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Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten
Phenylacetonitrilen und ihren Salzen
Die österr. Patentschriften Nr. 232994 und Nr. 244944 betreffen Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile, welche infolge ihrer pharmakologischen Wirksamkeit wertvolle Arznei- mittel darstellen und als Herzsympaticoiytica und als Coronardilatoren Verwendung finden können. Es wurde nun gefunden, dass auch die neuen basisch substituierten Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
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in welcher A, B und C Wasserstoff oder Halogen, Benzyloxygruppen, niedermolekulare Alkyl-bzw.
Alkoxygruppen, wobei in letzterem Falle zwei benachbarte Gruppen auch gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden können, Y eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette, Z eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit insgesamt 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette, R einen niedermolekularen aliphatischen Rest, Ri eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe der allgemeinen Formel
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bei geringer Toxizität gute coronarerweiternde Wirksamkeit besitzen und darum ebenfalls als wertvolle Arzneimittel Verwendung finden können.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man in Gegenwart basischer Kondensationsmittel Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A
B
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setzt und die erhaltenen Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
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falls R'l Wasserstoff bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel Rl - X zur Reaktion bringt.
Die neuen Verbindungen besitzen grundsätzlich das günstige therapeutische Wirkungsbild der aus den genannten Patenten bekannten basisch substituierten Phenylacetonitrile und zeichnen sich durch besonders geringe Toxizität und gute Löslichkeit aus.
Die Kondensationsreaktionen erfolgen bei erhöhter Temperatur, wobei man die Reaktionspartner in verschiedener Weise aufeinander einwirken lassen kann. Man kann beispielsweise ein Phenylacetonitril der allgemeinen Formel II mit dem basischen Kondensationsmittel, vorzugsweise Natriumamid, so lange in einem organischen Lösungsmittel zum Sieden erhitzen, bis die Ammoniakentwicklung abklingt, und dann die berechnete Menge der Verbindung III hinzugeben. Hiebei kann die Verbindung III im gleichen Lösungsmittel gelöst sein. Man kann aber auch die Aralkylaminoalkylverbindung III und ein Kondensationsmittel gleichzeitig auf das Nitril einwirken lassen ; hiebei wird die Bildung der Nebenprodukte, wie beispielsweise Amidinsalze und Polymerisationsprodukte, zurückgedrängt.
Weiterhin kann man auch in der Weise vorgehen, dass man der siedenden Lösung beider Reaktionspartner langsam die Suspension des basischen Kondensationsmittels zugibt. Bei kleineren und mittleren Ansätzen besteht eine weitere Möglichkeit zur Durchführung der Umsetzung darin, die drei Reaktionspartner in der Kälte mit dem Lösungsmittel zusammenzugeben und allmählich zu erwärmen. In vielen Fällen läuft die Reaktion bereits unterhalb des Siedepunktes des Lösungsmittels ab.
Als basisches Reaktionsmittel kommen bei Durchführung der Reaktion neben Natriumamid auch Natrium, Natriumhydrid, Natriumhydroxyd, Kaliumamid, Lithiumamid oder Lithium- bzw. Magnesiumverbindungen sekundärer Amine in Betracht.
Als Lösungsmittel für die Reaktion sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylole, besonders gut geeignet. Man kann jedoch auch höhersiedende aliphatische Äther verwenden.
Setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit einem Wasserstoffatom R'in a-Stellung
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zur Nitrilgruppe weiter um, so verfährt man in entsprechender Weise unter Anwendung der oben genannten basischen Kondensationsmittel und Lösungsmittel im gleichen Temperaturbereich. Auch bei dieser Ausführungsform des Verfahrens erfolgt die Zugabe der Reaktionspartner und des basischen Kondensationsmittels in der oben beschriebenen Reihenfolge. Als Reaktionspartner der allgemeinen Formel Rl - X kommen beispielsweise in Frage : aliphatische Halogenverbindungen, Schwefelsäuredialkylester, Benzylhalogenide, sowie die entsprechenden Benzol- oder Toluolsulfonsäureester.
Die verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen wurden pharmakologisch mit ss-Oxyäthyltheophyllin und Dipyridanol verglichen. Die beiden letztgenannten Verbindungen werden als Arzneimittel in der Herztherapie verwendet. Zur pharmakologischen Prüfung der genannten Verbindungen wurden nachstehende Versuche durchgeführt, deren Ergebnisse in Tabelle 1 zusammengestellt sind. a) Bestimmung der akuten Toxizität nach Litchfield und Wilcoxon an Albinomäusen nach intravenöser Applikation (1. Pharmacol. exp. Therapeut., 96 [1949], S. 99. b) Bestimmung der coronardilatierenden Wirkung am isolierten Meerschweinchenherzen.
