DE1493214A1 - Verfahren zur Herstellung von Amidoximen - Google Patents

Description

PAT ENTAN WA LT E

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENIQSBERGER - DIPL-PHYS. R. HOLZBAUER

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▼erfahren zur Herstellung von Anddoximen

Die Erfindung betrifft das Gebiet der Amidoxime, ihrer Säure« additionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung.

erfindungegeaäea erhältlichen Verbindungen lassen sich in Form der freien Base durch folgende allgemeine Fonnl darstellen:'

worin R₁ und Rg jeweils unabhängig voneinander Halogen ( einsohlieβslioh Fluor, Chlor, Brom und Jod ), Niedrigalkyl-, Hiedrig-

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alkoxy-, Niedrigalkylmercapto-, Niedrigalkylsulfinyl-, Niedrigalkylsulfonyl-♦ Nitro- oder Irifluormethylgruppen, R* 1 bis 3 Wasserstoffe, Halogene (einsohliesslich Fluor, Chlor, Brom und Jod), Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylmor=· capto-, Niedrigalkylsulfinyl-, Niedrigalkylsulfonyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Methylendioxy~, Hydroxy«=, Benzyloxy-, Benzyl-, Isonitrosomethyl- oder Di-niedrig-alkylaminomethylgruppen, R, Wasserstoff* Niedrigalkanoyl-, Benssoyl-, Niedrigalkyl- oder Benzylgruppen,

Rc Wasserstoffs, Niedrigalkyl-, Niedrigalkanoyl- oder Hydroxygruppen,

Rg Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe_v X -0- oder =NH- und Alk eine Niedrigalkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkanring mit 3 bis 7 Ring-Kohlenstoffatomen, der zwei freie Valenzen aufweist, die mit den Gruppen X und Amidoxim verbunden sind₉ bedeuten.

Wenn in der obigen allgemeinen Formel I R.j«, Rp oder R, alkyl-» Niedrigalkoxy-, Niedrigalky!mercapto-, Niedrigalkyl= sulfinyl- oder Niedrigalkylsulfonylgruppen oder wenn R«, Rc oder Rg eine Niedrigalkylgruppe darstellen, kann die Niedrig· alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthalten« Daher bedeuten R₁, R₂, R-* ₉ R^, oder Rg unter anderem eine Methyl-, Äthyl-_? Isopropyl- oclor

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n-Butylgruppe oder R^, Rg und R, bedeuten unter anderem Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Methylmercapto-, Äthy!mercapto-, n-Butylmercapto-, MethylsulfinyI-, Äthylsulf inyl-, n-Butylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Äthylsulfonyl- oder n-Butylsulfonylgruppen.

In der obigen allgemeinen Fonael I können, wenn R* oder R_A eine Benzylgruppe oder wenn R* eine Benzoylgruppe oder wenn R· eine Benzyloxygruppe darstellen, die Benzolringe dieser Gruppen unsubetituiert sein oder 1 bis 3 Substituenten mit niedrigem Molekulargewicht enthalten, die bei der Reaktion nicht stören öder daran teilnehmen. Beispiele für derartige Substituenten sind Halogen (einschliesslich Fluor, Ghlor, Brom und Jod), Niedrigalkyl-, Hiedrigalkoxy·-, Kiedrigalkyl·= mercapto-, Niedrigalkylsulfinyl-, Niedrigalkylsulfonyl«=, !Drifluormethyl-, Methylendioxy-, Benzyloxy- und Benzylgruppen.

In der obigen allgemeinen Formel I kann, wenn R* oder R,- eine Niedrigalkanoylgruppe darstellt, diese geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthalten» Daher stellen R^ und R^ unter anderem Formyl·-. Acetyl-. Propionyl- und Isobutyry!gruppen dar.

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In der obigen allgemeinen Formel I kann, wenn Alk eine Niedrigalkylengruppe darstellt, diese geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthalten. Die Nledrigalkylengruppe Alk steht daher unter anderem für eine Methylen-, 1,2-Äthylen-, 2-Methyläthylen-, 1,3-Propylen-, 2-lIethyl-1,4·- butylen-, 1,5-Pentylen- und 1,6-Hexylengruppe«

In der obigen allgemeinen Formel I umfasst Alk, wenn es einen Cycloalkanring mit 3 bis 7 Hing—Kohlenstoffatomen darstellt, nicht nur uneubstituierte Cycloalkanringverbindungen sondern auch Gycloalkanringe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkylgruppen substituiert sind, wobei diese Niedrigalkylgruppen 1 bis 4- Kohlenstoff atome enthalten. Alk bedeutet daher unter anderem eine 1,2-Cyclopropyl«, 1,2-Cyclobutyl-, 1,3-Cyclopentyl-, 1,1-Cyolopentyl-, 1,2~Cyclohexyl~, 1,^Cyclohexyl-, 1,2-Oycloheptylrt 3-Methyl-1,2cyclopropyl-_t 2-Methyl-1^-eyclopropyl·-, 2-Methyl-1,3-cyclopentyl", 3,5,6~Trimethyl-1,2-oyclohexylgruppe oder dergleichen.

