CZ310008B6 - Antagonisté N-methyl-D-aspartátových receptorů a jejich použití - Google Patents
Antagonisté N-methyl-D-aspartátových receptorů a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ310008B6 CZ310008B6 CZ2023-183A CZ2023183A CZ310008B6 CZ 310008 B6 CZ310008 B6 CZ 310008B6 CZ 2023183 A CZ2023183 A CZ 2023183A CZ 310008 B6 CZ310008 B6 CZ 310008B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dibenzo
- alkyl
- nmr
- amine
- mhz
- Prior art date
Links
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 title abstract description 29
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 title abstract description 27
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 abstract 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- -1 6 Chemical compound 0.000 description 73
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 58
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 29
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 26
- 101710121995 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 1 Proteins 0.000 description 25
- 102100022645 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 1 Human genes 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 24
- 102100029458 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2A Human genes 0.000 description 14
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 12
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 12
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 12
- 101710195153 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2A Proteins 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 9
- 101710195187 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Proteins 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 8
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 5
- 229950004794 dizocilpine Drugs 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 101000972838 Homo sapiens Glutamate receptor ionotropic, NMDA 1 Proteins 0.000 description 3
- 101001125242 Homo sapiens Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2A Proteins 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- 108010054200 NR2B NMDA receptor Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 3
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- XILYYXYQSLHXNJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-6,11-dihydro-5h-dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(NC)C2=CC=CC=C21 XILYYXYQSLHXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXRUAYBIUSUULX-ZJRLKYRESA-N (2r)-2-amino-3-methylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)[C@@H](N)C(O)=O LXRUAYBIUSUULX-ZJRLKYRESA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUDMFUCJNFYMRZ-UHFFFAOYSA-N 11-chloro-11h-dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(Cl)C2=CC=CC=C21 XUDMFUCJNFYMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPERNSDCEUTOTE-UHFFFAOYSA-N 11-chloro-6,11-dihydro-5h-dibenzo[2,1-b:2',1'-f][7]annulene Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(Cl)C2=CC=CC=C21 QPERNSDCEUTOTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUGMRQJTULXVDC-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)C3=CC=CC=C3C2=C1 OUGMRQJTULXVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 108010053652 Butyrylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 101150043532 CISH gene Proteins 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-LHHVLQQYSA-N CO.[2H]OC([2H])([2H])[2H] Chemical compound CO.[2H]OC([2H])([2H])[2H] COTNUBDHGSIOTA-LHHVLQQYSA-N 0.000 description 1
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 101100042258 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) sem-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008275 binding mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- WXZHQKPODCJAGN-UHFFFAOYSA-N cyclohepta-1,3,6-trien-1-amine Chemical compound NC1=CC=CCC=C1 WXZHQKPODCJAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940126181 ion channel inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036390 resting membrane potential Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033504 synapse organization Effects 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/31—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by at least three rings
- C07C211/32—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by at least three rings containing dibenzocycloheptane or dibenzocycloheptene ring systems or condensed derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předkládané řešení poskytuje deriváty obecného vzorce I, kde "-----" znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, R1 je vybrán ze skupiny H, C1-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, přičemž v alkylu nebo cykloalkylu může být jedna CH2 skupina nahrazena atomem kyslíku; R2 je vybrán ze skupiny C1-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, přičemž v alkylu nebo cykloalkylu může být jedna CH2 skupina nahrazena atomem kyslíku; nebo R1 a R2 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří 5- až 6-členný heterocyklický alifatický kruh, který může dále obsahovat jeden další atom kyslíku, a které mohou být substituovaný C1-C4 alkylem. Tyto sloučeniny jsou účinná léčiva pro zejména terapii demencí a neurodegenerativních chorob, ale i jiných onemocnění spojených s dysfunkcí NMDA receptorů.
Description
Antagonisté N-methyl-D-aspartátových receptorů a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin, antagonistů N-methyl-D-aspartátových (NMDA) receptorů, způsobu jejich přípravy a jejich léčebného použití.
Dosavadní stav techniky
N-methyl-D-aspartátové receptory (NMDAR) hrají klíčovou roli v přenosu vzruchu, vývoji synapsí a synaptické plasticitě v centrálním nervovém systému (CNS) savců. Nejběžnější konvenční NMDAR, které se vyskytují v dospělém předním mozku, jsou heterodimerní GluN1/GluN2A a GluN1/GluN2B receptory. Jedná se o receptory s iontovým kanálem, který se při aktivaci specifickými agonisty otevírá, avšak za fyziologických podmínek, při klidových membránových potenciálech (např. -60 mV), může být blokován endogenním Mg2+ nebo farmakologickými léčivy ze skupiny blokátorů NMDAR.
Klinicky je se změněnou funkcí NMDAR spojeno velké množství psychiatrických a neurologických poruch, jako je Alzheimerova choroba (AD), Huntingtonova choroba (HD), Parkinsonova choroba (PD) či epilepsie. Další onemocnění jsou potom způsobena přítomností patogenních mutací právě v iontovém kanálu tohoto receptoru, včetně encefalopatie, mentálních retardací či poruch smyslových funkcí. Bylo prokázáno, že přímá farmakologická modulace NMDAR specifickými blokátory otevřených kanálů, například memantinem či ketaminem, pozitivně mění příznaky těchto poruch CNS. Memantin je schválen pro léčbu AD, zatímco ketamin se používá jako anestetikum a má antidepresivní účinky. Mechanismus účinku těchto látek je definován nejen afinitou a vazebným místem v iontovém kanálu, ale také kinetikou navázání, resp. uvolnění z vazby či přítomností specifických mutací v iontovém kanále, které mohou ovlivňovat výslednou schopnost otevřený kanál blokovat, a tím potlačovat aktivaci NMDAR. Dalším klíčovým faktorem ve fyziologii receptorů je zmíněný Mg2+, a strukturní data potvrdila, že vazebné místo pro Mg2+ se v iontovém kanálu překrývá s vazebným místem pro memantin či ketamin. Blokátory otevřeného kanálu tak soutěží s Mg2+, který je ve fyziologických podmínkách přítomen v extracelulární tekutině v koncentraci cca 1 mM. Mg2+ tak může snížit účinnost blokátoru otevřeného kanálu NMDAR (tj. zvýšit hodnotu IC50). Dalšími klinicky užívanými látkami, které jsou schopné blokovat otevřený kanál NMDA jsou např. dextrametorfan s antitusickými, ale i neuroprotektivními účinky, antivirotikum amantadine s terapeutickým efektem na neuropsychiatrické symptomy či tomoxetin užívaný při poruchách pozornosti a léčbě hyperaktivity. Rovněž znám je vysokoafinitní dizocilpin (syn. MK-801) (Kd = 37 nM) (WONG, E., J. A. KEMP, T. PRIESTLEY, A. R. KNIGHT, G. N. WOODRUFF AND L. L. IVERSEN The anticonvulsant MK-801 is a potent N-methyl-D-aspartate antagonist. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1986, 83(18), 7104-7108), který má však kvůli prakticky ireverzibilní vazbě (MCKAY, S., C. P. BENGTSON, H. BADING, D. J. WYLLIE AND G. E. HARDINGHAM Recovery of NMDA receptor currents from MK-801 blockade is accelerated by Mg2+ and memantine under conditions of agonist exposure. Neuropharmacology, 2013, 74, 119-125) v iontovém kanálu NMDAR jen omezené využití pro navození symptomů schizofrenie u laboratorních animálních modelů.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález řeší problémy stavu techniky tím, že předkládá nové sloučeniny schopné efektivně blokovat otevřený kanál NMDAR navíc ve fyziologicky relevantních podmínkách, tedy např. i v přítomnosti 1 mM Mg2+. Navíc, tento strukturní typ látek účinně inhibuje i NMDAR s mutací uvnitř iontového kanálu a v porovnání se strukturně podobnou látkou dizocilpin (MK
- 1 CZ 310008 B6
801) nevytváří irreversibilní blokádu iontového kanálu NMDAR. Látky podle vynálezu lze tedy použít v oblasti léčby neurodegenerativních chorob (Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba).
