche Weise aufgearbeitet» wobei man das Tetrahydrochinolinprodukt erhält. In den Fällen, in deenen R ein Halogenatom ist, ist dieses das gewünschte Produkt, jedoch wenn R ein Wasserstoffatom ist, ist eine weitere Nitrierung notwendig, beispielsweise durch Zugabe des Tetrahydrochinolinprodukts zu einer gerührten konzentrierten Schwefelsäure die durch Eis auf O⁰C gehalten wird und Behandeln der Lösung mit einer "!Obigen Lösung von gefrorener Salpetersäure in konzentrierter Schwefelsäure, die tropfenweise unter Kühlung auf 5°C zugesetzt wird* Das gewünschte 7-Nitroprodukt wird dann durch übliche Methoden gewonnen.

Erfindungsgemässe Verbindungen, in denen R- ein Wasserstoffatom, R^" eine Methylgruppe, R^ eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom und η = 1 bedeuten, lassen sich ausserdem aus dem 2.6-Dimethylchinolin oder dessen 4-Alkyl- und/sder 7-Halogenderivat herstellen, indem man 1. unter Bildung der entsprechenden 2fHalogenmethylverbindung halogeniert, 2, letztere mit Ammoniak oder einer Aminverbindung der Formel R R NH umsetzt, 3. den Chinolinhetero- ' ring mittels katalytischer Hydrierung reduziert und 4. wenn R^

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~ 5 - 1770535

eine Nitrogruppe bedeutet nitriert« Erfindungsgemässe Verbindun-

p ¹Z · - A

gen, in denen R und 'S/ jeweils ein Wasser stoff atom, R- eine Methylgruppe, R^ eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom und η.=» bedeuten, lassen sieh ausserdem aus dem 6-Methylchinolin-2-carboxaldehyd oder/ dessen 4-Alkyl- und/oder 7-Halogenderivat . herstellen, indem man 1, in Gegenwart von -Ammoniak ader einer Aminverbindung der Formel R EH₉ hydriert, 2„ den Chinolin-

C.

heteroring mittels katalytischer Hydrierung reduziert und 3β wenn R eine Nitrogruppe ist, nitriert«

Die 2-IOrmylverbindung lässt sich deshalb auf ähnliche Weise mit einem AmIn umsetzen und mittels Hydrierung über einem Katalysator, wie Raney Nickel, Platinoxyd (Adams Katalysator) oder 5$igem Palladium auf einem Bariumsulfatkatalysator reduzieren» Die kombinierte Umsetzung wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie alsoluter Alkohol, durchgeführt» Das dabei erhaltene Produkt wird durch Reduktion in das 2-Aminomethyltetrahydrochinolin übergeführt, wobei man mit Raney Nickel hydriert und gegebenenfalls, wie oben beschrieben, nitriert.

12 3 Erfindungsgemässe Verbindungen in denen R , R und R Jeweils

4 *5 ' ■

ein Wasserstoff atom bedeuten, R eine' Methylgruppe, R eine Nitrpgruppe oder ein Halogenatom und η 1 darstellen, lassen sich ausserdem durch katalytische Hydrierung der Reissert^Verbindung, 1-Benzoyl—2-Cyano-1,2- dihydro-6-methyl-chinolin oder dessen 4-niedriges Alkyl- und/oder 7-Halogenderivate herstellen, wobei sich die entsprechende 2-Benzoylaijiinomethyl-i-2*»3$ 4-tetrahydro·- 6«methylchinolin-Verl)indung bildet, die anschliessend hydrolysiert wird, wobei sich das entsprechende 2-Aminomethyl "bildet und wenn R^ eine Nitrogruppe ist, nitriert wird»

Erfindungsgemässe Verbindungen, in denen R^ eine Alkylgruppe bedeutet, lassen sich durch Reduktion der entsprehJcHnden 1-Acylverbindung mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid herstellen. Wenn R eine Nitrogruppe ist, wird die Acylierung und Reduktion selbstverständlich vor der Nitrierung durchgeführt, -

Erfindungsgemässe Verbindungen, in .denen R-^ und R jeweils ein Wasserstoffatom, R- eine Methylgruppe, R eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom und C_nHg_n eine Äthylengruppe ist, lassen sich

aus 2-6-Dimethyl-ohinolin oder dessen 7-Halogenderivaten her-

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stellen, indem man die Mannich-Reaktion mit Formaldehyd und

1 2 Ammoniak oder einem Amin der Formel R R IH durchführt, wobei

sich die entsprechende 2-(2'-Aminoäthyl)-Verbindung bildet und ans chi ie s s end ka' gruppe ist, nitriert,

und anschliessend katalytisch hydriert und falls R^ eine Itfitro-

2 3 Erfindungsgemässe Verbindungen, in denen R und R jeweils ein

4- 5

Wasserstoffatom, R eine Methylgruppe, R eine Hitrogruppe oder ein Halogenatom und °_nHp_n eine Ä'thylidengruppe bedeuten, lassen sich durch Hydrierung des entsprechenden 2-Acetyl-6-methylchinolins in Gegenwart von Ammoniak oder einem Amin der Formel R EHp herstellen, wobei sich die entsprechende 2-(a—Aminoäthyl)-Verbindung bildet, anschliessend katalytisch hydriert und falls R eine Nitrogruppe ist, nietriert»

Erfindungsgemässe Verbindungen, in denen R eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe bedeutet, lassen sich durch fermentative Oxydation der Verbindungen herstellen, in denen R eine Methylgruppe bedeutet, wobei ein geeigneter Mikroorganismus verwendet wird, um. die Oxydation der Methylgruppe zufbewirken.

Erfindungagemässe Verbindungen, in denen R eine Cyanogruppe oder solche, in denen R ein Halogenatom ist, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen» ^ⁿ denen R edine Nitrogruppe ist, dadurch herstellen, dass man zum Amin reduziert* diazotiert und in die Halogen- oder Cyano-Verbindungen nach bekannten Methoden überführt^

Aus oben beschriebenen Synthesen ist es ersichtlich, dass wenn R kein Wasserstoffatom, sondern beispielsweise eine Methyloder Ithylgruppe ist, ein solcher- Substituent am Schluss der Reaktionsfolge in das Molekül eingeführt werden muss, jedoch vor der Nitrierung, falls eine solche stattfindet. Wenn beispielsweise R·^ eine Methylgruppe ist, wird das 2-Aminoalkyl-tetrahydrochinolin in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol oder ein Gemisoh derselben gelöst und ein Überschuss an 98#iger Ameisensäure und das dabei entepa?stehende Gemisch werden etwa 18 bis 20 Stunden unter Rückfluss behandelt. Am Ende dieses Zeitab schnitts kann eine weitere Menge Ameisensäure Äezugesetzt und ·

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die Rückflussbehandlung weitere 24 Stunden fortgesetzt werden«, Während- dieser Rückflussbehandlung'wird Wasser als Nebenprodukt mit Hilfe einer Dean-Stark-Vorrichtung entfernt« D_as Gemisch wird danach gekühlt, mit Salzsäure extrahiert und an- · schliessend mit Natronlauge alkalisch gemacht. Nach der Extrahierung mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, anschliessendem Abtrennen und Trocknen und schliesslichem Eindamp-.fen erhält man das 1-Formylprodukt. Dieses 1-Formylderivat wird daraufhin in das 1-Methylprodukt überführt, beispielsweise indem man es mit Lithiumaluminiumhydrid auf übliche Weise reduzierte

Die M-Oxyde oder Verbindungen der Erfindung, in denen weder R noch R ein Wasserstoffatom bedeuten, lassen sich durch bekannte Verfahren herstellen, beispielsweise durch Oxydation mit Wasserstoffperoxydo

Säuren aus denen sich pharmazeutisch versträgliehe Säureadditionssalze herstellen lassen, sind solche, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, in denen pharmazeutisch verträgliche Anionen enthalten sind, wie beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate oder Bisulfate, Phosphate oder saure Phosphate, Acetate, Maleate, Fumarate, Lactate, lartrate, Zitrate, G-lukonate, Saccharate, Methansulfonate, p—Tuluolsulfo— nateund Pamoate« Die Überführung der erfindungsgemässen Verbindungen in ihre Säureadditionssalzewirdzweckmäsöigerweise auf folgende Art durchgeführt: Einer alkoholischen Lösung, die das 2—Aminoalkyltetrahydrochinolin als freie Base enthält, wird eine stöchmometrisch äquivalente Menge einer geeigneten Säure zugesetzt. Die dabei entstehende Lösung wird anschliessend vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand (das Säureadditionssalz) wird umkristallisiert, filtriert und getrocknet. Nachdem im Molekül -zwei Stellen sind, an denen Salzbildung stattfinden kann, ist es möglich, das Mono- oder Disalz herzustellen, wobei die Art des Endproduktes von der Menge dazugegebener freier Säure abhängt. Jedoch können verschiedene Faktoren die Bildung von Di— salzehin bestimmten Fällen ausschliessen.

