DE1770595C3 - 2-(N-lsopropylaminomethyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze - Google Patents

2-(N-lsopropylaminomethyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze

Info

Publication number
DE1770595C3
DE1770595C3 DE1770595A DE1770595A DE1770595C3 DE 1770595 C3 DE1770595 C3 DE 1770595C3 DE 1770595 A DE1770595 A DE 1770595A DE 1770595 A DE1770595 A DE 1770595A DE 1770595 C3 DE1770595 C3 DE 1770595C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
isopropylaminomethyl
nitro
pharmaceutically acceptable
addition salts
acid addition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1770595A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1770595A1 (de
DE1770595B2 (de
Inventor
Hugh Colin Richards
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Ltd
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of DE1770595A1 publication Critical patent/DE1770595A1/de
Publication of DE1770595B2 publication Critical patent/DE1770595B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1770595C3 publication Critical patent/DE1770595C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/911—Microorganisms using fungi
    • Y10S435/913—Aspergillus

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft 2-(N-Isopropylaminomethyl)-7 - nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoliüderivate der allgemeinen Formel
O, N H CH,-N
40
45
in der R eine Methyl- oder Hydroxymethylgjuppe darstellt, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze. Diese Verbindungen besitzen eine verbesserte an tischist osome Wirksamkeit und sind deshalb zur Behandlung von Schistosomiasis geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die entsprechenden 6-Methylchinoline oder ein l-AcyW-cyano-ö-methyl-l.Z-dihydrochinolinderivat katalytisch hydriert und einen oder mehrere der nachfolgenden Schritte in beliebiger Reihenfolge durchführt:
a) Hydrolysieren der Acylgruppe,
b) Nitrieren,
c) wenn R die Hydroxymethylgruppe ist, Unterwerfen der Verbindung, in der R die Methylgruppe ist, unter eine fermentative Oxydation
in Gegenwart eines geeigneten Mikroorganismus, um die Oxydation der Methylgruppe zu bewirken,
d) Einführung der Isopropylgruppe in die Aminomethylgruppe,
e) Bildung dler pharmazeutisch verträglichen SaIw.
Die erfindungsgemäße Verbindung, in der R die Methylgruppe bedeutet, läßt sich aus ' Methylchinolin-2-Carbonsäure herstellen, indem · η 1. die Säure in das entsprechende Amid überfuhrt durch Umsetzung des Säurechlorids mit Isopropylamin unter wasserfreien Bedingungen, 2. die Amidcarbonylgruppe und den Chinolinheteroring mit Hilfe von Lithiumalumiraiumhydrid und anschließender katalytischer Hydrierung reduziert und 3. nitriert.
Wenn das Säurechlorid verwendet wird, läßt es sich in situ dadurch herstellen, daß man die Carbonsäure in einem Lösungsmittel wie Äther löst und anschließend einen Überschuß von Thionylchlorid zusetzt. Nachdem man das dabei entstehende Gemisch etwa 1Z2 Stunde bei Raumtemperatur stehenließ, wird das Lösungsmittel unter Partialvakuum entfernt, unu das feste Säurechloridderivat liegt in der Form vor, in der es für die nächste Stufe verwendet wird, die unmittelbar anschließend folgt. Das Säurechlorid wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Toluol gelöst, und das Aminreaeens wird danach in Form einer geeigneten Lösung desselben zugesetzt. Auf ähnliche Weise läßt sich zur Herstellung des Säurechlorids Phosphorpentachlorid verwenden, wobei es anschließend wie oben beschrieben behandelt wird.
