DE1543288A1

DE1543288A1 - Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenylaminen

Info

Publication number: DE1543288A1
Application number: DE19651543288
Authority: DE
Inventors: Van Der Stelt Dr Cornelis
Original assignee: Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
Priority date: 1964-08-18
Filing date: 1965-09-02
Publication date: 1969-07-31
Also published as: FR1549165A; FI43072B; SE326176B; US3357982A; DE1620075A1; NL6510812A; FR4520M; NO118908B; GB1091910A; CH461473A; BE668468A; IL24136A

Description

~ DR. E. JUNG UND DR. VOLKER VOSSIUS

PATENTANWÄLTE ISA 3288 MÖNCHEN 23 · SIEGESSTRAS8E 26 . TELEFON 345067 ■ TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN

3,V* KONItKIiIJKB HiARHACüU5ISGHB P.

v/h HROCAIIäS S?!Ili3j3,MAN ά PHAHMACIA Mcppel /

Verfahren «ur Herstellung von Dibenaocyoloheptenylarainen

Priorität» 16» Jepteraber l^fi64/^roflbritannien Anmelde-Nr. 57 H87/64

Die- ßrf Lndung betrifft die Herstellung neuer Dibeneooyoloheptonylamino mit pharroazeutlaoher V/irksaukoit und ihrer SUureadditiona» salze·

Dl* erfinduo(jngeiaäBß herstellbaren neuen H-(Dibemo(a,d)oyolo- .,

hepten-i-yD-ii'.Il'^dialkylalkyleudiiiJsiue entsprechen der all«·» " nein·« Poreel;

in der IL und H^ gleich oder verschieden sind und jeweils «la Wasperctoff- oder Halogenetcwu oAf* sine nieder« Alkylgrupp«» und R. jeweils «Ins nieder* Alkylgrappe und A eine niedete Alky-

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SKKMOMTO: MOMOMIN M( 1% · SANKKOMfti ©ftfTiCHl tAMK A.O. MONCNIN. UOPOlUftVft. ft. KTO. NM. il NN

BAD

lengruppe bedeuten· Mit den hier verwendeten Aisdrücken "niedere Alkyl-" und "niedere Alkylen-" werden geradkettige oder verzweigte Alkyl- und Alkylengruppen mit höchstens 6 Kohlenntoffatomen bezeichnet» Vorzugsweise ist A eine Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen. Die vorstehend genannten K-(Dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yl) -N'jN'-dlalkylalkylendiaraine weisen eine cytostatische und anti» raitotieohe Wirksamkeit auf und besitzen darüber hinaus auch in niedrigen Konzentrationen eine starke blasenziehende Wirkung, wenn eine Lösung dieser Verbindungen mit der Haut von Tieren in ) Berührung kommt« Die stärkste Wirksamkeit zeigt die Verbindung

und ihre Säureadditions-LSalze.

Stir therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemässen Verbindungen gegebenenfalls als solche verwendet» vorzugsweise werden sie aber in ihre nicht-toxischen Säureaddltions-Jalze umgewandelt, bevor sie entsprechend der normalen pharmaceutiechen Praxin mit festen oder flüssigen Verdünnungsmitteln vermischt werden. Beispiele für nichtt-toxiaohe bäureadditiona-üalze, d.h. 3alze, die bei Verwendung therapeutischer Dosen für den lebenden Organismus nloht Bohädlioh sind, leiten sich von anorganischen Säuren ab, wie Halogenwasserstoffsäuren (z.B. Jalzaäure und ßroBwasBerstoffsäure), Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, oder von organischen Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure und Paaoineäure· (2,2*-Dihydroxy-1,1*-dinaphthylaethan-3,3 *-dicarbonsäure).

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6AD

iSrfindungsgemäss werden die Diamine der Formel I durch ein Vorfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet let* daae eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

mit einar Verbindung der allgemeinen Formel

ϊ-k-s' in

umgesetzt wird, wobei in den Formeln einer der öubetituenten X und Ϊ eine Aminogruppe und der andere ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet und die anderen üübβtituenten die vorotehend angegebene Bedeutung haben» Die Umsetzung wird vorzugsweise durch ürhitaen der tteaktionepartner in Abwesenheit oder in Gegenwart eines inerten organischen LcOungscittels, wie Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt. Eb ist zweckraäseig, dem Reaktionsgemisoh ein säure bindendes iilittel zuzusetzen, z.B. ein Alkali*· metall«(2.B· Natrium» oder Kalium-) oder ein Erdalkalimetall» carbonat, -oxyd, -hydroxyd oder -amid, wie Watriumamid oder Natrium- oder Kaliumcarbonat <, Falls der .Substituent Y eine Aminogruppe ist, kann auch ein Überschuss der Alkylendiarainverbindung als säurebindendes uittel dienen.