Die Verbindungen der Formel I, in denen R^, Hc und Rg Wasserstoff atome sind, werden durch Umsetzung eines Phenoxy-niedrigalkanonitrils (oder eines PhenoxycycloalkanonitrllB) oder eines Phenylamino-niedrig-alkanonitrils (oder eines Phenylaminooycloalkanonitrils) mit Hydroxylamin ( gUnstie in Form eines Hydrohalogenidsalsses) in einem unter den Reaktionsbedingungen

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Inerten organischen Lösungsmittel und In Gegenwart einer Base, wie beispielsweise von Alkalimetallhydroxyden, -alkoxyden oder -carbonaten hergestellt· Als Base wird ein Alkalicarbonat bevorzugt, beispielsweise Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat. Geeignete organische Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Benzol, Toluol und dergleichen· Ein bevorzugtes Lösungsmittel 1st Äthanol· Sie Reaktion lässt sich durch folgende Gleichung wiedergeben:

-X-Jük-OSW + H₂HOH χ

II

¹ NOH η

worin B₁, R₂, R*, Alk und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die Phenoxy-niedrig-alkanonltrile ( oder Fhenoxy-cyoloalkanonitrile) oder Phenylaraino-niedrig-alkanonitrile (oder Fhenylamino-oycloalkanonitrile) der Formel II, die als Zwischenprodukte im oben beschriebenen Verfahren benötigt werden, werden nach verschiedenen Verfahren erhalten· SLn Verfahren besteht in der direkten Alkylierung eines geeignet substituierten

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*m Q *_*

Phenols (X = -0-) oder Anilins (X = -NH-) mit einem geeigaeten Halogen-niedrig-alkanonitril (oder Halogen-oyoloalkanonitril). Die Umsetzung erfolgt entweder mit oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels bei Temperaturen im Bereich von 25⁰G bis etwa

160⁰C und in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise von Alkalimetallhydriden, -hydroxyden, -alkoxyden oder -carbonaten

Geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aoθton, Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder ein Überschuss

an Halogen-niedrig-alkanonitril (oder Halogen-oyoloalkanonitril).

Sin zweites Verfahren zur Herstellung der Phenoxy-niedrigalkanonitrile oder Phenylamino^niedrig-alkanonitrile der Formel II, in denen die Niedrigalkylengruppe Alk die 1,2-Äthylen~ gruppe darstellt, besteht in der Umsetzung von Acrylnitril mit einem geeignet substituierten Phenol (X » -0-) oder Anilin X β (-NH-). Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen im Bereich von etwa 25⁰O bis etwa 80⁰O und wird vorzugsweise in einem überschuss des Aorylnitrils ausgeführt. Die Reaktion verläuft im allgemeinen spontan beim Vermischen der Re agent ien, kann jedooh duroh stark basische Katalysatoren erleichtert werden, beispielsweise durch Kalium-t-butylat, Natriumhydrid, organische Ammoniumhydroxyde, beispielsweise Benayltrimethylammoniumhydroxyd und dergleichen.

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Die Verbindungen der Formel I, in denen Rc eine Niedrigalkylgruppe und Rg ein Wasserstoffatom oder in denen eowohl Rc ale auch Rg Nledrigalkylgruppen darstellen, werden durch Umsetzung eine β Hydroxaminsäureohloridderivates der nachstehenden Formel IZI₉ in der R₁, H2» R*» Rjt Alk und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Niedrigalkylamin oder einem Di-niedrig-alkylamin ReRgNH hergestellt. Die Verbindungen der Formel I₉ in denen Rc eine Hydroxylgruppe und Rg ein Wasserstoff atom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, werden durch Umsetzung eines HydroxaminsSurechloridder.lvatos der nachstehenden Formel III, in der R^₉ ^t R?» R*» Alk und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hydroxylamin oder einem N-JSTiedrigalky!hydroxylamin RgNHOH hergestellt· Biese Umsetzungen lassen sich durch folgende Gleichungen darstellen:

NO-R₄ η
-X-AIk-C

NO-R_A η 4

-AIk-C-Cl

III

R₆NHOH

»X-Alk-0

NO-R. OH 4 /

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Ein bevorzugtes Ausgangematerial der Formel III enthält als Substituent R^ eine Benzylgruppe. Von den Produkten kann dann mit Wasserstoff Über einem geeigneten Katalysator» beispielsweise Palladiumkohle oder Raney-Hiekel, die Benzylgruppe abgespalten werden unter Bildung von Verbindungen der Formel I₉ in der R. ein Wasserstoffatom darstellt»

Sie Phenoxy-niedrig-alkylhydroxaminsäureohlorid-O-benzyläther (oder Phenoxy-cycloalkylhydroxaminBäureohlorid-O-benMyläther) oder Phenylainino~niedrig-alkylhydroxamin8&ureohlo:ria-O-benzyläther (oder Phenylamino-cyoloalkylhyäroxaminBäureohlorid-O-benzyläther) der Formel III (R^ » O₆H₅CH₃) werden durch Umsetzung des entsprechenden Phenoxy-niedrig-alkanoamidoxi»- O-benzyläthers oder Phenylamino-niedrig-alkanoamidoxiiih-O-benisyläthers (oder des entsprechenden Oycloalkanoamidoxims) der Forael I, worin Rc- und Rg Wasserstoff und R. eine Benzylgruppe darstellen, mit einem Alkalimetallnitrit in Gegenwart von Salzsäure unter Diazotierungsbedingungen hergestellt. Die Umsetzung lässt sich durch folgende Gleichung wiedergeben!

IT00H_o0_ÄH_K η £ ο 5

»Alk-O-NHg

HOOH₂O

₂O₆H₅

■> !V&=

III (R₄ « C₆H₅OH₂)

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worin R₁, Rg, R», Alk und X die obigen Bedeutungen besitzen.

Die Phenoxy-niedrig-alkylhydroxamsäureohloride oder Phenylaminoniedrig-alkylhydroxameäureohloride (oder die entsprechenden Cyoloalkanylhydroxameaurechloride) der Formel III, in denen Β* ein Waeserstoffatom darstellt, werden durch Umsetzung von Chlor in Chloroform mit dem entsprechenden Aldoxim hergestellt.