Das Am'd wird durch übliches Aufarbeiten gewonnen. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, abgetrennt und die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das organische Lösungsmittel entfernt, und man erhält das gewünschte Produkt. Um in der nächsten Stufe die Amidcarbonylfunktion in eine Methylengruppe überzuführen, kann eine übliche Reduktion mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt werden. Die Reduktion läßt sich dadurch durchführen, daß man das Amid in einem Lösungsmittel, wie Dioxan löst und anschließend die Lösung langsam einer aufgeschlämmten Suspension von Lithium-Aluminiumhydrid in wasserfreiem Dioxan zugibt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch etwa 5 Stunden lang unter Rückfluß behandelt, gekühlt und der Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid mit Wasser, das vorsichtig zugesetzt wird, zersetzt. Nach dem Filtrieren wird die Lösung im Vakuum bis zur Trockne destilliert. Das als Rückstand erhaltene öl, das das Amin darstellt, wird dann in Methanol gelöst und in Gegenwart von Raneynickel auf übliche Weise hydriert. Durch die katalytische Hydrierung wird der Heteroring im Chinolinkern reduziert und auf übliche Weise aufgearbeitet, wobei man das Tetrahydrochinolin erhält. Anschließend wird die Nitrierung durchgeführt, beispielsweise durch Zugabe des Tetrahydrochinolins zu einer gerührten konzentrierten Schwefelsäure, die durch Eis auf 0° C gehalten wird, und Behandeln der Lösung mit einer 10%igen Lösung von gefrorener Salpetersäure in konzentrierter Schwefelsäure, die tropfenweise unter Kühlung auf 5° C zugesetzt wird. Das gewünschte 7-Nitroderivat wird dann durch übliche Methoden gewonnen.
Die erfindungsgemäße Verbindung, in der R die Methylgruppe bedeutet, läßt sich auch aus dem 2,6-Dimethylchinolin herstellen, indem man 1. unter Bildung
der entsprechenden 2-Halogenmethylverbindung halogeniert, 2. letztere mit Isopropylamin umsetzt, 3. den Chinolinheteroring mittels katalytischer Hydrierung reduziert und 4. nitriert Die erfindungsgemäße Verbindung, in der R die Methylgruppe bedeutet, läßt sich außerdem aus dem o-Methylchinolin^-carboxaldehyd herstellen, indem man 1. in Gegenwart von Isopropylamin hydriert, 2. den Chinolinheteroring mittels katalytischer Hydrierung reduziert und 3. nitriert.
Die 2-Formylverbindung läßt sich auf ähnliche Weise mit Isopropylamin umsetzen und mittels Hydrierung über einem Katalysator, wie Raneynickel, Platinoxyd (\dains Katalysator) oder 5%igem Palladium auf einem Bariumsulfatkatalysator reduzieren. Die kombinierte Umsetzung wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie absoluter Alkohol, durchgeführt. Das dabei erhaltene Produkt wird durch Redukt jii in das 2-Aminomethyltetrahydrochinolin übergeführt, wobei man mit Raneynickel hydriert und nitriert.
Die erfindungsgemäße Verbindung, in eier R die Hydroxymethylgruppe bedeutet, läßt sich durch fermentative Oxydation der Verbindung herstellen, in der R die Methylgruppe bedeutet, wobei ein geeigneter Mikroorganismus verwendet wird, um die Oxydation der Methylgruppe zu bewirken.
Der Mikroorganismus Aspergillus Sclerotiorum Huber (erhältlich vom Centralbureau voor Schimmelcultures, Baarn, Holland) der im Beispiel 2 verwendet wurde, um die Oxydation der erfindungsgemäßen 6-Methyl-Verbindung in die 6-Hydroxymethylverhindung zu bewirken, erwies sich als besonders geeignet, jeodch ist zu erwarten, daß sich auch andere Mikroorganismen gleichfalls als geeignet erweisen
Säuren, aus denen sich pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze herstellen lassen, sind solche, die nichttoxische Säureadditionsisalze bilden, in denen pharmazeutisch verträgliche Anionen enthalten sind, wie beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate oder Bisulfate, Phosphate oder saure Phosphate, Acetate, Maleate, Fumarate, Lactate, Tartrate, Ziuate, Glukonate, Saccharate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate und Pamoate. Die tiberführung der erfindungsgemäßen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze wird zweckmäßigerweise durchgeführt, indem man eine alkoholische Lösung, die das 2-(N-Isopropylaminomethyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin als freie Base enthält, mit einer stöchiometrisch äquivalenten Menge einer geeigneten Säure versetzt Die dabei entstehende Lösung wird anschließend vom Lösungsmittel befreit, und der Rückstand (das Säureadditionssalz) wird umkristallisiert, filtriert und getrocknet. Nachdem im Molekül zwei Stellen sind, an denen Salzbildung stattfinden kann, ist es möglich, das Mono- oder Disalz herzustellen, wobei die Art des Endproduktes von der Menge an zugegebener freier Säure abhängt. Jedoch können verschiedene Faktoren die Bildung von Disalzen in bestimmten Fällen ausschließen.