Sin weiteres Verfahren cur Herstellung der erfindungsgemUßsen

V
\

Verbindungen der Formel I besteht darin, dass ein Keton der all» gemeinen Foroel

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BAD

— 4 —

IV

in Gegenwart einer Maminverbindung der allgemeinen Formel

H₉H - A - N V

reduziert wird, wobei die verschiedenen Subatituenten die vor» stehende Bedeutung haben. Sie Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines aliphatischen Alkohols, wie n-Butanol, durchgeführt. Die Reduktion des Ketone erfolgt vorzugsweise mit Wasnerstoff in Gegenwart eines Raney-Uiokel-KatalysatorSo

GemäsB einer weiteren AusfUhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäseen Verbindungen der Formel I durch Umsetzung eines

5II-Dibenzocyclohepten-5-amins der allgemeinen Formel

VI

(in der H, und H^ die vorstehend genannte Bedeutung haben) mit einem Alkylendihalogenid der allgemeinen Poriael Hal-A-Hal (wobei Hai ein Halogenatom bedeutet und A die vorstehend genannte Bedeutung hat) und weitere Umsetzung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel

VII

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mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR-R. hergestellt.

iSin weiteres Verfahren zur Herateilung 4er erfindungsgemässen Verbindungen besteht darin, dass eino Verbindung der Formel VI mit einem ilalogensäurehalogQnid der Formel HaI-GO-A--Hai (wobei Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Ohlor- oder Bromatom und A. eine Alkylengruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeuten) umgesetzt wird, das erhaltene Produkt mit einem Amin der Formel HiIR-R. zur Reaktion gebracht wird und die Carbonyl«- gruppe der erhaltenen Amidverbindung der allgemeinen Formel

. ^NH₄
(in der die verschiedenen 3ymbole die vorstehend angegebene Bedsutung haben) in an sich bekannter weise zur Methylengruppe, d«ho »CH»-⁹, reduziert wird, z»B₀ durch Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid. Die Reduktion der Carbonyl» gruppe wird vorzugeweioe in einem inerten Lösungsmittel, ζ.B₀ einem Äther, wie Mäthyläther oder l'etrahydrofuran, durchgeführt ο

Gemäss einer Abwandlung des letztgenannten Verfahrens wird eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Hai - B - IT IX

(in der B die Gruppe -CO-A-- oder -A--00- darstellt und A.

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und die anderen Symbole die vorstehend angegebene Bedeutung haben) umgesetzt und die üarbonylgruppe in dem erhaltenen Amid der meinen Formel

(in der die verschiedenen Jymbole die Vorntehend nngegebene Bedeutung haben) wird in an oich bekannter weine zur liethylengruppe reduzierte

Die durch die vorstehend genannten Verfahren erhaltenen Produkte werden durch umkriRtallisation der Base bei niedrigen Temperaturen oder durch Umwandlung der Base in an sich bekannter »/eise in ein öäureadditions-üalz und Umkrintallisation dieses Salzes aus einer geeigneten Flüssigkeit gereinigtο

Die Ausgangsstoffe für die Vorbindungen der Formel II» in der X ein Halogenatom bedeutet, können durch Umsetzung eines 5H-Dibenzo(a,d)-oyclohepten-5-ol8 der allgemeinen Formel

XI

(seine Herstellung wird in der britischen Patentschrift 94> 604 beschrieben) mit einer Halogenwasserstoffsäure (z.B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure), einem Thionylhalogenid (s.B. Ihionyl» Chlorid oder Thionylbromid)_f einem Phosphorhalogenid (z»B_o Phos~ phorpentaohlorid) oder einem Phosphoroxyhalogenid (s.B· Phosphor*

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oxyohlorid) erhalten werden. Die Ausgangsstoffe für die Verbindungen der Formel II, in der X eine Aminogruppe bedeutet, d.h. die Verbindungen der Formel VI, können auB den entsprechenden 10_tll-Bihydro-5H-dibenzo(a,d)oyclohepten-5-aminen durch Brömierung und anschliesflende Entfernung eines Mols Bromwasserstoff aus der 10-(oder ll-)broiaierten Verbindung in an sich bekannter Weise erhalten werden.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.

