AT232994B

AT232994B - Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Phenylacetonitrilen und deren Salzen

Info

Publication number: AT232994B
Application number: AT252762A
Authority: AT
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1961-04-01
Filing date: 1962-03-28
Publication date: 1964-04-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Phenylacetonitrilen und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
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worin A, B und C Wasserstoff, Halogenatome, Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder A und B bzw. B und C gemeinsam eine Methylendioxygruppe darstellen, jedoch mindestens einer der Reste A, B oder C eine andersartige Bedeutung als Wasserstoff besitzt, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- bzw. Alkenylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoffrest oder eine gegebenenfalls substituierte Benzyl- bzw.

Phenylgruppe mit Alk 1 und A gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppen mit 2 - 5 Kohlenstoffatomen bedeuten. Die Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung von Salzen dieser neuen Verbindungen.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man in Gegenwart basischer Kondensationsmittel ein Phenylacetonitril der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin A, B, C, R, R.Alk und Alk2 die oben angegebene Bedeutung haben und X einen reaktionsfähigen Säurerest darstellt, umsetzt und Verfahrensprodukte, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, anschlie- ssend gegebenenfalls mit einerVerbindung-derFormelR-X umsetzt, in welcher X einen reaktionsfähi- gen Säurerest darstellt und R eine andersartige Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und gewünschtenfalls die erhaltenen Phenylacetonitrile in deren Salze überführt.

Wenn man von Phenylacetonitrilen der allgemeinen Formel
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undanschliessend mit Verbindungen der Formel R-X, in denen Rl eine andersartige Bedeutung als Wasser-
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Benzylgruppe in Betracht, wobei die beiden letztgenannten Reste auch durch Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen bzw. eine Methylendioxygruppe substituiert sein können.

Reaktionsfähige Säurereste der Bedeutung X bzw. Xl sind unter anderem Halogenatome. Schwefelsäurereste in esterartiger Bindung an die betreffenden organischen Gruppen oder auch die entsprechenden Benzol-oder Toluolsulfonsäurereste.
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noch Kaliumamid, Lithiumamid oder Lithium- bzw. Magnesiumverbindungen sekundärer Amine, wie z. B. das Lithiumdiäthylamid, welche vonZiegler und Ohlinger beschrieben worden sind (Liebig's Annalen der Chemie, 495 lez S. 84) in Betracht.

Als Lösungsmittel für die Reaktionhaben sich vor allem aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylole, bewährt, jedoch sind auch höhersiedende aliphatische Äther geeignet.

Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei erhöhter Temperatur unter Rühren. Man kann die Reak- tiohspartner in verschiedener Weise aufeinander einwirken lassen. Eine Möglichkeit besteht darin, ein Phenylacetonitril der allgemeinen Formel II mit dem basischen Kondensationsmittel, vorzugsweise mit Natriumamid, so lange in einem organischen Lösungsmittel zum Sieden zu erhitzen bis die Ammoniakentwicklung abklingt, und dannlangsam die berechnete Menge der Verbindung der allgemeinen Formel III hinzuzugeben. Hiebei kann die Verbindung der allgemeinen Formel III im gleichen Lösungsmittel gelöst sein.

Da sich bei längerer Einwirkung von Natriumamid auf primäre oder sekundäre Nitrile die entsprechendenAmidinsalze und ferner Polymerisationsprodukte bilden können, ist es in manchen Fällen zweckmässig, Halogenalkylamin und Kondensationsmittel gleichzeitig auf das Nitril einwirken zu lassen, indem

man in die siedende Lösung des Phenylacetonitrils eine Mischung, bestehend aus einer Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel III und Natriumamidsuspension, allmählich einfliessen lässt. Hiedurch erreicht man, dass die Bildung der genannten Nebenprodukte in den Hintergrund gedrängt wird und vorzugsweise die angestrebten Verfahrensprodukte entstehen. Weiterhin kann man auch in der Weise vorgehen, dass man der siedenden Lösung beider Reaktionspartner langsam die Suspension des basischen Kondensationsmittels zugibt.

Bei kleineren und mittleren Ansätzen kann man ferner zur Durchführung der Umsetzung die drei Reak- tionspartner in der Kälte mit dem Lösungsmittel zusammengeben und allmählich unter Rühren erwärmen, wobei die gleichzeitige Ammoniakentwicklung ein Mass für den Reaktionsablauf gibt.

Geht man zur Herstellung der neuen basisch substituierten Phenylacetonitrile von Verfahrensprodukten Jilit einem freien Wasserstoffatom in a-Stellung zur Nitrilgruppe aus, so kann man in entsprechender
Weise unter Anwendung der oben genannten basischen Kondensationsmittel und Lösungsmittel im gleichen Temperaturbereich verfahren. Auch bei dieser Ausführungsform des Verfahrens erfolgt die Zugabe der Reaktionspartner und des basischen Kondensationsmittels wahlweise in der oben beschriebenen Reihenfolge.

Die Verfahrensprodukte besitzen bei niedriger Toxizität spasmolytische sowie lang anhaltende coronargefässerweiternde und die Coronardurchblutung erhöhende Wirksamkeit bereits in Dosen, in denen eine Blutdrucksenkung infolge allgemeiner peripherer Gefässerweiterung noch nicht eintritt.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert :
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l : o !- [ (N-Methyl-N-homoveratryl)-y-aminopropyl]-phenylacetonitril :gelöst. Unter lebhaftem Rühren lässt man innerhalb 1 h 42, 9 g (1, 1 Mol) Natriumamid in Form einer ISoigen Toluolsuspension in die unter Rückflusskühlung siedende Lösung einfliessen. Nach beendeter Zugabe klingt die lebhafte Ammoniakentwicklung allmählich ab. Man hält noch 2 h unter Rühren im Sieden, lässt erkalten und rührt das Reaktionsgemisch in 2 l Eiswasser ein. Nach dem Ansäuern mit zuiger Salzsäure trennt man die Benzolschicht ab.