Auf Grund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der 2-Stellung des Tetrahydrochinolinkerns können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der optisch aktiven isomeren D- oder L-Form vorliegen. Nach dem vorstehenden Verfahren werden die racemischen dl-Gemische hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen Schistosoma mansoni bei Versuchstieren bei niedrigen Dosierungen wirksam, beispielsweise werden Mäuse und Affen erfolgreich behandelt, nachdem man ihnen oral oder parenteral Dosierungen verabreicht hat, die zwischen 25 und 200 mg/kg in einer Einzeldosis oder bis zu 7 Tagesdosen liegen.
Die Wirkung der Verbindungen wird durch ein
is Verfahren ermittelt, bei dem die Bewegung ausgewachsener Schistosomen von ihrem normalen Sitz in den Mesenterialvenen in die Leber, hervorgerufen durch chemotherapteutisch wirksame Verbindungen, festgestellt wird. Dieses Verfahren wird von
30. O. D. Standen in »Experimental Chemotherapy« (Herausgeber R. J. S c h η i t ζ er und F. H a w k i η g), Bd. 1, S. 752 und 753, beschrieben.
Im vorliegenden Fall wurden 3 bis 4 Wochen alte weiße Mäuse percutan mit 150 Cercarien von Schistosor.ia mansoni (Ostafrikanischer Stamm) infiziert. 9 bis 10 Wochen nach der Infektion wurden die zu prüfenden Verbindungen oral oder intraperitoneal verabreicht, bei einer Grunddosierung von 25 mg/kg täglich 4 Tage lang, oder 50 mg/kg in einer einzelnen
40. Dosis. Die Wirkung wurde 24 Stunden nach der letzten Dosis der Mehrfachdosierung oder 72 Stunden nach der Einfachdosis ermittelt. Es wurden tote Mäuse seziert, um die Würmer aus den Mesenterialvenen, der Leberpfortader und aus den Venen innerhalb der
45. Leber zu gewinnen. Die proportionale Bewegung der Würmer von der Pfortader und den Mesenterialvenen zur Leber bildeten die Basis für die Bewertung.
Die Ergebnisse von entsprechenden Vergleichsversuchen sind in der folgenden Tabelle zusammen- gestellt.
Orale Wirksamkeit gegenüber dem ostafrikanischen Stamme Arusha Chini von S. mansoni in Mäusen
Verbindung
Verbindung von Beispiel 1
Verbindung von Beispiel 2
1 lycanthon
l-(2-Diäthylaminoäthylarnino)-4-(hydroxyrnethyl)-thioxanthen-9-on
Lucanthon
l-(2-Diäthylaminoäthylamino)-4-melhylthioxanthen-9-on
hl)vg bei Verabreichung an
s .liifeinanderlolgenden Tagen		 Gesatmdosis
(mg/kg)
Einzelgabe
(mg/k g/Tag)		 85
85
17
17		 150
30 945
189
tD5„ bei
Verabreichung
als Einzcldosis
(mg/kg)
22
21
46
110
LD50 oral
von Mäusen
__(mg/kg)
470
1300
900
500
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich allein oder im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreichen. Viele der pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind unlöslich im Wasser, jedoch erwiesen sich Methansulfonate als höchst wasserlöslich.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel '
1. 314 g (2MoI) 2,6-Dimethylchinolin wurden in einem Liter ^-trachlorkohlenstoff gelöst und 200 g Natriumcarbonat wurden zugesetzt, gerührt und auf 60 C erhitzt Die Wärmequelle wurde entfernt, und es wurde Chlor in die Losung mit einor Geschwindigkeit von 300 bis 400 cm3 Min. eingeführt und die Temperatur auf etwa 60 C gehalten. Nach 5' /2 Stunden war die Reaktion beendet, und das Produkt begann aus der Lösung auszukristallisieren. Das Reaktionsprodukt wurde dann gekühlt und in 1 i 2 η-Salzsäure geschüttet. Die organische Schicht wurde abgetrennt und dreimal mit 1 1 2 η-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Säureschichten wurden mit SXW Methylendichlorid gewaschen und dann mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht, worauf sich 2-Chlormethyl-6-methylchinolin als blasser matter Feststoff abschied. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhielt man 348 gdes Produktes; Schmelzpunkt 108 bis 1 IOC.
