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Verfahren zur Herstellung von neuen quaternären Diaminodialkylsulfiden
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen quaternären Diaminodialkylsulfiden
der allgemeinen Formel (I) (s. Formelschema), in welcher R1, R2, R3, R4, R5 niedermolekulare
Alkylgruppen, K und L verzweigte oder unverzweigte Alkylengruppen, deren zwei Verknüpfungsstellen
durch mindestens 3 C-Atome voneinander getrennt sind und die zusammen höchstens
1q. C-Atome enthalten, und X ein Halogenatom bedeuten.
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Diese neuen Verbindungen üben bedeutungsvolle pharmakologische Wirkungen
aus, insbesondere schwächen sie die neuromuskuläre Reizübertragung ab oder verhindern
sie sogar ganz.
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Die Herstellung der genannten quaternären Diaminodialkylsulfide erfolgt
erfindungsgemäß nach folgendem Formelschema (siehe Seite 2). Dementsprechend gewinnt
man die erfindungsgemäßen quaternären Salze dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen
Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), wobei R1, R2, R3,
R4, R5 niedermolekulare Alkylgruppen, K und L verzweigte oder unverzweigte Alkylengruppen,
deren zwei Verknüpfungsstellen durch mindestens 3 C-Atome voneinander getrennt sind
und die zusammen höchstens 1q. C-Atome enthalten, Y und Z je einen Thiolrest und
ein Halogenatom oder, falls K = L, R1 = R3, R2 = R4 ist und ein Alkalisulfid als
Kondensationsmittel verwendet wird, je ein Halogenatom darstellen, n die Zahl o
oder r, X ein Halogenatom bedeuten, unter der Einwirkung eines alkalischen Kondensationsmittels,
oder falls Y und Z j e ein Halogenatom
darstellen, eines Alkalisulfides kondensiert, und das erhaltene Sulfid, falls n
= o ist, an d en Stickstoffatomen mit Hilfe eines. Alkylhalogenides der Formel R,
X quaterneisiert wird.
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Eine Ausführungsform der Erfindung besteht darin, ein geeignetes substituiertes
Aminoalkylthiol mit einem geeigneten substituierten Aminoalkylhalogenid unter der
Einwirkung eines alkalischen Kondensationsmittels zum entsprechenden Diam.inodialky1sulfid
zu kondensieren. Bei dieser Reaktion entstehen symmetrische oder unsymmetrische
Sulfide, je nachdem man als Kondensationspartner solche je gleichen oder je verschiedenen
Aufbaues verwendet. Im Prinzip ist es gleichgültig, welcher Reaktionspartner den
Thiolrest bzw. das Halogenatom trägt. Beispielsweise kann die Herstellung des 5-Thia-undecan-i,
i i-bis-(trimethylammoniumjodi@des) entweder durch Kondensation des entsprechenden
4-Aminobutan-thiol-(i) mit dein entsprechenden 6-Amino-i-chlor-hexan oder durch
Kondensation des entsprechenden 6-Aminohexanthiol-(i) mit dem entsprechenden 4-Amino-i-chlorbutan
erfolgen.
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Zur Herstellung der symmetrischen Sulfide kann man auch nach einer
anderen Ausführungsform der Erfindung so vorgehen, daß man ein Alkalisulfid auf
das geeignete substituierte Aminoalkylhalogenid einwirken läßt. Dabei scheidet sich
Alkalihalogenid ab, und je zwei Arninoal'kylreste verknüpfen sich unter Einbezug
eines S-Atoms zum entsprechenden symmetrischen Sulfid.
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Für jede der beiden obenerwähnten Ausführungsformen gibt eswiederum
zweiVarianten. M#ankann nämlich entweder von den tertiären Ausgangsaminen ausgehen
und die durch die Kondensierungereaktion erhaltenen ditertiären Diaminodialkylsulfide
(IV bzw. V) in, einer besonderen Reaktionsstufe quaternisieren odez man kann als
Au@sgangsverbindung,en die entsprechenden bereits quaternisierten Ammoniumverbindungen
verwenden. Im letzteren Fall ist natürlich eine besondere Quaternisierungsstufe
überflüssig.