Die wässerige Schicht wird mit Kaliumcarbonatlösung versetzt, die abgeschiedene Base in Benzol aufgenommen, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand
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In einem Dreihalskolben, der mit Rührwerk, Tropftrichter und Rückflusskühler ausgestattet ist, werden 47, 7 g Phenyl-N-isopropylacetonitril in 400 ml Toluol gelöst und durch Abdestillieren von etwa 100 ml des Lösungsmittels entwässert. Man versetzt die abgekühlte Lösung mit 13, 5 g (1, 15 x 0,3 Mol) pulverisiertem Natriumamid und hält unter Rühren 1 h unter Rückflusskühlung im Sieden.

Anschliessend tropft man die Lösung von (N-Methyl-N-homoveratryl)-y-aminochlorpropan, das aus 92 g (0, 3 Mol) seines Hydrochlorids frisch bereitet wird, in 100 ml Toluol innerhalb 2 h in die siedende turbinierte Mischung ein und hält den Ansatz noch 2 h unter Rühren im Sieden. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und langsam in 2 l Eiswasser eingerührt. Nach Ansäuern mit Salzsäure wird die Toluolschicht abgetrennt und die wässerig-salzsaure Lösung mit Kaliumcarbonat versetzt. Man nimmt die abgeschiedene Base in Benzol auf, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert den Rückstand im Vakuum. Man erhält 90 g ct-Isopropyl- < x- [' (N-methyl-N-homoveratryl)-y-aminopropyl]-phenylacetonitril
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01mm 205 - 208 C. nD = 1, 5436.Isopropanol/Äther).

Beispiel 3 : K- [ (N-Methyl-N-homoveratryl)-y-aminopropyl]-3, 4-dimethoxyphenylacetonitril : 177, 2 g (1 Mol) Veratrylcyanid werden im Dreihalskolben in 11 Toluol gelöst, worauf man 42, 9 g (1, 1 Mol) pulverisiertes Natriumamid zufügt und unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss 1 h unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Innerhalb von 2 h tropft man die aus 339, 2 g (1, 1 Mol) (N-Methyl-N- - homoveratryl)-y-aminochlorpropan-hydrochlorid frisch bereitete Lösung der Chlorbase in 1, 21 Toluol in die turbinierte, siedende Mischung ein und erhitzt anschliessend noch 4 h unter Rühren. Nach dem Erkalten lässt man das Reaktionsgemisch unter Rühren in 3 1 Eiswasser einlaufen, säuert mit piger Salzsäure an und trennt die Schichten.

Die salzsaure wässerige Lösung wird mit Natronlauge neutralisiert, mit konz. Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und die abgeschiedene ölige Base in Benzol aufgenommen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 402 g der Rohbase als rotbraunes dickes Öl.

Zur Darstellung des Hydrochlorids löst man die Rohbase in einer Mischung aus 550 ml Isopropanol und 650 ml Äthylacetat und leitet Chlorwasserstoffgas ein bis zur schwach sauren Reaktion. Beim Stehen-

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(N-Methyl-N-homoveratryl) -y-aminopropyl]-3, 4-dimethoxy-PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Phenylacetonitrilen der allgemeinen Formel
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worin A, B und C Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder A und B bzw.

B und C gemeinsam eine Methylendioxygruppe darstellen, jedoch mindestens einer der Reste A, B oder C eine andersartige Bedeutung als Wasserstoff besitzt, R ein Wasser- stoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- bzw.

Alkenylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen oder bicycli- schen Kohlenwasserstoffrest oder eine gegebenenfalls substituierte Benzyl- bzw. Phenylgruppe und Alk und Alkz je eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit 2 - 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart basischer Kondensationsmittel ein Phenylacetonitril der Formel
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in welcher A, B, C und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
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Claims

worin A, B, C, R, Alk und Alk die oben angegebene Bedeutung haben und X einen reaktionsfähigen Säurerest darstellt, umsetzt und Verfahrensprodukte, in denen Rl ein Wasserstoffatom bedeutet, anschlie- ssend gegebenenfalls mit einer Verbindung der Formel Rl - Xl umsetzt, in welcher X einen reaktionsfähigen Säurerest darstellt und Rl eine andersartige Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in deren Salze überführt. <Desc/Clms Page number 8>

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylacetonitril der allgemeinen Formel n, worin A, B und C die oben angegebene Bedeutung haben und R Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, worin A, B und C die oben angegebene Bedeutung haben, Reinen niedermolekularen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alk eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen, All) eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und X'einen reaktionsfähigen Säurerest bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenylacetonitrile der Formel EMI8.1 mit Verbindungen der Formel R, X. worin Rl einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoffrest oder die Benzyl- bzw.

Phenylgruppe und X einen reaktionsfähigen Säurerest bedeuten, zur Reaktion bringt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel n, worin A, B und C die oben angegebene Bedeutung haben und R einen Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoffrest oder die Benzyl-bzw. Phenylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, worin A, B und C die oben angegebene Bedeutung haben, R einen Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, Alk eine geradkettige Alkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, Alk eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und X einen reaktionsfähigen Säurerest bedeuten.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man cx-Isopropylveratryl- cyanid mit (N-Methyl-N-homoveratryl)-y-aminochlorpropan umsetzt.