Die Verbindungen der Formel I, in denen R, eine Niedrigalkyl- oder Bensylgruppe darstellt, werden durch umsetzung des entsprechenden Amidoxims, in dem R* Wasserstoff bedeutet, mit einem Alkalimetallhydrid in einem geeigneten unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, und Umsetzung des erhaltenen Alkalimetallsalzes mit einem Niedrigalkylhalogenid oder einem Benzyl halogenid hergestellt.

Wahlweise kann das Alkalimetallsalz durch Umsetzung des Amidoxims mit einem Alkalimetallhydroacyd in einem wäßrigen oder alkoholischen Medium, beispielsweise Methanol, Äthanol oder Ieopropanol, hergestellt werden. Diese Reaktion lässt sich durch folgende Gleichung darstellen:

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NOH R_K n • 5

AIk-G N

NOM -X-AIk-C—

*Vr

NOR. R_K

worin R₁, R₂, R,, R^, Re, Rg, X und Alk die obigen Bedeutungen ■besitzen, wobei jedoch Rc keine Hydroxylgruppe uqd M ein Alkalimetallion bedeuten«

Sie Verbindungen der Formel I, in denen Rc eine Niedrigalkanoylgruppe bedeutet, werden durch Umsetzung der entsprechenden Amidoximäther, in denen R, eine Niedrigalkyl- oder Benzylgruppe und Rc ein Wasserstoff atom bedeuten, mit einem Niedrigalkanoylhalogenid hergestellt. Wenn die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Rc eine Niedrigalkanoylgruppe und R. ein Wasserstoffatom darstellen, gewünscht wird, ist es notwendig,-die Umsetzung mit dem Hiedrigalkanoylhalogenid unter Verwendung des Amidoxim-O-benzyläthers (R- » Benzyl) durchzuführen.

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Eine anschliessende katalytisohe Benzylabspaltung liefert die Verbindungen, in denen R. Wasserstoff ist.

Die Verbindungen der Formel I, in denen R. eine Niedrigalkanoyl- oder Benzoylgruppe und Re Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, werden durch Umsetzung des entsprechenden Amidoxims mit einem Niedrlgalkansäureanhydrid oder rait Benzoe-Säureanhydrid, je naohdem, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, hergestellt. Sie Umsetzung wird vorzugsweise in einem Überschuss von Pyridin als Lösungsmittel durchgeführt und bei einer Temperatur im Bereich von etwa O⁰C bis etwa 50⁰C. "~

Sie neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Basen der Formel I und die Säureadditionssalze dieser Basen, wobei die Säureadditionssalze als Äquivalente der freien Basen angesehen werden· Sie erfindungsgemäseen Verbindungen in Form der freien Basen werden in die Säureadditionssalze durch Um-Setzung der Base mit einer Säure überführt. In ähnlicher Weise können die freien Basen aus den Säureadditionssalzen in üblicher Weise» d.h. durch Behandlung der Salze mit starken wäßrigen Basen, beispielsweise mit Alkalihydroxyden, Alkallcarbonaten und Alkalibicarbonate^ regeneriert werden. Sie so regenerierten Basen können dann mit der gleichen oder einer anderen Säure umgesetzt werden, um wieder das gleiche oder ein anderen Säure-

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additionssalz zurückzuliefern. Daher sind die neuen Basen und alle ihre Säureadditionssalze leicht ineinander umwandelbar.

Man erkennt daraus, dass die Formel I nicht nur die Struktur der erfindungsgemäss erhältlichen Basen wiedergibt, sondern auch die Struktureinheit, die allen erfindungsgeraässen Verbindungen zukommt _t entweder in Form der freien Biieen oder In Tora der Säureadditionssalze der freien Basen. Ss wurde gefunden, dass vermöge dieser gemeinsamen Struktureinheit den Basen und ihren Säureadditionssalzen eine pharmakodynamische Wirksamkeit der weiter unten beschriebenen Art zukommt· Diese innewohnende pharmakodynamische Aktivität kann für pharmazeutische Zwecke nutzbar gemacht werden» indem die freien Basen selbst oder die Säureadditionssalze verwendet werden, die mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren gebildet werden, d.h. mit Säuren, deren Anionen gegenüber dem tierischen Organismus in wirksamen Dosen der Salze unschädlich sind, so dass die vorteilhaften Eigenschaften, die der gemeinsamen Struktureinheit, die durch die freien Basen dargestellt wird, innewohnen, nioht durch Nebenwirkungen, die den Anionen zugeschrieben werden können, beeinträchtigt werden»

Bei der Ausnutzung der pharmakodynamischen Wirksamkeit der erfindungsgemässen Salze wird natürlich die Verwendung phar—

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mazeutiseh verträglicher Salze bevorzugt. Obwohl Wasserunlöslichkeit, hohe Toiizität oder fehlende Kristallinitat einige spezielle Salzexten ungeeignet oder weniger günstig für die Verwendung in einer derartigen pharmazeutischen Anwendung machen kann» können die wasserunlöslichen oder toxischen Salze in die entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Basen durch Zersetzung der Salze mit einer wäßrigen Base, wie oben beschrie- _ ben, umgewandelt werden, oder wahlweise können sie in jedes gewünschte Additionssalz mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure durch doppelte umsetzung hinsichtlich des Anions umgewandelt werden, beispielsweise durch Ionenaustauschverfahren.

Abgesehen von ihrer Nützlichkeit in pharmazeutischen Anwendungen sind darüber hinaus die erfindungegemässen Salze nützlich, um Derivate der freien Basen zu charakterisieren oder zu identifizieren sowie in Isolierungs- und Reinigungsverfahren,, Ähnlich allen Säureadditionssalzen können derartige zur Oharal:- | terisierung oder Reinigung geeignete Salzderivate gegebenen-» falle zur Regenerierung der pharmazeutisch brauchbaren freien Basen durch umsetzung der Salze mit wäßrigen Basen verwendet werden oder können wahlweise in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionesalz überführt werden, beispielsweise durch Ionenaustauchverfahren.