Die Wirkung der verschiedenen Verbindungen auf die Coronargefässe wurde mit der Methode von H. Ryser und W. Wilbrandt (Arch. int. Pharmacodyn 96 [1953], S. 131 gemessen.
In Spalte II der Tabelle ist diejenige Dosis angegeben, deren Produkt aus Wirkungsintensität und Wirkungsdauer den Wert von 100 ergab.
In Spalte III der Tabelle ist unabhängig von der Wirkungsintensität die Wirkungsdauer aufgeführt, die bei Arzneimitteln von besonderer Bedeutung sein kann. c) Bestimmung der Blutdruckwirkung am narkotisierten Hund mit der Quecksilber-Manometer Methode.
Der Blutdruck wurde in Abhängigkeit von der Dosis an mindestens drei Tieren gemessen. Aus den so erhaltenen Dosiswirkungskurven wurde diejenige mittlere Dosis bestimmt, die zu einer 50% eigen Blutdrucksenkung führte. Die Ergebnisse sind in Spalte IV der Tabelle zusammengestellt. d) Therapeutischer Index :
Spalte V der Tabelle zeigt den therapeutischen Index als Quotient der ED100 Coronarwirkung und akuten Toxizität.
Substanzschlüssel :
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: a- (4-Ghlorbenzyl) -a-[ (N-methyl-N-homoverattyl) -r'-amino-9 : Dipyridanol 10 : ss-Oxyäthyltheophyllin
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<tb>
<tb> Coronarwirksamkeit
<tb> Akute <SEP> Toxizität <SEP> am <SEP> Langendorff-Herzen
<tb> des <SEP> Meerschweinchens
<tb> idso <SEP> i. <SEP> V. <SEP>
<tb>
Albinomaus <SEP> Maximale <SEP> Blutdruck-Therapeutischer
<tb> Subst. <SEP> mg/kg <SEP> Wirkungs- <SEP> senkung <SEP> Index <SEP> der <SEP> CoronarNr. <SEP> I <SEP> Ex100 <SEP> dauer <SEP> 50 <SEP> % <SEP> Hund <SEP> wirksamkeit
<tb> zo <SEP> mm <SEP> mg/kg <SEP> (I <SEP> : <SEP> II)
<tb> II <SEP> III <SEP> iv <SEP> v
<tb> 1 <SEP> 26, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 24, <SEP> 3 <SEP> (3, <SEP> 5) <SEP> 86, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 31 <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> 24 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> .
<SEP> 3 <SEP> 30 <SEP> 0, <SEP> 065 <SEP> 37 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 461
<tb> 4 <SEP> 23 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 28, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 35 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 14, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 28 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 31 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 186, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 43 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 23 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 143, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 22 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 54 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 8, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 9 <SEP> 150 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 21, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 400 <SEP> 25000 <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> 125 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
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mischung innerhalb von 60 min eine Lösung von 40, 3 g (0, 25 Mol) 4-Chlorbenzylchlorid in 160 ml trockenem Toluol.
Nach 4 h Erhitzen bei Siedetemperatur ist die berechnete Menge Ammoniak abgespalten. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser eingetragen und mit Salzsäure angesäuert. Nach der Trennung der Phasen wird die wässerige Schicht mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Benzol extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 128 g Rohbase, die man zur Reinigung in Isopropanol löst und in das Bioxalat überführt, Ausbeute : 111, 5 g (71% d. Th.), F. = 107 bis 111, 50C (aus Methanol).
Base: Kpo 272 bis 275 C, n25 1, 5730.
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methoxyphenylacetonitril kann wie folgt erhalten werden :
Zu einer Lösung von 265, 8 g (1, 5 Mol) Veratrylcyanid in 3 l trockenem Toluol gibt man innerhalb von 25 min unter Rühren bei 200C 65 g 90 gew. -%iges (1, 5 Mol) pulverisiertes Natriumamid in kleinen Anteilen.
Anschliessend erwärmt man die Reaktionsmischung auf etwa 800C und tropft sodann eine aus 462, 4 g (1, 5 Mol) N-Methyl-N-3-chlorpropyl-homoveratrylaminhydrochlorid frisch bereitete Lösung der Chlorbase in 1 l Toluol innerhalb von 60 min in die Mischung ein. Anschliessend erhitzt man 7 h zum Sieden, wobei die berechnete Menge Ammoniak abgespalten wird. Danach wird die Reaktionsmischung in 2 l Eiswasser eingerührt, mit konz. Salzsäure angesäuert, und die Schichten werden getrennt. Die wässerig-salzsaure Phase wird mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit warmem Toluol extrahiert. Abdestillieren des Lösungsmittels aus den vereinigten Ex-
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d.
Th.)In analoger Weise werden die in nachfolgender Tabelle aufgeführten basisch substituierten Derivate des Phenylacetonitrils hergestellt :
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