Beispiel

Eine Lösung von 15,8 g (0,07 Mol) 5H-Dibenzo(a,d)oyolohepten-5-ylohlorid in 150 ml Toluol wird tropfenweise unter Rühren zu einer unter Rückfluss kochenden Lösung von 12,3 g (0,14 WoI) M_fM-lii» methyläthylendiamin in 60 ml Toluol gegeben. Naoh beendeter Zugabe wird weitere 4 !Stunden unter RUckfluss gekocht. Jlan lässt das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und gibt Wasser dazu. Die Toluolschicht wird abgetrennt, über !Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Toluol wird abdestilliert. Das fsurtlokbleibende rohe H-(5H-Dibenao(a,d)cyclohepten-5-yl)-H · ,H·-diaethyläthylendlaiain wird in Petroläther (Siedebereich 40-60⁰O) gelöst. Hach dem Abkühlen der Lösung in einem Bad von festem Kohlendioxyd in Aceton erhält man 12 g (625» der Theorie) der festen Base, die nach dem Isolieren einen Schmelzpunkt von 46-49⁰O seigt. Durch ümkrlstallisation aus dem gleichen Lösungsmittel kann der Schmelzpunkt auf 49-52°C gesteigert werden. J)ie Reinheiteprlifung durch Dünnschicht-

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ohromatographie zeigt keine Verunreinigungen.

Analyset Ber. für 0_ig ^H ₂2^H2 ^: ° ⁸¹»⁹⁶^ ^H 7,975* H 10,06 # Gef. s O 81,7 # H 8,2 <fr H 9,8 #

Das als Ausgangsmaterial verwendete 5H-Dibenzo(a,d)oyclohepten-5-ylohlorid wird folgendermaeeen hergeatellt:

62,4 g 5g-Dlbeniso(a_fd)oyolohepten-5->ol werden in 300 ml Benzol gelöst, dann leitet man 1/2 stunde Chlorwasserstoff durch die Lösung. JDIe Lösung wird mit Calciumchlorid getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um den gesamten Chlorwasserstoff zu entfernen. Der Hückstand wird mit kleinen Mengen Petroläther (Sledebereioh 8Q-IOO⁰O) gewaschen. Das so erhaltene iJH-üibonao (a,d)-cyolohepten-5-ylohlorid kann ohne weitere Heinigung für die vorstehende Umsetzung verwendet werden,=

tremäss dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhält man, wenn man anstelle des 5H-Dibenaο(a,d)eyeloheptβη-5-ylchloride die entsprechende 3-Ohlor- bzw. 3-Πβthy!-Verbindung verwendet, M-.Cj-Chlor-Sä-ditoeÄisoCafdi-oy⁰¹⁰¹¹⁰?*⁸¹¹^^!)-^¹ »S¹ -dimethyläthylendiamln bzw. N-(3~tfethyl-5H~dlbenzo(a,d)oyclohepten-5-yl)~ ΙΪ^,Ν · -dimethyiäthylendiamin.

cd Ersetzt man in dem vorstehend beschriebenen Verfahren ο

JJ Ν,Ν-Dimethyläthylendiarain durch Κ,^-Diäthyläthylendiarain, H,H- ^ Dlbutyläthylendiamin, Η,,Η-Dimethylmethylendiamin, ΰ,α-Dimethyl-

-* trimethylen-l,3-diamin, H_lH-Dimethyltetramethylen-l,4-diarain, S NjN-Dimethylhoxamethylen-l^-diamin, H,H-l)iäthylhexaraothylen-

1,6-diamin bzw. Ν,Ιί-iJiraethyl-mothyläthylendiainin, so erhält man folgende

„ 9 „

if-(5H-Dibenao(a,d)cyolohepten-5-yl)-H·,Ν· «diäthylUthylendiarain, N-( 5H-])ibenzo( a, d) oyclohepten-5-yl) -N * ,N * «dibutyliithylondiainin, N-( 5tt-Dibenzo( a« d) cyolohepten-5-yl) -N¹ »N * -diine thylraethylendiauin, &-(5Ji--i>ibenzo(a, d) oyolohepten-5-yl)-N',H*-dimethyltriraethylen-1,3-diarain,

ü-(5H-Dibenzo( a,d)cyolohepten-5-yl) -N· ,ίί' -dimethyltetramethylen l_v4-diarain, *

M-( SH-ÜibenBoiajdJoyolohepton-S-ylJ-Ü'fli¹ "dine thy lhexariethylen-1,6-diamin,

diamin, bzw.

N-(5H-Dibenao(a,d)oyclohepten-5-y1)-N·,N'-dimethyl-1-no thylathylen Die Erfindung bezieht eich ferner auf pharuaoeutisohe Präparate,

die ein oder mehrere der Diaminverbindungen der Formel I oder deren nicht-toxische Salze in Verbindung mit einem pharmakologisoh verträglichen Träger enthalten. Die Präparate können in irgendeiner der gewöhnlich zur Verabreichung therapeutisch aktiver Substanzen verwendeten Formen vorliegen, bevorzugt werden jedoch die für die orale Verabreichung geeigneten Formen und insbesondere die Substanz enthaltende Tabletten, Pillen oder Kapseln. Die Tabletten werden in an sich bekannter Weise mit einem oder mehreren pharmakologiach verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trügern, z.B.