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ine den obigen Ausführungen geht hervor, dass alle Säureadditlonssalze der erfindungsgemässen neuen Basen brauchbare und wertvolle Verbindungen darstellen, unabhängig von Betrachtungen hinsichtlich Löslichkeit, Toacizität, physikalischer Form und dergleichen, und daher im Bereich der Erfindung liegen.

Die neuartigen Merkmale der erfindungsgemäse erhält Hohen Verbindungen liegen im Konzept der Basen und kationischen Formen der neuen Amidoxime und nioht in irgendeinem speziellen Säureanion, das in den Salzformen der Verbindungen enthalten ist. Sie Säureanionen, die in den Salzformen enthalten sein können, sind selbst weder neu nooh kritisch und können daher durch jedes Säureanion oder jede säureähnliche Substanz, die zur Salzbildung mit Basen befähigt ist, dargestellt werden. Tatsäohlioh liegen in wäßrigen Lösungen die Basen oder die wasserlöslichen Säureadditionssalze der erfindungsgemäesen Verbindungen beide in Fora von durch Protonenanlagerung gebildeten Kationen oder als Aamoniumion vor·

Daher können die oben beschriebenen Säureadditionssalze aus jeder organischen Säure, anorganischen Säure (einschllesslioh von organischen Säuren, die eine anorganische Gruppe enthalten,) oder metallorganischen Säuren, organischen Mono- und

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Polysulfonsäuren und -»sulfinsäuren, organischen Phosphor* und Phosphinsäuren» organischen Säuren von Arsen und Antimon, organischen heterocyclischen Carbon-, SuIfon- und Sulfinsäuren, sauren Ionenaustausohharzen und anorganischen Säuren jedes säurebildenden Elementes oder jeder Kombination von Elementen hergestellt werden· Ausserdem gehören auch andere salzblldende Verbindungen, die eine saure Hatur aufweisen, aber im allgemeinen nicht als Säuren im selben Sinne wie Carbon- und Sulfonsäuren betrachtet werden, ebenfalls zu den zahlreichen Säuren, die zur Herstellung der Säureadditionssalze der erfindungsgeaässen Verbindungen verwendet werden können· Daher werden auch saure phenolieche Verbindungen und saure Verbindungen, die "aktivierte¹· oder saure Wasserstoff atome aufweisen, beispielsweise Piorolonsäure oder Barbitursäurederivate, die ein saures Proton tragen, umfasst. Als salzbildende Stoffe werden auoh sogenannte Lewis-Säuren umfasst, denen in der äusseren Elektronenschale zwei Elektronen fehlen und die mit basischen Verbindungen, die ein freies Elektronenpaar aufweisen, unter Salzbildung reagieren, beispielsweise Bortrifluorid.

Die geeigneten Säure additionssalze leiten sich daher von . derart verschiedenen Säuren ab, wie Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersäure, Qt-Mercaptopropionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Bernsteinsäuremonoamid, Weinsäure, Zi-

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tronensäure, Milchsäure, Benzoesäure, 4~Methoxybenzoesäure, Phthalsäure, Anthranilsäure, 1 «-Naphthalincarbonsäure, Zimtsäure, Cyclohexanoarbonsäure, Mandelsäure» Tropasäure, Crotonsäure, Acetylendicarbonsäure, Sorbinsäure, 2-Furanoarbonsäure, Gholßäure, Pyrencarbonsäure,. 2-Pyridincarbonsäure, 3-Indolessigeäure, Chininsäure, SuIfaminsäure, Methansulfonsäure, Isäthlonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Aainophenylarsinsäure, Phenyl-SbO(OH), Pheny!phosphinige Säure, Methylphoephosäure, Phenylphosphinsäure, Amberlit-Harz XE-66 (Wz), Fluorwasserstoffsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Hydrocansäure, PhosphowoIframsäure, Molybdänsäure, Phosphomolybdänsäure, Pyrophosphorsäure, Arsensäure, Picrinsäure, Picrolonsäure, Barbitursäure, Bortrifluorid und dergleichen.

Die Säureadditionssalze werden hergestellt, indem entweder die freien Basen in einer wäßrigen Lösung gelöst werden, die die gewünschte Säure enthält und das Salz durch Eindampfen der Lö~ sung isoliert wird, oder durch Umsetzung der freien Base und Säure in einem organischen !lösungsmittel, wobei in diesem Fall das Salz direkt ausfällt oder durch Einengen der Lösung erhalten werden kann.

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!Die pharmakologische Untersuchung der Verbindungen der Formel I hat gezeigt, dass sie den Blutdruck bei Hunden und Hatten erniedrigen und damit anzeigen, dass sie als hypotonisch wirksame Kittel brauchbar sind.

Die Verbindungen lassen sich zur Anwendung zubereiten durch Auflösen einer der Verbindungen in Form des Salzes in Wasser unter sterilen Bedingungen (oder in einer äquivalenten Menge einer W nicht-toxischen Säure, falls die freie Base verwendet wird), oder in einem physiologisch verträglichen wäßrigen Medium, wie einer physiologischen Salzlösung« und werden zur Anwendung durch Injektion in Ampullen aufbewahrt. Wahlweise können sie auch in Dosierungeeinheitsform als Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung oder in Kombination mit geeigneten Zusätzen, wie Calciumcarbonate Stärke, Lactose, Talkum, Magnesiums tearat, Gummiarabioum und dergleichen, zubereitet werden· Ausserdem können die Verbindungen zur oralen Verabrei- _ chung in wäßrigem Alkohol, Glykol, einer öllösung oder in Öl-Wasser-Emulsionen der gleichen Art, in der üblicherweise medizinische Substanzen hergestellt werden, zubereitet werden·