Tento vynález se týká sloučenin obecného vzorce I,
kde -----znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu.
R1 je vybrán ze skupiny H, C1-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, přičemž v alkylu nebo cykloalkylu může být jedna CH2 skupina nahrazena atomem kyslíku;
R2 je vybrán ze skupiny C1-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, přičemž v alkylu nebo cykloalkylu může být jedna CH2 skupina nahrazena atomem kyslíku;
nebo RI a R2 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří 5- až 6-členný heterocyklický alifatický kruh, který může dále obsahovat jeden další atom kyslíku, a který může být volitelně substituovaný C1-C4 alkylem.
Ve výhodném provedení je R1 vybrán ze skupiny H a C1-C6 alkyl.
S výhodou je alkylem, kde může být jedna CH2 skupina nahrazena atomem kyslíku, hydroxy-ClC5-alkyl, methoxy-Cl-C4-alkyl.
Alkyl je nasycený uhlovodík 1 až 6 uhlíkovými atomy. Alkyl může být lineární či rozvětvený. Příklady alkylu zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc-butyl.
Cykloalkyl je nasycený uhlovodík s 3 až 6 atomy, obsahující jeden cyklus. Příklady cykloalkylu zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl.
Příklady heterocyklického 5- až 6-členného alifatického kruhu tvořeného substituenty RI a R2 a atomem dusíku jsou piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl.
Organické sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě farmaceuticky přijatelných solí s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo adičních solí s kyselinami.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou s výhodou vybrány ze skupiny látek v tabulce 1.
-2CZ 310008 B6
Tabulka 1:
| Číslo sloučeniny | Struktura | Název sloučeniny |
| 1 | ^NH očP | Λ'-mcty 1 -10,11 -dihydro-5//dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin |
| 2 | Ph cčP | JV-etyl-10,11 -dihydro-5//dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin |
| 3 | PnH cčp | JV-isopropyl-10,11 -dihydro-5//dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin |
| 4 | N-cyk lopropy 1 -10,11 -dihydro5H-dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 amin | |
| 5 | cčP | íV-buty 1 -10,11 -dihydro-5//dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin |
| 6 | '^'NH _ cčP | N-i sobuty 1 -10,11 -dihydro-5//dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin |
| 7 | CIz^NH q^P | JV-cyklohexyl-10,11 -dihydro5H-dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 amin |
| 8 | o. Gyp | 1-(10,11 -dihydro-5//dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 - yl)piperidin |
-3 CZ 310008 B6
| 10 | 0 _ cýp | 4-(10,11 -dihydro-5//dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 yl)morfolin |
| 11 | Ό^νη | iV-cyk lobuty 1 -10,11 -dihydro5H-dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 amin |
| 12 | ''ΜΗ cčP | JV-(2-metoxyetyl)-10,11dihydro-5//- dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin |
| 13 | // | N, JV-dietyl-10,11 -dihydro-5//dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin |
| 15 | 22 0^2^ | 1-(10,11 -dihydro-5//dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 - yl)pyrrolidin |
| 16 | ΗΟ. ^ΝΗ | 2-((10,1 l-dihydro-57/- dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 yl)amino)etanol |
| 17 | 'ΝΗ cčP | JV-metyl-5H- dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin |
| 18 | ι ΝΗ očP | V-etyl-57/- dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin |
| 19 | / ΝΗ __ cčP | JV-isopropyl-5H- dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin |
-4CZ 310008 B6
| 20 | očP | JV-cyklopropyl-5Hdibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin |
| 21 | ^NH cčP | A'-butyl-5H- dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin |
| 22 | ^NH cčP | JV-isobutyl-5H- dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin |
| 23 | NH _ | jV-cyklohexyl-5H- dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin |
| 24 | o' CylP | 1-(5H-dibenzo [a, <7] [7] annulen5-yl)piperidin |
| 25 | 0 cčP | 4-(5H-dibenzo[a,<7| [7]annulen5-yl)morfolin |
| 26 | cčP | jV-cyklobutyl-5H- dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin |
| 27 | i tx ^NH (Ύ JM7 | jV-(2-metoxyetyl)-5H- dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin |
-5CZ 310008 B6
Sloučeniny obecného vzorce I jsou pro symptomatickou léčbu neurodegenerativních chorob (zejména Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba).
Pro přípravu látek podle předkládaného vynálezu lze použít postup podle schématu 1:
Cl
RlN,R2 0 H --ii)
Schéma 1
Schéma 1 popisuje syntézu A-substitiiovaných 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,ď]annulen-5-aminů a 5H-dibenzo[a,ď]annulen-5-aminů. Reakční podmínky jsou: i) acetonitril, 40 °C, 3 h; ii) HC1 (aq.), MeOH, 25 °C, 1 h.
Příklady uskutečnění vynálezu
Vynález je popsán v následujících případech, které jsou pouze ilustrativní, a nikoliv limitující pro tento vynález.
Obecné chemické metody
Chemikálie nezbytné pro syntézu byly koupeny ze společnosti Sigma-Aldrich Co. LLC a Fluorochem Ltd. a byly použity bez dalšího čištění. Reakce byly monitorovány pomocí TLC, která byla prováděna na hliníkových destičkách pokrytých silikagelem 60 F254 (Merck, Praha, ČR). Pro sloupcovou chromatografii byl použit přístroj PuriFlash Gen5, 5.250 (Interchim, Montlucon. France) (silikagel 100, 60 Á, 230 až 400-mesh ASTM, Sigma-Aldrich, Praha, Česká Republika). Pro stanovení hmotnostní spektrometrie byl využitý analytický systém Dionex Ultimate 3000 LC-MS spojený se spektrometrem Orbitrap Q Exactive Plus (Thermo Fisher Scientific, Brémy, Německo). Systém LC-MS se skládá z binárního čerpadla HHG-3400RS, který je spojený s vakuovým odplyňovačem. Dále z vyhřívaného sloupcového kompartmentu TCC-3000, autosampleru WTS-3000 a ultrafialového detektoru VWD-3000. Kvadrupolový hmotnostní spektrometr byl vybavený elektron-sprejovým ionizačním zdrojem a data byla zaznamenávána v pozitivním módu s následujícími parametry: sprejové napětí bylo 3,2 kV,
-6CZ 310008 B6 kapilární teplota byla 350 °C, teplota plynu byla 300 °C. Ή a 13C spektra NMR byla stanovena při pokojové teplotě v deuterovaném chloroformu (C’DC’l·,) nebo v metanolu (Metanol-d4) na NMR spektrometru Bruker Avance NEO 500 MHz (499,87 MHz pro 1H a 125,71 MHz pro 13C). Chemické posuny (δ) protonů v Ή NMR a uhlíků v 13C NMR spektrech jsou uváděny v jednotkách ppm. Referenčním standardem pro posun v 'H NMR spektrech byl centrální pík DMSO- d6 při δ = 2,50 ppm, pík CDCT při δ = 7,26 ppm a pík pro methanol- d4 při δ = 3,21 ppm. V 13C NMR spektrech byl interním standardem pík DMSO- d6 při δ = 39,43 ppm, pík CDQ3 při δ = 77,00 ppm a pro methanol-d4 pík δ = 47,6 ppm. Interakční konstanty (J) jsou uvedeny v Hz. Spinová multiplicita signálů v 1H NMR spektrech je vyjádřena jako bs (broad singlet), s (singlet), d (dublet), dd (dublet dubletu) t (triplet) nebo m (multiplet).