2. 250 g des Produkts (D wurde über einen Zeitraum von V2 Stunde unter Ruhren zu einer Losung von 1,21 Isopropylamin in 1,251 Brennspintus zugesetzt und eine weitere Stunde gerührt. Nach 18stündigem Stehen wurde die Lösung mit Holzkohle behandelt und filtriert. Es wurde dann zu einer dicken Einschlämmung eingedampft, und anschließend wurde das Produkt zwischen 1 1 Wasser und 1 1 Methylendichlorid aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit je 500 cm5 Methylendichlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft und ergaben Msopropylaminomethyl^methylchinolinalsscharzes öl, Ausbeute 249 g ,,..,.„
3. 235 g des Produktes (2) wurden in 1,41 Brennspiritus gelöst und in Gegenwart von Raneynickel bei einem Druck von 52,7 kg cm2 und einer Temperatur von 75° C hydriert. Die Hydrierung war nach 2'/2 Stunden beendet. Nach dem Filtrieren und Kühlen auf OC wurden über einen Zeitraum von ' 2 Stunde 120 cm3 konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise zugesetzt. Falls notwendig wurde weiteres Lösungsmittel zugesetzt und der Niederschlag abfiltriert und mit Aceton und Äther gewaschen und getrocknet, worauf man 300 g 2-Isopropylaminomethyl-6-methyl-1,2.3,4-tetrahydrochinolinhydrogensulfat als weißen amorphen Feststoff erhielt; Schmelzpunkt 145 bis 158° C.
™ 253 I deS Produkte* (,3) T,rden tr°?fenw.eise zu 500 cm konzentrierter Schwefelsaure, die auf einem Eisbad gekühlt war, gegeben, und während der Zugabe wurde gerührt. Das Gemisch wurde anschließend vorsichtig auf 200C erwärmt und bildete eine klare Lösung, wurde anschließend nochmals auf einem Eisbad unter 5°C abgekühlt und mit einer 10%igen Lösung von 1 Mol Salpetersäure pro Mol des Produktes (3) in konzentrierter Schwefelsäure behandelt, die tropfenweise zugesetzt wurde, um die Temperatur unter 5°C zu halten. Nach weiterem 3stündigem Rühren auf dem Eisbad wurde die Lösung auf Eis gegossen und mit lOn-Natronlauge. neutralisiert. Das Produkt schied sich als ein orangefarbiges öl zusammen mit Natriumsulfat ab und wurde abfiltriert. Das orangefarbige ölige Produkt wurde in Methylen-
S dichlorid extrahiert, eingedampft, in Äthylacetat wieder gelöst, getrocknet, eingedampft und dann durch übliche Verfahren in das Maleat übergeführt. Nach Kristallisation aus Brennspiritus wurden 144g2-lsopropylaminomethyl - 6 - methyl - 7 - nitro -1,2,3,4 - tetra-
ίο hydrochinolinhydrogenmaleat als dunkelbraune Nadein mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 1840C erhalten.
Analyse für C
C 57,06, H 6,50, N 11,14%;
c 57 01 H 6,60, N UJX%.
Das Tartrat und Hydrochlorid des vorstehenden Produktes wurden dadurch hergestellt, daß man die freie Base mit einem Überschuß aa Weinsäure in Äthylacetat gelöst bzw. 5 η-Salzsäure behandelte. Das Hydrogen tartrat hatte einen Schmelzpunkt von 229 bis 230 C.
Analyse für C 6H24N3O5
Gefunden .'.. C 56,61. H 6,79, N 12,22%:
*5 berechnet c 56M H 7>,0, N 12,42%.