Die chemische Struktur der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ergibt sich aus ihrer Synthese sowie aus der

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Übereinstig «wischen den berechneten und gefundenen Analysenwerten ·

IUe folgenden Beispiele erläutern spezielle AusfUhrungsformen der Erfindung, ohne sie darauf zu beschränken«

^ Herstellung von Zwiaohenprodukten

Beispiel 1 (X-( 2 ₉6~Dimethylphenoxy) acetonitril £Zlt R₁ und R₂ sind CH,, ist H; X ist -0-, Alk ist

Sine Mischung von 85 g (0,69 Hol) 2,6-Dimethylphenol, 96 g (0,69 Hol) Kaliumcarbonat und 120 ml Methyläthylketon wurde gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Bine Lösung von 53,2 al (0,83 Hol) Chloracetonitril in 50 ml Methyläthylketon wurde im Verlauf einer Stunde zugegeben und das Rühren und zum Rückflusserhitzen wurde eine weitere Stunde fortgesetzt* Die Hauptmenge des Lösungsmittels wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert und die itherextrakte wurden mit verdünnter Natronlauge extrahiert. Die organische Lösung wurde getroclmet und zur Trockene gebracht, wobei man ein rohes öliges >"■ »dukt erhielt, das im

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Vakuum destilliert, 67 g C<~( 2,6-Dimethylphenoxy) acetonitril vom Kp. 80 - 85°C/0,1 Bm; n_D* » 1»5151 lieferte·

Beispiel 2

ß-(2,6-Dimethylphenoxy)propionitril /Tl: R₁ und R₂ sind CB₅; ist Hj X ist -0-; Alk ist /

Eine Mischung von 122 g (1₉0 Hol) 2,6~Dimethylphenol, 424 g (8,0 Hol) Acrylnitril und 13 ml einer 35#igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in Methanol wurde 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt, mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Hexan und einer 1Obigen Natronlauge gesohüttelt· Die Hexanlösung lieferte nach dem Einengen zur Trookne 21 g eines klaren Öle, das im Vakuum destilliert wurde. Die bei 91»5°C/O_tO7 mm siedende Traktion wurde als Produkt gesammelt und lieferte 12,8 g ß~(2,6~Dimethylphenoxy)propionitril, n^ « 1,5127·

Beispiel 3

/-^,6-Mmethylphenoxy)butyronitril ^Il: R₁ und R₂ sind.CH,; ist H; X ist -0-; Alk ist (OH₂)₅ J

Einer Lösung von 25,Og (0,205 Mol) 2,6-Dimethylphenol in

250 ml Dimethylformamid wurden 9,5 g einer 51,79&igen Dispersion

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von Katriumhydrid in Mineralöl (4*92 g; 0,205 Hol) zugesetzt. Hach Beendigimg der Gasentwicklung wurde die Lösung etna Sieden erhitzt und unter Rühren mit 36,5 g (0,25 Mol) Y -Brombutyronitrll in 50 ml Dimethylformamid im Verlauf τοη 3 1/2 Stunden behandelt. Die Lösung wurde dann weitere 3 1/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt, im Vakuum

^ zur Trockne gebracht, mit Wasser durchgerieben und mit Äthylaoetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden zuerst mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht, wobei man 43t3 S eines Öls erhielt. Dieses wurde mit insgesamt 1,8 1 Hexan aufgesohl&ert und die vereinigten Hexanextrakte wurden wiederholt mit lOjCiger Natronlauge, dann mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man 28 g eines hellgelben Öle erhielt. Letzteres wurde durch Vakuumdestillation gereinigt, wobei die bei 169~178°C/15 mm siedende Traktion als

) Produkt gesammelt wurde« Man erhielt so 18,0 g /-(2,6-Dimethylphenoxy)butyronitril, n^ = 1,5015.

Beispiel 4

ß-(2,6-Dimethylphenylamino)propionitril [tlx R₁ und R₂ sind

R₄ ist H; X ist -KH-; Alk ist OH₂CH₂ J

Eine Mischung von 50 g (0,412 Mol) 2,6-Dimethylanilin, 44 g (0,824 Mol) Acrylnitril, 5,0 g Cupriacetat und 1,0 g Hydrochinon

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wurde 23 Stunden lang gerührt und sram Rückfluss erhitzt. Bann wurde die Abgekühlte Mischung mit Äther verdünnt, zur Entfernung eines braunen ITiederschlage filtriert und das RLltrat mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Säureextrakte wurden mit 35^iger natronlauge alkalisch gestellt, mit Äther extrahiert und die Itherextrakte wurden mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trookne gebracht, wobei man 49,3 g eines Öls erhielt. Letzteres wurde im Vakuum destilliert und die bei 1OO~1O6°/O»3 mm siedende Fraktion wurde als Produkt gesammelt. Man erhielt so 37,3 g ß-(2,6-Dlmethylphenylamino)~propionitril; n^ = 1,5427.