Chemické posuny jsou udávané v ppm (parts per milion, δ) vzhledem k uvedeným rozpouštědlům. Body tání byly stanoveny na automatickém bodotávku M-565 (Buchi, Flawil, Switzerland).
Příklad 1 - postup pro přípravu sloučenin obecného vzorce I
Deriváty byly připraveny podle schématu 1. Komerčně dostupný amin R1-NH-R2 (3 eq.) byl rozpuštěn v 10 mililitrech suchého acetonitrilu. Komerčně dostupný 5-chlordibenzosuberan (1 eq., pro syntézu (1-16)) nebo 5-chlor-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen (1 eq., pro syntézu (17-29)) byly rozpuštěny v 5 mililitrech suchého acetonitrilu a byly přikapány do reakční směsi pod argonovou atmosférou. Reakční směs byla zahřívána na 40 °C a míchána po dobu tří hodin. Rozpouštědlo bylo následně odpařeno a výsledná směs byla čištěna na automatické flash chromatografické koloně (eluent C’HC’k/MeOH s přídavkem 1% NH3, gradient 98:2 ^ 94:6). Výsledné sloučeniny obecného vzorce I byly získány jako volné báze. V následujícím kroku došlo ke konverzi na příslušné hydrochloridové sole rozpuštěním sloučeniny obecného vzorce I v 5 mililitrech suchého metanolu, směs byla ochlazena na 0 °C v ledové lázni a byl přidán 1 mililitr koncentrované HCl. Reakční směs byla míchána za pokojové teploty po dobu 1 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a provedením několikanásobné azeotropické destilace se suchým etanolem byla odstraněna rezidua vody. Výsledná nahnědlá olejovitá látka byla promyta ledovým acetonem a produkty byly získány jako bílé až nažloutlé krystalické látky.
Tímto postupem byly připraveny deriváty 1 až 29, jejichž charakterizace je uvedena níže. Pro biologické testování byly deriváty převedeny na hydrochloridové sole:
N-methyl-10,11-dihydro-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (1)
Výtěžek: 17 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 238,9 až 241,6 °C. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4): δ 7,54 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,42 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,37 - 7,31 (m, 4H); 5,43 (s, 1H); 3,52 - 3,41 (m, 2H); 3,14 - 3,02 (m, 2H); 2,63 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 140,31; 131,64; 131,07; 130,13; 126,74; 32,15; 31,21. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C16H1sN+ (m/z): 224,14337; nalezeno: 224,14308. LC-MS čistota 99 %.
N-etyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d][7]annulen-5-amin hydrochlorid (2)
Výtěžek 51 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 226,0 až 230,6 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,54 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,41 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,37 - 7,30 (m, 4H); 5,48 (s, 1H); 3,54 - 3,41 (m, 2H); 3,14 - 2,99 (m, 4H); 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 131,02; 130,05; 126,69; 42,00; 32,10; 10,02. HRMS (ESI+ ): [M + H]+: vypočítáno pro Cn^N' (m/z): 238,15902; nalezeno: 238,15881. LC-MS čistota 99 %.
N-isopropyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d][7]annulen-5-amin hydrochlorid (3)
Výtěžek 52 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 202,2 až 205,9 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,56 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,42 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,36 - 7,30 (m, 4H);
- 7 CZ 310008 B6
5,56 (s, 1H); 3,51 - 3,40 (m, 2H); 3,34 - 3,31 (m, 1H); 3,14 - 3,02 (m, 2H); 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 140,32; 132,23; 131,07; 130,04; 126,70; 50,09; 32,05; 18,13. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C18H22N+ (m/z): 252,17467; nalezeno: 252,17441. LC-MS čistota 99 %.
N-cyklopropyl-10,11-dihydro-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (4)
Výtěžek 62 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 204,6 až 208,6 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,59 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,42 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,37 - 7,30 (m, 4H); 5,61 (s, 1H); 3,55 - 3,42 (m, 2H); 3,14 - 3,01 (m, 2H); 2,64 - 2,56 (m, 1H); 0,96 - 0,91 (m, 2H); 0,88 - 0,82 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 129,14; 128,31; 124,90; 30,43; 28,01; 1,42. HRMS (ESI+ ): [M + H]+: vypočítáno pro C18H20N+ (m/z): 250,15902; nalezeno: 250,15881. LCMS čistota 99 %.
N-butyl-10,11-dihydro-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (5)
Výtěžek 57 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 220,4 až 225,0 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,54 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,42 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,38 - 7,30 (m, 4H); 5,49 (s, 1H); 3,52 - 3,41 (m, 2H); 3,15 - 3,02 (m, 2H); 2,97 - 2,88 (m, 2H); 1,78 - 1,67 (m, 2H); 1,42 - 1,31 (m, 2H); 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 131,02; 130,08; 126,70; 46,57; 32,10; 27,49; 19,57; 12,42. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C19H24N+ (m/z): 266,19032; nalezeno: 266,18967. LC-MS čistota 99 %.
N-isobutyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d][7]annulen-5-amin hydrochlorid (6)
Výtěžek 24 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 195,6 až 199,2 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,54 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,42 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,37 - 7,30 (m, 4H); 5.52 (s, 1H); 3,51 - 3,40 (m, 2H); 3,18 - 3,04 (m, 2H); 2,81 - 2,72 (m, 2H); 2,17 - 2,05 (m, 1H); 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 131,02; 130,11; 126,69; 53,92; 32,10; 25,40; 19,20. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C19H24N+ (m/z): 266,19032; nalezeno: 266,18994. LC-MS čistota 99 %.