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Eine zweckmäßige Modifikation des Verfahrens zur Gewinnung der symmetrischen
Diaminodialkylsu-Ifide ist dadurch gekennzeichnet, daß das benötigte Thiol in situ
durch Behandlung des geeigneten Dialkylaminoalkylhalogenids mit einem Alkalihydrosulfid
gebildet wind.. Das entstehende Dialkylaminoalkylthiol setzt sich sofort mit unverändertem
Dialkylaminoalkylhalagenid unter Bildung des Bis-(dialkylaminoalkyl)-sulfids, welches
anschließend quaternisiert werden kann, um.
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Als alkalische Kondensationsmittel werden mit Vorliebe Alkalialkohölate,
beispielsweise Natriummethylat
oder Natriumäthylat, verwendet.
Diese werden am besten durch Auflösen von metallischem Natrium in demjenigen Alkohol
gewonnen, in dem die Kondensation durchgeführt wird, nämlich zweckmäßig in Äthanol
oder Methanol.
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Die Kondensationsreaktionen, an denen Thiole teilnehmen, werden mit
Vorteil in einer ine:rten Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff, durchgeführt,
um die Oxydation der Thiolreste zu vermeiden.
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Die als Ausgangsmaterial verwendeten disubstituierten Aminoalkylhalogenide
können aus den entsprechenden Aminoalkoholen durch Halogenierung, beispielsweise
mittels Thionyl hlorid oder Phosphorpentabromid, gewonnen werden. Die erhaltenen
Hydrohalogenide können, wenn nötig, nach an sich bekannten Methoden in die freien
Basen übergeführt werden. Die entsprechenden Thiolverbindungen lassen sich aus den
genannten Hydrohalogeniden :durch Umwandlung der letzteren in die entsprechenden
Isothiouroniumsalze und Zersetzung derselben mittels Alkali gewinnen:. Die Thiole
können auch durch Behandeln der entsprechenden Halogenide mit einem Alkalihydrosulfid
erhalten werden.
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Beispiel i Eine Lösung von 3,1 g 3-Chlorpropyl-trimethylammoniumjodid
vom Schmelzpunkt 182 bis i88° (hergestellt durch Behandeln des nach Beispiel 3 der
schweizerischen Patentschrift 22i 596 gewonnenen i-Chlor-propyl-(3)-dimethylamins
mit Methyljodid) in So ccm 5oo/oi:gem wäßrigem Alkohol wird mit einer Lösung von
o,83 g wasserfreiem Natriumsulfid in 25 ccm 5oo/oigem wäßrigem Alkohol vermischt.
Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Der durch Eindampfen der Lösung
im Vakum bis zur Trockne erhaltene feste Rückstand wird mit Alkohol extrahiert.
Das Eindampf en und die anschließende Extraktion werden wiederholt und die erhaltene
alkoholische Lösung filtriert. Beim Stehen im Eisschrank scheiden sich aus dieser
Lösung o,85 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 243 bis 244° (unter Zersetzung)
ab. Diese aus 4-Thia-heptan-1, 7-bis-(trimethylammoniumjodid) bestehenden Kristalle
werden aus Alkohol umkristallisiert, worauf der Schmelzpunkt auf etwa 25o° steigt.
Infolge Zersetzung ist der Schmelzpunkt von der Geschwindigkeit der Aufheizung abhängig.