Das Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 268" C.
Analyse für C14H22N3O2Cl.
Gefunden . c 55,65, H 7,42, N 13,72%,
berechnet ... C 56,08, H 7,35, N 14,02%.
Das Methansulfonat des vorstehenden Produktes
wurde dadurch hergestellt, daß man die freie, in
Äthanol gelöste Base mit 1 Äquivalent Methan-
sulfonsäure versetzte, mit wasserfreiem Äther verdünnte und auf Eis kühlte, wonach ein Salz ausfiel, das einen doppelten Schmelzpunkt bei 130 bis 133° C
besaß, sich wieder verfestigte und bei 160 bis 163CC wieder schmolz.
Analyse für C H N3O5S
Gefunden \. C 50,19, H 7,07, N 11,64%;
berechnet ... C 50,10, H 7,01, N 11,70%.
_ . . . Beispiel ι
1. Vier Gärbehälter wurden jeweils mit 21 des nachfolgenden Mediums gefüllt und 35 Minuten bei einem Druck von 1,05 kg/cm2 sterilisiert,
c ■ κ ν, «1,1 So
Glukose 20 g
NaCl 5 ε
v 14 pn 5 p
H-feextrakt 5 g
Leitungswasser aufzufüllen auf ".'.'.".".'.".'.".'. 11
Der pH-Wert wird mit Schwefelsäure auf 6,5 eingestellt.
Die Gärbehälter wurden mit 7,5 Volumprozent einer 24 Stunden alten Kultur von Aspergillus sclerotiorum Huber inoculiert, die bei 22°C in 50 cm3 Portionen des oben beschriebenen Sojabohnen-Glukose-Mediums in 300-cm3-Erlenmeyerkolben, die auf einer Schüttelvorrichtung montiert waren und sich etwa mit 230 UpM drehten, gezüchtet worden waren. Die inoculierten Gärbehälter wurden bei 138OUpM
gerührt, und jeder wurde mit 1 1 Luft pro Minute und bei einer Temperatur von 28° C 47 Stunden lang belüftet. Falls erforderlich, wurde ein Siliconantischaummittel zugesetzt. Nach Ablauf der 47 Stunden war der pH-Wert der Gärbrühe auf 6,8 bis 6,9 gestiegen. Es wurde Schwefelsäure zugesetzt, die steril gehalten worden war, um den pH-Wert auf 6,5 wieder einzustellen.
2. 0,75 g des Produktes des Beispiels 1 als Hydrogenmaleat, gelöst in 75 cm3 sterilem Wasser, wurde jedem der 4 Gärbehälter zugesetzt, und das Rühren und Belüften wurde weitere 23 Stunden fortgesetzt. Die gesamte Gärbrühe von allen Behältern wurde zusammengeschüttet, der pH-Wert mit Natriumhydroxyd auf 8 eingestellt, und die dabei erhaitenen 8,2 1 Gärbrühe wurden extrahiert, indem man sie mit 16,4 1 Methylenchlorid heftig 10 Minuten lang rührte. Der Lösungsmittelextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne bei einer Temperatur unterhalb 400C eingedampft (Trockengewicht 5,567 g).
3. Der dunkelbraune Rückstand von (2) wurde viermal bei Raumtemperatur mit Methanol extrahiert, wobei die Lösung von dem unlöslichen Stoff abdekantiert wurde. Die vereinigten Methanolextraktc mit einem Gesamtvolumen von etwa 200 cm3 wurden filtriert und mit 3 g Natriumborhydrid behandelt, das portionsweise über einen Zeitraum von 30 Minuten unter Rühren zugegeben wurde, um die eventuell vorliegende 6-Formylverbindung zur 6-Hydroxymethylverbindung zu reduzieren. Man ließ die Methanollösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen und verdünnte sie anschließend mit 1 1 Äther. Die Lösung wurde viermal mit 500 cm3 Wasser gewaschen, und die dabei entstehende blaßgelbe ätherische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde durch Vakuumdestillation auf einem Wasserbad von einer Temperatur von 40° C entfernt. Der Rückstand wurde in etwa 75 cm3 lsopropanol bei 500C gelöst, filtriert, um eventuell vorliegende unlösliche Teilchen zu entfernen und über Nacht irn Kühlschrank gekühlt. Das Produkt wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, worauf man 0,5 g des 6-Hydroxymethy I - 2- isopropylaminomethyl - 7 - nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin als blaßgelbe Kristalle erhielt. Schmelzpunkt 147 bis 149°C. Aus den Muttexflüssigkeiten der Umkristallisierung wurden weitere 0,5 g des rohen Stoffes erhalten. Die Gesamtausbeutte betrug 1,0 g (0,0036 Mol) von 3,0 g (0,0079 Mol) des Ausgangsmaterials, d. h. 45% der theoretischen Menge.