N-cyklohexyl-10,11-dihydro-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (7)
Výtěžek 19 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 218,4 až 224,3 °C. 'H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,55 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,41 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,37 - 7,29 (m, 4H); 5,61 (s, 1H); 3,51 - 3,40 (m, 2H); 3,15 - 3,02 (m, 2H); 3,00 - 2,90 (m, 1H); 2,26 - 2,17 (m, 2H); 1,90 - 1,81 (m, 2H); 1,72 - 1,64 (m, 1H); 1,52 - 1,37 (m, 2H); 1,31 - 1,14 (m, 3H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 140,35; 132,33; 131,04; 130,00; 126,68; 56,89; 32,07; 29,14; 24,55; 24,25. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C21H26N+ (m/z): 292,20597; nalezeno: 292,20572. LCMS čistota 96 %.
1-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d][7]annulen-5-yl)piperidin hydrochlorid (8)
Výtěžek 38 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 200,1 až 213,3 °C. 'H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,52 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,43 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,39 - 7,27 (m,4H);
5,36 (s, 1H); 3,56 - 3,44 (m, 2H); 3,41 - 3,34 (m, 2H); 3,14 - 3,01 (m, 4H); 2,01 - 1,89 (m,2H);
1,87 - 1,74 (m, 3H); 1,64 - 1,50 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 139,95; 132,86;
131,24; 130,73; 130,48; 126,51; 77,49; 52,63; 31,85; 22,52; 21,16. HRMS (ESI+): [M +H] vypočítáno pro C20H24N+ (m/z): 278,19032; nalezeno: 278,19012. LC-MS čistota 99 %.
4-(10,11-dihydro-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-yl)morfolin hydrochlorid (10)
Výtěžek 60 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 185,6 až 191,2 °C. 'H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,53 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,44 (dt, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,41 - 7,28 (m, 4H);
- 8 CZ 310008 B6
5,44 (s, 1H); 4,10 - 3,95 (m, 2H); 3,91 - 3,77 (m, 2H); 3,62 - 3,48 (m, 2H); 3,32 - 3,19 (m, 4H); 3,16 - 2,99 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 140,23; 133,05; 131,31; 130,70; 129,91; 126,58; 78,60; 63,45; 51,73; 31,94. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C19H22NO+ (m/z): 280,16959; nalezeno: 280,16928. LC-MS čistota 95 %.
N-cyklobutyl-10,11-dihydro-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (11)
Výtěžek 66 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 225,2 až 232,0 °C. H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (bs, 2H); 7,64 - 7,51 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,42 - 7,31 (dt, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,31 - 7,21 (m, 4H); 5,36 (s, 1H); 3,65 - 3,42 (m, 3H); 3,01 - 2,83 (m, 2H); 2,37 - 2,22 (m, 2H); 1,99 - 1,83 (m, 2H); 1,76 - 1,56 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 131,18; 126,78; 65,55; 51,09; 32,23; 26,86; 15,38. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C19H22N+ (m/z): 264,17467; nalezeno: 264,17444. LC-MS čistota 99 %.
N-(2-methoxyetyl)-10,11-dihydro-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (12)
Výtěžek 56 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 205,8 až 211,2 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,53 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,41 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,36 - 7,30 (m, 4H); 5,57 (s, 1H); 3.63 (t, J = 5,1 Hz, 2H); 3,52 - 3,41 (m, 2H); 3,38 (s, 3H); 3,14 (t, J = 5,1 Hz, 2H); 3,12 - 3,04 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 131,02; 130,05; 126,68; 66,61; 57,81; 45,92; 32,07. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro Ci8H22NO+ (m/z): 268,16959; nalezeno: 268,16934. LC-MS čistota 99 %.
N,N-diethyl-10,11-dihydro-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (13)
Výtěžek 55 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 166,2 až 172,4 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) δ 9,87 (s, 1H); 7,55 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,39 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,30 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,27 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 5,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 3,75 - 3,63 (m, 2H); 3,16 - 3,06 (m, 2H); 3,02 - 2,89 (m, 4H); 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 6H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 140,32; 132,94; 132,20; 131,77; 130,63; 126,78; 71,95; 44,32; 31,83; 8,10. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C19H24N+ (m/z): 226,19032; nalezeno: 266,19046. LC-MS čistota 99 %.
1-(10,11-dihydro-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-yl)pyrrolidin hydrochlorid (15)
Výtěžek 38 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 222,3 až 228,9 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,54 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,43 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,38 - 7,28 (m, 4H); 5,41 (s, 1H); 3,64 - 3,52 (m, 2H); 3,32 - 3,28 (m, 4H); 3,15 - 3,03 (m, 2H); 2,28 - 2,14 (m, 2H); 2,12 - 1,97 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 139,82; 132,12; 132,05; 131,24; 130,37; 126,63; 75,86; 54,00; 31,98; 22.18. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C19H22N+ (m/z): 264,17467; nalezeno: 264,17435. LC-MS čistota 99 %.
2-((10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d][7]annulen-5-yl)amino)etanol hydrochlorid (16)
Výtěžek 53 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 183,1 až 186,8 °C. 'H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,54 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,41 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,36 - 7,30 (m, 4H); 5,60 (s, 1H); 3,84 - 3,78 (m, 2H); 3,54 - 3,43 (m, 2H); 3,15 - 3,02 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 131,02; 130,02; 126,67; 56,35; 32,11. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C17H20NO+ (m/z): 254,15394; nalezeno: 254,15373. LC-MS čistota 99 %.
N-methyl-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (17)
Výtěžek 43 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 208,7 až 233,7 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,75 - 7,69 (m, 2H); 7,66 - 7,60 (m, 2H); 7,60 - 7,54 (m, 4H); 7,25 (s, 2H); 5,66 (s, 1H); 2,36 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 133,62; 130,91; 130,44; 130,35; 130,26;
- 9 CZ 310008 B6
129,54; 129,46; 68,17; 30,74. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro (m/z): 222,12772; nalezeno: 222,12752. LC-MS čistota 98 %.
N-ethyl-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (18)
Výtěžek 44 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 189,0 až 192,9 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,76 - 7,71 (m, 2H); 7,64 - 7,60 (m, 2H); 7,59 - 7,53 (m, 4H); 7,25 (s, 2H); 5,76 (s, 1H); 2,70 (q, J = 7,3 Hz, 2H); 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 133,83; 130,98; 130,44; 130,32; 130,20; 129,47; 129,43; 66,44; 41,31; 9,54. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro Ci?Hi8N+ (m/z): 236,14337; nalezeno: 236,14259. LC-MS čistota 99 %.
N-isopropyl-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (19)
Výtěžek 41 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 189,5 až 191,7 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,80 - 7,74 (m, 2H); 7,64 - 7,59 (m, 2H); 7,58 - 7,51 (m, 4H); 7,27 (s, 2H); 5,87 (s, 1H); 2,95 (hept, J = 6,6 Hz, 1H); 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 133,97; 131,29; 130,58; 130,10; 129,98; 129,44; 129,36; 64,73; 50,03; 17,97. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro Ci8H2oN+ (m/z): 250,15902; nalezeno: 250,15836 94%. LC-MS čistota 96 %.
N-cyklopropyl-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (20)
Výtěžek 68 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 195,5 až 204,0 °C. 'II NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,79 - 7,74 (m, 2H); 7,64 - 7,59 (m, 2H); 7,59 - 7,53 (m, 4H); 7.24 (s, 2H); 5,84 (s, 1H); 2,17 - 2,08 (m, 1H); 0,83 - 0,76 (m, 2H); 0,75 - 0,69 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 132,36; 129,43; 128,97; 128,87; 128,54; 127,90; 127,81; 66,85; 27,47; 1,42. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro Ci8Hi8N+ (m/z): 248,14337; nalezeno: 248,14290. LC-MS čistota 98 %.