Beispiele 5-21

Bach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man, wenn man die dort verwendeten Reagentien durch ein geeignet substituiertes Phenol oder Anilin und ein geeignetes Halogen-niedrigalkanonitril oder Halogen-oyoloalkanonitril ersetzt, die in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen der Formel

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	CHj	R2	Tabelle I	X	AIk
	Cl	CHj	JSl.	-0-	-OH(CHj)OHg-
Beiepiel R1	Br	Cl	3,4,5-tri-CHj	«o»	-0Hg0H( OHj ^2CH2-
5	J	Br	4-Cl	-0-	-(CHg)5-
6	9	J	4-Br	-0-	-(CHg)6-
7	CHj	Ϊ	4-J	-0-	1,2-Cyolopropyl
8	CHjO	OHjO	4-?	-0-	'1,2-Oyclobutyl
9	CHjS	CHjO	3-CHj	-NH-	1»3-Cyolobutyl
10	CHjSO	CHjS	4-.CHjO	-NH-	1,3-Cyolopentyl
11	OHjSO2	OHjSO	4-0HjS	-NH-	1,1 -Oyclopentyl
12	HO2	CHjSO2	4-CHjSO	-'NH-	1,2-0yolohexyl
13		NO2	4-CHjSO2	^0-	1,4-Oyolohexyl
14	CHj	CPj	4-NOg	^0-	1,2~öyoloheptyl
15	CHj	OHj	4~0I«3	-0«-	3-Methyl-1,2-oyolo- propyl
16	CHj	OHj	3-0CH2O	-NH«	2-Methyl-1,2-oyolo- propyl
17		OHj		-^	2-Methyl-1,3-cyclo- pentyl
18		CH*	4-OgH5OH2	^0-	3,5,6-Trime1äiyl-1,2
19	CHj	J	4-CH«N0H		oyolohexyl
20		CHj		»0-	-OHgCHg-
	4-(C2H5)2N0H2
21

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Beispiel 22

#-(2,6-Bimethylphenoxy)acetamidoxim £"ϊ\ R₁ und B2 sind GH.;

fi~, R., Rc und Rg sind H; X ist --0-; Alk ist

Sine Lösung von 32,2 g (0,20 Mol) IX-(2,6-Dimethylphenoxy)-acetonitril, 27,8 g (0,40 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 63f6 g (0,60 Mol) Natriumcarbonat in 500 ml 95#igem Xthanol wurde bei Zimmertemperatur 5 Tage gerührt» mit 500 ml absolutem

Xthanol verdünnt, filtriert und das Piltrat wurde im Vakuum bei 3O-6O°C zur Trockne gebracht· Der Rückstand kristallisierte beim Durchreiben mit Wasser· Sr wurde aus einer Mischung von Hexan und Pentan umkristallisiert und ergab 20 g QC-(2_t6-Di~ methylphenoxy)aoetamidoxim vom F. 72,6 - 74_f6^oC (korr. )T

Bei der subkutanen Verabreichung an Ratten ergab o(~(2,6-Dimethylphenoxy)aoetamidoxim eine mittlere wirksame (hypotone) Dosis (AEDcq) von 20 mg/kg ohne Anzeichen von Nebenwirkungen.

Beispiel 23

g- ( 2 · 6-Dime thylphenoxy) propionamid oxim-p~to luolsulfonat £tt R₁ und R₂ sind CH₃; R^, R-, R₅ und Rg sind H; X ist

Alk ist GH₂OH₂Jf

Eine Mischung von 29 g (0,17 Mol) Q-(2,6-Diinethylphenoxy)~ propionitril, 23»0 g (0,33 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und

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~ 24 -

75f5 g (0,66 Mol) Natriumcarbonat in 500 ml 95#Lgem Äthanol wurde bei Zimmertemperatur 44 Stunden gerührt» filtriert und der Rücketand wurde nit Benzol gewaschen. Das Piltrat wurde but Trockne gebracht und der Rückstand wurde in Xther gelöet und mit einer Lösung Ton 20,1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in Xther behandelt. Der ausfallende Teststoff wurde gesammelt und zweimal aus einer Mischung von Aceton und Xther urakristallisiert, wobei man 15 g ß-(2,6-Difflethylphenoxy)propionamidoxim-p-toluolsulfonat vom F. i60,8~162_f2°C erhielt.

Bei subkutaner Verabreichung von S~(2,6-Dimethylphenoxy)-propionamidoxim~p~>toluolsulfonat an Batten ergab sich eine aittlere wirksame (hypotone) Dosis (AED₅₀) von 10 mg/kg ohne Anzeichen von Nebenwirkungen. Bei oralen Dosen von 1₉0 bis 4t0 mg/kg an Hunden erzeugte die Substanz eine wirksam verlängerte Erniedrigung des Blutdruckes ohne Nebenwirkungen.

Beispiel 24

-(2,6-Dimethylphenoxy)butyramidorinhydrochlorid

(Xx R₁ und R₂ sind CH,; R₅, B*, R₅ und Rg sind H; X ist Alk ist (0H₂)₃ J

Eine Mischung von 36 g (0,19 Hol) T-(2,6-Diaethylphenoxy)-butyronitril, 26,4 g (0,58 Mol) Hydro^rlaminhydrochlorid und

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45f4 g (0,42 KoI) wasserfreies natriumcarbonat in 5*6 1 95jiige» Äthanol wurde unter Rühren etwa 8 Stunden zum Rück·» fluss erhitzt. BIe Mischung wurde dann im Vakuum zur Trockne gebracht» dor Rückstand wurde in Äthylacetat und Wasser suspendiert und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert· Sie vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und S5ur Trockne gebracht, wobei man 36 g eines trüben Öls erhielt· Dieses wurde in Äthanol gelöst, mit einem molaren Oberschuss an äthanolischer Salzsäure behandelt und zur Trockne gebracht« Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab 28,8 g ^(2₉6~Dimethylphenozy)butyramidoximhydrochlorid Tom P. 145,8-151,0°C (korr.).

Beispiel 25

ß- ( 2,6-DiBethylphenylamlno )propionami doximdihydro Chlorid

und R₂ sind CH₅; IU, R., R^ und Rg sind H; X ist KHj Alk ist CH₂CH_2-J

Eine Mischung von 34 g (0,20 Mol) ß-(2,6-Dimethylphenylamino)-propionltrll, 27 g (0,39 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 46 g (0,43 Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat in 3,4 1 95#igem Äthanol wurde unter Rühren etwa 13 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann zur Trockne gebracht und der Rückstand wurde in einer Wasser-Äthylaoetat-MiBchung suspendiert. Die wäßrige Suspension

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wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden zuerst mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht. Das zurückbleibende hellorangefarben« öl (36,0 g) wurde in Äthanol eingebracht» mit äthanolisoher Salzsäure behandelt und der ausfallende Feststoff wurde gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 11,1 g ß-(2,6«-Dimethylphenylamino)-propionamidoximdihydroChlorid vom 204,0-205»2⁰O (korr.) erhielt.