Auf Grund des asymetdschen Kohlenstoffatoms in der 2-Stellung des

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Tetrahydrochinolinkerns liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen in der optisch aktiven isomeren D- oder L-Form vor und die Erfindung umfasst Verbindungen mit einzelnen D- und 1-Pormen als auch racemische DL-Gemische, die nach obenstehenden Verfahren hergestellt wurden. Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen Schistosoma mansoni bei Versuchstieren bei niedrigen Dosierungen wirksam, beispielsweise werden Mäuse und Affen erfolgreich behandelt, nachdem man ihnen oral oder parenteral Dosierungen verabreicht hat, die zwischen 25 und 200 mg/kg in einer Einzeldosis oder bis zu 7 Tagesdosen liegen.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

1) 200 g 6-Methylchinolin-2-Carbonsäure wurden in 5 Litern wasserfreiem Toluol suspendiert, mit Phosphorpentachlorid behandelt (1 Mol pro Mol der Säure) und zwei Stunden lang unter Rückfluss gehalten. Nach dem Entfärben mit Holzkohle und Filtrieren wurde die sich dabei bildende Säurechloridlösung unter¹ Feuchtigkeitsausschluss auf Raumtemperatur abgekühlt und dann einer Lösung von Diäthylamin (2 Mol pro Mol der ursprünglichen Säure) in trockenem Toluol (3 Holumen pro Volumen des Diäthylamins) zugesetzt. Das hellrote Produkt wurde eine halbe Stunde lang gerührt und anschliessend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Toluol im Vakuum abdestilliert worden war, kristallisierte der feste Rückstand aus Äthanol aus und bildete 2-(N,N-Diäthylcarbamoyl)-6-methylchinolin. Schmelzpunkt = 117-119⁰C.

2) Eine Lösung von 35 g des Produktes (1) in 350 cm^ wasserfreiem Dioxan wurde langsam unter Rühren einer Suspension von 1,5MoI Lithiumaluminiumhydrid in trocknem Dioxan (25 cnr pro g Lithiumaluminiumhydrid pro Mol des Produktes (1) zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang unter Rückflusstemperatur gerührt und

dann auf einem Eisbad abgekühlt. Danach wurde vorsichtig Wasser zugesetzt um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung im Vakuum zur

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Trockne eingedampft. Das rückständige Öl (30 g) wurde in 450 ecm Methanol gelöst und in einem Autoklaven bei 75°^G und 52,7 kg/cm Druck.in Gegenwart von Raney Nickel 4 Stunden lang hydriert. Das "Produkt wurde auf Raumtemperatur abgekühlt,, filtriert und im Vakuum destilliert ,und man erhielt 2-(.N,N-Diäthylaminomethyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrOchinolin» Siedepunkt 120-13O⁰G bei 0,2 mm Hg₅,

3) 20 g des -froduktes von (2) wurde tropfenweise zu 500 cm konzentrierter Schwefelsäure^die auf einem Eisbad gekühlt war. zugesetzt und während der Zugabe wurde gerührte Das Gemisch wurde anschliessend vorsichtig auf 20 0 erwarnrtjund bildete eine klare lösung, wurde anschliessend nochmal auf einem Eisbad unter 5°C abgekühlt und mit einer 10bigen Lösung von 1 Mol Salpetersäure pro Mol des Produktes (2) in konzentrierter Schwefelsäure behandelt, die tropfenweise zugesetzt wurde um die Temperatur unter 5 C zu halten,, Fach weiterem 3-stündigefj Rühren auf dem Sisbad wurde die Lösung auf Eis gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisierte Das Produkt schied sich als ein rotes Öl zusammen mit Natriumsulfat ab und wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Filtrat wurde mit i'ther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte und Waschwasser wurden getrocknet und ergaben2-(N,N~Diäthylaminomethy)-6-methyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin als ale ein rotes Öl, das aus Petroläth-er mit einem Siedebereich von 60-8O⁰C bei «80° in einem Bad aus Chlor of orirjund festem Kohlendioxyd umkristallisiert wurde. Nach dem Trocknen besass daö Produkt einSchmelzpunkt von 52-54⁰Cj Ausbeute 50$.

Analyse: Gefunden C 64,86j H 8,33}-N 14,95$

Berechnet für C₁₅H₂₅N₅O₂: C 64,9? H 8,35; N 15,15^.

Beispiel" 2

Das Dihydrochlorid des Produkts des Beispiels 1 wurde dadurch hergestellt, dass man die freie Base in trockenem Äther löste und die Lösung mit einer trockenen ätherischen Salzsäurelöaung behandelte« Das ausgefallene Salz wurde dann aus Äthanqlj$ther umkriötallisiert· Schmelzpunkt 16O-167°C_#

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Analyse: Gefunden G 51,54» H 6,98; M 11,72$ ■ ' Berechnet für C₁₅H₂₅Ii₃O₂Cl₂: C 51,4; H 7,2; N 12,0'^.

Beispiel 3

Das p-Toluolsulfonat des Produktes des Beispiels 1 wurde dadurch hergestellt, dass man die freie Base in wasserfreiem Athylaeetat löste und die Lösung mit einem Überschuss von p-Toluolsulfon— säure in wasserfreiem iithylacetat löste. Das ausgefallene Salz wurde aus Äthylacetat mit einem Gehalt an 10$ Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 156-158⁰C.

Analyse: Gefunden C 58,58; H 6,96; N 8,87$

Berechnet für C₂₂H₅₁N₃O₅S: C 58,75; H 6,95; N 9,35$

Beispiele 4 bis 6 und 8 bis 13

Die folgenden Verbindungen wurden nach den in den Beispielen 1,2 und 3 beschriebenen Verfanren hergestellt, unter Verwendung von 6~Methyl-chinolin~2-"carbonsäure und den entsprechenden

_ 12

primären und sekundären Aminen der Formel R R NH als Ausgangsmater ialien_e

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NJ O CD OO

Beispiel	GH.	•	CH₃	R	Siedepunkt von* Aminochino1in	136-145/0.5-1 mm	Schmelzpunkt des Salzes	C₁₅H	200-2°	G	16	Analyse + H	f I	VJl	> ί	66
8	>		H	. 104-8° /0.09 mm	HCl	— ■	QN₃O₂Cl	53,	,04)	6,68	".(15.	46)
	C₂H	n-C-H₇			C₁₂H₁	C₁₅H	244-8°(d)	(53	17	(6,68)	."" H,	29
7 ν		(.Γ) νΓ""^	H	140-2°/O.5 mm	HCl	Verbindung vor dem Nitrieren	_>ON₃O₂G1	54.	62)	7,23	(14,	.36)
	n-G,H₇				C₁₃H₂	■Produktes (Berechnete Werte	232-5°	(54.	70	(7.06)	13,	,24
9	""* J I	(N)	H-	138-42°/0.4 mm	HCl	J₀N₃O₂Cl	56,	05)	7,07	(14,	,02)
	£-^σ4^Η ₉	\—I				199-203°	(56.	33	(7.40)	^; 12	,90
10		H	146-51°/0.2 mm	HGl	J₄N₃O₂Ol	57.	44)	7.69.	(13.	.39)
				^G15^Hi	246-8°	(57,	69	(7,71)	14.	.55
4	# d.h	CH,	-	HCl	_?ON₃O₂G1	54.	62)	7,30	■•(14.	.36)
	+ des			G₁₃H,	-	(54.	10	(7.06)	10	.38
11	n-C-t	U 135⁰A mm	2HCl'	?9^1T3°2^C12	54,	98)	■ 8.04.	(11	.11)
		I	I / t	102-4°	(53.	41	(7.73)	14	.79
; 5		—	?3^Ν3^Ο2 1.3.4.-5°	66„	41) 17	8.12	(14 14	.52) .30
12	θ	104° (Schmelzpunkt) -	₂₁N₃O₃	(66. 62,	84)	(8.01) 7.04	(14	.42)
			97-8°	(61,	29	(7.27)	15	.35
13		134-8°/0/08 mm	₂₁N₃0₂	65.	43)	7.58	' (15	.26)
			(Druck in mm	(65.		(7.69)
	. der	2 in Klammern)	Hg)				70535

Beispiel 7

1) Es wurden 200 g 1-Benzoyl~2-cyano-6-methyl-1,2-dihydrochinolin, das nach dem Reissert-Verfahren aus 6-Methylchinolin, Benzoylchlorid und Kaliumcyanid hergestellt worden war in 1000 cm Äthylacetat gelöst und in einem Autoklaven "bei 90⁰O und 114,5 kg/cm Druck in Gegenwart von Raney-Nickel 4 Stunden lang hydrierte Die Lösung wurde auf -Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, worauf man 2-(NyBenzoylaminoäthyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin erhielt, das aus Äther kristallisiert und aus Äthanol umkristallisiert wurde» Schmelzpunkt 130-132⁰O₀

2) Das Produkt von (1) wurde in einem Gemisch aus 90 VoI.-$ 5 η Salzsäure und 10 Vol.-$ Äthanol suspendiert, über Wacht 18 Stunden unter Rückfluss behandelt und danach Hess man es abkühlen. Nachdem man es mit 5 η Natronlauge stark alkalisch gemacht hätte, wurde die Lösung mit Äther extrahiert und filtrierte Die Ätherschicht wurde vom FiItrat abgetrennt und die wässrige Schicht wurde weiter mit Äther extrahiert« Der unlösliche Stoff auf dem Filter wurde in 2 η Salzsäure gelöst, wieder mit Alkali behandelt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert, worauf man ein Öl erhielt, mit einem Siedepunkt von 120-140⁰C bei 0.4 mm Hg,

3) 5,5 g des Produktes von (2) wurde wie in Beispiel 1 (3) beschrieben, nitriert und ergab 2-AIninomethyl-6-methyl-7-nitro-1,2, 3»4"-tetrahydrochinolin als orange-roten Feststoff, der aus Methanol umkristallisiert wurde und ergab 1,1 g des Produktes. Schmelzpunkt 133-135⁰C.