N-butyl-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (21)
Výtěžek 57 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 202,7 až 208,2 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,76 - 7,71 (m, 2H); 7,65 - 7,60 (m, 2H); 7,59 - 7,53 (m, 4H); 7,26 (s, 2H); 5,77 (s, 1H); 2,65 - 2,56 (m, 2H); 1,64 - 1,53 (m, 2H); 1,31 - 1,18 (m, 2H); 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 133,81; 130,96; 130,45; 130,35; 130,20; 129,49; 129,44; 66,73; 45,85; 26,99; 19,46; 12,33. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C19H22N+ (m/z): 264,17467; nalezeno: 264,17410. LC-MS čistota 99 %.
N-isobutyl-5H-dibenzo[a,d][7]annulen-5-amin hydrochlorid (22)
Výtěžek 42 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 183,6 až 187,4 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,77 - 7,72 (m, 2H); 7,65 - 7,61 (m, 2H); 7,60 - 7,54 (m, 4H); 7,28 (s, 2H); 5,79 (s, 1H); 2,45 (d, J = 7,1 Hz, 2H); 2,01 - 1,90 (m, 1H); 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 6H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 133,71; 130,88; 130,52; 130,38; 130,17; 129,50; 66,78; 53,04; 24,81; 18,98. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C19H22N+ (m/z): 264,17467; nalezeno: 264,17392. LCMS čistota 99 %.
N-cyklohexyl-5H-dibenzo[a,d][7]annulen-5-amin hydrochlorid (23)
Výtěžek 74 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 199,8 až 208,2 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,78 - 7,73 (m, 2H); 7,65 - 7,60 (m, 2H); 7,59 - 7,52 (m, 4H); 7,27 (s, 2H); 5,91 (s, 1H); 2,63 - 2,52 (m, 1H); 1,98 - 1,90 (m, 2H); 1,83 - 1,73 (m, 2H); 1,65 - 1,57 (m, 1H); 1,36 - 1,24 (m, 2H); 1,18 - 1,03 (m, 3H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 133,98; 131,24; 130,58; 130,11; 130,00; 129,43; 129,38; 64,60; 56,85; 28,94; 24,41; 24,24. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C21H24N+ (m/z): 290,19032; nalezeno: 290,18954. LC-MS čistota 99 %.
- 10 CZ 310008 B6
1-(5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-yl)piperidin hydrochlorid (24)
Výtěžek 44 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 169,8 až 172,0 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 - 8,40 (m, 1H); 7,86 - 7,81 (m, 2H); 7,69 - 7,64 (m, 2H); 7,60 - 7,53 (m, 4H); 6,26 - 6,15 (m, 1H); 2,78 - 2,61 (m, 4H); 1,86 - 1,73 (m, 2H); 1,70 - 1,58 (m, 2H); 1,56 - 1,36 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 134,55; 132,18; 131,15; 130,70; 130,13; 129,82; 51,28; 21,71; 20,74. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C2oH22N+ (m/z): 276,17467; nalezeno: 276,17404. LC-MS čistota 99 %.
4-(5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-yl)morfolin hydrochlorid (25)
Výtěžek 52 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 171,1 až 175,7 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,79 - 7,73 (m, 2H); 7,69 - 7,64 (m, 2H); 7,63 - 7,57 (m, 4H); 7,28 (s, 2H); 5,92 (s, 1H); 3,96 - 3,85 (m, 3H); 3,74 - 3,65 (m, 2H); 3,28 - 3,22 (m, 1H); 3,18 - 3,09 (m, 2H); 2,78 - 2,69 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 134,14; 131,67; 130,48; 130,45; 130,05; 129,50; 128,77; 127,90; 76,97; 63,49; 62,42; 51,12; 43,26. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C19H20NO+ (m/z): 278,15394; nalezeno: 278,15356. LC-MS čistota 97 %.
N-cyklobutyl-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (26)
Výtěžek 64 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 217,7 až 227,1 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,74 - 7,69 (m, 2H); 7,63 - 7,59 (m, 2H); 7,58 - 7,52 (m, 4H); 7,25 (s, 2H); 5,63 (s, 1H); 3,40 - 3,34 (m, 1H); 2,15 - 2,03 (m, 2H); 2,02 - 1,92 (m, 2H); 1,83 - 1,64 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 134,03; 130,94; 130,51; 130,21; 130,13; 129,47; 129,43; 65,83; 50,94; 26,44; 14,42. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C19H2oN+ (m/z): 262,15902; nalezeno: 262,15839. LC-MS čistota 99 %.
N-(2-methoxyethyl)-5H-dibenzo[a,d][7]annulen-5-amin hydrochlorid (27)
Výtěžek 52 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 189,1 až 195,8 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,74 - 7,71 (m, 2H); 7,64 - 7,61 (m, 2H); 7,59 - 7,53 (m, 4H); 7,27 (s, 2H); 5,81 (s, 1H); 3,52 - 3,46 (m, 2H); 3,32 (s, 3H); 2,90 - 2,81 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 133,67; 130,97; 130,48; 130,33; 130,18; 129,48; 66,81; 66,18; 57,75; 45,17. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro CisH2oNO+ (m/z): 266,15394; nalezeno: 266,15411. LC-MS čistota 99 %.
1-(5H-dibenzo[a,d][7]annulen-5-yl)pyrrolidin hydrochlorid (28)
Výtěžek 58 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 170,1 až 178,3 °C. 'H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,76 - 7,73 (m, 2H); 7,66 - 7,62 (m, 2H); 7,59 - 7,56 (m, 4H); 7,30 (s, 2H); 5,74 (s, 1H); 3,15 - 3,05 (m, 2H); 2,88 - 2,80 (m, 2H); 2,19 - 2,08 (m, 2H); 1,99 - 1,88 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 133,63; 131,06; 130,51; 130,50; 130,19; 129,67; 129,49; 74,64; 53,89; 22,66. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C H; N (m/z): 262,15902; nalezeno: 262,15942. LC-MS čistota 99 %.
2-((5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-yl)amino)ethanol hydrochlorid (29)
Výtěžek 69 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 181,5 až 190,3 °C. 'H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,75 - 7,70 (m, 2H); 7,66 - 7,61 (m, 2H); 7,60 - 7,53 (m, 4H); 7,28 (s, 2H); 5,85 (s, 1H); 3,69 - 3,63 (m, 2H); 2,80 - 2,73 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 133,62; 131,03; 130,49; 130,29; 130,20; 129,51; 129,47; 66,60; 55,92; HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C1?H1sNO+ (m/z): 252,13829; nalezeno: 252,13858. LC-MS čistota 99 %.