Analyse für C14H21N3O3.
Gefunden ... C 59,93. H 7,84, N 14,82%;
berechnet ... C 60,15, H 7,58, N 15,04%.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 2 - (N - Isopropylaminomethyl) - 7 - nitro -1,2, 3,4 - tetrahydrochinolinderivate der allgemeinen Formel
O2N H CH2-N CH3
in der R eine Methyl- oder Hydroxymerthylgruppe darstellt, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. 2 - (N - Isopropylaminomethyl) - 6 - hydroxymethyl - 7 - nitro -1,2,3,4 - tetrahydrochinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säuireadditionssalze.
DE1770595A 1967-06-10 1968-06-07 2-(N-lsopropylaminomethyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze Expired DE1770595C3 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB26893/67A GB1166538A (en) 1967-06-10 1967-06-10 Substituted Tetrahydroquinolines
US73285068A 1968-05-29 1968-05-29
IR7329 1968-06-10
US00139955A US3821228A (en) 1967-06-10 1971-05-03 2-aminoalkyl tetrahydroquinolines
US462211A US3903283A (en) 1967-06-10 1974-04-19 2-Aminoalkyl tetrahydroquinolines as anti-schistosomal agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1770595A1 DE1770595A1 (de) 1972-03-02
DE1770595B2 DE1770595B2 (de) 1974-07-11
DE1770595C3 true DE1770595C3 (de) 1975-02-27

Family

ID=83195911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1770595A Expired DE1770595C3 (de) 1967-06-10 1968-06-07 2-(N-lsopropylaminomethyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze

Country Status (7)

Country Link
US (4) US3821228A (de)
BE (1) BE762071Q (de)
CH (1) CH498116A (de)
DE (1) DE1770595C3 (de)
FR (1) FR7680M (de)
GB (1) GB1166538A (de)
NL (1) NL155008B (de)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1278272A (en) 1969-02-19 1972-06-21 Pfizer Ltd Substituted hexahydro-imidazoquinolines
US3983121A (en) * 1974-07-01 1976-09-28 Council Of Scientific And Industrial Research 1-Substituted 4-(β-2-quinolylethyl)piperazines and 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl-ethyl analogues thereof
US4333932A (en) * 1978-10-18 1982-06-08 Pfizer Inc. Organic diamine therapeutic compositions and methods
US4303659A (en) 1979-08-22 1981-12-01 Pfizer Inc. Schistosomicidal compositions
US4739063A (en) * 1985-12-04 1988-04-19 Phillips Petroleum Company Selective hydrogenation of heterocyclic aromatic compounds
US4739064A (en) * 1985-12-04 1988-04-19 Phillips Petroleum Company Selective hydrogenation of heterocyclic aromatic compounds
US4889935A (en) * 1987-12-18 1989-12-26 American Home Products Corporation Aminoguanidine derivatives
EP0555183A1 (de) * 1992-02-07 1993-08-11 Ciba-Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel
DE19604191A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 2,4-Diamino-1,3,5-triazine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
ITMI20012060A1 (it) * 2001-10-05 2003-04-05 Recordati Chem Pharm Nuovi eterocilcli n-acilati
JP4820094B2 (ja) * 2002-11-12 2011-11-24 アボット・ラボラトリーズ ヒスタミン−３受容体リガンドとしての２環式置換アミン
US7153889B2 (en) * 2002-11-12 2006-12-26 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
KR101640512B1 (ko) * 2008-04-24 2016-07-18 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 안드로겐 수용체의 소분자 억제제
US9173399B2 (en) * 2010-07-20 2015-11-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Benzocycloalkenes as antifungal agents
CN104447536B (zh) * 2014-10-25 2017-04-12 大连理工大学 一种n‑2‑喹啉基芳基磺酰胺类化合物的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2233970A (en) * 1941-03-04 Quinoline compound and process of