Analyse: Gefunden C 59,24; H 6,64; N 18,5256

Berechnet für C₁₁H₁₅N₅O₂: C 59,73; H 6,79; N 19.0$.

Beispiel 14

1) 314 g (2 Mol) 2,6-Dimethylchinolin wurden in einem Liter Tetrachlorkohlenstoff gelöst und 200.g Natriumcarbonat wurden zugesetzt, gerührt und auf 60 C erhitzt» "uie Wärmequelle wurde

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Bf* ""KEJH" f|l r

entfernt und es -wurde Chlor in die Lösung mit einer Geschwindigkeit von 300-400 cm /Min, eingeführt und die l'emperatur auf etwa 60⁰C gehalten, Nach 5 1/2 Stunden war die Reaktion beendet und das Produkt "begann aus der Lösung auszukristallisieren«, Bas Reaktionsprodukt wurde dann gekühlt und in einen Liter 2 η Salzsäure geschüttet* Die organische Schicht wurde abgetrennt und dreimal mit einem Liter 2 η Salzsäure extrahiert,, Die vereinigten Säureschichten wurden mit 5ÖQ cnr Methylendichlorid geeasehen und dann mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht, woraus sich 2-Chlormethyl-6-methylchinolin als "blasser matter Fettstoff abschied» Wach dem Filtrieren und Trocknen erhielt, man 348 g des ■t'rodukteso Schmelzpunkt 108-11Ö°C_#

2) 250 g des Produktes (1) wurdenuber einejT» Zeitraum von einer halben Stunde unter Rühren zu einer Lösung von 1,2 Liter Isopropylamin in 1,25 Liter Brennspiritus zugesetzt und eine weitere Stunde gerührt« iiach 18-stündigem Stehen wurde die Lösung mit Holzkohle behandelt und filtrierte Es wurde dann zu einer dicken Einachlämrnung eingedampft und anschliessend wurde das Produkt zwischen einem Liter Wasser und einem Liter Methylendichlorid aufgeteilt» Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und

3 ■

zweimal mit je 500 cm Methylendichlorid extrahiert« Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft und ergaben 2-Isopropylaminomethyl-6—methylchinölin als schwarzes öl« Ausbeute 249 g*

3) 235 g des Produktes (2) wurdenin 1,4 Liter Brennspiritus gelöst Und in Gegenwart von Raney Nickel bei einem Druck von 52,7 kg/cm und einer Temperatur von 75 ^ hydriert· Die Hydrierung v/ar nach 2 1/2 Stunden beendet* Mach dem Filtrieren und Kühlen auf O⁰C wurden über einen Zeitraum von 1/2 Stunde 120 cnr konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise zugesetzt. Falls notwendig wurde weiteres Lösungsmittel zugesetzt und der Niederschlag abfiltriert und mit Aceton und Äther gewaschen und getrocknet, worauf man 300 g 2-Tsqropylaminomethyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroehinolinhydrogensulfat als weissen amorphen Feststoff erhielt» Schmelzpunkt 145-158⁰O«

4) 253 g des Produktes (3) wurde wie in Beispiel 1 (3) nitriert

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mit der Abweichung, dass die iieutralisierung mit 10 η Natronlauge durchgeführt wurde. Das orangfarbige ölige Produkt wurde in Methylendichlorid extrahiert, eingedampft, in Äthylacetat wieder gelöst, getrocknet, eingedampft und dann durch übliche Verfahren in das Maleat übergeführt.-lach Kristallisierung aus Brennspiritus erhält man 144 g 2-Isopropylaminomethyl-6-methyl-7-nitro-1, 2,3,4-tetraJiydrochinolinhydrogenmaleat als dunkelbraune Nadeln» Schmelzpunkt 183-184 C.

Analyse: Gefunden: G 57,06; H 6,50; 1 11,143*

Berechnet für C₁₈H₂₅U₃O₆: C 57,01; H 6,60; N 11,08$.

Beispiele I5 und 16

Das Tartrat und Hydrochlorid des Produktes des Beispiels 14 wurde dadurch hergestellt, da^s man die freie Base mit einem überschuss an Weinsäure in Äthylacetat gelöst bzw, 5 η Salzsäure behandelte. Das Hemitartrat hatte einen Schmelzpunkt von 229-23O⁰C.

Analyse: Gefunden: C 56,61; H 6,79; H 12,22#

Berechnet für C₁₆H₂ .Ii₅G : C 56,80; H 7,10; H 12,427««,

Das Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 268°C.

Analyse: Gefunden: 0 55,65; H 7,42; M 13,72$

Berechnet für O₁₄H₂₂Ii G₂Cl: C 56,08; H 7,35; N 14,02$.

Beispiel 16A

Das Methansulfonat des Produktes des Beispiels 14 wurde dadurch hergestellt, dass man ein lq_uivalent der Methansulfonsäure der freien in Äthanol gelösten Base zusetzte, mit wasserfreiem Äther verdünnte und auf Eis kühlte, wonach ein Salz ausfiel, das einen doppelten Schmelzpunkt bei 13O-133°C besass, sich wieder verfestigte und bei 160-163⁰C wieder schmolz.

Analyse: Gefunden: C 50,19; H 7,07; Ii 11

Berechnet für C₁₅H₂₅F₃O₅S: C 50,10; II 7,01; N 11,70$.

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Beispiel 17 '

1)-Eiil Gemisch aus 10,5 g (0,06 Mol) Z- und 17,52 g (0,24 Mol) tert«-Butylamin in 200 cm absolutem Alkohol wurde über 10 g 5^igem Palladium auf Bariumsulfatkatalysator bei einem Druck -von 3,52 kg/cm eine Stunde lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und nach Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein braunes leicht flüssiges Öl, das beim Destillieren 2-(n-tert_e-butylaminomethyl)—6-methylchinolin als ein goldgelbes leicht flüssiges Öl ergab. Siedepunkt 142 C bei o,7 nun Hg, Ausbeute 11,7 g· '.

2) 10 g des Produktes (1) in 175 cm Äthanol wurden über 2 cm Raney Nickel bei 75-G und einem Druck von 52,7 kg/cm vier Stunden lang hydrierte Der Katalysator wurde abfiltriert und der. Alkohol im Vakuum verdampft, worauf man ein Öl erhielt, das nach fraktionierter Destillation 2—(U-tert.-Butylaminomethyl)-6—methyl—1,2,3» 4—tetrahydrochinolin ergab. Siedepunkt 125-130 C bei 0,6 mm Hg. Ausbeute 8,6 g, ■ . ■

3) 5»34 des -t'roduktes (.2) wurde wie im Beispiel 1 (3) nitriert. Das dunkelrote ölige Produkt wurde in Chloroform extrahiert, getrocknet, im Vakuum abgedampft und dann an einer Säule mit neutraler Tonerde Chromatographiert. Beim Eluieren mit einem 5O',Jigem Gemisch aus Benzol und Chloroform wurde ein orangefarbiges Band entfernt und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man 2-(N—tert,-Butylaminomethyl)-6-methyl—7-nitro— 1,2, 3,4-tetrah3rdrochinolin als hellroten Feststoff. Schmelzpunkt 63-6S⁰C.

Analyse: Gefunden: C 64,60; H 8,10; ^ 15,355'°

Berechnet für C^^-'&Jjb^: C 65,00; H 8,30; N. 15,16$.

Beispiele 18 bis 21A

Die folgenaen Verbindungen wurden nach den. im Beispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 2-IOrmylo-methylchinolin und dem entsprechenden primären Amin der allgemeinen Pormel R HHp als Ausgangsstoff,

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Beispiel	E¹	R²	Siedepunkt von Aminochinolin	Salz	Sohmels« punkt	Analyse C H	7,80 (7.71) 7,48 (7.71)	7° H
18 19	jSO-C.Hg sec-G^Hg	H H	180°/3 mm 138-9°/0.8 mm	HGl C₁₅H₂₄H₃O, HCl G₁₅H₂₄N₃O,	244-6° ,01 " 226° ,Cl	57,22 (57*44) 57,50 ' (57.44)	7o88	13.15 (13.39) 13,05 (13.39)
20	HOo-CcH₁₁	H	123-6°/0.25 mm	1-1/2HGl	192-4°	55.90	(7-72) 6.53 (6.14) 8.47	12.08
21 22	cyölo-Sropyl öyolo-Hexyl	H H	115-120°/0,2 mm 154-8°/0»4 mm	^G16^H26~^1/S Maleat O₁₈H₂₃H₃0₍	^iN3°2^0X1-1 172-3° 84-6°	/2 (55,52) 56,72 (57.28) 67.31	(8,31)	(12.14) 10.77 (11.14) 1 14.18 c
				C₁₇H₂₅H₃O,	ι	(67.30)	(13.85) '

1770535

'Beispiel 22

1) 4*4 g 2-AmIna~methyl-6-mefchyl—1_e^

das nach, dem Yerfahren des Beispiels 12 (2) hergestellt worden

■ζ

war, wurden in 10 cm wasserfreiem Pyridin. gelöst und die -..Lösung wurde auf einem Eiswasser geratet,_; während 5g Acetylchlorid tropfenweise vorsichtig zugegeben wurden» Es fand eine heftige Reaktion statt, Bas Gemisch -wurde 20 Minuten lang auf