Bei subkutaner Verabreichung von ß~(2_t6-Dimethylphenylamino)~ propionamidoximdihydroChlorid an nierewhypotone Hatten ergab dieses eine mittlere wirksame (hypotone) Dosis (ABDc₀) von 20

Beispiele 26-42

Bach dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten 0&-(2,6-Dimethylphenoxy)acetonitrile die in den Beispielen 5 bis 21 beschriebenen FitriIe ▼erwendet wurden, erhielt man die in der nachstehenden Tabelle II aufgeführten Verbindungen der Formel I, in denen R^, B^ und in jedem Fall durch Wasserstoff dargestellt werden·

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~

Tabelle II Beispiel R₁

26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38

39 40 41 42

CHj

Cl Br 3 P

CHj

CHjO

CHjS

CHjSO

H₂

OHj

Cl Br J P

OHjO CHjO CHjS

CHjSO

Ja.

CHjSO₂ CHjSO₂

NO₂ OP,

CHj

CH

CH

CHj

CH

NO, CP, CH,

3,4»5-tri-CHj

4-01

4-Br

4-J

4-P

3-OHj

4-CHjO

4-CHjS

4"CHjSO

4--CHjSO₂

4-NO₂

4-CPj

3-0CH₂O

CHj 4-CgH₅CH₂O

CHj 4-C₆H₅CH₂

CH

OH

4-CH=NOH -0- -0- -O-—0—

-NH- «NH -NH-

-* 0— -0-

-NH-

Alk

-CH(CHj)CH₂- -CH₂CH(CH

-(CHg)₆-1,2-Cyolopropyl 1,2-Cyclobutyl 1 _t3~Cyclobu-tarl 1 _f 3-Cyclopen1grl 1,1-Cyclopentyl 1,2-Cycloheatyl 1,4-Cyclohexyl 1,2-Cyeloheptyl

cyclopropyl

2-Methyl-1,2-oyclopropyl

2~Methyl-1,3-cyclopentyl

3 f 5 * e^Trlmethyl-1 _f 2-oyclohexyl

-CH₂CH₂-

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Beispiel 43

6—( 2,6~D1,ffle1diylPhenoxy Tpropl

ß.% R₁ und R₂ alnfl OH₃; R^, R₅ und Rg sind H; R^ let OH^OO; X ist -0-s Alk Ibt OH₂OH₂ J

Duroh Umsetzung von ß~(2,6-Dimethylphenoxy)piropionanidoxim mit Eeeigsäureanhydrld in Gegenwart von Pyridin wurde ß- (2,6-Dimethylphenoxy)propionanidoxim-0-aoetat erhalten.

Beispiel 44

.6-I)imethylphenoxy)propionamidoxim~0-bengoat und Rg sind OH^; R«_f Re und Rg sind H; R^ ist

X let -0-; Alk ist

Durch Umsetzung von ß-(2,6-Dimethylphenoxy)propionamidoxim mit Beneoylcnlorid in Gegenwart von Pyridin wurde ß-(2,6-Dimethylphenoxy)propionamidoxiBi~0-l3enzoat erhalten·

Wenn man das Benzoylohlorid in der obigen Darstellung durch 4~Toluylohlorid, 4-0hlorbenzoylohlorid oder 3-Methoxybenaoyl-Chlorid ersetzt, erhält man das entsprechende -0-(4-Toluat), -0-(4~Chlorbenzoat) bzw, das -0-(3-Methoxybenzoat) von ß-(2,6-Dimethy!phenoxy)proplonamidoxim·

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Beispiel 45

fl- ( 2 ♦ 6~Dimethylphenoxy) propionamidoxim^O-bengyläther /T: H₁ und R₂ sind CH,; R₅, R- und Rg sind H; H₄ ist

X ist -0-; Alk ist CHgCH₂ J

Durch Umsetzung von ß-(2,6~Dimethylphenoxy)propionamidos:im mit Benzylohlorid _f 4~Methylmercaptobenzylchlorid, 4-Methyl-BUlfonylbenzylchlorid oder 4-Trifluormethylbenzylclilorid in Gegenwart Ton Vatriumhydroxyd erhält man ß-(2,6-Dimetiiylpheno2y)propionamidoxim-0-benzyläther, -0-(4-Methylmercapto« benzyl)äther, -0-(4-Methylsulfonyn)enzyl)äther bzw. -O~(4*-Trif luormethylbenzyl) äther ·

Beispiel 46

&- ( 2«6">Dimethylphenoxy ) propionami doxim-O-methyl äther {t\ R₁, R₂ und E₄ sind CH₅; R_, R₅ und Rg sind H; X ist -0-;

Alk ist CH₂CH₂ J

Durch Umsetzung von ß-(2,6-Dime-öiylphenoxy)propionamido3d.m mit Xethyljodid in Gegenwart von Hatriumhydroxyd erhält man ß- ( 2,6-Dime thylphenoxy) propi onami doxim~0-me thy lather.