US2684965A (en) * 1950-08-10 1954-07-27 Abbott Lab Aminoalkylpiperidines
US3379620A (en) * 1965-04-01 1968-04-23 Sterling Drug Inc Process for producing 4-aminobenzyl alcohol derivatives
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
US3452026A (en) * 1966-03-15 1969-06-24 Bristol Myers Co Substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US3494922A (en) * 1967-06-16 1970-02-10 American Cyanamid Co Pyrimidoquinolin-1-ones or thiones
US3454579A (en) * 1967-08-17 1969-07-08 American Cyanamid Co Imidazo(1,5-a)quinolin-1-one and thione derivatives
US3692790A (en) * 1968-12-09 1972-09-19 Sterling Drug Inc 5-(aminoalkylamino)-6(or)-halo-8-quinolinemethanols, their alkyl ethers and alkanoyl esters
US3579520A (en) * 1969-08-21 1971-05-18 Sterling Drug Inc 4-(4-piperidinyl-methyl or -1-ethyl) amino-7-chloroquinolines

Also Published As

Publication number Publication date
US3925391A (en) 1975-12-09
US3903283A (en) 1975-09-02
US3929784A (en) 1975-12-30
BE762071Q (fr) 1971-07-01
FR7680M (de) 1970-02-16
DE1770595A1 (de) 1972-03-02
US3821228A (en) 1974-06-28
NL155008B (nl) 1977-11-15
CH498116A (fr) 1970-10-31
NL6808151A (de) 1968-12-11
GB1166538A (en) 1969-10-08
DE1770595B2 (de) 1974-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1695556C3 (de) 3-Alkyl-1,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino[1,2-f]morphanthridinderivate
DE1770595C3 (de) 2-(N-lsopropylaminomethyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze
DE2461861A1 (de) 8-hydroxycarbostyril-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2461604A1 (de) 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
EP0065295A1 (de) Substituierte Tryptaminderivate von Thienyloxypropanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
EP0063084B1 (de) Phenethanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2426505A1 (de) Derivate der 1,3-benzodioxol-2-carbonsaeure
US3078275A (en) N, n-disubstituted-alpha-(tertiaryaminoalkyl)-alpha, alpha-diphenylacetamides
CH640507A5 (en) Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
EP0004332A1 (de) Isochinole,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3300522C2 (de)
EP0088323B1 (de) Imidazothiadiazolalkencarbonsäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE1493961C3 (de) l-Hydroxy-2-alkylamino-l-phenyläthanderivate deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen
EP0000013A1 (de) 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate
DE2004301A1 (de) Phenylserinderivate
DE1795004A1 (de) Penicillansaeuren
US3812135A (en) Pyrroloindole and pyridoindole derivatives
EP0062919A1 (de) Neue Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten
DE953803C (de) Verfahren zur Herstellung von Alkaminestern von 4-Amino-2-oxybenzoesaeure, die am N-und O-Atom alkyliert sind
AT250338B (de) Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren und deren Salzen
DE1695757C3 (de) Pyridinmethanolcarbamate und Verfahren zu deren Herstellung
DE1618160C3 (de) l-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3alkylaminopropane, ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT350580B (de) Verfahren zur herstellung von neuen morpholin- derivaten und deren salzen
DE2241566C3 (de) 1-geschweifte Klammer auf 1-eckige Klammer auf 3-(p-Fluorphenylthio)-1-propenyl eckige Klammer zu-4-piperidyl geschweifte Klammer zu-2-oxo-benzimidazolin
DE2301267A1 (de) Neue alkoxyderivate von pyrazolopyridincarbonsaeuren und deren estern

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977