3 einem Dampfbad erhitz und dann unter Rühren in 200 cm eis— kaltes Wasser gegossen« Die dabei entstellende lösung wurde mit Eatriumhicarbonat neutralisiert und mit n;Q0 cm Portionen an Chloroform extrahierte; Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen,, über Magnesiumsulfat getrocknet und einge dampft« Das rückständige Öl wurde mit. tracfcenem lither zerrleben und der Feststoff,; der dabei entstand,, wurde durch Lösen in. 10 cm Benzol und anschliesäender Zugabe Tran Petroläther bis zma Trubungspuiifct umkristallisiert« Beim Kühlen der Lösung auf Q⁰C erhielt man 3,8 g 1:-l.eetyl-2-acetamidomethyl-6<--1;_f:.2,_;3r4-tetrahydrOchinolin als eremfarbiges Bulver«' Schmelzpunkt. 125— ■126°JJ

J>

2) 3,0 g des Produktes (1'} wurden in 50 cm wasserfreiem Dioxan gelost und die Lösung wurde während einer Zeitdauer wan, 20 Minuten unter Rühren einer Suspensxan von 5 g Lithiumaluminiumhjdrid in 50 em wasserfreiem: Dioxan zugesetzt« Bas G-emisch wurde 3 1/2 Stunden gerührt und unter Rückfluss behandelt und der Überschuss an Lithiumaluminiumhydrid wurde durch Zugabe von Wasser zersetzte, 200 em einer gesattigten Lösung an Rochellesalz in Wasser und 200 cm Äther wurden zrugegeben und das Gemisch durch eine KieseIguhrschiaht: filtrierte, D»ie organische Schicht: wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde weiter mit/^tOO cm POrtionen Äther¹ extrahiert* Die vereinigten organischen Portionen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet; ' und eingedampft« Das rückständige Öl wurde unter verringertem Druck fraktioniert und die fraktion die bei ΐ32-434^σ<2 bei 0«35 mm Quecksilber destillierte wurde aufgefangen und ergab 1,1 g t—Äthyl—2-ätliylaminometh3rl-6-metiiyl^1 _F 2 _r5#4—tetrahydro—■ chino-lin* 2_f32 g des Produktes (1) wurde wie in Beispiel 1 (3)' nitriert^ Das Produkt wurde in Ghloroform extrahiert _f über Mag-

nesiumsulfät getrocknet und eingedampft, wodurch ein roter Gummi zurückblieb. Dieser wurde mit Fortionen von Petroläther in einem Siedehereieh ¥on 60-80⁰C extrahiert "bis die Portionen nicht mehr gefärbt waren«. Der schwarze ölige Rückstand wurde verworfen und die £'et ro lather extrakte wurden vereinigt und eingedampft und ergaben einen rötlichen Gummi, Dieser wurde in 10 cm heissem Methanol gelöst und heim Abkühlen erhielt man eine sehr kleine Menge eines wachsartigen raten Feststoffes der abgetrennt und verworfen wurde. Die Lösung wurde mit 2 g

3 ·· Paratoluolisulfonsäure,, die in 50 cm Äther gelöst war.behandelt.

Beim Stehenlassen bildete sich ein gelber Niederschlag. Er wurde abfiltriert und aus einer kleinen i>ienge siedendem Äthanol α umkristallisiert und man erhielt 0,65 g i-lthyl-2-äthylaminomethy1-6—methyl—7-nitro—1,2,3*4-—tetrahydro china 1 in ρ—Toluol—

sulfonat als: hellgelbes Pulver« Schmelzpunkt Analyses ^efundeni G 58_f87i H 6,99J M" 9,10$

Berechnet für C₁₅H₂-K₂O₂ . C₇HgSQi C 58,7Sj₁ H 6,95*

Beispiel 23

1) 6 g 2~Diäthylaminomethyl-6-methyl-1 ₉ 2 »3„4—tetrahydro ohinolin, das nach dem Beispiel f (2) hergestellt worden war, wurde in einem Gemisch aus 50 cm Benzol und 50 en foluol gelöst und

■sr

4 cm 98^igefc Ameisensäure wurde zugesetzt und das Gemisch t8 Stunden: unter Rückfluss "behandelt. Bas sich Mi<terKi& Wasser wurde in einer leait-Stark—forriciitung aufgefangen. Bs wurden weitere 4 ei Ameisensäure zugesetzt und das Semieeh weitere 24 Stunde« unter Rückfluss behandelt. Es «rarde eine Seaaetmenge von. 6,7 ca Wasser· in der Beam-Stark-Vorrielitung aufgefangen.. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit 2 I*oi~tioxieEt & 5Ό Salzsäure extrahiert und die vereinigtes Extrakte

5 η Natronlauge alkalisch gemachte Bas Gemisch -wurde dann mit 2 Portionen a1OO cm Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und eilige dampft wobei 5,6 g eines farblosen Öles zurückblieben. Dieses -wurde unter verringertem Druck destilliert und die Fraktion die "bei 133-134⁰C "bei 0,4-0 "bis 0,45 mm Hg destillierte wurde aufgefangen und ergab 4,82 g 2-Diäthylaminomethyl-1-formyl-6-metliyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoline

2) 4,2 g des Produktes (1) in 70 enr -wasserfreies Dioxan -wurden überjeineja Zeitraum von 20 Minuten unter Rühren einer Suspension von 3 g Idthiumaluminiumhydrid in 100 cm -wasserfreiem Dioxan zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und 6 Stunden lang unter Rückfluss behandelt und der Überschuss an Üthiumaluminiumhydria ■wurde vorsichtig mit Seigern -wässrigen Dioxan zersetzt, Das Gemisch wurde filtriert, der Rückst and mit Dioxan gewaschen und das Zutrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde unter verringertem Druck destilliert und die fraktion, die bei 116-118 C bei 0,45 mm bis 0,50 mm Hg destillierte wurde aufgefangen und ergab 2,84 g 2~Diäthylaininomethyl-1,6—dimethyl—1,2,3 ^-tetrahydro chinolin. -

3) 2,6 g des ^xroduktes (2) wurde vie im Beispiel 1■(3) nitriert und ergab ein orange—rotes Öl. Dieses Öl wurde in wasserfreiem iitjier gelöst und die Jdösung mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Der _frelbe Eiedersclilag wurde zvjeiisal aus Isopropanol— ItUer umkristnllislert- und ergab 2-Diäthylaininomethyl-i _f 6-dim'ethyl—7—nitro-1,2,3,4—^tetrahydroehinolinmonohydroehlorid lae als hellgelbes Pulver. Schmelzpunkt 20Ü-202°C.

ijaalyse: Gefunden: C 58,673 E 3,04; -j?. 12

Berechnet für G₁₆H₂₆Ii₃O₂Cl: C 58,59» H 7,81; Ii 12,81^,'

Beispiel 24

1) 5j5 g Diäthylamirihydrociilorid gelöst in 10 cm 40^iger wässriger iimeisensäurelösiung wurde tropfenweise zu 15,7 E 2,6—Di— _raeit;i-3Tlchinoliii in 10 em Äthanol zugesetzt und das Gemisch wurde 3ö Ilinuten Isaig auf 50 C erwärmt, wonach es homogen geworden \Miir«, Das Gemisch wurde abgelmhlt und mit Wasser verdünnt, worauf

BAD ORIGINAL

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unverändertes 2,6-Dimethylchinolin ausfiel. Dieses wurde durch Extraktion mit 2 Portionen a 50 cm Äther entfernt und die wässrige Schicht mit 5 η Natronlauge alkalisch gemacht. Diese Lösung wurde dann mit 2 Portionen a 50 cm Äther extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.worauf ein gelbes Öl zurückblieb. Dieses wurde unter verringertem Druck 'destilliert und die Hauptfraktion "bei 184-190⁰C "bei 6 mm Hg aufgefangen,- Die 4,3 g des in diesem Siedebereich gesammelten Öles wurde nochmals fraktioniert und ergaben 4,0 g 2-(ß~Diäthylaminoäthyl)-6~methylchinolin mit einem Siedehereich von 119-120⁰O "bei 0,09 bis 0,10 mm Hg.

2) 6,9 g des Produktes (1) gelöst in 100 cm absolutem Äthanol wurde bei 75 C und einem Druck von 52*7 kg/cm mit 2 g Raney-Elckel als Katalysator hydriert. Das Gemisch wurde durch eine Kieselguhrschicht filtriert- äfas i'iltrat eingedampft und das rückständige Öl bei verringertem Druck fraktioniert. Die Hauptfraktion destillierte bei 120-122⁰C bei 0,20 mm Hg und ergab 4,7 g 2-(ß-Diäthylaminoäthyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochino-

3) 4 g des Produktes (2) wurde wie im Beispiel 1 (3) nitriert, 1,5 g des J-'roduktes wurde in Äther extrahiert und dann an einer Säule mit neutraler Tonerde chromatographiert« Zwei geringe Bestandteile wurden mit 2Obigem Benzol in Petroläther eluiert und die Hauptmenge des Stoffes wurde mit Chloroform eluiert und eingedampft und ergab 1,0 g 1-(|_J-Diäthylaminoäthyl)-6-methyl-7-nitro—1-y2,3>4—tetrahydrochinolin, das in das Dihydrochlorid durch Behandlung mit einer äthanolischen Lösung an trockenem Chlorwasserstoff überführt wurde und nach Zugabe von wasserfreiem Äther als Salz ausfiel. Schmelzpunkt i5O-i55°C_e

Analyse: Gefunden: C 52,84; H 7,32; H 11,21$

Berechnet für C₁₆H₂₇Ii₃O₂Cl₂: C 52,74; H 7,47; K 11,53$.