Příklad 2: Testování in vitro: stanovení relativní inhibiční aktivity pro GluN1/GluN2A a GluN1/GluN2B podtypy NMDAR
- 11 CZ 310008 B6
Relativní inhibice pro připravené deriváty obecného vzorce I byla stanovena na dvou hlavních podtypech NMDAR, GluN1/GluN2A a GluN1/GluN2B, dle dříve publikovaného protokolu (Hansen, K. B., Wollmuth, L. P., Bowie, D., Furukawa, H., Menniti, F. S., Sobolevsky, A. I., Swanson, G. T., Swanger, S. A., Greger, I. H., Nakagawa, T., McBain, C. J., Jayaraman, V., Low, C. M., Dell'Acqua, M. L., Diamond, J. S., Camp, C. R., Perszyk, R. E., Yuan, H., Traynelis, S. F., 2021. Structure, Function, and Pharmacology of Glutamate Receptor Ion Channels. Pharmacol Rev 73, 298-487.) při koncentraci stanovovaných látek 3 μΜ a membránovém potenciálu -60 mV. Jak je z tabulky 2 patrno, všechny otestované látky obecného vzorce I jsou schopny oba podtypy NMDAR blokovat.
Tabulka 2: Inhibiční efekt na lidské podtypy GluN1/GluN2A a GluN1/GluN2B NMDAR pro vybrané struktury obecného vzorce I při membránovém potenciálu -60 mV. Výsledky jsou vyjádřeny jako relativní inhibice při výsledné koncentraci 3 μΜ (0 % = žádná inhibice, 100 % = kompletní inhibice). SEM = směrodatná odchylka.
| Sloučenina | GluN1/GluN2A RIa (%) ± SEM | GluN1/GluN2B RIa (%) ± SEM |
| 1 | 82,34 ± 3,25 | 70,97 ± 1,75 |
| 2 | 34,05 ± 4,60 | 51,84 ± 3,39 |
| 3 | 52,23 ± 5,23 | 76,92 ± 3,57 |
| 4 | 40,11 ± 3,42 | 53,57 ± 3,16 |
| 5 | 76,43 ± 4,03 | 85,79 ± 2,19 |
| 6 | 76,79 ± 2,99 | 91,62 ± 0,99 |
| 7 | 79,42 ± 2,06 | 85,95 ± 3,13 |
| 10 | 73,68 ± 3,00 | 84,17 ± 2,95 |
| 11 | 34,90 ± 4,80 | 66,63 ± 3,90 |
| 12 | 49,80 ± 3,27 | 62,14 ± 3,44 |
| 13 | 47,96 ± 5,18 | 49,67 ± 4,47 |
| 15 | 68,43 ± 4,84 | 75,00 ± 3,14 |
| 17 | 54,32 ± 3,11 | 68,93 ± 3,57 |
| 18 | 39,93 ± 4,78 | 59,85 ± 3,15 |
| 19 | 75,62 ± 2,36 | 76,05 ± 2,22 |
| 20 | 45,00 ± 3,55 | 57,18 ± 3,27 |
| 21 | 81,12 ± 2,62 | 79,19 ± 2,84 |
| 22 | 93,17 ± 1,11 | 91,77 ± 0,71 |
| 23 | 92,12 ± 1,48 | 92,37 ± 1,82 |
| 24 | 29,85 ± 2,73 | 58,40 ± 4,37 |
| 25 | 31,90 ± 4,16 | 57,65 ± 3,47 |
| 26 | 77,52 ± 2,81 | 89,15 ± 4,63 |
| 27 | 35,63 ± 1,09 | 60,00 ± 4,39 |
| 28 | 48,56 ± 2,99 | 85,53 ± 0,21 |
| 29 | 38,17 ± 3,80 | 48,78 ± 4,13 |
Příklad 3: Testování in vitro: stanovení absolutní inhibiční aktivity pro látky 22 a 26 na GluN1/GluN2A a GluN1/GluN2B podtypech NMDAR
Absolutní inhibice pro nejúčinnější látku z tabulky 3 (sloučenina 22) a další vybranou látku 26 byla stanovena na dvou hlavních podtypech NMDAR přítomným v dospělém mozku, GluN1/GluN2A a GluN1/GluN2B, dle dříve publikovaného protokolu (KONECNY, J., A. MISIACHNA, M. HRABINOVA, L. PULKRABKOVA, M. BENKOVA, L. PRCHAL, T. KUCERA, T. KOBRLOVA, V. FINGER AND M. KOLCHEVA Pursuing the complexity of Alzheimer’s disease: discovery of fluoren-9-amines as selective butyrylcholinesterase inhibitors
- 12 CZ 310008 B6 and jV-methyl-D-aspartate receptor antagonists. Biomolecules, 2020, 11(1), 3.) při různých koncentracích stanovovaných při potenciálu -60 mV.
Tabulka 3: Inhibiční účinnost látek 22 a 26 vůči lidskému GluNl/GluN2A a GluNl/GluN2B receptoru při membránovém potenciálu -60 mV resp. +40 mV, vyjádřena jako hodnota IC50.
| Látka | ICso(-6OmV) μΜ GluNl/GluN2A | IC50 (-60 mV) μΜ GluNl/GluN2B | IC50 (±40 mV) μΜ GluNl/GluN2A | IC50 (±40 mV) μΜ GluNl/GluN2B |
| 22 | 0,36 ± 0,06 | 0,16 ±0,01 | 22,37 ±3,43 | 11,67 ± 1,23 |
| 26 | 0,68 ± 0,07 | 0,62 ± 0,07 | 38,30 ±3,70 | 16,11± 1,59 |
| Memantin | 1,34 ±0,08 | 0,78 ± 0,09 | 39,84 ± 1,41 | 25,63 ± 1,36 |
| Amantadin | 52,6 ± 4,55 | 33 ± 2,04 | 449± 19 | 359 ±32,8 |
| Ketamin | 0,50 ± 0,06 | 0,51 =0,05 | 53,3 ± 8,6 | 15,2 ±0,60 |
| Tomoxetin | 8,29 ± 0,97 | 2,10 ± 0,15 | 84,5 ± 4,73 | 20,05 ± 2,5 |
Příklad 4: Testování in vitro', stanovení absolutní inhibiční aktivity pro NMDAR za specifických fýziologických podmínek
S ohledem na praktickou využitelnost je potřeba uvést, že funkce NMDAR je za fyziologických podmínek regulována hladinou Mg2+, který blokuje iontový kanál tohoto receptoru. Je také známo, že některé mutace v kanálu způsobují onemocnění nebo naopak, způsobují neúčinnost již schválených léčiv. Proto jsme testovali inhibiční účinnost pro látku 26, u které bylo zjištěno, že nejlépe prochází do CNS v modelu laboratorního potkana (viz příklad 8), stran účinnosti také v přítomnosti fyziologické hladiny Mg2+ (tabulka 4) a také v přítomnosti hGluN2A-N615S mutace, způsobující v dospělých myších epileptické záchvaty (tabulka 8). Jak patrno z tabulky 4, látka 26 je ve všech případech účinnější blokátor než referenční léčivo memantin. Z tabulky 5 je potom zřejmé, že látka 26 má vyšší účinnost na tomto mutovaném NMDAR jak v přítomnosti, tak i v nepřítomnosti 1 mM Mg2+v porovnání s referenčním memantinem.
