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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) können Säureadditionssalze (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Acetat, Oxalat, Citrat, Succinat, Fumarat, Lactat) und quaternäre Ammoniumsalze (z. B. Methochlorid, Methojodid) bilden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) und ihre nicht-toxischen Salze zeigen pharmakologische Aktivität und sind als Medikamente geeignet. Im allgemeinen beeinflussen sie die Funktion des Zentralnervensystems. Das heisst, sie sind Gegenmittel für durch Tetrabenazin und Reserpin induzierte depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem und potenzieren die zentrale Wirkung von Norepinephrin.
Deshalb sind sie als Antidepressiva geeignet. Ausserdem sind die akute Toxizität und die akute Cardio-Toxi-
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worin B wie oben definiert ist und R4 Wasserstoff oder Ci-Ca-Alkyl (vorzugsweise Methyl) bedeutet, und ihre nicht-toxischen Salze.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (J) und ihre nicht-toxischen Salze können parenteral oder oral in an die individuellen Bedürfnisse angepassten Dosierungen (10 bis 300 mg/menschlichem Körper [60 kg Körpergewicht]/Tag) in Form von konventionellen pharmazeutischen Präparaten verabreicht werden. Beispielsweise können sie in Form eines konventionellen festen pharmazeutischen Präpa- rates, wie Tabletten oder Kapseln, oderinFormeines konventionellen flüssigen pharmazeutischen Präparates, wie Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen, verabreicht werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholin-Derivaten der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel
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oben definiert sind, R2 in der Bedeutung Ci-C-Alkyl oder Aryl(C1-C4)alkyl (gewünschtenfalls durch Reaktion mit Alkyl- oder Arylchlorformiat und anschliessende Hydrolyse) durch Wasserstoff substituiert wird oder eine gegebenenfalls erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher Ri, B, Ct und C2 wie oben definiert sind und R2 für Benzyl steht, einer katalytischen Hydrierung unterworfen wird und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1)
gewünschtenfalls in ihre nicht-toxischen Salze übergeführt wird.
Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd in Gegenwart einer Base wie eines Metallamids (z. B. Natriumamid, Kaliumamid), eines Metallhydrids (z. B. Natriumhydrid) oder eines Metallalkyles oder-aryles (z. B. n-Butyllithium, Phenyllithium) durchgeführt. Die Temperatur für die Umsetzung kann von Trockeneiskühlung bis zur Rückflusstemperatur variiert werden.
Eine Morpholinverbindung der allgemeinen Formel
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worin R, B, Ci und C2 jeweils die obige Bedeutung haben, kann somit aus einer Morpholinverbindung der
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Eine der geeignetsten Vorgangsweisen für diese Substitution mit Wasserstoff ist die Umsetzung einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit Alkyl- oder Arylchlorformiat (z. B. Methylchlorfor- miat, Äthylchlorformiat, Phenylchlorformiat), gefolgt von einer Hydrolyse der resultierenden Alkoxycarbo- nyl-oder Aryloxyearbonylverbindung. Die Umsetzung mit dem Alkyl- oder Arylchlorformiat kann bei einer
Temperatur von Zimmertemperatur bis zur Rückflusstemperatur in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Ben- zol, Toluol) erfolgen. Die Hydrolyse der resultierenden Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylverbindung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Wasser, wässeriges Methanol, wässeriges Äthanol) in Gegenwart einer Base, wie eines Metallhydroxyds (z. B.
Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd) bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis zur Rückflusstemperatur durchgeführt werden.
Eine weitere geeignete Vorgangsweise für diese Substitution, insbesondere für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie), worin B eine andere Bedeutung als-CH=CH-hat, aus einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (1), in welcher R2 für Benzyl steht, ist die katalytische Hydrierung. Die katalytische Hydrogenolyse kann in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-Aktivkohle unter einer Atmosphäre von Wasserstoffgas in einem inerten Lösungsmittel wie einem Alkohol (z. B. Methanol, Äthanol) durchgeführt werden. Der Wasserstoffdruck kann 1 bar oder höher sein und die Temperatur kann Zimmertemperatur oder höher sein. Die Gegenwart einer Säure (z. B. Salzsäure, Essigsäure) im Reduktionssystem kann den Fortschritt der Ums etzung fördern.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (le), worin B -CH2-CH2- bedeutet, kann auch durch katalytische Hydrierung und Hydrogenolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin B -CH=CH- ist und R2 Benzyl ist, unter denselben Bedingungen wie oben hergestellt werden.
Das folgende Beispiel dient zur näheren Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens : Beispiel : Eine Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (1, 6 N, 1, 6 ml) wurde zu 10, ll-Dihydro-5H-di- benzo[a, d]cyclohepten (390 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 40 min lang unter Rückfluss gerührt. Eine Lösung von 2-Chlormethyl-4-isopro- pyl-morpholin (362 mg) in Benzol wurde dazugegeben, während unter Erhitzung gerührt wurde, und die resultierende Mischung wurde 4 h lang unter Rückfluss gerührt, anschliessend wurde ein Überschuss an Wasser zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wurde getrocknet, eingedampft und der Rückstand chromatographiert, was 5- (4-Isopropylmorpholin-2-yl) methyl-10, ll-di- hydro-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten als öliges Material ergab. Fp. : 219 bis 2210C (Hydrochlorid).
Die folgenden Verbindungen wurden nach diesem Beispiel hergestellt :
5- (Morpholin-2-yl)methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten,Fp.:205bis207 C (Hydrochlorid)
5- (4-Methylmorpholin-2-yl) methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a, d] cyclohepten,
Fp. : 188 bis 189, 50C (Hydrochlorid) ;
5- (4-Benzylmorpholin-2-yl) methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten, Fp. : 128 bis 1310C (Hydrochlorid) ;
5- (4-Isopropylmorpholin-2-yl) methyl-10, 11-dihdro-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten, Fp. : 219 bis 2210C (Hydrochlorid) ;
5-(Morpholin-2-yl)methyl-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten, Fp.: 198,5 bis 2000C (Oxalat) ;
5- (4-Benzylmorpholin-2-yl)methyl-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten,
IR (charakteristisch) :
3060,3030, 1595,1492, 1480,1350, 1065,1035, 850,800, 765 und 700 cm-1 ;
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Isopropylmorpholin- 2-yl) methyl-5H -dibenzo[a, dl cyclohepten,Fp. : 166 bis 1690C (Hydrochlorid) ; 6- (4-Isopropylmorpholin-2-yl)methyl-1, la, 6,10b-tetrahydrodibenzo[a, e]cyclopropa[c]cyclohepten, Fp. : 162 bis 1650C (Hydrochlorid) ; 9- (Morpholin-2-yl) methylxanthen, Fp. : 200 bis 2010C (Oxalat) ; 9- (4-Benzylmorpholin-2-yl) methylxanthen, IR (charakteristisch) : 3060,3020, 1605, 1585,1485, 1465, 1115 und 765 cm-1 ; 9-(4-Isopropylmorpholin-2-yl)methylthioxanthe, Fp.: 225 bis 225, 50C (Hydrochlorid) ;
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hepten, Fp. 123 bis 1250C ;
6- (Morpholin-2-yl)methyl-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a, e]cyclopropa[c]cyclohepten, Fp. : 203 bis 2050C (Oxalat).