Beispiel 25

1} 10 g 2-Diäth3αanjnomf-thyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, das nach dem Beispiel 1 (2) hergestellt vorcsi war, wurde in 10 cnf wasserfreiem Pyridin gelöst und die Lösung in einem Jiisbad suf

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-zi - '-1770535

Ό°Ο abgekühlt. Über einen Zeitraum vreiL 10 Minuten wurden unter heftigem Rühren 5 g Acetylchlorid zugesetzt und das Gemisch auf einem dampfbad weitere 20; Minuten erwärmt* Bie Lösung wurde In 100 cm Eiswasser gegossen, mit natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit 2 Portionen k 100 cm Ither extrahiert. Bie ätherischen Extrakte wurden vereißigtj mehrere Male mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben 1,2,3 g · braunen Öles* Bieses wurde unter verringertem Brück fraktioniert und ergab 5_f63 g eiHe 1-Äcetyl—2-diäthylaminomethyl-6-methyl-1,2,3,4—tetrahydroehinolin als blass-gelbes Öl. Siedepünkt 160-162°0 bei O,70⁵ mm Hg«

2) 5,0 g des Produktes von £ii) wrarde mit Lithiumaluminiumhydrid .^ wie im Beispiel 23 (2) reduziert und ergab ein orangefarbiges; Öl, was unter reduz-^iertem Brück fraktioniert wurde» Bas Produkt wurde bei 145-148⁰G bei 0,10 mm Hg destilliert und ergah 2,9 g 2-Biäthylaminomethyl—1-äthyl-6-methyl-1,, 2,3,4-tetrahydroehinolin.,

3) Bas Produkt von (2) wurde wie im Beispiel 1 (3) nitriert. Bas Produkt wurde in Ither extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und man erhielt einen .Rückstand von 2,8 g eines viskosen roten Gles» Bieses wurde in Äthanol aufgenommen, die Losung mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt und wasserfreier; -äther zugesetzt, worauf man einen niederschlag des sesqui-Hydrochlorids von 2—Biäthylaminomethyl—1—äthyl-6— ^ methyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrOchinolins als hellgelbes Pulver ™ erhielt. Schmelzpunkt 180~185°G. .

Analyse: Gefundens C 56_f35i H 7,44ί Η 11,60^ Berechnet für Ö^H^M-O^/^ HCIi C 56,70? H 7,56i'

I f1

Beispiel 26

Einer Iiösung von &_ti g Biäthylamin in 100 cm Xthanol wurden unter Rühren eine Losung von 10· g 2-Brommethyl~7-chlor-6«methylchinolin in einem Gemisch aus 100 cm Äthanol und 200 βcnr* ChIoinform: über einem Zeitraum von 5 Minuten bei Haumtemperatur zugesetzt« Bie Losung liess man dann 15 Stunden bei Haumtemperatur

-22- 17705S5

stehen und die Lösungsmittel wurden abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde mit etwa 100 cnr Wasser zerrieben, das Produkt in Chloroform extrahiert und Spuren von überschüssigem Diäthylamin durch dreimaliges Waschen der Chloroformlosung mit Wasser entfernt« Die Chloroformlösung wurde danach über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur trockne eingedampft. Das rückständige Öl wurde in etwa 200 cm wasserfreiem Äther gelöst und trockenes Chlorwasserstoffgas wurde durch die Lösung eingeblasen, worauf sich ein Niederschlag von 7-Chlor-2-diäthylaminomethyl~ S-methylchinolinhydrochlorid bildete« Beim Stehenlassen kristallisierte das Salz aus und wurde gesammelt und aus Äthanol um— kristallisiert, wobei eine kleine Menge Äther zugesetzt wurde, um sicherzugehen, dass das Produkt in guter Ausbeute gewonnen wurde» Man erhielt 6,6 g eines weissen kristallinen Stoffes* Schmelzpunkt 196-202⁰C.

2) Das Produkt von (.1) wurde in (Gegenwart von Äa_ney—Nickel»wie in Beispiel 17 (2) beschrieben,; hydriert» Der grüne Rückstand _t ' der sich nach dem Verdampfen des Äthanols bildete, wurde mit einem Gemisch aus Äthylacetat/Ligroin zerrieben bis ein festes kristallines Produkt entstand* Dieses Produkt wurde aus Iso— . propanol/Äther umkristallisiert und man erhielt 7—Chlor—2—di— äthylaminomethyl-6-methyl-i,2,5_r ^tetrahydrochinolinhydrochlorid als weisses kristallines Produkt. Schmelzpunkt 172-173°C.

Analyse: Sefundeni C 58,97? H 7,99» N 9»00£

Berechnet für 0_4cH_o-01_oH_oi C 59»4ί tt 8,0} N 9,25$·

ι5 24 ac

Beispiel 27

1) Unter Verwendung von 7~Chlor-2-formyl-6-«ethylchinolin und n-Butylamin als Ausgangsmaterial wurde durch Hydrierung wie in Beispiel 17 (1) das 2—(n-Butylaminomethyl)-7—chlor~6—methyl— chinolin erhalten. Die freie Base wurde in Isopropanol gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoffgas behandelt, worauf sich das Dihydrochlorid bildete, das aus Isopropanol umkristallisiert wurde, Ausbeute 3,1 Si Schmelzpunkt 209-120°C unter Sersetzung»

2) Eine Lösung von 2 g des Produktes (1) in 100 ent Wasser wurde

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mit 0,2 g Platinoxyd (Adams Katalysator) "behandelt und "bei Raumtemperatur und Atmesphärendruck hydriert bis das berechnete Volumen Wasserstoff absorbiert worden war (4 Stunden). Die Lösung wurde gekocht, filtriert und in Eis abgekühlt, worauf das Produkt auskristallisierte, was dann filtriert wurde» Mach Umkristallisieren aus Wasser erhielt man 2—n-Butylaminomethyl— 7-chlor-6-methyl-1, 2,3 > 4-tetrahydrocliinolinhydrochlorid als weisse Kristalle_β Ausbeute 0,6 g; Schmelzpunkt 233-234 C.

Analyse: Gefunden: G 59,52;. H 7,72; N 9,21$ Berechnet für G₁₅H₂₄W₂Cl₂: G' 59,40; H 7,98; Έ 9

Beispiel 28

Unter Verwendung von Isopropylamin als Ausgangsstoff an Stelle von II-Butylamin wurde wie in Beispiel 27 das 7~Chlor-6-methyl~ 2-iso—propylaminomethyl—1,2,3,4-tetrahydrochinolin als Dihydro chlorid hergestellt. Schmelzpunkt 252-255°C,

Analyse: Gefunden: G 58,7j H 7,7; N 9

Berechnet für C₁₄H₂₃IT₂Cl₃: C 58,1; H 7,7; N 9,7#.

Beispiel 29

1) 40 g (0,234 Hol) 2,4,6-TrimethylchinOlin wurden auf gleiche Weise wie im Beispiel 14 (1) beschrieben chloriert und man erhielt 2-Chlormethyl-4,6-dimethylchinolin als lederfarbenes Pul- ™ ver. K^cli Umlcr ist aiii sierung aus ^etroläther mit einem Siedebereicr: von 40-60⁰G erhielt man 23 g sehr blass-gelber Nadeln. Schmelzpunkt 6O-61°C.

2) 15 g des Produktes von (1) suspendiert in 100 cm absolutem

Äthanol wurden mit 20 cm (14,2 g) Diäthylamin behandeltund durch Erwärmen vollständig aufgelöst· ^^an liess das Gemisch über liacht stehen und destillierte den Äthanol unter reduziertem Druck ab„ Der halbfeste äückstand wurde mit einem Überschuss an 2-η Natronlauge behandelt und mit 2 Portionen ä 200 cm Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfnt getrocknet. Der Äther abgedampft und ds.s rückständige Ul unter reduziertem

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Druck fraktionierte 2~Diäthylaminoämethyl-4,6~dimethylchinolin destillierte bei 119°G "bei 0,18 mn: Hg als sehr "blass-gelbes Öl»

3) 15 g des Produktes von (2) wurde.wie im Beispiel 17 (2) beschrieben.hydriert, fraktioniert destilliert und man erhielt 3,7 g 2,4,6-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit einem Siedepunkt von 90-110⁰C bei 1,0 - 1,5 mm Hg und 2,0 g 2-Di- . äthylaminomethyl-4,6—dimethyl r-1,2, 3,4-tetrahydrochinolin als blass-gelbes Öl_e Siedepunkt 112⁰C bei 0,20 mm Hg.