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Beispiel 47

fi- (2.6~Dimethylphenogy)-H.N-di äthylpropionamidoxim R₁ und R₂ sind CBL; R? und Rj sind H; Rc und Rg sind

OgH^; X ist -0-ϊ Alk ist CH₂ ⁰H₂ J

Durch Umsetzung des im obigen Beispiel 45 beschriebenen ß-( 2,6-Dimethylphenoxy)propionamidoxiBi-0~benzylä'there mit Hatriumnitrit in Gegenwart von Salzsäure bei einer Temperatur von etwa O⁰C bis 5⁰C erhält man den ß-(2_f6~Dimethylphenoxy)-propionhydroxamsäureohlorid-O-benzyläthero Durch Umsetzung des letzteren mit Diäthylamin erhält man den ß~(2,6-Dimethylphenoxy)-N,ir«-diäthylpropionamidoxim-0-l)enzyläther.

Durch Reduktion des letzteren mit Wasserstoff über einem Falladiumkohlekatalysator erhält man ß-(2,6-Dimethylphenoxy)-H,H-diäthylpropionamidoxim_β

Beispiel 48

ß- (2,6-Dime thy !phenoxy ) propionhydroagaan ^n«»·»** n·^ ·ΐ τη /T: R₁ und R₂ sind CH,; R₃, R^ und Rg sind H; R₅ ist OH; X ist -0-; Alk ist CH₂CH₂J^ . . ...

Durch Umsetzung des im obigen Beispiel 47 beschriebenen ß-( 2,6-Dime thy !phenoxy) propionhydroxarainaaureohlorid-O^benfcvl«

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~ 31 -

äthere nit Hydroxylamin erhält man den ß~(2j6~Dimethylphenoxy)-H-hydroxypropionaiiri.doxim-0-beneylathero Durch Reduktion des letsteren mit Wasserstoff über einem Palladium-Kohlekatalysator erhält nan fM2,6-Dimethylphenoxy)-prcpionhydroxaitlnaättr#oxinu

Beispiel 49

t 6—l)1^ethylphenoxy)*»jy«'aoetylpropionqffl1 doxim—0—aoetat

(Ix R₁ und Rg sind OH,; R- und Rg sind H; R, und R₅ Bind OH₃OO; X iet -Ο-; Alk iet OH₂OH₂ J

Durch TJmeetzung von fl*-(2,6"Dimethylphenoxy)propionamidoxim mit Eeeigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin unter Anwendung des im obigen Beispiel 43 beschriebenen Verfahrene erhält ß-( 2,6-Dime thy !phenoxy )~IT-ace tylpropionamidoxim-O- aoetat _c

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Claims (2)

1. Patentansprüche

   1» Verfahren zur Herstellung eines Amidoxims der formel

   NOR. -X-AIk-S—

   worin R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander Halogen, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylmeroapto-, Niedrig·» alkyl8ulfinyl~* Niedrigalkylsulfonyl-, Nitro- oder frifluoraethylgruppe, R₅ 1 bis 3 Wasserstoffe, Halogene, Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylmeroapto-, Niedrigalkylsulfinyl-, Niedrigalkylsulfonyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Methylendioxy-, Hydroxy-, Benzyloxy-, Beneyl-, Isonitrosoaethyl. oder Di-niedrig= alkylaminomethylgruppen, R^ Wasserstoff, eine Niedrigalkanoyl-, Benzoyl-, Niedrigalkyl- oder Benssylgruppe, Rc Wasserstoff, eise Niedrigalkyl-, Niedrigalkanoyl- oder Hydroxylgruppe, R^ Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe, Z die Gruppe -0- oder -NH- und Alk eine Niedrigalkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen

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   ~ 33 —

   oder einen Oycloalkanring mit 3 bis 7 Ring-Kohlenstoffatomen bedeuten oder eines Säureadditionssalzes davon, dadurch, gekennzeichnet, dasB

   a) eine Verbindung der Formel II

   mit Hydroxylamin in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Verbindung, in der R^, R^ und Rg Wasserstoff darstellen, umgesetzt wird oder ^s

   b) eine Verbindung der Formel III

   R₁

   ^{1 Ί} ITO-R. « 4 -X-AIk-G-Cl

   ΙΠ

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   mit einem Niedrigalkylamin, Di-niedrig-alkylamin, Hydroxylamin oder N-ITiedrigalkylnydroxylamin umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung, in der Rb eine Niedrigalkyl- oder Hydroxylgruppe und Rg Wasserstoff oder eine Hiedrigalkylgruppe darstellen,

   gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, in der R* ein Wasser« stoff und He keine Hydroxylgruppe bedeuten, in ihr Alkalimetallsalz überführt wird und dieses Salz mit einem Hiedrigalkyl- oder Benzylhalogenid umgesetzt wird, wobei die entsprechende Verbindung mit R* = Niedrigalkyl oder Benayl erhalten wird, gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, in der Rc Wasserstoff und R, eine Niedrigalkyl- oder Benzylgruppe darstellt, mit einem Niedrigalkanoylhalogenid umgesetzt wird unter Bildung der entsprechenden Verbindung, in der Hc eine Hiedrigalkanoylgruppe ist, gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, ±ii der Rj eine Benzylgruppe ist, «lefosnzyliert wird unter Bildung der entsprechenden Verbindung, in der R, Wasserstoff ist, gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, in der Rr und Rg Wasserstoff oder Niedrigalkylgruppen und R^ Wasserstoff darstellen mit einem HiedrigalkaDsliuce- oder Benzoesäureanhydrid umgesetzt wird unter Bildung der entsprechenden Verbindung, in der R* eine Hiedrigalkanoyl- oder Benzoylgruppe darstellt und gegebenenfalls eine erhaltene freie Base in ihr Säureadditionssalz überführt wird«,

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   1*93214
2. 2. Verfahren naoh Anspruch 1 zur Hera teilung von ß~(2,6~Dimethyl« phenoxy)propionamidoxiBi_} dadurch gekennzeichnet, dass ß-(2_f6-Dimethylphenoiy)propionitril mit Hydroxylamin in Gegenwart einer Base uxogeeetzt wird.

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