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Beispiel 2 Man löst 39 wasserfreies Natriumsulfid möglichst
in So ccm heißem Soo/oigem wäßrigem Alkohol und setzt der heißen Lösung 5,8 g 4-Chlorbutyltrimethylammonium-bromi,d
zu. (Das 4-Chlorbutyltrimethylammonium-bromid [Schmelzpunkt 129 bis 1r34°] wird
durch Umsetzung von i-Chlor-4 brombutan [Journal of the American Chemical Society
56, 1934, 15951 mit Trimethylamin gewonnen.) Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluß
zum Sieden erwärmt. Nach Eindampfen zur Trockne im Vakuum wird der Rückstand mit
Alkohol extrahiert. Das Eindampfen und die anschließende Extraktion mit Alkohol
werden wiederholt, und man kristallisiert den Rückstand aus Alkohol unter Zusatz
von Essigester und Äther. Man erhält auf diese Weise 2,2 g 5-Thia-nonani, 9-b.is-(trimethylammoni:umbrom)
vom Schmelzpunkt 203 bis 22o°. Zwei weitere Umkristallisationen ergeben 1,3
g farblose, nadelförmige Plättchen vom Schmelzpunkt 232 bis 233° (stark hygroskopisch).
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Beispiel 3 Zur Herstellung von 4-Dimethylamino-butanthiol-(i) geht
man wie folgt vor: Man läßt Bernsteinsäureanhydrid auf Dimethylam.in einwirken und
reduziert das erhaltene N, N-Dimethylmonoamid der Bernsteinsäure mittels Lithiumaluminiumhydrid
zum, 4-Dimethylamino-butan-ol-(i). Letzteres wird mittels Thionylchlorid in das
entsprechende 4-Dimethylamino-i-chlor-butan übergeführt und dieses mit Thioharnstoff
behandelt. Das entstandene, 4-Dimethylamino-butyl-isothiouroniumchlorid wird: sodann
mittels: Kalilauge in das 4-Dimethylamino-butan-thiol-(i) übergeführt.
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0,5 g Natrium werden in 15 ccm trockenem Äthanol gelöst. Unter rStickstoff
setzt man dieser Lösung ein Gemisch von 2,7 g 4-Dimethylaminobutan-thiol-(i) und
3 ccm Äthanol zu. Inzwischen behandelt man eine konzentrierte wäßrige Lösung von:
6-Dimethylamino- i -chlor-hexan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt iio° (hergestellt
durch Chlorierung von 6-Dimethylamino-hexan-ol-(i) in Chloroform mittels Thionylchlorid
analog der für die Darstellung des 6-Piperidino-hexan-ol-(i) in »Journal of applied
Chemistry« 1 [1951j, 469, beschriebenen Methode) bei o° mit einer 5o0/eigen Kaliumhydroxydlösung.
Die freigesetzte Base wind mit Äther extrahiert und :die ätherische Lösung über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers durch Eindunsten
erhält man 2,75 g eines Öls, das in io ccm Äthanol gelöst wird. Diese Lösung wird
nun tropfenweise der obenerwähnten äthanolischen Lösung von Natrium und 4-D,imethylamino-butan-thiol-(i)
zugesetzt, wobei das Gefäß von Zeit zu Zeit geschüttelt wird. Es scheidet sich sofort
ein Niederschlag ab. Die Reaktion wird durch halbstündiges Erhitzen unter Rückfluß
vervollständigt. Der Natriumchloridniederschlag wird abfiltriert und das Filtrat
im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus einem C51, das wenig festes Material
:enthält. Das 01 wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung eingedampft.
Der Rückstand wird destilliert, wobei das i, i i-Bis-(dimethylamino)-5-thia-undecan
bei ioo bis l05°/0,2 mm als farbloses 01 übergeht. Ausbeute etwa 641/o.
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2,5 g i, i i-Bis-(dimethylamino)-5-thia-undecan werden in io ccm Benzol
gelöst, und die erhaltene Lösung wird auf 5° abgekühlt. Man setzt ein Gemisch von
3,1g Methyljodid und 5 ccm Benzol langsam zu. Sofort bildet sich unter Wärmeentwicklung,
die das Kühlen des Gefäßes in Eis erforderlich macht, das 5-Thia-undecan-i, i i-bis-(trimethylammöniümjodid
).
Der farblose" hygroskopische Körper wird aus Äthanol umkristallisiert. Er besteht
aus Mikrokristallen vom Schmelzpunkt 183
bis z85°. Ausbeute etwa 79%.