4) 1,5 g des -"-roduktes aus (.3) wurde nitriert und wie im Beispiel 14 (4) in das Maleat übergeführt und aus Ithylacetat,

w das eine Spur Methanol enthielt, umkristallisiert, wobei man

0,65 g 2-Diäthylaminomethyl~4',6-dimethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinhydrogenmaleat als rote Nadeln erhielt, Schmelzpunkt 131-132⁰C₀

Analyse: Gefunden: C 58,80; H 7,08; N 10,17$

Berechnet für ^G ₂o^H29^H2^O6^: ° ⁵⁸'^{95; H 7}>^{17; H 10}

Beispiel 30

Unter Verwendung von 2-Chlormethyl-4,6-dimethylchinolin und n— Butylamin als 'Oisgangsstoff e wurde wie in Beispiel 29 (2) und in (3) 2—n-Butylaminornethyl-4,6-dimethyl-1,2, 3,4-tetrahydrochinolin als feststoff hergestellte Schmelzpunkt 7O⁰C, Dieses wurde nitriert und wie in Beispiel 14 (4) in das Kaieat überführt und man erhielt 2-n-Butylaminomethyl-4,6-dimethyl-7-nitro-1,2, 3,4-tetrahydrochinolin als Feststoff«, Schmelzpunkt ,196-197⁰C,

Analyse: Gefunden: C 58,86; H 7,04; N 10,55$

Berechnet für C₂₀H₂₉II₃O₆: C 58,97; H 7,13; N 10,32$.

Beispiel 31

Unter Verwendung von 2-Chlormethyl-6-methylchinolin und N-Methy1-isopropylamin als Ausgangsstoffe,die 8 Stunden lang in absolutem Alkohol unter Rückfluss behandelt wurden, wurde wie im Beispiel 29 (2) und (3) 2-(N-Methyl-isopropylaminomethyl)-6-methyl-1,2,3,4-

BAD ORIGINAL

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tetrahydrochinolin als Flüssigkeit hergestellt. Siedepunkt \ 128~129°C bei 0,3 mm Hg, Dieses wurde wie in Beispiel 1 (3) ι nitriert und auf übliche Weise in das Hydrochlorid übergeführt, ι Nach Auskristallisieren aus Äthylaeetat erhielt man 2~(l\Mnethyl- [ isopropylaminome thyl )-6-methyl-7*-nitro-1, 2,3,4-tetrahydroehino-ί linhydrochlorid als orangefarbenen Feststoff. Schmelzpunkt

Analyse: Gefunden: C 57,06; H 7,68; .N 13,19?« ; Berechnet für O₁₅H₂₄N₃O₂Cl; C 57,42; H 7,66; N 13,40$

Beispiel 32

\ 1) Ein Gemisch aus 4,0 g (0,072 Mol) 2-Acetyl-6-methylehinolin, das nach dem Verfahren jfCampbell, et al«, JoAoCeS₀, 1946, 68 1840 hergestellt worden war und 5,9 g (0,1 Mol) Isopropylamin in 120 cm⁵ Methanol wurde über 2,3 cm⁵ Haney-Niekel· bei 25°C und 126,5 kg/cm katalytisch hydriert bis die Wasserstoffauf- nähme beendet war. Der Katalysator wurcte abfiltriert und nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein braunes leicht flüssiges Öl, das fraktioniert wurde und 3,4 g 2-(a—ÜT~Isopropylaminoäthyl)-6—methylchinolin ergab» Siedepunkt 112⁰C bei 0,5 mm Hg. -;■■. ■■. ' .. - 'ν ; ^: .

2) 2,5 g (0,011 Mol) des Produktes von (2) wurde wie im Beispiel 17 (2) hydriert und fraktioniert destilliert worauf man 2,3 g 2~(a-N-IsOpropylaminoäthyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin erhielt« Siedepunkt 138⁰C bei 1,3 mm Hg₉

3) 1|.5 g (o,oo61 Mol) des Produktes von (3) wurde wie in Beispiel 1 (3) nitriert. Das dunkelrote'ölige -frodukt wurde in Chloroform extrahiert, getrocknet und im Takuum eingedampft und ergab ein rotes öl, das durch übliche Verfahren in das Hydrochlorid übergeführt wurde„ lach ümkristallisierung aus Isopropano] /Äther erhielt man 2-(a-N-.IsOpropylaminoäthyl)-6-methyl-7-nitro-.1,2,3,4"tetrahydrochinolinhydrochlorid₀ Sclimelzpunkt 139°C.

Analyse: Gefunden; C 56,46; H 7,35? N 12,79^

Berechnet für-C₁^H₂₅N₃O₂Cl₀1/4H₂O: C 56,61; H 7,71;

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Beispiel 33

2,0 g (0,0072 Mol) eines .Gemische des Produktes von Beispiel 1 und 3,0 cnr (0,0262 KoX) 3O$iges Wasserstofiperoxya ±_n 15 cm⁵ wasserfreiem Aceton wurde drei Sage lang bei Raumtemperatur gerührt. Ss wurde eine weitere Menge '5,0 cm -(0,0436 Mol) 30/^iges Wasserstoffperoxyd zugesetzt und das Rühren weitere 7 Stunden fortgesetzt. Das überschüssige Wasserstoffperoxyd wurde durch Zugabe von Platinoxyd zersetzt, das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, worauf wan eine viskose rote Flüssigkeit erhielt, Hach dem Verreiben mit Diäthyläther erhielt man einen orangefarbigen pulverfö'rmigen Feststoff, der gesammeil; wurde und umkristallisiert wurde worauf man 0,95 g 2—(N,M-Diäthylaminomethyl)~6'-methyl-7~nitro-· 1,2,3,4"-tetrahydröchinolin-5-Oxydmonohydrat als hellrote Kristal le erhielt. Schmelzpunkt 107-1It⁰O.

Analyse: Gefunden: G 57,54* H 7*78? N 13,81$

Berechnet für C₁₅H₂₃M₅O₅^H₂O; 0 57,80; H 8,03; W 13,

Beispiel 34 _:

D 7,5 g (0,0285 Mol) des/Produktes von Beispiel Η (3) als freie Base,bevor sie mit Schwefelsäure behandelt worden war, wurde nach dem Verfahren des Beispiels 22 (1) acetyliert und man erhielt 1—Acetyl-(2—!-Acetyl—¥-isopropylaminomethyl)-6—methylfe 1,2,3,4-tetrahydrochinolin als ■blass-gelbes viskoses Öl, das nach dem Verreiben und Kühlen auf -60⁰G mit niedrig siedendem Petroläther 5,2 g eines schnratzig-weissen Feststoffes ergab. Schmelzpunkt 69⁰C.

2) 5,10 g (0,017 Mol) des Produktes (1) wurde wie in Beispiel (2) reduziert, worauf man 3,0 g 1-Äthyl—(2-Ii-äthyl-li-isopropylaminomethyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroohinolin als Flüssigkeit erhielt. Siedepunkt 124-128°G bei 0,4 mm Hg,

3) 2,25 g (0,0082 Mol) des Produktes von (2) wurde wie in Beispiel 1 (3) nitriert und man erhielt 2,5 g 1-Äthyl-(2-N~äthyl- ■ N-iSOpropylaminomethyl)-6~methyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin als rotes leicht flüssiges ül . Das p-ioluol-

sulfonat wurde wie in Beispiel 22 (3) isoliert· Schmelzpunkt 15O°C.

Analyse*¹ Gefunden: O 60,90;- H 7,55i H 8,545° Berechnet für O₁₈H₂₉N₃O₂^₇H₈O₅S: 0 61,10; H 7,54;

N 8,55%«

Seispiel 25

1) Vier Gärbehälter wurden jeweils mit 2 Litern des nachfolgenden Mediums gefüllt und 35 Hinuten bei einem Druck von 1,05 kg/cm sterilisiert.

Sojabohnenmehl 5g

Glucose 20 g NaGl 5g

K₂HPO₄ 5g

Hefeextrakt 5g

Leitungswasser aufzufüllen auf 1 Liter

Ό'

Der pH-Wert wird mit Schwefelsäure auf 6,5 eingestellt.

Die Gärbehälter wurden mit 7,5 VoI„-$ einer 24 Stunden alten Kultur von Aspergillus sclerotiorum Huber inoculiert, die bei 22⁰C in 50 cm Portionen des obenbeschriebenen Sojabohnen-Glucose-Mediums in 300 cm Erlenmeyerkolben, die auf einer Schüttelvorrichtung montiert waren und sich etv_a mit 230 UeP₀M drehten, i^vezüchtet worden wa_ren» Die inoculierten Gärbehälter wurden bei 1380 ϋ_βρ_βί"1,, gerührt und jeder wurde mit einem Liter Luft pro Kinute und bei einer Temperatur von 28 G 47 Stunden lang belüftet. Falls erforderlich, wurde ein Siliconantischaum mittel zugesetzt* Nach Ablauf der 47 Stunden war der pH—Viert der Gärbrühe auf 6,8-6,9 gestiegen« -^ wurde Schwefelsäure zugesetzt, die steril gehalten worien war, um den pH—Wert auf 6,5 wieder einzustellen»

2) 0,75 g des Produktes des -Beispiels 14 als Hydrogenmaleat, gelöst in 75 cm sterilem Wasser _$ wurde jedem der 4 Gärbehältea zugesetzt und das Rühren und Belüften wurde v/eitere 23 Stunden

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fortgesetzt· Die gesamte Gärbrühe von allen Behältern wurde zusammengeschüttet, der pH-Wert mit Natriumhydroxyd auf 8 eingestellt und die dabei erhaltenen 8,2 Liter Gärbrühe wurden extrahiert, indem man sie mit 16,4 Liter Methylenchlorid heftig TO Minuten lang rührte« Der Lösungsmittelextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne bei einer Temperatur unterhalb 4O⁰C eingedampft, (Trockengewicht 5,567 g)·