_» Lactose oder Stärke, sowie einschllesslioh Stoffen von üchmienait- -» telart, z.fi« Galoiumatearat, hergestellt. Die aus absorbierbarem

° Material, z.B. Gelatine, hergestellten Kapseln enthalten die aktiv·. 3ubstanz für sich oder im Gemisch mit einem festen oder flüssigen

BAD ORIQiMAL

Verdünnungsmittelο Flüssige Zusammensetzungen werden in form ▼on Suspensionen» Emulsionen, Sirupen oder Elixieren der aktiven Substanz in tfasser oder anderen flüssigkeiten, die gewöhnlich zur Herstellung oral verträglicher pharmaceutischer Präparate verwendet werden, gebildet. UIe aktive Substanz kann auch in einer für eine parenterale Verabreichung geeigneten form hergestellt werden, d.h. als eine Suspension oder Kraulsion in sterilem Wasser oder einer organischen flüssigkeit, die gewöhnlioh für injizierbare Zusammensetzungen verwendet werden, z.B. einem Pflanzenöl, wie Olivenöl, oder einer »sterilen. Lösung in einem organischen Lösungsmittel.

Patentansprüohe

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Oft

Claims

1_ύ Verfahren but Herstellung von therapeutiooh wirksamen Nj-(Dibenzo(a,d)cyolohepten-5-yl)-N^f _tN^f-dialkylalkylendiaminen der allgemeinen Pormol:

sowie ihrer Säure-Additionosalae, in der K- und H₂ gleioh oder verschieden sind und jeweilo ein wasserstoff« oder iialoßenatoiu oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, R. und II. jeweils eine niedere Alkylgruppe darstellen und A eine niedere Alkylengruppe iet, dadurch gekennzeichne t_c dass a) eine Verbindung der allgemeinen Foruel

II

mit einer weiteren Verbindung der allgemeinen Formel

Ϊ - A - HC III

umgesetzt wird, vfobei einer der Subetituenten X und Ϊ jeweils eine Aminogruppe und der andere Substituent ein Halogenatora_t voreugsweise ein Chloratom, bedeutet, und-R-, Rg_t R, sowie R. die vorstehend angegebene Bedeutung haben; oder dass

909831/1501 bad

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b) ein Keton der allgemeinen Formel

IV

in Gegenwart einer i:iarainverbindung der allgemeinen Formel

A - N

reduziert wird, wobei A, R,,

, R, sowie K. die vorstehend ange

gebene Bedeutung haben, und dass die Reduktion vorssugBwelae in einem Inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Raney-Niokel-Katalysators durchgeführt wird; oder dase o) ein JjjU-Dibenzocyclohepten-ij-amin der allgemeinen Formel

VI

mit einem Alkylendihalogenid Hal-A-Hai, wobei R₁, R₂, und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom 1st, umgesetzt wird und die so erhaltene Verbindung mit der Formel

VII

H-A-KaI

aneohlieeeend mit einem AmIn HNK-R. zur Reaktion gebracht wird (R, und B.. haben die vorotehend angegebene Bedeutung); oder dass d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

VI

mit einem rialogensäurehalogenid der Formel909831/1501

Hai - 00 - A, « Hal _

in welcher Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, und A. eine Alkylengruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet umgesetzt und das so erhaltene Produkt ansohliessend uit

einem Amin HNH-R. (R- und R. haben die vorstehend angegebene Be-3 4-3 4>

deutung) zur Reaktion gebraoht und die Carboxylgruppe in an aioh bekannter Weise bis zur -CH₂~ftruppe reduziert wirdj oder dass e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

VI γ 7

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HaI-B-S^

^R

umgesetzt wird, wobei B die Gruppe -CO-A.- oder die Gruppe «A.-CO-bedeutet und Hai, A,_f R,» R„t R* sowie R. die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und dass die Carboxylgruppe in an sioh bekannter Weise bis zur -CH^-Gruppe reduziert wird, worauf die freie Base gegebenenfalls in an sioh bekannter V/eise in ein Säure-Additionosala überfuhrt wird.

2. Verfahren nach Anspruch I₉ dadurch gekenn- »eiohnet, dass die Reaktion a) in Anwesenheit eines inerten organischen Löeungemittele, insbesondere von Benzol, Toluol oder AyIuI₉ durchgeführt wird·

909831/1501 bad or ^ ^ _

3, Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennseiohnet, dass die Reaktion a) in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.

4o Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekenn zeichnet, dass als säurebindendeβ Mittel ein Überschuss an der Alkylendiarainverbindung eingesetzt wird.

5 ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion des Ketons bei der Reaktion b) in Anwesenheit von n-ßutanol als Lösungsmittel durchgeführt wird.

6· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Carboxylgruppe bei den Reaktionen d) und β) mittels Lithiujoaluniiniunhydrid, vorzugsweise in einem inerten organischen Löeungemittol, insbesondere Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt wird·

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