Tabulka 4: Inhibiční účinnost látky 26 v přítomnosti ImM Mg2+ vůči lidskému receptoru GluNl/GluN2A a GluNl/GluN2B při membránovém potenciálu -60 mV resp. 40 mV, vyjádřená jako hodnota IC50
| Látka | IC50 (-60 mV)pM GluNl/GluN2A | IC50 (-60 mV)pM GluNl/GluN2B | IC50 (+40 mV)pM GluNl/GluN2A | IC50 (+40 mV)pM GluNl/GluN2B |
| 26 | 4,40 ±0,62 | 3,62 ± 0,09 | 35,13 + 3,10 | 15,35 ± 1,05 |
| Memantin | 11,75 ±0,53 | 8,05 ± 0,42 | 36,31 ±1,78 | 22,67 ± 1,84 |
| Amantadin | 382 ±24,5 | 359 ±48 | 617 ±47,3 | 414 + 31 |
| Ketamin | 7,32 ± 0,22 | 6,12 ±0,84 | 49,5 ± 9,7 | 23,9+ 1,24 |
| Tomoxetin | 25,14 ±0,64 | 17,6 ± 1,5 | 88,15 ±4,31 | 31,9+ 1,14 |
Tabulka 5: Inhibiční účinnost látky 26 vůči lidskému mutovanému GluNl/GluN2A-N615S receptoru při různých membránových potenciálech v přítomnosti/nepřítomnosti Mg2+ vyjádřena jako hodnota IC50.
| Receptor | Látka | IC50 (μΜ) | |||
| 0 mM Mg2+ | 1 mM Mg2+ | ||||
| -60 mV | +40 mV | -60 mV | +40 mV | ||
| hGluNl4a/hGluN2A- N6I5S | 26 | 0,47 ± 0,05 | 12,13 + 0,59 | 0,55 ± 0,04 | 10,95+ 1,08 |
| Memantin | 2,50 + 0,36 | 40,25 ± 5,92 | 7,78 ± 0,59 | 44,89+ 1,13 |
-13 CZ 310008 B6
Příklad 5: Vazba sloučeniny 26 v iontovém kanálu NMDA receptoru
Pro klinický účinek inhibitorů iontového kanálu NMDAR je důležitá také kinetika vazby inhibitoru vyjádřená jako rychlost navázání (Ton) a rychlost odvázání (Toff), protože strukturně nejpodobnější vysokoafinitní dizocilpin je kvůli prakticky ireverzibilní vazbě (odvazování v řádu hodin) v iontovém kanálů klinicky nevyužitelný. V tabulce 6 jsou uvedeny hodnoty pro Ton a Toff pro nejlépe do mozku prostupující látku 26, a dále pro látky 16 a 22, memantin a dizociplin, z čehož vyplývá, že látky podle vynálezu (16, 22, 26) se vážou s vysokou afinitou do otevřeného kanálu NMDAR, ale na rozdíl od dizocilpinu jsou stále schopné se odvázat a nezpůsobovat tak trvalou blokádu vedoucí k nežádoucím psychomimetickým účinkům in vivo.
Tabulka 6: Kinetika vazby látek 26, 22, 16 (10 μΜ) a referenčních látek do iontového kanálu GluN1/GluN2A NMDAR při -60 mV, Glu (1 mM), Gly (100 μΜ). Rychlost navázání (Ton) a rychlost odvázání (Toff) je vyjádřena v sekundách (s)
| Látka | Ton (s) | Toff(s) |
| 16 | 1,3 | 1,8 |
| 22 | 3,4 | 14 |
| 26 | 0,8 | 8,3 |
| Memantin | 0,1 | 0,8 |
| Ketamin | 0,1 | 1,0 |
| Dizocilpin | 0,3 | Irreverzibilní /neměřitelné |
Příklad 6: Mechanismus vazby do iontového kanálu
Z hlediska mechanismu účinku byl dále studován mechanismus vazby do iontového kanálu. Blokátory iontového kanálu mohou do tohoto kanálu vstupovat buď přímo, nebo cestu tzv. přes membránu (membrane-to-channel, MCI) (Wilcox MR, Nigam A, Glasgow NG, Narangoda C, Phillips MB, Patel DS, Mesbahi-Vasey S, Turcu AL, Vázquez S, Kurnikova MG, Johnson JW. Inhibition of NMDA receptors through a membrane-to-channel path. Nat Commun., 2022, 13(1), 4114), kdy v membráně mohou teoreticky vytvářet depo a postupně do kanálu látku uvolňovat. Tento mechanismus byl studován dle metodiky ) (Kolcheva M, Ladislav M, Netolicky J, Kortus S, Rehakova K, Krausova BH, Hemelikova K, Misiachna A, Kadkova A, Klima M, Chalupska D, Horak M. The pathogenic N650K variant in the GluN1 subunit regulates the trafficking, conductance, and pharmacological properties of NMDA receptors. Neuropharmacology, 2023, 222, 109297), přičemž výsledky jednoznačně prokazují, že oproti referenčním látkám mematinu a ketaminu vykazují látky 22, 26 unikátní mechanismus vazby právě cestou přes membránu v daleko větší míře (tabulka 7).
Tabulka 7: Mechanismus vazby prostupu z membrány (tzv. membrane-to-channel, MCI) látek 22, 26 (100 μM) a referenčních látek do iontového kanálu GluN1/GluN2A NMDAR. Hodnota 1 = žádný prostup přes membránu, hodnota 0 = výlučný prostup přes membránu
| Látka | MCI (100 pM) |
| 22 | 0,31 ± 0,04 |
| 26 | 0,28 ± 0,01 |
| Memantin | 0,57 ± 0,07 |
| Ketamin | 0,92 ± 0,03 |
- 14 CZ 310008 B6
Příklad 7: Prostup sloučenin 16, 22 a 26 přes hematoencefalickou bariéru v in vivo modelu potkana
Vzhledem k zamýšlenému použití pro onemocnění CNS je kritické, aby látky prostupovaly přes 5 hematoencefalickou bariéru. V modelu potkana jsme dle metodiky (GORECKI, L., A.
MISIACHNA, J. DAMBORSKY, R. DOLEZAL, J. KORABECNY, L. CEJKOVA, K.
HAKENOVA, M. CHVOJKOVA, J. Z. KARASOVA AND L. PRCHAL Structure-activity relationships of dually-acting acetylcholinesterase inhibitors derived from tacrine on N-methyl-dAspartate receptors. European Journal of Medicinal Chemistry, 2021, 219, 113434) po aplikaci 5 mg/kg i.p. stanovili koncentrace látky v plasmě a mozku 15 min od aplikace (tabulka 8). Jak je patrno, látky prochází přes hematoencefalickou bariéru, a jsou tak vhodné k léčbě onemocnění CNS.