3) Der dunkelbraune Rückstand von (2) wurde viermal bei Raumtemperatur mit Methanol extrahiert, wobei die Lösung von dem unlöslichen Stoff abdekantie-rt wurde. Die vereinigten Methanol-

A ·^; extrakte mit einem Gesamtvolumen von etwa 200 cm wurden filtriert und mit 3 g Natriumborhydrid behandelt, das portionsweise über einem Zeitraum von 30 Minuten unter Rühren zugegeben wurde um die eventuell vorliegende 6-IOrmylverbindung zur 6— Hydroxymethylverbindung zu reduzieren. Man liess die Methanollösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen und verdünnte sie anschliessend mit einem Liter Äther, Die Lösung wurde viermal mit 500 cnr Wasser gewaschen und die dabei entstehende blassgelbe ätherische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde durch Vakuumdestillation auf einem Wasserbad von einer Temperatur von 40⁰C entfernt. Der Rückstand wurde in etwa 75 cm Isopropanol bei 50⁰C gelöst, filtriert, um evt, vorliegende unlösliche Teilchen zu entfernen und über Nacht im

fe Kühlschrank gekühlt. Das Produkt wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, worauf man 0,5 g des ö-Hydroxymethyl-^-isopropylaminoäthyl-7-nitro^i,2,3,4-tetrahydrochinolin als blass-gelbe Kristalle erhielt. Schmelzpunkt 147-149⁰C, Aus den Mutterflüssigkeiten der Umkristallisierung wurden weitere 0,5 g des rohen Stoffes erhalten. Die Gesamtausbeute betrug 1,0 g .(0,0036 Mol) von 3,0 g (0,0079 Mol) des Ausgangsmaterials, d.h., 45$ der theoretischen Menge,

Analyse: Gefunden: C 59,93} H 7,84? N 14,82$

Berechnet für C₁^H₂₁N₅O₅: C 60,155 H 7,58j N 15,04-%·

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Beispiele 36, 37 und 38

ETach ähnlichen Verfahren wie diejenigen die in Beispiel 35 beschrieben wurden, v/urden die Produkte der Beispiele 1 (als freie Base) und der Beispiele 27 und 28 (als Hydrochloride) in die entsprechenden 6-Hydroxymethyl-Yerbindungen übergeführt und als 2-Diäthylaminoäthyl-6-hydroxym.ethyl-7-nitro-1 ,-2,3,4— tetrahydrochinolin (Schmelzpunkt 89-91⁰C), 2-n-Butylaminomethy1—7—chlor-6-hydroxymethyl-i,2,3,4—tetrahydrochinolin (Schmelzpunkt 117-11$°C) und 2—Isopropylaminomethyl^-chlor-6—hydroxymethyl—T,2,3,4—tetrahydrochinolin abgetrennt„

Analyse:

für Beispiel 36 gefunden: C 60,31 J H. 1,68*, Έ A3,39$

berechnet fürC,^H₂₃IT-O₅,1/2H₂O: C 59,58j H,8_?00; F 13,90$

für Beispiel 37 gefunden:: Q 63,35'» H 8,4; M" 10,03^- berechnet für G₁₅H₂₅]Sr₂OCIs C 63,7} H 8,3rN für Beispiel 38 gefundene ..
berechnet für G₁ JI^j

Der Mikroorganismus Aspergillüs Sclerotiorum.Huber (erhältlich vom Centralbureau voor Sohimmelcultur.eg.f Baarn, Holland) der in den Beispielen 55''und 38 verwendet "wurde 1 um· die Oxydation der erfindungsgemässen 6-Methyl-Yerbindungen In die .entsprechenden 6-Hydroxymethyl- und"6-ϊοrmyl—Verbindungen zu bewirken, erwies sich als besonders geeignet, jedoch ist zu erwartenj dass sich auch andere Mikroorganismen gleichfalls- als geeignet erweisen» ■■-''-;

Es wurde folgendes Prüfverfahren durchgeführt, um Mikroorganismen zu ermitteln, die dazu geeignet sind, die gewünschte Oxydation zu bewirken: Der Mikroorganismus wurde auf eine Czapek-Box Agar-Kultur oder auf ein anderes Medium Häuf Agar-Basis, dae für das Wachstum geeignet ist, inoculiert. Die inoculierten Kulturen wurden 7-10 !Dage lang bei 28⁰C inkubiert. Danach wurden 15 cm steriles destilliertes Wasser den Kulturen zugesetzt und die Sporen und vegetatives Wachstum wurden vom Agar mit einer sterilen Nadel losgelöst» 5 onr dieser Suspension wurden an-

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schiiessend in jeweils einen von zwei 500 cm Erlenmeyer-Kolben gegeben, die 50 cnr des folgenden Mediums enthielten, das 18 ' Minuten lang "bei einem Druck von 1,05 kg/cm im Autoklaven behandelt worden war:

Sojabohnenmehl 5 g

Glucose 20 g

FaGl" . - 5g

K₂HPO^ 5g

Hefeextrakt 5g

Leitungswasser aufgefüllt auf 1 liter

pH 6,5

Die inoculierten Kolben wurden auf einen Rotationsschüttler gegeben, die temperatur Wu^r(le ^&υ-£ 28 C gehalten und es wurde mit 230 ϋ,ρ.Μ. für etwa 24 Stunden gedreht. Am Schluss dieses Zeitabschnitts wurden 5 cm des erhaltenen submergen VT_aoj,_s-t;_uni_g (erstes Inoculumstadium) in die beiden 300 cm -Kolben gegeben von denen jeder 50 cm des oben beschriebenen So jabohnen-Crlucose-Mediums enthielt. Die Kolben wurden auf eine Schüttelvorrichtung gegeben und man liess deren Inhalt 48 Stunden bei 28 C wachsen, wonach 10 mg der zu der entsprechenden.6-Hydroxymethyl~ oder 6-iOrmyl-Yerbindung zu oxydierenden 6-Methy1-Verbindung,gelöst in einer geringen Menge'Wasser, Äthanol oder Aceton zu einem der beiden Kolben zugesetzt wurden. Der andere Kolben enthielt nur das !lösungsmittel und diente zur Kontrolle, Diese Kolben wurden weitere·24 Stunden unter den gleichen Bedingungen geschüttelt, bevor sie von der Schüttelvorrichtung entfernt wurden· Die Wachstumscharakteristika wurdeftfestgestellt und- die gesamte Brühe aus beiden Kolben wurde mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 8,0 eingestellt. Die Brühe der beiden Kolben wurde jeweils getrennt mit Methylenchlorid unter heftigem Rühren · mit 2 Volumenteilen des Lösungsmittels extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde abgetrennt und das Lösungsmittel vorzugsweise, jedoch' nicht unbedingt durch Destillation unter Yakuuiü bei einer Sempera^ur unterhalb 40°0 entfernt. Jeder der beiden RücScstönde wurde dann in etwa 1 cm Methylenchlorid gelöst.um

ihn ■

*e fül? ein· BttansciiiGht chromatographisohe Analyse zu verwenden.

209810/1?··

Es wurden Proben auf Silicagel-Dünnschichtplatten chromatorgraphiert, unter Verwendung eines Gemisches aus 9 Volumenteilen Äthylacetat und einem Volumenteil Triäthylamin. Die chromatographische Analyse zeigt an, das mit einem geeigneten Mikroorganismus die Konzentration der zugesetzten 6- Methyl-Verbindung sehr stark abgenommen hatte und an deren Stelle ein oder mehrere Verbindungen, die eine grössere Polarität besassen, sich gebildet hatten. Der Nachweis, dass die 6-Methylgruppe in die 6-Hydroxymethyl- oder 6-Formylgruppe übergeführt worden war, wurde dadurch erhalten, dass man die Gärung im grösseren Maßstab durchführte, wodurch es möglich w_ar» eine Menge des Produktes zu isolierende für eine vollständige Analyse ausreichte. ™

Die Wirkung der Verbindungen wird durch ein Verfahren ermittelt, bei dem die Bewegung ausgewachsener Schistosomen von ihrem normalen Sitz in den Mesenterialvenen in die leber,hervorgerufen durch chemotherapeutisch wirksame Verbindungen,festgestellt wird. Dieses Verfahren wird von O.D.Standen in"Experimental Chemotherapy" (Herausgeber R.J.Schnitzer und 3?»Hawking) Band I pp, 752-53 beschrieben..

Im vorliegenden Falle wurden 3-4 Wochen alte weisse Mäuse percutan mit 1.50 Cercarien von Schistosoma mansoni (Ostafrikanischer Stamm) infiziert. 9-10 Wochen nach der Infektion wurden die zu prüfenden Verbindungen oral oder intra—peritoneal verab— A reicht, bei einer Grunddosierung von 25 mg/kg täglich 4 Tage lang, oder 50 mg/kg in einer einzelnen Dosis. Die Wirkung wurde 24 Stunden nach der letzten Dosis der Mehrfachdosierung oder 72 Stunden nach der Einfachdosis ermittelt. Es wurden tote Mäuse seziert.um die Würmer aus den Mesenterialvenen, der LeberpÄ>rtader und aus den Venen innerhalb der Leber zu gewinnen. Die proportionale Bewegung der Würmer von'der ffortader und den Mesenterialvenen zur Leber bildeten die Basis für die Bewertung.

Verbindungen die sich bei Mäusen als wirksam erwiesen, wurden ausserdem bei Affen geprüfte, die etwa 3 Monate vorher mit ^:< 500 Cercarien des gleichen Stammes Schistosoma maneoni perkutan infiziert worden waren und bei denen sich die

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Eierausscheidung stabilisiert hatte. Die zu prüfenden Verbindungen wurden oral oder intravenös verabreicht und es wurde die Wirkung auf die tägliche Gesamteierausscheidung beobachtet. Es wurden Gewebsproben auf die Gegenwart·von Eiern verschiedener Entwicklungsstadien und auf tote Eier geprüft, Schließlich in Fällen scheinbarer Heilung wurden tote Tiere seziertyum Würmer, falls solche noch vorhanden waren, aus den Blutgefässen zu gewinnen.

Es wurdet gefunden, dass im allgemeinen eine hohe antischistosome Wirkung in Mäusen mit folgenden Substituenten erzielt

wird: )

3 S

(A) R sollte besser ein Wasserstoffatom als eine Alkylgruppe

sein,

(B) R sollte besser eine Nitrogruppe als ein Chloratom sein,

(C) R sollte besser ein Wasserstoffatom als eine Alkylgruppe

sein und

(D) C_ftHp ·sollte besser eine Methylengruppe als eine Äthylenoder Äthylidengruppe sein.

Es wurde ausserdem gefunden, dass diejenigen Verbindungen grös-

1 2 sere Wirksamkeit zeigen, in denen entweder R oder R 2 - 4

1 2 ^!

Kohlenstoffatome enthaltenund R und R zusammen nicht mehr als

1 2 ^ 4 Kohlenstoffatome enthalten, als bei denen, in denen R und R \ jeweils erfcweder ein Wasserstoff atom oder eine tiethylgruppe oder i bei denen in denen R und R zusammen mehr als 4 Kohlenstoff- / atome enthalten.

Es wurde ausserdem gefunden, dass die grösste Wirkung bei Mäusen

durch die Verbindungen gezeigt wird, in denen R eine alpha— ■:

verzweigte Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe ist, die 3 bis j 4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise eine Isopropyl—,

sec.-Butyl-, tert.-Butyl-Wasserstoffatom bedeutet.

sec.-Butyl-, tert.-Butyl- oder Cyclopropylgruppe ist und R ein

1 2 ·'

Verbindungen, in denen entweder R oder R 2 bis 4 Kohlenstoff-

1 2 /

atome enthalten und R und R zusammen nicht mehr als 4 Kohlen-

*2 A

stoffatome zeigen, R ein Wasserstoffatom, R eine Methylgruppe

oder eine Hydroxymethylgruppe, R eine Nitrogruppe und R ein \.

209810/1799

Wasserstoffatom bedeuten, besassen ausserdem antischistosome Wirkung bei Affen.

Beispiel 39

Die antischistosome Wirkung der hier offenbarten Terbindungen ■wird nach dem ^erfahren ermittelt',. das "Wie bereits vorstehend ausgeführt^v/urde, in "Experimental Chemotherapy" beschrieben wird. Die V/irkung gegen Schistosoma mansoni bei Mäusen und bei Affen wird in nachstehenden Tabellen dargelegt:

209 810 /17ä9

Bewertung bei Mäusen; Tabelle A

R-

Wirkung bei Mäusen Mehrfachdosis Einfachdosis

H	H	H	1
G₂H-	H	H	1
C₃H₇	H H	H H	1 1
Isopropyl i-Butyl	H H	H H	1 1

-CH₂-GH

./^CH2

-C₂H₅

-W

-C₂H H

1 1

-C₂H₅	2^H5	-C₂II₅	1
"°2^H5	-O₂H₅	-CH₃	1
-O₂H₅	• H	-C₂H₅	1
-O₂H₅	-C₂H₅	H	2

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-G₂H₅

CH
-^CH

Tabelle B

Wirkung "bei Mäusen Mehrfachdosis Einfachdosis

Tabelle C

HO-CH

CH₉-I

Wirkung bei Mäusen Mehrfachdosis Einfachdosis

-C₂H₅ -C₂H₅

.CH

-CH^ °- . H CH₅

Bewertung: ' O keine Wirkung festgestellt + sehr schwache Wirkung schwache Wirkung mittlere Wirkung starke Wirkung +++++ sehr starke Wirkung - nicht geprüft.

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Die-Bewertung der Wirkung beruhte auf der proportionalen Bewegung der Würmer von der P^ortader und der Mesenter.kl-Vene zur Leber. Die oral verwendete G-runddosis betrug 25 mg/kg χ 4 (Mehrfachdosis) oder 50 mg/kg χ 1 (Einzeldosis),

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Bewertung "bei Affen:

struktur

Mehrfachdosis Einfachdosis

(mg/kg χ Anzahl der oralen Dosen) (mg/kg χ Anzahl der oralen Dosen) 50x4 85x4 100x4 55x1 50x1 75x1 100x1

.HCl

C= T= χ—

.HCl

HCCOpH
CH₀EHCHMe₀«HCCO₀H

Heilung-Verschwinden der Eier aus den Fäkalien, keine Würmer "bei der Autopsie gefunden« Vorübergehende Wirkung-zeitweilige Verringerung der Anzahl an .ausgeschiedenen Eiern. Unwirksam - keine wahrnehmbare Wirkung "bei der Ausscheidung von Eiern.

O CJl CD

Zur Behandlung von Menschen kann die Verabfolgung parenteral erfolgen, d.h« intravenös oder intramuskulär, jedoch vorzugsv/eise wird eine orale Verabreichung vorgenommen. Die Dosierungen können im Bereich von 5 bis 150 mg/kg, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 50 mg/kg, täglich bis zu 7 Tagen oder im Bereich von 50 bis 120 mg/kg in einer Einzeldosis liegen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich alleine verabreichen, jedoch werden sie im allgemeinen im G-emisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der je nach dem welche Verabreichungsweise gewählt wird, nach üblicher pharmazeutischer Standardpraxis ausgesucht wird. Beispielsweise lassen sie sich oral verabreichen in Form von Tabletten, die solche hilfsstoffe wie Stärke oder Laktose enthalten oder in Kapseln entweder alleine oder im Gemisch mit Hilfsstoffen oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geachmacksstoffe oder Farbstoffe enthalten«, Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form von sterilen wässrigen Lösungen eines löslichen Salzes verwendet, die ausserdem noch andere gelöste Stoffe, beispielsweise Salze oder Glukose enthalten können, um eine isotonische Lösun_ö zu bilden» Viele der pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind unlöslich im Wasser, jedoch erwiesen sich Methansulfonate als höchst wasserlösliche

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Claims

PATENTANSPRÜCHE :

in der R und R^ jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere 2-Hydroxyalkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, die zusätzlich mit einer oder mehreren niedrigen Alk3'l- oder niedri gen 2-Hydro:c3r_alkYi^_ruOOen substituiert sein kann, R-⁷ und R jeweils ein "Wasserstoffatom o^er eine niedere Alkylgruppe, R eine Kethyl-, Hydroxymethyl- oder Pormylgruppe, R^ eine isitro- oder Cyanogruppe oder ein Halogenatom und η die Zahl 1 oder 2

bedeuten, ·

1 die I\^T-Gxyde derjenigen Verbindungen, in denen weder R noch R ein Wasserstoffatom bedeuten und die pharmazeutisch verträglichenSäureadditionssalze der Torsteiienden Verbindungen.

2«, Verbindung nach Anspruch 1, in der ^G _nH_2n eine !'Iethylengruppe ist«

1

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der entweder R oder R

zusammen nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthalten.

4. Verbindung nach Anspruch 3, in der R eine alpha-Terzweigte

Alkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatome ist und R ein Wasserstoff atom bedeutet.

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em eine Methylgruppe ist.

5«, Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der R

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4,- in der R eine Hydroxymethylgruppe ist_e

7. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der R

eine Mtrogruppe ist.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der R^ ein Chloratom ist.

9ο Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der R

ein Wasserstoffatom ist,

10. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der R ein Wasserstoff atom ist. _:-

11. 2-(N,N-Diäthylaminomethyl)-6-methyl-7-nitro-1,2_T3,4-tetra-

in, dessen. N-Oxyd und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze„

12. 2-(N-Äthylaminomethyl)-6-methyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze β

13. 2-(l\^T-Isopropylaminomethyl)-6-meth37l-7-nitro-1,2,3»4-tetrahy dr och inol in und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

H. 2-(lT-Methyl-iT-isopropylaminomethyl)-6-methyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

1 5. 2-( l-T-Isobutylaminomethyl)-6-methyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureaddit ions;3alze«

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16β 2-( ΪΤ-sec·-Butylaminomethyl)-6~methyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrοchinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze»

17a 2-(N-Cyclopropylaminomethyl)~6-methyl-7-nitro-1,2,3» 4-tetrahydrocninolin und dessen pharmazeutisch "verträgliche Säureadditionssalze.

18„ 2-CH-Isopropylaminomethyl)-6-hydroxymethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze»

19. 7-~Chlor~2-(K-isopropylaminOmethyl)-6-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze»

2Oo Bin 7~substituiertes Chlor-1,2,3,4-^:te'fcrahydrochinolinderivat, wie in vorstehenden Beispielen hergestellt und "beschrieben,,

Mir Pfizer Corporation Colon/Panama

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He clit sanwalt