Tabulka 8: Hladiny studovaných sloučenin 16, 22 a 26 v plasmě a mozku potkana v čase 15 min 15 od aplikace dávky 5mg/kg i.p.
| Látka | Cplasma (nM) | Cmozek(nM) |
| 16 | 423 | 1672 |
| 22 | 171 | 485 |
| 26 | 204 | 1694 |
Claims (3)
1. Deriváty obecného vzorce I
kde „----- znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,
R1 je vybrán ze skupiny H, C1-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, přičemž v alkylu nebo cykloalkylu může být jedna CH2 skupina nahrazena atomem kyslíku;
R2 je vybrán ze skupiny C1-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, přičemž v alkylu nebo cykloalkylu může být jedna CH2 skupina nahrazena atomem kyslíku;
nebo RI a R2 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří 5- až 6-členný heterocyklický alifatický kruh, který může dále obsahovat jeden další atom kyslíku, a který může být volitelně substituovaný C1-C4 alkylem, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, pro použití pro léčbu neurodegenerativní choroby.
2. Deriváty obecného vzorce I pro použití podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami pro použití pro symptomatickou léčbu chorob vybraných ze skupiny Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba.
3. Sloučenina vybraná ze skupiny:
Λ'-cyk lopropy I -10,11 -dihydro-5H-di benzo[a, d\ [7] annulen-5 -amin,
Λ'-cyk lohcxy I -10,11 -dihydro-5H-dibenzo [a, d\ [7]annulen-5 -amin,
Λ'-cyk lobuty I -10,11 -dihydro-5H-dibenzo [a, d\ [7]annulen-5 -amin,
Λ'-cy k I op ropy I - 5 7V-d ibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin,
Λ'-cyklohexy 1 -5 7V-d ibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin,
Λ'-cyk lobuty 1 -5 7V-d i benzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2023-183A CZ310008B6 (cs) | 2023-05-06 | 2023-05-06 | Antagonisté N-methyl-D-aspartátových receptorů a jejich použití |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2023-183A CZ310008B6 (cs) | 2023-05-06 | 2023-05-06 | Antagonisté N-methyl-D-aspartátových receptorů a jejich použití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2023183A3 CZ2023183A3 (cs) | 2024-05-01 |
| CZ310008B6 true CZ310008B6 (cs) | 2024-05-01 |
Family
ID=90825729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2023-183A CZ310008B6 (cs) | 2023-05-06 | 2023-05-06 | Antagonisté N-methyl-D-aspartátových receptorů a jejich použití |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ310008B6 (cs) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3167541A (en) * | 1961-04-27 | 1965-01-26 | Koninklijke Pharma Fab Nv | 5-(diazacycloalkyl)-10, 11-dihydrodibenzocycloheptenes |
| GB1028233A (en) * | 1964-01-06 | 1966-05-04 | Ici Ltd | 5-aminodibenzocycloheptene derivatives |
| GB1028234A (en) * | 1964-01-06 | 1966-05-04 | Ici Ltd | New pharmaceutical compositions comprising 5-aminodibenzocycloheptene derivatives |
| GB1091910A (en) * | 1964-08-18 | 1967-11-22 | Koninklijke Pharma Fab Nv | New dibenzocycloheptenylamines |
| US3530183A (en) * | 1965-01-06 | 1970-09-22 | Hoffmann La Roche | Dibenzocycloheptenes |
| JP2005272354A (ja) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Tsutomu Takeuchi | ジベンゾスベリルピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
| WO2007018460A1 (en) * | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
-
2023
- 2023-05-06 CZ CZ2023-183A patent/CZ310008B6/cs unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3167541A (en) * | 1961-04-27 | 1965-01-26 | Koninklijke Pharma Fab Nv | 5-(diazacycloalkyl)-10, 11-dihydrodibenzocycloheptenes |
| GB1028233A (en) * | 1964-01-06 | 1966-05-04 | Ici Ltd | 5-aminodibenzocycloheptene derivatives |
| GB1028234A (en) * | 1964-01-06 | 1966-05-04 | Ici Ltd | New pharmaceutical compositions comprising 5-aminodibenzocycloheptene derivatives |
| GB1091910A (en) * | 1964-08-18 | 1967-11-22 | Koninklijke Pharma Fab Nv | New dibenzocycloheptenylamines |
| US3530183A (en) * | 1965-01-06 | 1970-09-22 | Hoffmann La Roche | Dibenzocycloheptenes |
| JP2005272354A (ja) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Tsutomu Takeuchi | ジベンゾスベリルピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
| WO2007018460A1 (en) * | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2023183A3 (cs) | 2024-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dardonville et al. | Synthesis and pharmacological studies of new hybrid derivatives of fentanyl active at the μ-opioid receptor and I2–imidazoline binding sites | |
| CZ203793A3 (en) | N-sulfonyl-2-oxoindole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| BRPI0215158B1 (pt) | Compounds derived from pyrrolidine and piperidine as antagonists of nk1, pharmaceutical composition and use thereof | |
| CA2991937A1 (en) | Substituted amide derivatives having multimodal activity against pain | |
| TWI743484B (zh) | 用於治療、改善或預防與tau聚集物相關之病症的新穎化合物 | |
| AU2017245640A1 (en) | Benzo[B]furans as bromodomain inhibitors | |
| Pismataro et al. | Design, synthesis, and electrophysiological evaluation of NS6740 derivatives: Exploration of the structure-activity relationship for alpha7 nicotinic acetylcholine receptor silent activation | |
| CZ99091A3 (en) | Stereochemically pure derivative of 2-hydroxycyclopentylamide of ergoline, its use, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| CN117480161A (zh) | 作为σ配体的新型2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶衍生物 | |
| CZ310008B6 (cs) | Antagonisté N-methyl-D-aspartátových receptorů a jejich použití | |
| JP2022551156A (ja) | 疼痛に対する多様な活性を有するホモピペラジニル及びホモピペリジニルキナゾリン－４（３ｈ）－オン誘導体 | |
| WO2011014098A1 (ru) | Производные гидрированных пиpидo[4,3-b]индoлoв, фармацевтическая композиция, способы получения и применения | |
| WO2014060328A1 (en) | 6-aminoindole derivatives as trp channel antagonists | |
| CA3136151A1 (en) | D3 receptor agonist compounds; methods of preparation; intermediates thereof; and methods of use thereof | |
| Guillonneau et al. | Cytotoxic and antitumoral properties in a series of new, ring D modified, olivacine analogues | |
| SK42299A3 (en) | N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| US20210393644A1 (en) | 4-Pyrazin-2-ylmethyl-morpholine derivatives and the use thereof as medicament | |
| CN108137569B (zh) | 具有抗疼痛活性的取代的吗啉衍生物 | |
| KR100432283B1 (ko) | 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 작용하는테트라하이드로피리딘 유도체 | |
| JP6884973B2 (ja) | 疼痛に対して活性を有するオキサジアザスピロ化合物 | |
| BR112019020314A2 (pt) | derivados de imidazol pentacíclico fundido como moduladores da atividade de tnf | |
| JP2024509437A (ja) | 新規ベンズアゼピン縮合環式誘導体 | |
| JP2018531263A6 (ja) | 疼痛に対して活性を有するオキサジアザスピロ化合物 | |
| WO2019182950A1 (en) | Biased potent opioid-like agonists as improved medications to treat chronic and acute pain and methods of using the same | |
| Neumeyer et al. | (R)-and (S)-enantiomers of 11-hydroxy-and 10, 11-dihydroxy-N-allylnoraporphine: synthesis and affinity for dopamine receptors in rat brain tissue |